Sansik 5 mg filmom obložene tablete

Sansik je indiciran u odraslih sa šećernom bolesti tipa 2 u kombinaciji s prehranom i tjelovježbom za poboljšanje kontrole glikemije kao:

monoterapija

 kada je metformin neodgovarajuća terapija zbog nepodnošljivosti ili je kontraindiciran zbog oštećenja bubrega.

kombinirana terapija

 u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje šećerne bolesti, uključujući inzulin, kada oni ne pružaju odgovarajuću kontrolu glikemije (za dostupne podatke o različitim kombinacijama vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1).

Doziranje

Doza linagliptina je 5 mg jedanput dnevno. Kada se linagliptin dodaje uz metformin, doza metformina se mora održavati, a linagliptin primjenjivati istodobno.

Kada se linagliptin primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilurejom ili inzulinom, moguće je razmotriti nižu dozu sulfonilureje ili inzulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije Oštećenje bubrega

Bolesnicima s oštećenjem bubrega nije potrebno prilagoĎavanje doze linagliptina.

Oštećenje jetre

Farmakokinetička ispitivanja ne ukazuju na potrebu prilagoĎavanja doze za bolesnike s oštećenjem jetre, ali niti nema kliničkog iskustva za te bolesnike.

Starije osobe

Nije potrebno prilagoĎavanje doze prema dobi.

1

Pedijatrijska populacija

Kliničkim ispitivanjem nije ustanovljena djelotvornost u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 do 17 godina (vidjeti dijelove 4.8, 5.1 i 5.2). Stoga se ne preporučuje liječenje djece i adolescenata linagliptinom. Linagliptin nije ispitivan u pedijatrijskih bolesnika mlaĎih od 10 godina.

Način primjene

Tablete se mogu uzimati sa ili bez obroka u bilo koje doba dana. U slučaju propuštene doze, doza se treba uzeti čim se bolesnik sjeti. Ne smije se uzeti dvostruka doza u istom danu.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Općenito

Linagliptin se ne smije primjenjivati kod bolesnika s dijabetesom tipa 1 ili u liječenju dijabetičke ketoacidoze.

Hipoglikemija

Monoterapija linagliptinom je pokazala usporedivu incidenciju hipoglikemije u odnosu na placebo. U kliničkim ispitivanjima linagliptina, kao dijela kombinirane terapije s lijekovima za koje nije

poznato da izazivaju hipoglikemiju (metformin), stope hipoglikemije prijavljene uz linagliptin, bile su slične stopama kod bolesnika koji su uzimali placebo.

Kada je linagliptin dodavan uz sulfonilureju (na osnovno liječenje metforminom), incidencija hipoglikemije povećala se iznad incidencije uz placebo (vidjeti dio 4.8).

Poznato je da sulfonilureje i inzulin izazivaju hipoglikemiju. Stoga se savjetuje oprez kada se primjenjuje linagliptin u kombinaciji sa sulfonilurejom i/ili inzulinom. Može se razmotriti sniženje doze sulfonilureje ili inzulina (vidjeti dio 4.2).

Akutni pankreatitis

Upotreba DPP-4 inhibitora povezana je s rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. U bolesnika koji uzimaju linagliptin opažen je akutni pankreatitis. Tijekom ispitivanja sigurnosti primjene za kardiovaskularni sustav i bubrege (CARMELINA) uz medijan razdoblja promatranja od 2,2 godine, ustanovljeni akutni pankreatitis bio je prijavljen u 0,3% bolesnika liječenih linagliptinom te u 0,1% bolesnika koji su primali placebo. Bolesnike je potrebno informirati o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa. Ako se sumnja na pankreatitis, primjena lijeka Sansik mora se prekinuti; a ukoliko se akutni pankreatitis potvrdi, Sansik se ne smije ponovo primijeniti. Potreban je oprez u bolesnika s pankreatitisom u anamnezi.

Bulozni pemfigoid

Bulozni pemfigoid opažen je u bolesnika koji uzimaju linagliptin. Tijekom ispitivanja CARMELINA, bulozni pemfigoid bio je prijavljen u 0,2% bolesnika na liječenju linagliptinom te ni u jednog bolesnika koji je primao placebo. Ako se sumnja na bulozni pemfigoid, potrebno je prekinuti liječenje lijekom Sansik.

Procjena interakcija lijeka in vitro

Linagliptin je niskokompetetivan te slab do umjeren mehanizmom uvjetovan inhibitor CYP izoenzima CYP3A4, ali ne inhibira druge CYP-izoenzime. Nije induktor CYP izoenzima.

Linagliptin je P-glikoproteinski supstrat, koji inhibira prijenos digoksina posredovan P-glikoproteinom s niskom potencijom. Na osnovi ovih rezultata kao i in vivo ispitivanja interakcija, ne smatra se da linagliptin izaziva interakcije s drugim P-gp supstratima.

6052312103336

365607652278 2 29 - 01 - 2024

Procjena interakcija lijeka in vivo

Učinci drugih lijekova na linagliptin

U nastavku opisani klinički podaci ukazuju da je rizik od klinički značajnih interakcija kod istodobne primjene lijekova malen.

Rifampicin: Višekratna istodobna primjena 5 mg linagliptina s rifampicinom, snažnim induktorom P-glikoproteina i CYP3A4, rezultirala je smanjenjem AUC i Cmax linagliptina u stanju dinamičke ravnoteže za 39,6% odnosno 43,8% te smanjenjem inhibicije DPP-4 pri minimalnim koncentracijama za oko 30%. Stoga se ne mora nužno postići potpuna djelotvornost linagliptina u kombinaciji sa snažnim P-gp induktorima, osobito pri njihovoj dugotrajnoj primjeni. Istodobna primjena s drugim snažnim induktorima P-glikoproteina i CYP3A4, kao što su karbamazepin, fenobarbital i fenitoin, nije ispitivana.

Ritonavir: Istodobna primjena jednokratne oralne doze 5 mg linagliptina i višekratnih oralnih doza 200 mg ritonavira, snažnog inhibitora P-glikoproteina i CYP3A4, povećala je AUC i Cmax linagliptina oko dva, odnosno tri puta. Nevezane koncentracije, koje su obično niže od 1% pri terapijskoj dozi linagliptina, povećale su se 4-5 puta nakon istodobne primjene s ritonavirom. Simulacije koncentracija linagliptina u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže, sa ili bez ritonavira, ukazale su da povećanje u izloženosti nije povezano s povećanom akumulacijom. Ove promjene u farmakokinetici linagliptina ne smatraju se klinički značajnima. Stoga se ne očekuju klinički značajne interakcije s drugim inhibitorima P-glikoproteina/CYP3A4.

Metformin: Istodobna primjena višekratnih doza od 850 mg metformina tri puta dnevno s 10 mg linagliptina jednaput dnevno nije klinički značajno promijenila farmakokinetiku linagliptina u zdravih dobrovoljaca.

Sulfonilureje: Farmakokinetika 5 mg linagliptina u stanju dinamičke ravnoteže nije se promijenila istodobnom primjenom jednokratne doze od 1,75 mg glibenklamida (gliburid).

Učinci linagliptina na druge lijekove

U kliničkim ispitivanjima, kako je opisano u nastavku, linagliptin nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku metformina, gliburida, simvastatina, varfarina, digoksina, ili oralnih kontraceptiva, pružajući in vivo dokaz niskog potencijala za izazivanje interakcija meĎu lijekovima sa supstratima CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glikoproteina i organskih kationskih prijenosnika (OCT).

Metformin: Istodobna primjena višekratnih dnevnih doza od 10 mg linagliptina s 850 mg metformina, supstrata OCT, nije imala značajan učinak na farmakokinetiku metformina kod zdravih dobrovoljaca. Stoga, linagliptin nije inhibitor prijenosa posredovanog OCT-om.

Sulfonilureje: Istodobna primjena višekratnih dnevnih doza od 5 mg linagliptina i jednokratne oralne doze 1,75 mg glibenklamida (gliburid) rezultirala je klinički nerelevantnim smanjenjem od 14% i u AUC i Cmax glibenklamida. S obzirom da se glibenklamid prvenstveno metabolizira putem CYP2C9, ovi podaci takoĎer idu u prilog zaključku da linagliptin nije inhibitor CYP2C9. Ne očekuju se klinički značajne interakcije s drugim sulfonilurejama (npr. glipizid, tolbutamid i glimepirid) koje se, poput glibenklamida, prvenstveno eliminiraju putem CYP2C9.

Digoksin: Istodobna primjena višekratnih dnevnih doza od 5 mg linagliptina s višekratnim dozama od 0,25 mg digoksina nije imala učinak na farmakokinetiku digoksina kod zdravih dobrovoljaca. Stoga, linagliptin ne inhibira prijenos posredovan P-glikoproteinom in vivo.

Varfarin: Višekratne dnevne doze 5 mg linagliptina nisu promijenile farmakokinetiku S(-) ili R(+) varfarina, supstrata CYP2C9, primjenjivanog u jednokratnoj dozi.

Simvastatin: Višekratne dnevne doze linagliptina imale su minimalan učinak na farmakokinetiku simvastatina u stanju dinamičke ravnoteže, osjetljivog supstrata CYP3A4, kod zdravih dobrovoljaca.

6052312104984Nakon primjene supraterapijske doze 10 mg linagliptina istodobno s 40 mg simvastatina dnevno u

365607653926 3 29 - 01 - 2024

trajanju od 6 dana, AUC simvastatina u plazmi povećan je za 34%, a Cmax u plazmi za 10%.

Oralni kontraceptivi: Istodobna primjena s 5 mg linagliptina nije promijenila farmakokinetiku levonorgestrela ili etinilestradiola u stanju dinamičke ravnoteže.

Trudnoća

Primjena linagliptina nije ispitivana na trudnicama. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu linagliptina tijekom trudnoće.

Dojenje

Dostupni farmakokinetički podaci u životinja pokazuju da se linagliptin/metaboliti izlučuju u mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja linagliptinom, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja učinka linagliptina na ljudsku plodnost. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Linagliptin ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. MeĎutim, potrebno je upozoriti bolesnike na rizik od hipoglikemije, osobito pri kombiniranoj terapiji sa sulfonilurejom i/ili inzulinom.

Sažetak sigurnosnog profila

U združenoj analizi placebom kontroliranih ispitivanja, ukupna incidencija nuspojava kod bolesnika liječenih placebom bila je slična skupini na linagliptinu 5 mg (63,4% u odnosu na 59,1%).

Prekid terapije zbog nuspojava bio je veći kod bolesnika koji su primali placebo u usporedbi s linagliptinom 5 mg (4,3% naspram 3,4%).

Najčešće prijavljena nuspojava bila je „hipoglikemija”, primijećena u trojnoj kombinaciji, linagliptin plus metformin plus sulfonilureja, 14,8% u odnosu na 7,6% uz placebo.

U placebom kontroliranim ispitivanjima 4,9% bolesnika imalo je „hipoglikemiju” kao nuspojavu uz linagliptin, od čega je ona u 4,0% slučajeva bila blagog, u 0,9% umjerenog, a u 0,1% jakog intenziteta. Pankreatitis je prijavljen češće u bolesnika randomiziranih za linagliptin (7 slučajeva na 6580 bolesnika na linagliptinu u odnosu na 2 slučaja na 4383 bolesnika na placebu).

Tablični popis nuspojava

Zbog utjecaja osnovne terapije na nuspojave (npr. na hipoglikemije), nuspojave su analizirane na osnovi relevantnih režima liječenja (monoterapija, dodatak uz metformin, dodatak uz metformin plus sulfonilureja i dodatak uz inzulin).

Placebom kontrolirana ispitivanja uključivala su ispitivanja u kojima je linagliptin primjenjivan u obliku

 kratkotrajne monoterapije do 4 tjedna;  monoterapije s trajanjem ≥ 12 tjedana;  dodatka uz metformin;

 dodatka uz metformin + sulfonilureja;  dodatka uz metformin i empagliflozin;

365607650308 4 29 - 01 - 2024

Nuspojave, klasificirane prema organskim sustavima i MedDRA terminologiji, prijavljene u bolesnika koji su primali 5 mg linagliptina u dvostruko slijepim ispitivanjima u obliku monoterapije ili dodatne terapije, prikazane su u donjoj tablici (vidjeti tablicu 1).

Nuspojave su navedene prema apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definirane kao: vrlo često

(≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) ili nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1 Nuspojave prijavljene kod bolesnika koji su primali linagliptin 5 mg dnevno u obliku monoterapije ili kao dodatnu terapiju u sklopu kliničkog ispitivanja te iz iskustava nakon stavljanja lijeka u promet

995476-3664036Klasifikacija organskih sustava Nuspojava Učestalost nuspojave Infekcije i infestacije Nazofaringitis manje često Poremećaji imunološkog sustava Preosjetljivost (npr. hiperreaktivnost bronha) manje često Poremećaji metabolizma i prehrane Hipoglikemija 1 vrlo često Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Kašalj manje često Poremećaji probavnog sustava Pankreatitis rijetko # Konstipacija 2 manje često Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Angioedem* rijetko Urtikarija* rijetko Osip* manje često Bulozni pemfigoid rijetko # Pretrage Povišena amilaza manje često Povišena lipaza** često * na osnovi iskustava nakon stavljanja lijeka u promet

** na osnovi razina lipaza povišenih >3xGGN opaženih u kliničkim ispitivanjima

# na osnovi Ispitivanja sigurnosti primjene linagliptina za kardiovaskularni sustav i bubrege (CARMELINA), vidjeti u nastavku

1 nuspojava opažena u kombinaciji s metforminom plus sulfonilurejom 2 nuspojava opažena u kombinaciji s inzulinom

Ispitivanje sigurnosti primjene linagliptina za kardiovaskularni sustav i bubrege (CARMELINA)

U ispitivanju CARMELINA ocijenjena je sigurnost primjene linagliptina za kardiovaskularni sustav i bubrege naspram placeba u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i povećanim kardiovaskularnim rizikom dokazanim na temelju utvrĎene makrovaskularne ili bubrežne bolesti u anamnezi (vidjeti dio 5.1). Ispitivanje je uključilo 3494 bolesnika liječena linagliptinom (5 mg) te 3485 bolesnika koji su primali placebo. Obje terapije bile su dodane standardnom liječenju usmjerenom na postizanje lokalno važećih standarda za HbA1c i kardiovaskularne faktore rizika. Ukupna incidencija štetnih dogaĎaja i ozbiljnih štetnih dogaĎaja u bolesnika koji su primali linagliptin bila je slična onoj u bolesnika koji su primali placebo. Podaci o sigurnosti primjene iz ovog ispitivanja bili su u skladu s otprije poznatim sigurnosnim profilom linagliptina.

U liječenoj populaciji, dogaĎaji teške hipoglikemije (koji su zahtijevali pomoć) bili su prijavljeni u 3,0% bolesnika koji su primali linagliptin i u 3,1% bolesnika koji su primali placebo. MeĎu bolesnicima koji su od početka ispitivanja uzimali sulfonilureju, incidencija teške hipoglikemije iznosila je 2,0% u bolesnika liječenih linagliptinom te 1,7% u bolesnika koji su primali placebo. MeĎu

605231259545H bolesnicima koji su od početka ispitivanja primjenjivali inzulin, incidencija teške hipoglikemije A L M E D

365607654060 5 29 - 01 - 2024

iznosila je 4,4% u bolesnika liječenih linagliptinom te 4,9% u bolesnika koji su primali placebo.

Tijekom ukupnog razdoblja promatranja u ispitivanju, ustanovljeni akutni pankreatitis prijavljen je u 0,3% bolesnika liječenih linagliptinom te u 0,1% bolesnika koji su primali placebo.

U ispitivanju CARMELINA bulozni pemfigoid bio je prijavljen u 0,2% bolesnika liječenih linagliptinom te ni u jednog bolesnika koji je primao placebo.

Pedijatrijska populacija

Sveukupno je u kliničkim ispitivanjima u pedijatrijskih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 u dobi od 10 do 17 godina sigurnosni profil linagliptina bio sličan onom opaženom u odrasloj populaciji.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865622325301900988485397Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Simptomi

Tijekom kontroliranih kliničkih ispitivanja na zdravim osobama, jednostruke doze do 600 mg linagliptina (što odgovara 120 puta višim dozama od preporučenih) bile su općenito dobro podnošene. Nema iskustva s dozama iznad 600 mg u ljudi.

Terapija

U slučaju predoziranja, razumno je primijeniti uobičajene suportivne mjere, npr. uklanjanje neapsorbiranog lijeka iz gastrointestinalnog trakta, uz kliničko praćenje te primjenu kliničkih mjera prema potrebi.

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi koji se primjenjuju u dijabetesu, inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4), ATK oznaka: A10BH05

Mehanizam djelovanja

Linagliptin je inhibitor enzima DPP-4 (dipeptidil peptidaza 4, EC 3.4.14.5), enzima koji je uključen u inaktivaciju inkretinskih hormona GLP-1 i GIP (peptid-1 sličan glukagonu, inzulinotropični polipeptid koji je ovisan o glukozi). Ovi hormoni se vrlo brzo razgraĎuju putem enzima DPP-4. Oba inkretinska hormona uključena su u fiziološku regulaciju homeostaze glukoze. Inkretini se izlučuju u niskoj bazalnoj razini tijekom dana, a vrijednosti se povisuju neposredno nakon unosa obroka. GLP-1 i GIP povećavaju biosintezu inzulina i sekreciju iz pankreatičnih beta-stanica u prisustvu normalnih i povišenih razina glukoze u krvi. Nadalje, GLP-1 takoĎer smanjuje sekreciju glukagona iz pankreatičnih alfa-stanica, rezultirajući smanjenjem proizvodnje glukoze u jetri. Linagliptin se veže vrlo učinkovito na DPP-4 na reverzibilan način, čime dolazi do održanog povećanja i produljenja vrijednosti aktivnih inkretina. Linagliptin povećava sekreciju inzulina ovisno o glukozi i snižava sekreciju glukagona, što rezultira ukupnim poboljšanjem homeostaze glukoze. Linagliptin se selektivno veže na DPP-4 i pokazuje > 10 000 puta veću selektivnost u odnosu na aktivnost DPP-8 ili DPP-9 in vitro.

Klinička djelotvornost i sigurnost

8 randomiziranih kontroliranih ispitivanja faze 3, koja su uključivala 5 239 bolesnika s dijabetesom tipa 2, od kojih je 3 319 liječeno linagliptinom, provedeno je kako bi se ocijenila djelotvornost i

6052312104848sigurnost. Ova ispitivanja obuhvaćala su 929 bolesnika, od 65 i više godina starosti koji su bili na

365607653790 6 29 - 01 - 2024

linagliptinu. TakoĎer je na linagliptinu bilo 1 238 bolesnika s blagim oštećenjem bubrega i

143 bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega. Linagliptin jedanput dnevno doveo je do klinički značajnih poboljšanja kontrole glikemije, bez klinički relevantne promjene tjelesne težine. Smanjenja glikoziliranog hemoglobina A1c (HbA1c) bila su slična u raznim podskupinama, uključujući spol, dob, oštećenje bubrega i indeks tjelesne mase (BMI). Viša početna vrijednost HbA1c bila je povezana s većim smanjenjem u HbA1c. Postojala je značajna razlika u smanjenju HbA1c izmeĎu azijskih bolesnika (0,8%) i bijelaca (0,5%) u združenim ispitivanjima.

Linagliptin u obliku monoterapije kod bolesnika za koje terapija metmorfinom nije prikladna Djelotvornost i sigurnost monoterapije linagliptinom ocjenjivana je u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju 24 tjedna. Liječenje jednokratnom dnevnom dozom linagliptina od 5 mg pokazalo je značajno poboljšanje u HbA1c (-0,69 % promjene u usporedbi s placebom) kod bolesnika s početnom vrijednošću HbA1c od oko 8 %. Linagliptin je takoĎer pokazao značajna poboljšanja glukoze u plazmi natašte, postprandijalnoj glukozi 2 sata nakon obroka u usporedbi s placebom. Primijećena incidencija hipoglikemije kod bolesnika liječenih linagliptinom bila je slična placebu.

Djelotvornost i sigurnost monoterapije linagliptinom ocjenjivane su takoĎer kod bolesnika za koje terapija metmorfinom nije prikladna zbog nepodnošljivosti ili kontraindiciranosti zbog oštećenja bubrega u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 18 tjedana. Linagliptin je pokazao značajna poboljšanja u HbA1c (-0,57% promjene u usporedbi s placebom), u odnosu na prosječnu početnu vrijednost HbA1c od 8,09%. Linagliptin je takoĎer pokazao značajna poboljšanja glukoze u plazmi natašte u usporedbi s placebom. Primijećena incidencija hipoglikemije kod bolesnika liječenih linagliptinom bila je slična placebu.

Linagliptin kao dodatak terapiji metforminom

Djelotvornost i sigurnost linagliptina u kombinaciji s metforminom ocjenjivane su u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 24 tjedna. Linagliptin je pokazao značajna poboljšanja u HbA1c, (-0,64% promjene u usporedbi s placebom) u odnosu na prosječan početni HbA1c od 8 %. Linagliptin je takoĎer pokazao značajna poboljšanja glukoze u plazmi natašte, postprandijalnoj glukozi 2 sata nakon obroka u usporedbi s placebom. Primijećena incidencija hipoglikemije kod bolesnika liječenih linagliptinom bila je slična placebu.

Linagliptin kao dodatak kombiniranoj terapiji metforminom i sulfonilurejom

Provedeno je placebom kontrolirano ispitivanje u trajanju od 24 tjedna u svrhu ocjene djelotvornosti i sigurnosti linagliptina od 5 mg, u odnosu na placebo, kod bolesnika koji nisu dostatno liječeni kombinacijom metformina i sulfonilureje. Linagliptin je pokazao značajna poboljšanja u HbA1c (-0,62% promjena u usporedbi s placebom) u odnosu na prosječan početni HbA1c od 8,14%. Linagliptin je takoĎer pokazao značajna poboljšanja nalaza glukoze u plazmi natašte i 2-satne postprandijalne glukoze kod bolesnika u usporedbi s placebom.

Linagliptin kao dodatak kombiniranoj terapiji metforminom i empagliflozinom

U bolesnika u kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola pomoću metformina i empagliflozina (10 mg (n = 247) ili 25 mg (n = 217)), 24-tjedno liječenje dodatnom terapijom linagliptinom 5 mg dovelo je do smanjenja prilagoĎene srednje vrijednosti HbA1c u odnosu na početnu vrijednost za -0,53% (značajna razlika naspram dodatne terapije placebom od -0,32% (95% CI -0,52, -0,13) odnosno -0,58% (značajna razlika naspram dodatne terapije placebom -0,47% (95% CI -0,66; -0,28). Statistički značajno veći udio bolesnika s početnom vrijednošću HbA1c ≥ 7,0% i liječenih linagliptinom 5 mg postigli su ciljnu vrijednost HbA1c < 7% u usporedbi s placebom.

Linagliptin kao dodatak liječenju inzulinom

Djelotvornost i sigurnost dodatnog liječenja linagliptinom 5 mg na monoterapiju inzulinom ili u kombinaciji s metforminom i/ili pioglitazonom su ocjenjivane u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju 24 tjedana. Linagliptin je pokazao značajna poboljšanja u HbA1c (-0,65% u usporedbi s placebom) u odnosu na prosječan početni HbA1c od 8,3%. Linagliptin je takoĎer pokazao značajna poboljšanja glukoze u plazmi natašte, kao i veći broj bolesnika koji su postigli ciljni

60523121038441172260662631c HbA od < 7,0%, u usporedbi s placebom. Ovo je postignuto stabilnom dozom inzulina (40,1 IU).

365607652786 7 29 - 01 - 2024

Tjelesna težina nije se značajno razlikovala meĎu skupinama. Učinci na lipide u plazmi bili su zanemarivi. Primijećena incidencija hipoglikemije kod bolesnika liječenih linagliptinom bila je slična placebu (22,2% linagliptin; 21,2% placebo).

Podaci iz 24-mjesečne terapije linagliptinom kao dodatak uz metformin, u usporedbi s glimepiridom U ispitivanju koje je usporeĎivalo djelotvornost i sigurnost dodavanja linagliptina 5 mg ili glimepirida (prosječna doza 3 mg) kod bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije na monoterapiji metforminom, prosječna smanjenja HbA1c bila su -0,16% uz linagliptin (prosječna početna vrijednost HbA1c 7,69%) i -0,36% uz glimepirid (prosječna početna vrijednost HbA1c 7,69%), s prosječnom razlikom u liječenju od 0,20% (97,5% CI: 0,09; 0,299). Incidencija hipoglikemije u skupini na linagliptinu (7,5%) bila je značajno niža nego u skupini na glimepiridu (36,1%). Bolesnici liječeni linagliptinom pokazali su značajno prosječno smanjenje u odnosu na početnu tjelesnu težinu, u usporedbi sa značajnom većim porastom težine bolesnika koji su primali glimepirid (-1,39 u odnosu na +1,29 kg).

Linagliptin kao dodatna terapija kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega, podaci za 12-tjednu kontrolnu primjenu placeba (stabilna osnovna terapija) i 40-tjedno produljenje kontrolne primjene placeba (prilagodljiva osnovna terapija)

Djelotvornost i sigurnost linagliptina bile su takoĎer ocjenjivane kod bolesnika s dijabetesom tipa 2 s teškim oštećenjem bubrega u dvostruko slijepom ispitivanju u odnosu na placebo, u trajanju od

12 tjedana, tijekom čega su osnovne glikemijske terapije bile stabilne. Većina bolesnika (80,5%) primala je inzulin kao osnovnu terapiju, u obliku monoterapije ili u kombinaciji s oralnim antidijabeticima, kao što su sulfonilureja, glinid i pioglitazon. Uslijedilo je daljnje 40-tjedno liječenje s praćenjem, tijekom kojeg je bilo dozvoljeno prilagoĎavanje doze osnovnih terapija antidijabeticima.

Linagliptin je pokazao značajna poboljšanja u HbA1c (-0,59% promjene u usporedbi s placebom nakon 12 tjedana), u odnosu na srednju početnu vrijednost HbA1c od 8,2%. Primijećena razlika u HbA1c u odnosu na placebo bila je -0,72% nakon 52 tjedna.

Tjelesna težina nije se značajno razlikovala izmeĎu skupina. Primijećena incidencija hipoglikemije kod bolesnika liječenih linagliptinom bila je viša nego kod placeba, zbog povećanja asimptomatskih hipoglikemijskih dogaĎaja. Nije bilo razlike izmeĎu skupina u teškim hipoglikemijskim dogaĎajima.

Linagliptin kao dodatna terapija kod starijih osoba (dob ≥ 70 godina) s dijabetesom tipa 2 Djelotvornost i sigurnost linagliptina kod starijih osoba (dob ≥ 70 godina) s dijabetesom tipa 2 ocjenjivana je u dvostruko slijepom ispitivanju u trajanju 24 tjedna. Bolesnici su primali metformin, i/ili sulfonilureju, i/ili inzulin kao osnovnu terapiju. Doze osnovnih antidijabetika bile su stabilne tijekom prvih 12 tjedana, nakon čega su bile dozvoljene prilagodbe. Linagliptin je pokazao značajna poboljšanja u HbA1c (promjena od -0,64% u usporedbi s placebom nakon 24 tjedna), u odnosu na prosječnu početnu vrijednost HbA1c od 7,8%. Linagliptin je takoĎer pokazao značajna poboljšanja glukoze u plazmi natašte u usporedbi s placebom. Tjelesna težina nije se značajno razlikovala meĎu skupinama.

Ispitivanje sigurnosti primjene linagliptina za kardiovaskularni sustav i bubrege (CARMELINA) CARMELINA je bilo randomizirano ispitivanje u 6979 bolesnika s dijabetesom tipa 2 i povećanim kardiovaskularnim (KV) rizikom dokazanim na temelju utvrĎene makrovaskularne ili bubrežne bolesti u anamnezi koji su bili liječeni linagliptinom 5 mg (3494) ili placebom (3485) dodanima standardnom liječenju usmjerenom na postizanje lokalno važećih standarda za HbA1c, KV faktore rizika i bubrežnu bolest. Ispitivana populacija uključivala je 1211 (17,4%) bolesnika u dobi ≥ 75 godina i 4348 (62,3%) bolesnika s oštećenjem bubrega. Približno 19% populacije imalo je eGFR≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m2, 28% populacije imalo je eGFR ≥ 30 do < 45 ml/min/1,73 m2, a 15% ih je imalo eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. Srednja vrijednost HbA1c na početku ispitivanja iznosila je 8,0%.

Ispitivanje je bilo ustrojeno tako da dokaže neinferiornost za primarnu kardiovaskularnu mjeru ishoda, koja je bila kompozitna mjera sastavljena od prve pojave kardiovaskularne smrti ili infarkta miokarda (MI) bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda (3P-MACE). Bubrežna kompozitna

6052312100017mjera ishoda bila je definirana kao smrt zbog bubrežnih uzroka ili održani završni stadij bubrežne

365607648959 8 29 - 01 - 2024

bolesti ili održano smanjenje eGFR-a za 40% ili više.

Nakon medijana praćenja od 2,2 godine, linagliptin, kada je bio dodan uobičajenom liječenju, nije povećao rizik od velikih štetnih kardiovaskularnih dogaĎaja ili dogaĎaja bubrežnog ishoda. Nije bilo povećanog rizika od hospitalizacije zbog zatajenja srca, što je bila dodatno procijenjena mjera ishoda promatrana u odnosu na uobičajeno liječenje bez linagliptina u bolesnika s dijabetesom tipa 2 (vidjeti tablicu 2).

Tablica 2 Kardiovaskularni i bubrežni ishodi prema terapijskim skupinama u ispitivanju CARMELINA

971092-4485599 Linagliptin 5 mg Placebo Omjer hazarda Broj ispitanika (%) Stopa incidencije na 1000 BG* Broj ispitanika (%) Stopa incidencije na 1000 BG* (95% CI) Broj bolesnika 3494 3485 Primarna KV kompozitna mjera (kardiovaskularna smrt, MI bez smrtnog ishoda, moždani udar bez smrtnog ishoda) 434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02 (0,89; 1,17)** Sekundarna bubrežna kompozitna mjera (smrt zbog bubrežnih uzroka, ESRD, održano smanjenje eGFR-a za 40%) 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04 (0,89; 1,22) Mortalitet zbog svih uzroka 367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98 (0,84; 1,13) KV smrt 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96 (0,81; 1,14) Hospitalizacija zbog zatajenja srca 209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90 (0,74; 1,08) * BG=bolesnik-godina

** Test na neinferiornost radi pokazivanja da je gornja granica za 95% CI za omjer hazarda manja od 1,3

U analizama progresije albuminurije (promjena s normoalbuminurije na mikro- ili makroalbuminuriju, ili s mikroalbuminurije na makroalbuminuriju) ocijenjeni omjer hazarda iznosio je 0,86 (95% CI 0,78; 0,95) za linagliptin naspram placeba.

Ispitivanje kardiovaskularne sigurnosti primjene linagliptina (CAROLINA)

CAROLINA je bila randomizirano ispitivanje u 6033 bolesnika s ranim dijabetesom tipa 2 i povećanim kardiovaskularnim rizikom ili utvrĎenim komplikacijama koji su bili liječeni linagliptinom 5 mg (3023) ili glimepiridom 1 - 4 mg (3010) dodanim uz standardno liječenje (uključujući osnovnu terapiju metforminom u 83% bolesnika) s ciljem postizanja regionalnih standarda za HbA1c i kardiovaskularne faktore rizika. Srednja dob za ispitivanu populaciju iznosila je 64 godine i uključivala je 2030 (34%) bolesnika u dobi od ≥ 70 godina. Ispitivana populacija uključila je 2089 (35%) bolesnika s kardiovaskularnom bolešću i 1130 (19%) bolesnika s oštećenjem funkcije

bubrega uz eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 na početku ispitivanja. Srednja vrijednost HbA1c na početku ispitivanja iznosila je 7,15%.

365607653993 9 29 - 01 - 2024

Ispitivanje je bilo ustrojeno tako da dokaže neinferiornost za primarnu kardiovaskularnu mjeru ishoda, koja je bila kompozitna mjera sastavljena od prve pojave kardiovaskularne smrti ili infarkta miokarda (MI) bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda (3P-MACE).

Nakon medijana praćenja od 6,25 godina, linagliptin nije povećao rizik od velikih štetnih kardiovaskularnih dogaĎaja (vidjeti tablicu 3) u usporedbi s glimepiridom. Rezultati su bili konzistentni za bolesnike liječene metforminom i one bez metformina.

Tablica 3 Veliki štetni kardiovaskularni dogaĎaji (engl. major adverse cardiovascular events, MACE) i mortalitet po liječenoj skupini u ispitivanju CAROLINA

971092-2850106 Linagliptin 5 mg Glimepirid (1 - 4 mg) Omjer hazarda Broj ispitanika (%) Stopa incidencije na 1000 BG* Broj ispitanika (%) Stopa incidencije na 1000 BG* (95% CI) Broj bolesnika 3023 3010 Primarna KV kompozitna mjera (kardiovaskularna smrt, MI bez smrtnog ishoda, moždani udar bez smrtnog ishoda) 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98 (0,84; 1,14)** Mortalitet zbog svih uzroka 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91 (0,78; 1,06) KV smrt 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 (0,81; 1,24) Hospitalizacija zbog zatajenja srca 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92; 1,59) * BG=bolesnik-godina

** Test na neinferiornost radi pokazivanja da je gornja granica za 95% CI za omjer hazarda manja od 1,3

Tijekom ukupnog razdoblja liječenja (medijan vremena liječenja 5,9 godina) stopa bolesnika s umjerenom ili teškom hipoglikemijom iznosila je 6,5% na linagliptinu naspram 30,9% na glimepiridu, teška hipoglikemija javila se u 0,3% bolesnika na linagliptinu naspram 2,2% na glimepiridu.

Pedijatrijska populacija

Klinička djelotvornost i sigurnost empagliflozina u dozi od 10 mg s potencijalnim povećanjem doze do 25 mg ili linagliptina u dozi od 5 mg, uz primjenu jedanput dnevno, ispitane su u djece i adolescenata u dobi od 10 do 17 godina sa šećernom bolešću tipa 2 u dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju s paralelnim skupinama (DINAMO) tijekom 26 tjedana, uz produžetak razdoblja dvostruko slijepog aktivnog liječenja radi ispitivanja sigurnosti u trajanju do 52 tjedna.

Na početku ispitivanja, srednja vrijednost HbA1c iznosila je 8,03%. Liječenje linagliptinom u dozi od 5 mg nije dovelo do značajnog poboljšanja vrijednosti HbA1c. Razlika u liječenju izmeĎu linagliptina i placeba s obzirom na prilagoĎenu srednju vrijednost promjene HbA1c nakon 26 tjedana bila je - 0,34% (95% CI -0,99, 0,30; p = 0,2935). PrilagoĎena srednja vrijednost promjene HbA1C od početne vrijednosti bila je 0,33 % u bolesnika liječenih linagliptinom i 0,68% u bolesnika liječenih placebom (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetika linagliptina je opsežno ispitana u zdravih ispitanika i bolesnika s dijabetesom tipa 2. Nakon oralne primjene doze od 5 mg kod zdravih dobrovoljaca ili bolesnika, linagliptin se vrlo brzo apsorbirao, s pojavom vršnih koncentracija u plazmi (medijan Tmax) 1,5 sat nakon doziranja.

Koncentracije linagliptina u plazmi padaju na trifazičan način, s dugačkim terminalnim poluživotom (terminalni poluživot linagliptina više od 100 sati), što je uglavnom povezano sa saturabilnim, čvrstim

60523122489H A vezanjem linagliptina na DPP-4 te ne pridonosi akumulaciji lijeka. Efektivni poluvijek akumulacije L M E D

365607647264 10 29 - 01 - 2024

linagliptina, kao što je odreĎeno u oralnoj primjeni višekratnih doza od 5 mg linagliptina, je oko 12 sati. Nakon jednokratnog dnevnog doziranja 5 mg linagliptina, koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže se postižu trećom dozom. AUC linagliptina u plazmi se povećava oko 33% nakon doza od 5 mg u stanju dinamičke ravnoteže, u usporedbi s prvom dozom. Koeficijenti varijacije kod istog ispitanika i izmeĎu ispitanika za AUC linagliptina bili su niski (12,6%, odnosno 28,5%). Zbog vezanja linagliptina na DPP-4 ovisno o koncentraciji, farmakokinetika linagliptina koja se bazira na ukupnoj izloženosti nije linearna; uistinu, ukupni AUC linagliptina u plazmi se povećao na način manje nego proporcionalno s dozom, dok se nevezani AUC ugrubo povećao proporcionalno s dozom. Farmakokinetika linagliptina bila je općenito slična kod zdravih osoba i kod bolesnika s dijabetesom tipa 2.

Apsorpcija

Apsolutna bioraspoloživost linagliptina je oko 30%. Istovremena primjena visokomasnog obroka s linagliptinom je produljila vrijeme do postizanja Cmax za 2 sata i smanjila Cmax za 15%, ali nije primijećen učinak na AUC0-72h. Ne očekuje se klinički značajan učinak promjena u Cmax i Tmax; stoga se linagliptin može primjenjivati s ili bez hrane.

Distribucija

Kao rezultat vezanja u tkivima, prosječni prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže nakon jednostruke intravenske doze linagliptina od 5 mg primijenjene na zdravim osobama je oko

1 110 litara, što ukazuje na ekstenzivnu distribuciju linagliptina u tkivima. Vezanje linagliptina na proteine plazme ovisi o koncentraciji, smanjujući se za oko 99% pri 1 nmol/l na 75-89% pri

≥ 30 nmol/l, što odražava saturaciju vezanja na DPP-4, s porastom koncentracije linagliptina. Pri visokim koncentracijama, gdje je DPP-4 potpuno zasićen, 70-80% linagliptina se veže na druge proteine plazme osim DPP-4, stoga je 30-20% ostalo nevezano u plazmi.

Biotransformacija

Nakon oralne doze [14C] linagliptina od 10 mg, oko 5% radioaktivnosti izlučuje se putem urina. Metabolizam ima sporednu ulogu u eliminaciji linagliptina. PronaĎen je jedan glavni metabolit s relativnom izloženosti od 13,3% linagliptina u stanju dinamičke ravnoteže, za koji je otkriveno da je farmakološki neaktivan te stoga ne pridonosi DPP-4-inhibicijskoj aktivnosti linagliptina u plazmi.

Eliminacija

Nakon primjene doze oralnog [14C] linagliptina kod zdravih osoba, oko 85% primijenjene radioaktivnosti bilo je eliminirano putem fecesa (80%) ili urina (5%) unutar 4 dana od doziranja. Bubrežni klirens je pri stanju dinamičke ravnoteže bio oko 70 ml/min.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Otvoreno ispitivanje s višekratnim dozama provedeno je radi ocjene farmakokinetike linagliptina (doza 5 mg) na bolesnicima s različitim stupnjevima kronične insuficijencije bubrega u usporedbi s normalnom zdravom kontrolnom skupinom. Ispitivanje je uključivalo bolesnike s insuficijencijom bubrega, klasificiranom na osnovi klirensa kreatinina kao: blaga (50 do < 80 ml/min), umjerena (30 do < 50 ml/min) i teška (< 30 ml/min), kao i bolesnika s bolešću bubrega u završnoj fazi na hemodijalizi. Nadalje, bolesnici s T2DM-om i teškim oštećenjem bubrega (< 30 ml/min) usporeĎivani su s

T2DM-bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom. Klirens kreatinina mjeren je 24-satnim mjerenjem urinarnog klirensa kreatinina ili je procijenjen iz serumskog kreatinina na osnovi Cockcroft-Gaultove formule: CrCl = [140 - dob] x težina/72 x kreatinin u serumu [x 0,85 za žene], gdje je dob izražena u godinama, težina u kg, a kreatinin u serumu u mg/dl.

U stanju dinamičke ravnoteže, izloženost linagliptinu kod bolesnika s blagim oštećenjem bubrega bila je usporediva sa zdravim osobama. U umjerenom oštećenju bubrega, primijećeno je umjereno povećanje u izloženosti od oko 1,7 puta u usporedbi s kontrolnom skupinom. Izloženost kod

T2DM-bolesnika s teškim oštećenjem bubrega bila je povećana za oko 1,4 puta u usporedbi s T2DM-bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega. PredviĎanja za AUC linagliptina u stanju dinamičke ravnoteže kod bolesnika s bolešću bubrega u završnoj fazi ukazala su na usporedivu izloženost s onom

6052312103710kod bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega. Nadalje, ne očekuje se eliminacija

365607652652 11 29 - 01 - 2024

linagliptina u terapijski značajnom stupnju putem hemodijalize ili peritonealne dijalize. Stoga, nije potrebno podešavanje doze linagliptina za bolesnike s bilo kojim stupnjem insuficijencije bubrega.

Oštećenje jetre

U bolesnika koji nemaju dijabetes, a imaju blagu, umjerenu i tešku insuficijenciju jetre (prema Child-Pughovoj klasifikaciji), prosječni AUC i Cmax linagliptina slični su odgovarajućim zdravim kontrolnim subjektima nakon primjene višestrukih doza 5 mg linagliptina. Nije potrebno podešavanje doze linagliptina za bolesnike s blagim, umjerenim, ili teškim oštećenjem jetre.

Indeks tjelesne mase (ITM)

Nije potrebno prilagoĎavanje doze na osnovi ITM-a. ITM nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku linagliptina na osnovi podataka farmakokinetičke analize skupina faze I i faze II. Provedena su klinička ispitivanja prije odobrenja za stavljanje lijeka u promet do ITM-a koji odgovara 40 kg/m2.

Spol

Nije potrebno prilagoĎavanje doze na osnovi spola. Spol nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku linagliptina na osnovi podataka farmakokinetičke analize populacije faze I i faze II.

Starije osobe

Nije potrebno prilagoĎavanje doze prema dobi do 80 godina, jer dob nije imala klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku linagliptina na temelju podataka farmakokinetičke analize skupine faze I i faze II. Stariji ispitanici (65 do 80, najstariji bolesnik imao je 78 godina) imali su usporedive koncentracije linagliptina u plazmi, u usporedbi s mlaĎim osobama.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskom ispitivanju faze 2 istražila se farmakokinetika i farmakodinamika 1 mg i 5 mg linagliptina u djece i adolescenata u dobi od ≥10 do <18 godina sa šećernom bolešću tipa 2. Opaženi farmakokinetički i farmakodinamički odgovori bili su sukladni onima pronaĎenima u odraslih ispitanika. Linagliptin u dozi od 5 mg pokazao se superioran dozi od 1 mg u pogledu inhibicije DPP-4 pri najnižoj koncentraciji (72% naspram 32%, p=0,0050) i doveo je do brojčano većeg smanjenja u pogledu prilagoĎene srednje vrijednosti promjene od početnog HbA1c (-0,63% naspram -0,48%, bez značajne razlike). Zbog ograničenih podataka, rezultate je potrebno tumačiti s oprezom.

U pedijatrijskom ispitivanju faze 3 istražila se farmakokinetika i farmakodinamika (promjena vrijednosti HbA1c od početne vrijednosti) 5 mg linagliptina u djece i adolescenata u dobi od 10 do

17 godina sa šećernom bolešću tipa 2. Opaženi odnos izloženosti i odgovora u pedijatrijskih bolesnika uglavnom je bio usporediv s onim u odraslih, no prema procjeni uz manji učinak lijeka u djece. Peroralna primjena linagliptina rezultirala je izloženošću koja je bila unutar raspona opaženog u odraslih bolesnika. Opažene srednje geometrijske vrijednosti najniže koncentracije i geometrijske srednje vrijednosti koncentracija 1,5 sati nakon primjene (što predstavlja koncentraciju oko tmax) u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 4,30 nmol/l odnosno 12,6 nmol/l. Za iste parametre odgovarajuće koncentracije u plazmi odraslih bolesnika iznosile su 6,04 nmol/l i 15,1 nmol/l.

Rasa

Nije potrebno prilagoĎavanje doze na osnovi rase. Rasa nije imala primjetan učinak na koncentracije linagliptina u plazmi na osnovi kompozitne analize dostupnih farmakokinetičkih podataka, uključujući bolesnike bjelačkog, južnoameričkog, afričkog i azijskog porijekla. Nadalje, pronaĎena je sličnost farmakokinetičkih svojstava linagliptina u ciljanim ispitivanjima faze I na japanskim, kineskim i bjelačkim zdravim dobrovoljcima.

Jetra, bubrezi i gastrointestinalni trakt najvažniji su ciljni organi toksičnosti kod miševa i štakora pri ponovljenim dozama linagliptina koje su preko 300 puta više nego kod izloženosti u ljudi.

Kod štakora, učinci na reproduktivne organe, štitnjaču i limfoidne organe primijećeni su pri dozama

6052312104171preko 1 500 puta višima nego kod izloženosti u ljudi. Primijećene su snažne pseudoalergijske reakcije

365607653112 12 29 - 01 - 2024

36560761009904060523129817100

u pasa pri srednjim dozama, sa sekundarnim učinkom izazivanja kardiovaskularnih promjena koje su se smatrale specifičnima za pse. Jetra, bubrezi, želudac, reproduktivni organi, timus, slezena i limfni čvorovi bili su ciljni organi toksičnosti kod cynomolgus majmuna pri dozama 450 puta višima nego kod izloženosti u ljudi. Pri izloženosti većoj od 100 puta od one kod ljudi, glavni nalaz bila je nadraženost želuca kod ovih majmuna.

Linagliptin i njegov glavni metabolit nisu pokazali genotoksični potencijal.

2-godišnja ispitivanja kancerogenosti oralne doze na štakorima i miševima nisu otkrila dokaze kancerogenosti u štakora ili mužjaka miševa. Značajno veća incidencija malignih limfoma samo na ženkama miševa, pri najvišim dozama (> 200 puta više od izloženosti kod ljudi), se ne smatra značajnom za ljude (objašnjenje: nije povezano s liječenjem, nego posljedica visokovarijabilne osnovne incidencije). Na temelju ovih ispitivanja nema razloga za zabrinutost zbog kancerogenosti u ljudi.

NOAEL za plodnost, rani razvoj embrija i teratogenost kod štakora postavljen je na doze > 900 puta više od izloženosti kod ljudi. NOAEL za toksičnost za majke, embrij/fetus i leglo štakora bio je

49 puta viši od izloženosti u ljudi. Nisu primijećeni teratogeni učinci kod kunića pri dozama

> 1 000 puta višima od izloženosti kod ljudi. NOAEL, pri 78 puta većoj izloženosti od one kod ljudi, dobiven je za embriofetalnu toksičnost kod kunića, a za toksičnost majke NOAEL je bio 2,1 puta viši od izloženosti kod ljudi. Stoga se ne smatra vjerojatnim da linagliptin utječe na reprodukciju pri terapijskim izloženostima u ljudi.

Jezgra tablete manitol kopovidon K25-31

krospovidon vrsta A magnezijev stearat

Ovojnica tablete (Sheffcoat Pink 30644369) hipromeloza 6 mpa*s (E464)

titanijev dioksid (E171) talk

makrogol 6000

željezov oksid, crveni (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Pakirano u OPA/Al/PVC//Al blistere

13

Veličine pakiranja:

10, 14, 28, 30, 56, 60, 90 i 100 filmom-obloženih tableta u blisterima

10, 14, 28, 30, 56, 60, 90 i 100 filmom-obloženih tableta u perforiranim blisterima

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Sansik sadrži djelatnu tvar linagliptin koja pripada skupini lijekova koji se nazivaju “oralni antidijabetici”. Oralni antidijabetici se primjenjuju u liječenju visoke razine šećera u krvi. Oni djeluju tako da pomažu tijelu u smanjenju razine šećera u krvi.

Sansik se primjenjuje za liječenje dijabetesa tipa 2 kod odraslih osoba, ako se bolest ne može odgovarajuće kontrolirati jednim oralnim antidijabetikom (metformin ili sulfonilureja), ili samo prehranom i fizičkom aktivnošću. Sansik se može primjenjivati u kombinaciji s drugim antidijabeticima npr. metforminom, sulfonilurejama (npr. glimepiridom, glipizidom), empagliflozinom ili inzulinom.

Važno je slijediti preporuke o prehrani i fizičkoj aktivnosti koje Vam je dao liječnik ili medicinska sestra.

Nemojte uzimati Sansik

 ako ste alergični na linagliptin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije primjene Sansika ako:

 imate dijabetes tipa 1 (Vaše tijelo ne stvara inzulin) ili dijabetičku ketoacidozu (komplikacija dijabetesa s visokim vrijednostima šećera u krvi, brzim gubitkom težine, mučninom ili povraćanjem). Sansik se ne smije primjenjivati u liječenju ovih stanja;

 uzimate antidijabetik poznat kao „sulfonilureja‟ (npr. glimepirid, glipizid), liječnik će Vam možda sniziti dozu sulfonilureje, ako ju uzimate u kombinaciji sa Sansikom kako bi se izbjeglo da se Vaša razina šećera u krvi previše snizi;

 ste imali alergijske reakcije na neke druge lijekove koje uzimate radi kontrole količine šećera u krvi;

 imate ili ste imali bolest gušterače.

Ako imate simptome akutne upale gušterače, poput stalne jake boli u trbuhu (bol u abdomenu), morate se odmah obratiti Vašem liječniku.

Ako primijetite mjehuriće na koži, to može biti znak stanja pod imenom bulozni pemfigoid. Vaš liječnik može zatražiti da prestanite uzimati Sansik.

Dijabetička oštećenja kože su česta komplikacija u dijabetesu. Savjetuje Vam se slijediti preporuke za njegu kože i stopala koje su Vam dali liječnik ili medicinska sestra.

Djeca i adolescenti

Sansik se ne preporučuje djeci i adolescentima mlaĎim od 18 godina. Nije djelotvoran u djece i adolescenata u dobi izmeĎu 10 i 17 godina. Nije poznato je li ovaj lijek siguran i djelotvoran kada se primjenjuje u djece mlaĎe od 10 godina.

Drugi lijekovi i Sansik

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Osobito je važno obavijestiti liječnika ako primjenjujete lijekove koji sadrže neku od sljedećih djelatnih tvari:

 karbamazepin, fenobarbital, ili fenitoin. Oni se mogu primjenjivati u kontroli (epileptičkih) napadaja ili kronične boli.

 rifampicin. Ovo je antibiotik koji se primjenjuje u liječenju infekcija kao što je tuberkuloza.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Nije poznato je li Sansik štetan za neroĎeno dijete. Stoga se preporučuje izbjegavanje primjene Sansika ako ste trudni.

Nije poznato prelazi li Sansik u majčino mlijeko. Vaš liječnik mora odlučiti treba li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja Sansikom.

Upravljanje vozilima i strojevima

Sansik ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Uzimanje Sansika u kombinaciji s lijekovima koji se nazivaju sulfonilureje i/ili inzulinom može dovesti do pretjerano niskih vrijednosti šećera u krvi (hipoglikemija), što može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima bez čvrstog uporišta. MeĎutim, učestalije mjerenje razine šećera u krvi može se preporučiti radi smanjenja rizika od hipoglikemije, naročito kada se Sansik kombinira sa sulfonilurejom i/ili inzulinom.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza Sansika je jedna tableta od 5 mg jedanput dnevno. Sansik možete uzimati sa ili bez hrane.

Liječnik Vam može propisati Sansik u kombinaciji s drugim oralnim antidijabetikom. Upamtite da se svi lijekovi uzimaju prema uputama liječnika kako bi se postigao maksimalan rezultat za Vaše zdravlje.

Ako uzmete više Sansika nego što ste trebali

Ako ste zaboravili uzeti Sansik

 Ako ste zaboravili uzeti dozu, uzmite je čim se sjetite. MeĎutim, ako je uskoro vrijeme za sljedeću dozu, preskočite propuštenu dozu.

 Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Nikada ne uzimajte dvije doze u istom danu.

Ako prestanete uzimati Sansik

Ne prekidajte uzimanje Sansika bez prethodne konzultacije s liječnikom. Razina šećera u krvi se može povećati ako prestanete s uzimanjem Sansika.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Neki simptomi zahtijevaju trenutno medicinsko zbrinjavanje

PRESTANITE uzimati Sansik i odmah se obratite liječniku ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

 simptome niske razine šećera u krvi: drhtanje, znojenje, tjeskoba, zamagljen vid, trnci usana, bljedilo, promjena raspoloženja ili smetenost (hipoglikemija).

Hipoglikemija je prepoznata kao nuspojava kada se Sansik uzima uz metformin i uz sulfonilureju.

Rijetko (mogu se javiti manje od 1 na 1000 osoba tijekom uzimanja lijeka Sansik, samog ili u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje dijabetesa)

 teška i stalna bol u abdomenu (područje trbuha), koja se može protezati skroz do leĎa, te mučnina i povraćanje, jer to može biti znak upale gušterače (pankreatitis).

PRESTANITE uzimati Sansik i odmah se obratite liječniku ako primijetite bilo koji od sljedećih znakova ili simptoma alergijske reakcije:

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

 alergijske reakcije (preosjetljivost), koje mogu biti ozbiljne i uključivati piskanje i nedostatak zraka (hiperreaktivnost bronha) kada se linagliptin uzima sam ili uz druge lijekove za liječenje dijabetesa,

 osip.

Rijetko (mogu se javiti manje od 1 na 1000 osoba)  koprivnjača (urtikarija)

 oticanje lica, usana, jezika i grla koje može izazvati teškoće s disanjem ili gutanjem (angioedem).

Liječnik Vam može propisati lijek za liječenje alergijske reakcije i drugi lijek za dijabetes.

Ostale nuspojave

Neki bolesnici su tijekom uzimanja lijeka Sansik, samog ili u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje dijabetesa, imali sljedeće nuspojave:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

 povišena razina enzima lipaze u krvi.

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)  upala nosa ili grla (nazofaringitis),

 kašalj,

 zatvor (u kombinaciji s primjenom inzulina),  povišena razina enzima amilaze u krvi.

Rijetko (mogu se javiti manje od 1 na 1000 osoba)

 stvaranje mjehura na koži (bulozni pemfigoid).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Sansik sadrži

 Djelatna tvar je linagliptin.

Jedna filmom obložena tableta sadrži 5 mg linagliptina.

 Drugi sastojci su:

Jezgra tablete: manitol, kopovidon K25-31, krospovidon vrsta A, magnezijev stearat. Ovojnica tablete (Sheffcoat Pink 30644369): hipromeloza 6 mpa*s (E464), titanijev dioksid (E171), talk, makrogol 6000, crveni željezov oksid (E172).

Kako Sansik izgleda i sadržaj pakiranja

Okrugla, bikonveksna, ružičasta filmom obložena tableta, promjera 8,1 mm ± 0.5 mm.

Pakirano u OPA/Al/PVC//Al blistere.

Veličine pakiranja:

10, 14, 28, 30, 56, 60, 90 i 100 filmom-obloženih tableta u blisterima.

10, 14, 28, 30, 56, 60, 90 i 100 filmom-obloženih tableta u perforiranim blisterima.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač Zentiva, k.s.

U kabelovny 130, Dolni Mecholupy, 102 37 Prag 10 Češka

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Zentiva d.o.o.

Av. V. Holjevca 40, 10000 Zagreb, Hrvatska Tel: +385 1 6641 830

[email protected]

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Češka, Rumunjska, Slovačka, MaĎarska, Poljska, Bugarska, Latvija, Litva, Estonija, Austrija, Hrvatska: Sansik.

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u studenom 2023.