Safinamid MSN 100 mg filmom obložene tablete

Safinamid MSN je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću (PB) kao dodatna terapija stabilnoj dozi levodope (L-dopa) same ili u kombinaciji s drugim lijekovima za Parkinsonovu bolest u bolesnika u srednjem do kasnom stadiju s fluktuacijama.

Doziranje

Liječenje safinamidom potrebno je započeti s 50 mg dnevno. Ta se dnevna doza može povećati na 100 mg/dan na temelju individualne kliničke potrebe.

Ako se doza propusti, sljedeću dozu potrebno je uzeti u uobičajeno vrijeme sljedećeg dana.

Stariji bolesnici

Nije potrebna promjena doze u starijih bolesnika.

Iskustvo korištenja safinamida u bolesnika starijih od 75 godina je ograničeno.

Oštećenje jetre

Primjena safinamida u bolesnika s teškim oštećenjem jetre je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). U

6049264103371bolesnika s blagim oštećenjem jetre nije potrebna prilagodba doze. Niža doza od 50 mg/dan se

60492649815830

preporučuje za bolesnike s umjerenim oštećenjem jetre. U slučaju da bolesnici uznapreduju od umjerenog do teškog oštećenja jetre, primjenu safinamida potrebno je prekinuti (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje bubrega

Nije potrebna promjena doze u bolesnika s oštećenjem bubrega.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost safinamida u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Safinamid je potrebno uzeti s vodom. Safinamid se može uzeti s hranom ili bez nje.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobno liječenje s drugim inhibitorima monoaminooksidaze (MAO) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Istodobno liječenje petidinom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Primjena u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).

Primjena u bolesnika s albinizmom, degeneracijom mrežnice, uveitisom, naslijeđenom retinopatijom ili teškom progresivnom dijabetičkom retinopatijom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).

Opća upozorenja

Općenito, safinamid se može primjenjivati sa selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina (engl. selective serotonin re-uptake inhibitors, SSRI) u najnižoj učinkovitoj dozi, uz oprez za serotoninergičke simptome. Osobito je potrebno izbjegavati istodobnu primjenu safinamida i fluoksetina ili fluvoksamina, a ako je istodobno liječenje neophodno ti se lijekovi moraju koristiti u niskim dozama (vidjeti dio 4.5). Prije uvođenja liječenja safinamidom potrebno je uzeti u obzir razdoblje ispiranja, koje odgovara trajanju 5 poluživota prethodno primijenjenog SSRI-a.

Mora proći najmanje 7 dana između prestanka liječenja safinamidom i početka liječenja MAO inhibitorima ili petidinom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Kada se safinamid primjenjuje istodobno s lijekovima koji su supstrati BCRP-a, pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za taj određeni lijek.

Oštećenje jetre

Potreban je oprez prilikom početka liječenja safinamidom u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre. U slučaju da bolesnici uznapreduju od umjerenog do teškog oštećenja jetre, liječenje safinamidom potrebno je prekinuti (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Moguća degeneracija mrežnice u bolesnika s prethodnom anamnezom bolesti mrežnice

Safinamid se ne smije primjenjivati u bolesnika s anamnezom oftalmološke bolesti koja bi u njih povećala rizik od mogućeg učinka na mrežnicu (npr. obiteljska anamneza nasljedne bolesti mrežnice,

ili anamneza uveitisa) vidjeti dijelove 4.3 i 5.3.

Poremećaji kontrole impulsa

2

Poremećaji kontrole impulsa mogu se pojaviti u bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili dopaminergičkim lijekovima. Neki izvještaji o poremećajima kontrole impulsa primijećeni su i s drugim MAO inhibitorima. Liječenje safinamidom nije povezano s porastom pojave poremećaja kontrole impulsa.

Bolesnici i njegovatelji moraju biti upoznati s bihevioralnim simptomima poremećaja kontrole impulsa koji su uočeni u bolesnika liječenih MAO inhibitorima, uključujući slučajeve kompulzije, opsesivnih misli, patološkog kockanja, povećanog libida, hiperseksualnosti, impulzivnog ponašanja i kompulzivnog trošenja ili kupovanja.

Dopaminergičke nuspojave

Safinamid primijenjen kao dodatna terapija uz levodopu može pojačati nuspojave levodope, a već postojeća diskinezija može se pogoršati, zahtijevajući smanjenje doze levodope. Taj učinak nije uočen kada je safinamid primijenjen kao dodatna terapija uz agoniste dopamina u bolesnika u ranom stadiju PB-a.

In vivo i in vitro farmakodinamičke interakcije lijekova

MAO inhibitori i petidin

Safinamid se ne smije primjenjivati zajedno s drugim MAO inhibitorima (uključujući moklobemid), jer može postojati rizik od neselektivne MAO inhibicije koja može dovesti do hipertenzivne krize (vidjeti dio 4.3).

Ozbiljne nuspojave prijavljene su pri istodobnoj primjeni petidina i MAO inhibitora. Kako to može biti učinak skupine, istodobna primjena safinamida i petidina je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Postoje izvještaji o interakcijama lijekova prilikom istodobne primjene MAO inhibitora i simpatomimetičkih lijekova. S obzirom na MAO inhibicijsku aktivnost safinamida, istodobna primjena safinamida i simpatomimetika, kao što su oni sadržani u nazalnim i oralnim dekongestivima ili lijekovima za prehladu koji sadrže efedrin ili pseudoefedrin, zahtijeva oprez (vidjeti dio 4.4).

Dekstrometorfan

Postoje izvještaji o interakcijama lijekova prilikom istodobne primjene dekstrometorfana i neselektivnih MAO inhibitora. S obzirom na MAO inhibicijsku aktivnost safinamida, istodobna primjena safinamida i dekstrometorfana se ne preporučuje, a ako je istodobno liječenje neophodno, potrebno ga je primjenjivati s oprezom (vidjeti dio 4.4).

Antidepresivi

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu safinamida i fluoksetina ili fluvoksamina (vidjeti dio 4.4). Ova mjera opreza temelji se na pojavi ozbiljnih nuspojava (npr. serotoninskog sindroma), koji se, iako rijetko, javlja kada se SSRI-ijevi i dekstrometorfan primjenjuju zajedno s MAO inhibitorima. Ako je neophodna, istodobna primjena tih lijekova mora biti u najnižoj učinkovitoj dozi. Prije uvođenja liječenja safinamidom potrebno je uzeti u obzir razdoblje ispiranja, koje odgovara trajanju 5 poluživota prethodno primijenjenog SSRI-ja.

Pri istodobnoj primjeni selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitora ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (engl. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI), tricikličnih/tetracikličnih antidepresiva i MAO inhibitora (vidjeti dio 4.4) prijavljene su ozbiljne nuspojave. S obzirom na selektivnu i reverzibilnu MAO-B inhibicijsku aktivnost safinamida, antidepresivi se mogu primijeniti, ali u najnižoj potrebnoj dozi.

In vivo i in vitro farmakokinetičke interakcije lijekova

Safinamid može prolazno inhibirati BCRP in vitro. U ispitivanjima interakcije među lijekovima u ljudi, uočena je slaba interakcija s rosuvastatinom (AUC povećan između 1,25 i 2,00 puta), ali nije utvrđena značajna interakcija s diklofenakom.

Preporučuje se pratiti bolesnike kada se safinamid uzima s lijekovima koji su supstrati BCRP-a (npr., rosuvastatin, pitavastatin, pravastatin, ciprofloksacin, metotreksat, topotekan, diklofenak ili gliburid) te pogledati njihove sažetke opisa svojstava lijeka kako bi se utvrdilo je li potrebna prilagodba doze.

Safinamid se gotovo isključivo eliminira putem metabolizma, najvećim dijelom amidazama visokog kapaciteta koje još nisu okarakterizirane. Safinamid se eliminira uglavnom urinom. U ljudskim mikrosomima jetre (engl. human liver microsomes, HLM), čini se da je korak N-dealkilacije kataliziran s CYP3A4, jer je klirens safinamida u HLM-u inhibiran ketokonazolom za 90%.

Safinamid inhibira OCT1 in vitro pri klinički relevantnim koncentracijama u portalnoj veni. Stoga je potreban oprez kada se safinamid uzima istodobno s lijekovima koji su supstrati OCT1 i imaju Tmax sličan safinamidu (2 sata) (npr. metformin, aciklovir, ganciklovir) budući da se posljedično može povećati izloženost tim supstratima. Metabolit NW-1153 je supstrat za OAT3 u klinički relevantnim koncentracijama.

Lijekovi koji su inhibitori OAT3 kada se daju istodobno sa safinamidom mogu smanjiti klirens NW- 1153, tj., i tako mogu povećati njegovu sistemsku izloženost. Sistemska izloženost NW-1153 je niska (1/10 ishodišnog safinamida). Taj mogući rast najvjerojatnije nije od kliničke važnosti, jer NW-1153, prvi produkt u metaboličkom putu, dalje se transformira u sekundarne i tercijarne metabolite.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Žene u reproduktivnoj dobi

Safinamid se ženama u reproduktivnoj dobi smije davati samo ako koriste odgovarajuću kontracepciju.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni safinamida u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti safinamid tijekom trudnoće ni u žena u reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci za životinje pokazali su izlučivanje safinamida u mlijeko (za pojedinosti vidjeti dio 5.3).

Rizik za dojeno dijete ne može se isključiti. Safinamid se ne smije davati tijekom dojenja.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama ukazuju da je liječenje safinamidom povezano s nuspojavama koje se odnose na reproduktivnu sposobnost ženki štakora i kvalitetu sperme. Nema utjecaja na plodnost mužjaka štakora (vidjeti dio 5.3).

Tijekom liječenja safinamidom može doći do pojave somnolencije i omaglice, stoga je bolesnike potrebno upozoriti na oprez pri upravljanju opasnim strojevima uključujući motorna vozila, sve dok

6049264103869nisu razumno sigurni da safinamid ne utječe štetno na njih.

Sažetak sigurnosnog profila

Diskinezija je bila najčešća nuspojava prijavljena kod bolesnika liječenih safinamidom kada se koristio s L-dopom samom ili u kombinaciji s drugim lijekovima za PB.

Poznato je da se ozbiljne nuspojave pojavljuju s istodobnom uporabom SSRI-ja, SNRI-ja, tricikličnih/tetracikličnih antidepresiva i MAO inhibitora, kao što je hipertenzivna kriza (visok krvni tlak, kolaps), neuroleptički maligni sindrom (konfuzija, znojenje, rigidnost mišića, hipertermija, povećanje CPK-a), serotoninski sindrom (konfuzija, hipertenzija, rigidnost mišića, halucinacije) i hipotenzija. U vezi s MAO-inhibitorima bilo je izvještaja o interakciji između lijekova prilikom istodobne uporabe simpatomimetičkih lijekova.

Poremećaji kontrole impulsa; patološko kockanje, povećani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje mogu se pojaviti u bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim lijekovima.

Tablični popis nuspojava

Tablični prikaz u nastavku uključuje sve nuspojave u kliničkim ispitivanjima gdje su nuspojave smatrane povezanima.

Nuspojave su rangirane prema učestalosti korištenjem sljedećih konvencija: vrlo često (≥1/10) često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

769620-8593553Klasifikacija organskih sustava Vrlo Često Manje često Rijetko često Psihijatrijski poremećaji Nesanica Halucinacije, depresija, poremećeni snovi, anksioznost, konfuzno stanje, afektivna labilnost, pojačan libido, psihotični poremećaj, nemir, poremećaj spavanja Kompulzije, delirij, dezorijentacija, iluzija, impulzivno ponašanje, gubitak libida, opsesivne misli, paranoja, preuranjena ejakulacija, napadi spavanja, društvene fobije, suicidalne ideje Poremećaji živčanog sustava Diskinezija somnolencija, omaglica, glavobolja, Parkinsonova bolest Parestezija, poremećaj ravnoteže, hipoestezija, distonija, nelagoda u glavi, dizartrija, sinkopa, kognitivni poremećaj Poremećena koordinacija, smetnja pažnje, disgeuzija, hiporefleksija, radikularna bol, sindrom nemirnih nogu, sedacija Poremećaji oka Katarakta Zamagljen vid, skotom, diplopija, fotofobija, poremećaj mrežnice, konjuktivitis, glaukom Ambliopija, kromatopsija, dijabetička retinopatija, eritropsija, krvarenje u oku, bol u oku, edem kapka, hipermetropija, keratitis, pojačano suzenje, noćno sljepilo, edem papile, prezbiopija, strabizam Poremećaji uha i labirinta Vrtoglavica Srčani poremećaji Palpitacije, tahikardija, sinusna bradikardija, aritmija Infarkt miokarda Krvožilni poremećaji Ortostatska hipotenzija Hipertenzija, hipotenzija, varikozne vene Spazam arterija, arterioskleroza, hipertenzivna kriza Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Kašalj, dispneja, rinoreja Bronhospazam, disfonija, orofaringealna bol, orofaringealni spazam

769620-5920203Klasifikacija organskih sustava Vrlo često Često Manje često Rijetko Pretrage Smanjena tjelesna težina, povećana tjelesna težina, povišena kreatin fosfokinaza u krvi, povišeni trigliceridi u krvi, povišena glukoza u krvi, povišena urea u krvi, povišena alkalna fosfataza u krvi, povišen bikarbonat u krvi, povišen kreatinin u krvi, produljen QT elektrokardiograma, abnormalni nalaz pretrage funkcije jetre, abnormalni nalaz analize urina, povišeni krvni tlak, sniženi krvni tlak, abnormalni nalaz postupaka očne dijagnostike Snižen kalcij u krvi, snižen kalij u krvi, snižen kolesterol u krvi, povišena tjelesna temperatura, srčani šum, abnormalni nalaz testa opterećenja srca, snižen hematokrit, snižen hemoglobin, snižen međunarodni normaliziran omjer, smanjen broj limfocita, smanjen broj trombocita, povišen lipoprotein vrlo niske gustoće Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Pad Fraktura stopala Kontuzija, masna embolija, ozljeda glave, ozljeda usta, ozljeda kostiju Socijalne okolnosti Kockanje

Opis odabranih nuspojava

Diskinezija se javila rano u liječenju, ocijenjena je kao „teška“, dovela je do prekida liječenja u vrlo malom broju bolesnika (oko 1,5%) i nije zahtijevala smanjenje doze kod niti jednog bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865241324400900988485945Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

U jednog bolesnika za kojeg se sumnja da je konzumirao više od propisane dnevne doze od 100 mg u trajanju od jednog mjeseca, prijavljeni su simptomi konfuzije, pospanosti, zaboravnosti i proširenih zjenica. Ti simptomi su se prekidom lijeka povukli bez posljedica.

6049264445114Očekivani slijed događaja ili simptoma nakon namjernog ili slučajnog predoziranja safinamidom bio bi povezan s njegovim farmakodinamičkim profilom: MAO-B inhibicija s inhibicijom ovisnom o aktivnosti Na+ kanala. Simptomi pretjerane MAO-B inhibicije (povećanje razine dopamina) mogu

uključivati hipertenziju, posturalnu hipotenziju, halucinacije, agitaciju, mučninu, povraćanje i diskineziju.

Nema poznatog antidota za safinamid ili specifičnog liječenja za predoziranje safinamidom. Ako se dogodi važno predoziranje, liječenje safinamidom mora se prekinuti i potrebno je primijeniti potporno liječenje kako je klinički indicirano.

Farmakoterapijska skupina: Antiparkinsonici, inhibitori monoaminooksidaze B, ATK oznaka: N04BD03

Mehanizam djelovanja

Safinamid djeluje i dopaminergičkim i nedopaminergičkim mehanizmima djelovanja. Safinamid je visoko selektivni i reverzibilni MAO-B inhibitor koji uzrokuje porast u ekstracelularnim razinama dopamina u striatumu. Safinamid je povezan s inhibicijom ovisnom o stanju natrijskih (Na+) kanala reguliranih naponom i modulaciji stimuliranog oslobađanja glutamata. U kojoj mjeri nedopaminergički učinci doprinose ukupnom učinku nije ustanovljeno.

Farmakodinamički učinci

Modeli populacijske farmakokinetike, razvijeni iz ispitivanja u bolesnika s Parkinsonovom bolešću ukazuju da farmakokinetički i farmakodinamički učinci safinamida ne ovise o dobi, spolu, težini, funkciji bubrega i izloženosti levodopi, što ukazuje da neće biti potrebna prilagodba doze na temelju tih varijabli.

Objedinjene analize podataka o štetnim događajima iz placebom kontroliranih ispitivanja bolesnika s Parkinsonovom bolešću ukazuju na to da istodobna primjena safinamida zajedno sa širokom kategorijom uobičajeno primjenjivanih lijekova u populaciji tih bolesnika (antihipertenzivi, beta blokatori, lijekovi za snižavanje kolesterola, nesteroidni protuupalni lijekovi, inhibitori protonske pumpe, antidepresivi, itd.) nije povezana s povećanim rizikom za štetne događaje. Ispitivanja nisu stratificirana za prateće lijekove i nisu provedena randomizirana ispitivanja interakcije za te lijekove.

Klinička djelotvornost

Ispitivanja na PB bolesnicima u srednjem do kasnom stadiju

Djelotvornost safinamida kao dodatka liječenju u srednjem do kasnom stadiju PB bolesnika s fluktuacijama motorike, koji trenutno primaju L-dopu samu ili u kombinaciji s drugim PB lijekovima, procijenjena je u dva dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja: Ispitivanje SETTLE (Ispitivanje 27919; 50 - 100 mg/dan; 24 tjedna) i Ispitivanje 016/018 (50 i 100 mg/dan; dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u trajanju od 2 godine).

Parametar primarne djelotvornosti bio je promjena od početne vrijednosti do ishoda u „ON razdoblju bez problematične diskinezije“.

Parametar sekundarne djelotvornosti uključivao je OFF razdoblje, dijelove II i III ujedinjene ljestvice za ocjenu Parkinsonove bolesti (engl. Unified Parkinson’s Disease Rating Scale – sections II and III) i ljestvicu Općeg kliničkog dojma promjene (engl. Clinical Global Impression of Change, CGI-C)

Oba ispitivanja, i SETTLE i 016/018, pokazala su značajnu superiornost safinamida u usporedbi s placebom, u ciljanim dozama od 50 i 100 mg/dan za primarnu i odabranu sekundarnu varijablu djelotvornosti, kako je sažeto u tablici u nastavku. Učinak ON razdoblja održavan je na kraju razdoblja

6049264102258dvostruko slijepog liječenja u trajanju od 24 mjeseca za obje doze safinamida u usporedbi s placebom.

6049264-227980 10 17 - 04 - 2025

11 17 - 04 - 2025

60492649815830

678179-10893(a) Dnevna ciljana doza; (b) Srednja vrijednost (SD); (c) analiza populacije (mITT, engl. modified intention-to-treat); MMRM model (engl. mixed effects model repeated measures) za promjenu od početne vrijednosti do ishoda uključuje liječenje, regiju i posjetu kao fiksne učinke, a početnu vrijednost kao kovarijatu; (d) ciljana doza od 100 mg/dan; (e) analiza populacije (mITT); podaci su predstavljeni kao broj (postotak) bolesnika u svakoj skupini koji ispunjavaju definiciju ispitanika s odgovorom; (f) hi-kvadrat test omjera izgleda liječenih skupina u usporedbi s placebom primjenom modela logističke regresije s fiksnim učincima liječenja i zemljom. SE (engl. Standard Error) standardna greška, SD (engl. Standard Deviation) standardna devijacija, LSM (engl. Least Square Mean) srednja vrijednost procijenjena metodom najmanjih kvadrata, LS razl. razlika najmanjeg kvadrata naspram placebo mITT populacija: Ispitivanje 016/018 - placebo (n = 212), safinamid 50 mg/dan (n = 217) i 100 mg/dan (n = 216) i SETTLE - placebo (n = 270), safinamid 50 - 100 mg/dan (n = 273).

Pedijatrijska populacija

Farmakodinamički učinci safinamida nisu procijenjeni u djece i adolescenata.

Apsorpcija

Apsorpcija safinamida je brza nakon jednog i više peroralnih doziranja, dostižući Tmax u rasponu vremena od 1,8 - 2,8 h nakon doziranja natašte. Apsolutna bioraspoloživost je visoka (95%), što pokazuje da se safinamid gotovo u potpunosti apsorbira nakon peroralne primjene i metabolizam prvog prolaza je zanemariv. Visoka apsorpcija klasificira safinamid kao visoko propusnu tvar.

Distribucija

Volumen distribucije (Vss) je oko 165 l, što je 2,5 puta volumen tijela i ukazuje na opsežnu ekstravaskularnu distribuciju safinamida. Ukupan klirens određen je u vrijednosti od 4,6 l/h što klasificira safinamid kao tvar niskog klirensa.

Vezivanje safinamida na proteine plazme je 88 - 90%.

Biotransformacija

U ljudi, safinamid se gotovo isključivo eliminira metabolizmom (ekskrecija nepromijenjenog safinamida urinom bila je <10%) posredovanim prvenstveno amidazama visokog kapaciteta, koje još uvijek nisu okarakterizirane. In vitro eksperimenti pokazuju da je inhibicija amidaza u humanih hepatocita dovela do potpunog potiskivanja stvaranja NW-1153. Amidaza prisutna u krvi, plazmi, serumu, simuliranoj želučanoj tekućini i simuliranoj crijevnoj tekućini, kao i ljudske karboksilesteraze hCE-1 i hCE-2 nisu odgovorne za biotransformaciju safinamida u NW-1153. Amidaza FAAH mogla je katalizirati stvaranje NW-1153 samo u niskim stopama. Stoga, druge amidaze su vjerojatno uključene u pretvorbu u NW-1153. Metabolizam safinamida ne ovisi o enzimima citokroma P450 (CYP).

Rasvjetljavanje strukture metabolita otkrilo je tri metabolička puta safinamida. Glavni put uključuje hidrolitičku oksidaciju amidne skupine što vodi prema primarnom metabolitu „safinamidnoj kiselini“ (NW-1153). Drugi put uključuje oksidativno cijepanje eterske veze stvarajući

„O-debenziliran safinamid“ (NW-1199). Konačno „N-dealkilirana kiselina“ (NW-1689) stvara se oksidativnim cijepanjem aminske veze ili safinamida (manje) ili primarnog metabolita safinamidne kiseline (NW-1153) (znatno). „N-dealkilirana kiselina“ (NW-1689) podliježe konjugaciji s glukuronskom kiselinom dajući svoj acil glukuronid. Niti jedan od tih metabolita nije farmakološki

aktivan.

Izgleda da safinamid značajno ne inducira i ne inhibira enzime u klinički relevantnim sistemskim koncentracijama. In vitro ispitavanja metabolizma pokazala su da ne postoji značajna indukcija ili inhibicija citokroma P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A3/5 u koncentracijama koje su relevantne (Cmax slobodnog safinamida 0,4 µM kod 100 mg/dan) u ljudi. Namjenska ispitivanja interakcija između lijekova provedena s ketokonazolom, L-dopom i supstratima CYP1A2 i CYP3A4 (kofein i midazolam), nisu otkrila nikakve klinički značajne učinke na farmakokinetiku safinamida ili L-dope, kofeina i midazolama.

Ispitivanje masene bilance pokazalo je da AUC0-24h nepromijenjenog 14C-safinamida u plazmi čini oko 30% AUC0-24h ukupne radioaktivnosti, ukazujući na opsežan metabolizam.

Transporteri

Preliminarna in vitro ispitivanja pokazala su da safinamid nije supstrat za transportere P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 ili OAT2P1. Metabolit NW-1153 nije supstrat za OCT2 ili OAT1, ali je supstrat za OAT3. Ta interakcija ima potencijal smanjivanja klirensa NW-1153 i povećanja njegove izloženosti; međutim, sistemska izloženost NW-1153 je niska (1/10 ishodišnog safinamida), a kako se metabolizira u sekundarne i tercijarne metabolite, malo je vjerojatno da će biti od kliničke važnosti.

Safinamid prolazno inhibira BCRP u tankom crijevu (vidjeti dio 4.5). Pri koncentracijama od 50μM, safinamid je inhibirao OATP1A2 i OATP2P1. Relevantne koncentracije safinamida u plazmi su znatno manje, stoga su klinički relevantne interakcije s istovremeno primjenjivanim supstratima tih transportera malo vjerojatne. NW-1153 nije inhibitor OCT2, MATE1 ili MATE2-K do koncentracije od 5 µM.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika safinamida je linearna nakon jedne i ponovljenih doza. Nije uočena vremenska ovisnost.

Eliminacija

Safinamid prolazi gotovo potpunu metaboličku transformaciju (<10% primijenjene doze pronađeno je nepromijenjeno u urinu). Radioaktivnost povezana s tvari se velikim dijelom izlučuje urinom (76%), a samo u manjoj mjeri fecesom (1,5%) nakon 192 sata. Terminalni poluvijek eliminacije ukupne radioaktivnosti bio je otprilike 80 sati.

Poluvijek eliminacije safinamida je 20 - 30 sati. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je u roku od jednog tjedna.

Bolesnici s oštećenjem jetre

Izloženost safinamidu u bolesnika s blagom bolešću jetre neznatno se povećala (30% u AUC-u), dok je u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre izloženost povećana za oko 80% (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Umjereno ili teško oštećenje bubrega nije promijenilo izloženost safinamidu u usporedbi sa zdravim ispitanicima (vidjeti dio 4.2).

Degeneracija mrežnice uočena je u glodavaca nakon ponovljenih doziranja safinamida što je rezultiralo sistemskom izloženošću ispod očekivane sistemske izloženosti u bolesnika koji su primili maksimalnu terapijsku dozu. Degeneracija mrežnice nije uočena u majmuna usprkos većoj sistemskoj izloženosti nego u glodavaca ili u bolesnika na maksimalnoj ljudskoj dozi.

6049264103726

13 17 - 04 - 2025

60492649815830

Dugoročna ispitivanja na životinjama pokazala su konvulzije (pri kliničkoj izloženosti 1,6 do 12,8 puta većoj od one u ljudi, na temelju AUC-a u plazmi). Hipertrofija jetre i masne promjene uočene su samo u jetri glodavaca pri izloženosti sličnoj onoj u ljudi. Fosfolipidi su uglavnom uočeni u plućima glodavaca (pri izloženostima sličnima izloženosti u ljudi) i u majmuna (pri izloženostima 12 puta većima od one u ljudi).

Safinamid nije pokazao genotoksični potencijal ni u in vivo ni u nekoliko in vitro sustava koji koriste bakterije ili stanice sisavaca.

Rezultati dobiveni iz ispitivanja kancerogenosti u miševa i štakora nisu pokazali dokaze tumorogenog potencijala povezanog sa safinamidom pri sistemskim izloženostima od 2,3 do 4,0 puta većima od očekivane sistemske izloženosti u bolesnika koji su primili maksimalnu terapijsku dozu.

Ispitivanja plodnosti u ženki štakora pokazala su smanjen broj implantacija i žutog tijela pri izloženostima 3 puta većima od očekivane izloženosti u ljudi. Mužjaci štakora pokazali su manju abnormalnu morfologiju i smanjenu brzinu stanica sperme, pri izloženostima 1,4 puta većima od očekivane izloženosti u ljudi. Nije bilo učinka na plodnost mužjaka štakora.

U ispitivanjima embriofetalnog razvoja u štakora i kunića inducirane su malformacije pri izloženosti safinamidu 2 odnosno 3 puta iznad kliničke izloženosti u ljudi. Kombinacija safinamida s levodopom/karbidopom rezultirala je aditivnim učincima u ispitivanjima embriofetalnog razvoja s višom incidencijom fetalnih koštanih abnormalnosti nego što je uočeno u samostalnom liječenju.

U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja štakora, mortalitet mladunaca, odsustvo mlijeka u trbuhu i neonatalna hepatotokičnost uočeni su pri dozama sličnim očekivanoj kliničkoj izloženosti. Toksični učinci na jetru i prateći simptomi kao žuta/narančasta koža i lubanja, u mladunaca izloženih safinamidu tijekom dojenja posredovani su uglavnom izloženošću in utero, dok je izloženost preko

majčinog mlijeka imala samo manji utjecaj.

Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična krospovidon vrste A

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

Filmska ovojnica: hipromeloza (E464) makrogol 6000 (E1521) mica (E555)

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine

14

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

PVC/PVDC/Al blisteri koji sadrže 14, 28, 30, 90 ili 100 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Safinamid MSN je lijek koji sadrži djelatnu tvar safinamid. Ona djeluje podizanjem razine tvari koji se naziva dopamin u mozgu, koja je uključena u kontrolu pokreta a prisutna je u smanjenim količinama u mozgu bolesnika s Parkinsonovom bolešću. Safinamid MSN se koristi za liječenje Parkinsonove bolesti u odraslih.

U bolesnika u srednjem do kasnom stadiju koji doživljavaju iznenadne prelaske između razdoblja „ON“ s mogućnošću kretanja i razdoblja „OFF“ s poteškoćama u kretanju, Safinamid MSN je dodatak stabilnoj dozi lijeka koji se naziva levodopa, uzimanog samostalno ili u kombinaciji s drugim lijekovima za Parkinsonovu bolest.

Nemojte uzimati Safinamid MSN

- Ako ste alergični na safinamid ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). - Ako uzimate neke od sljedećih lijekova:

- inhibitore monoaminooksidaze (MAO) kao što su selegilin, rasagilin, moklobemid, fenelzin, izokarboksazid, tranilcipromin (npr. za liječenje Parkinsonove bolesti ili depresije ili primijenjeni za bilo koje drugo stanje).

- petidin (snažan lijek protiv bolova).

Morate čekati najmanje 7 dana između prestanka liječenja lijekom Safinamid MSN i početka liječenja MAO inhibitorima ili petidinom.

- Ako vam je rečeno da imate teške probleme s jetrom.

- Ako imate neko stanje oka koje bi Vas moglo izložiti riziku od mogućeg oštećenja mrežnice (sloja koji je osjetljiv na svjetlost u stražnjem dijelu oka), npr. albinizam (nedostatak pigmenta u Vašoj koži i očima), degeneraciju mrežnice (gubitak stanica u sloju osjetljivom na svjetlost u stražnjem dijelu oka) ili uveitis (upala unutrašnjosti oka), naslijeđenu retinopatiju (naslijeđeni poremećaji vida) ili tešku progresivnu dijabetičku retinopatiju (progresivno smanjenje vida zbog šećerne bolesti).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete Safinamid MSN - Ako imate probleme s jetrom

- Bolesnici i njegovatelji moraju biti upoznati da su određena kompulzivna ponašanja, kao što su kompulzije, opsesivne misli, patološko kockanje, povećan libido, hiperseksualnost, impulzivno ponašanje i kompulzivno trošenje i kupovanje, prijavljena s drugim lijekovima za Parkinsonovu bolest.

- Nevoljni trzajni pokreti mogu se pojaviti ili pogoršati kada se Safinamid MSN primjenjuje zajedno s levodopom.

Djeca i adolescenti

Safinamid MSN se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka o sigurnosti i djelotvornosti u toj populaciji.

Drugi lijekovi i Safinamid MSN

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Obratite se svom liječniku za savjet prije uzimanja bilo kojeg od sljedećih lijekova zajedno s lijekom Safinamid MSN:

- lijekovi za prehladu ili kašalj koji sadrže dekstrometorfan, efedrin ili pseudoefedrin

- lijekovi koji se nazivaju selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina uobičajeno korišteni za liječenje poremećaja tjeskobe i nekih poremećaja ličnosti (npr. fluoksetin ili fluvoksamin)

- lijekovi koji se nazivaju selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina koji se primjenjuju u liječenju teške depresije i drugih poremećaja raspoloženja, kao što je venlafaksin

- lijekovi za povišen kolesterol poput rosuvastatina, pitavastatina, pravastatina - fluorokinolonski antibiotik, poput ciprofloksacina

- lijekovi koji utječu na imunološki sustav, poput metotreksata - lijekovi za liječenje metastatskog karcinoma, poput topotekana - lijek za liječenje boli i upale, poput diklofenaka

- lijekovi za liječenje dijabetesa tipa 2, poput gliburida i metformina

- lijekovi za liječenje virusnih infekcija, poput aciklovira i ganciklovira

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Safinamid MSN se ne smije uzimati tijekom trudnoće i ne smiju ga primjenjivati žene u reproduktivnoj dobi koje ne koriste odgovarajuću kontracepciju.

Dojenje

Safinamid MSN se vjerojatno izlučuje u majčino mlijeko. Safinamid MSN se ne smije koristiti tijekom dojenja.

Upravljanje vozilima i strojevima

Tijekom liječenja safinamidom mogu se pojaviti pospanost i omaglica. Trebate biti oprezni pri upravljanju opasnim strojevima ili vozilima sve dok niste razumno sigurni da Safinamid MSN ne utječe štetno na Vas ni na koji način.

Obratite se svom liječniku za savjet prije upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite sa svojim liječnikom ako

niste sigurni.

Preporučena početna doza lijeka Safinamid MSN je jedna tableta od 50 mg koja se može povećati na jednu tabletu od 100 mg, koja se uzima jednom dnevno na usta s vodom, po mogućnosti ujutro. Safinamid MSN se može uzimati s hranom ili bez nje.

Ako bolujete od umjerenog oštećenja funkcije jetre, Vaša doza ne smije biti viša od 50 mg dnevno. Liječnik će Vas savjetovati odnosi li se to na Vas.

Ako uzmete više lijeka Safinamid MSN nego što ste trebali

Ako ste uzeli previše Safinamid MSN tableta, možete razviti povišeni krvni tlak, tjeskobu, smetenost, zaboravnost, pospanost, ošamućenost, mučninu ili povraćanje, raširene zjenice ili razviti nevoljne trzajne pokrete. Odmah se obratite svom liječniku i ponesite pakiranje lijeka Safinamid MSN sa sobom.

Ako ste zaboravili uzeti Safinamid MSN

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Preskočite propuštenu dozu i uzmite sljedeću dozu po redovitom rasporedu, u vrijeme kada ju uobičajeno uzimate.

Ako prestanete uzimati Safinamid MSN

Nemojte prestati uzimati Safinamid MSN bez prethodnog razgovora s Vašim liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Potražite medicinski savjet u slučaju pojave hipertenzivne krize (vrlo visoki krvni tlak, kolaps), malignog neuroleptičkog sindroma (smetenost, znojenje, ukočenost mišića, povišena tjelesna temperatura, povišene razine enzima kreatin kinaze u krvi), serotoninskog sindroma (smetenost, povišeni krvni tlak, ukočenost mišića, halucinacije) i sniženog krvnog tlaka.

Sljedeće nuspojave prijavljene su u bolesnika u srednjem do kasnom stadiju Parkinsonove bolesti (bolesnici koji uzimaju safinamid kao dodatak lijeku levodopa, uzimanog samostalno ili u kombinaciji s drugim lijekovima za Parkinsonovu bolest):

Često (mogu se javiti u do 1 od 10 osoba): nesanica, teškoće u izvođenju voljnih pokreta, osjećaj pospanosti, omaglica, glavobolja, pogoršanje Parkinsonove bolesti, zamućenje očne leće, pad krvnog tlaka pri dizanju u stojeći položaj, mučnina, padanje.

Manje često (mogu se javiti u do 1 od 100 osoba): infekcija mokraćnih puteva, rak kože, niska razina željeza u krvi, smanjen broj bijelih krvnih stanica, poremećaj broja crvenih krvnih stanica, smanjeni apetit, visoke razine masnoća u krvi, povećani apetit, visoka razina šećera u krvi, priviđanje stvari koje ne postoje, osjećaj tuge, poremećeni snovi, strah i zabrinutost, stanje smetenosti, promjene raspoloženja, povećana seksualna želja, poremećaj razmišljanja i percepcije, nemir, poremećaj spavanja, utrnulost, nesigurnost, gubitak osjeta, dugotrajne abnormalne kontrakcije mišića, nelagoda u glavi, poteškoće u govoru, nesvjestica, oštećenje pamćenja, zamućenje vida, slijepa pjega, dvoslike, nepodnošenje svjetlosti, poremećaj sloja osjetljivog na svjetlost u stražnjem dijelu oka, crvenilo očiju, povećan pritisak u oku, osjećaj da se soba vrti, osjećaj kucanja srca, ubrzani otkucaji srca, nepravilni otkucaji srca, usporeni otkucaji srca, povišeni krvni tlak, sniženi krvni tlak, vene koje su postale velike i prepletene, kašalj, otežano disanje, curenje iz nosa, zatvor, žgaravica, povraćanje, suha usta, proljev, bol u trbuhu, osjećaj žarenja u želucu, vjetrovi, osjećaj punine, slinjenje, vrijed u ustima, znojenje, svrbež, osjetljivost na svjetlost, crvenilo kože, bol u leđima, bol u zglobovima, grčevi, ukočenost, bol u nogama ili rukama, slabost mišića, osjećaj težine, učestalo mokrenje noću, bol pri mokrenju, poteškoće u spolnim odnosima kod muškaraca, umor, osjećaj slabosti, nestabilan hod, oticanje stopala, bol, osjećaj vrućine, gubitak težine, debljanje, abnormalne krvne pretrage, visoke masnoće u krvi, povišena razina šećera u krvi, abnormalan nalaz EKG-a, abnormalni nalazi funkcije jetre, abnormalni nalazi pretrage mokraće, sniženi krvni tlak, povišeni krvni tlak, abnormalni nalaz oka, prijelom

stopala.

Rijetko (mogu se javiti u do 1 od 1000 osoba): upala pluća, infekcija kože, grlobolja, nosna alergija, infekcija zuba, virusna infekcija, nekancerogeno stanje kože/izraslina, poremećaji bijelih krvnih stanica, teški gubitak težine i slabost, povišen kalij u krvi, nekontrolirani porivi, zamućenje svijesti, dezorijentiranost, pogrešna percepcija slike, smanjen interes za spolni odnos, misli kojih se ne možete osloboditi, osjećaj da vas netko proganja, preuranjena ejakulacija, nekontrolirani nagon za spavanje, strah od društvenih situacija, misli o samoubojstvu, nespretnost, laka ometenost, gubitak okusa, slabi/spori refleksi, bol u nogama koja se širi, stalna želja za micanjem nogu, osjećaj pospanosti, poremećaji oka, progresivno smanjenje vida zbog šećerne bolesti, povećano stvaranje suza, noćno sljepilo, razrokost, srčani udar, stezanje/sužavanja krvnih žila, teško povišeni krvni tlak, stezanje u prsištu, poteškoće u govoru, poteškoće pri gutanju /bolno gutanje, vrijed želuca ili početnog dijela tankog crijeva (peptički ulkus), podražaj na povraćanje, krvarenje u želucu, žutica, gubitak kose, mjehurići, kožne alergije, kožne bolesti, stvaranje modrica, ljuštenje kože, noćno znojenje, bolnost kože, promjena boje kože, psorijaza, perutanje kože, upala zglobova kralježnice zbog autoimunog poremećaja, postranična bol, oticanje zglobova, mišićno-koštana bol, bol u mišićima, bol u vratu, bol u zglobovima, cista na zglobu, nekontrolirani nagon za mokrenjem, učestalo mokrenje, pojava stanica gnoja u mokraći, otežano mokrenje, problem s prostatom, bol u grudima, smanjeni učinak lijeka, nepodnošenje lijeka, osjećaj hladnoće, loše osjećanje, vrućica, suhoća kože, očiju i usta, abnormalni nalaz krvnih pretraga, šum srca, abnormalni nalaz pretraga srca, stvaranje modrica/otekline nakon ozljede, začepljenje krvnih žila zbog masnoća, ozljede glave, ozljede usta, ozljede kostiju, kockanje.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Safinamid MSN sadrži Djelatna tvar je safinamid.

- Jedna filmom obložena tableta sadrži 50 mg ili 100 mg safinamida. - Drugi sastojci su:

- Jezgra tablete: mikrokristalična celuloza, krospovidon vrste A, koloidni bezvodni silicijev dioksid, magnezijev stearat

- Filmska ovojnica: hipromeloza (E464), makrogol 6000 (E1521), mica (E555), titanijev dioksid (E171) i crveni željezov oksid (E172)

Kako Safinamid MSN izgleda i sadržaj pakiranja

Safinamid MSN 50 mg su narančaste, okrugle filmom obložene tablete (promjera oko 7 mm) s metalnim sjajem, s utisnutom oznakom „MS“ na jednoj strani i „18“ na drugoj strani.

Safinamid MSN 100 mg su narančaste, okrugle filmom obložene tablete (promjera oko 9 mm) s metalnim sjajem, s utisnutom oznakom „MS“ na jednoj strani i „19“ na drugoj strani.

Safinamid MSN je dostupan u blister pakiranjima koja sadrže 14, 28, 30, 90 ili 100 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja

MSN Labs Europe Limited, KW20A Corradino Park, Paola, PLA 3000,

Malta

ProizvoĎač

Pharmadox Healthcare Limited, KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA3000,

Malta

MSN Labs Europe Limited, KW20A Corradino Park, Paola, PLA3000,

Malta

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku PharmaS d.o.o.

Radnička cesta 47 10000 Zagreb Hrvatska

Tel: 01 5509375 [email protected]

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u travnju 2025.