Ryeqo*

Ryeqo je indiciran u odraslih žena reproduktivne dobi:

− za liječenje umjerenih do teških simptoma fibroida maternice

− za simptomatsko liječenje endometrioze u žena kod kojih je endometrioza prethodno liječena farmakološki ili kirurški (vidjeti dio 5.1).

Liječenje lijekom Ryeqo treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju fibroida maternice i/ili endometrioze.

Doziranje

Potrebno je uzeti jednu tabletu lijeka Ryeqo jedanput na dan, u približno isto vrijeme, sa ili bez hrane. Tablete treba uzeti s malo tekućine prema potrebi (vidjeti dio 5.2).

Smanjenje mineralne gustoće kosti (BMD) i osteoporoza

Nakon godinu dana liječenja preporučuje se snimanje dvoenergetskom apsorpciometrijom X-zraka (engl. dual X-ray absorptiometry, DXA). U bolesnica s čimbenicima rizika za osteoporozu ili gubitak koštane mase preporučuje se snimanje DXA-om prije početka liječenja lijekom Ryeqo (vidjeti

dio 4.4).

Početak liječenja

Prije početka liječenja lijekom Ryeqo mora se isključiti trudnoća.

2

1499616162192Na početku liječenja potrebno je uzeti prvu tabletu u roku od 5 dana od početka menstruacijskog krvarenja. Ako liječenje započinje na koji drugi dan menstruacijskog ciklusa, na početku može doći do neredovitog i/ili obilnog krvarenja.

Ryeqo se može uzimati bez prekida. Prekid liječenja potrebno je razmotriti kada bolesnica uđe u menopauzu jer s početkom menopauze može doći do regresije simptoma i fibroida maternice i endometrioze.

Kontraceptivna svojstva lijeka Ryeqo

Prije početka liječenja treba prekinuti svaku hormonsku kontracepciju jer je istodobna primjena hormonskih kontraceptiva kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Nehormonske metode kontracepcije moraju se primjenjivati tijekom najmanje jednog mjeseca od početka liječenja lijekom Ryeqo.

Nakon najmanje mjesec dana primjene lijeka Ryeqo, Ryeqo inhibira ovulaciju u žena koje uzimaju preporučenu dozu i pruža odgovarajuću kontracepciju.

Žene reproduktivne dobi mora se obavijestiti da će se ovulacija vratiti ubrzo nakon prekida liječenja. Zbog toga se prije prekida liječenja mora s bolesnicom razgovarati o odgovarajućim metodama kontracepcije i neposredno nakon prekida liječenja započeti s primjenom alternativnih metoda kontracepcije (vidjeti dio 4.4).

Propuštene tablete

U slučaju propuštanja jedne tablete, potrebno je uzeti propuštenu tabletu što je prije moguće i potom nastaviti idućeg dana uzimanjem tablete u uobičajeno vrijeme.

Ako se propuste dvije ili više tableta tijekom nekoliko uzastopnih dana, može doći do smanjenja kontracepcijske zaštite. Potrebno je primijeniti nehormonsku metodu kontracepcije tijekom sljedećih 7 dana liječenja (vidjeti dio 4.6).

Posebne populacije

Starije osobe

27645361287Nema relevantne primjene lijeka Ryeqo u starijih osoba za ove indikacije.

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije potrebna prilagodba doze lijeka Ryeqo u bolesnica s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetrene funkcije

882396924Nije potrebna prilagodba doze lijeka Ryeqo u bolesnica s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2). Ryeqo je kontraindiciran u žena s teškom bolesti jetre ako se vrijednosti jetrene funkcije nisu vratile na normalnu razinu (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

27645361051Nema relevantne primjene lijeka Ryeqo u djece mlađe od 18 godina za indikaciju liječenja simptoma fibroida maternice.

Sigurnost i djelotvornost lijeka Ryeqo u djece mlađe od 18 godina za liječenje endometrioze nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

3

Ryeqo se može uzimati s hranom ili bez nje. Tablete treba uzeti s malo tekućine prema potrebi.

− Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

− Venski tromboembolijski događaj, prethodni ili postojeći (npr. duboka venska tromboza, plućna embolija).

− Arterijska tromboembolijska kardiovaskularna bolest, prethodna ili postojeća (npr. infarkt miokarda, cerebrovaskularni inzult, ishemijska bolest srca).

− Potvrđeni trombofilni poremećaji (npr. nedostatak proteina C, nedostatak proteina S ili nedostatak antitrombina ili rezistencija na aktivirani protein C (APC), uključujući faktor V Leiden (vidjeti dio 4.4)).

− Potvrđena osteoporoza.

− Glavobolje sa žarišnim neurološkim simptomima ili migrene s aurom (vidjeti dio 4.4).

− Potvrđene ili sumnja na zloćudne bolesti osjetljive na spolne steroide (npr. spolnih organa ili dojki).

− Prisutnost ili povijest tumora jetre (benignih ili malignih) (vidjeti dio 4.4).

− Prisutnost ili povijest teške bolesti jetre sve dok se vrijednosti jetrene funkcije ne vrate na normalnu razinu.

− Trudnoća ili sumnja na trudnoću i dojenje (vidjeti dio 4.6). − Genitalno krvarenje nepoznate etiologije.

− Istodobna primjena hormonskih kontraceptiva.

Ryeqo se smije propisati samo nakon pažljivo utvrđene dijagnoze.

Medicinski pregled/savjetovanje

Prije prvog ili ponovnog uvođenja lijeka Ryeqo mora se uzeti u obzir cjelokupna povijest bolesti (uključujući obiteljsku anamnezu). Potrebno je izmjeriti krvni tlak i napraviti fizikalni pregled, rukovodeći se kontraindikacijama (vidjeti dio 4.3) i upozorenjima pri uporabi (vidjeti dio 4.4). Tijekom liječenja obvezno je provođenje redovitih pregleda prema standardima kliničke prakse.

Prije početka primjene lijeka Ryeqo treba prekinuti svaku hormonsku kontracepciju (vidjeti dio 4.3). Nehormonske metode kontracepcije moraju se primjenjivati tijekom najmanje jednog mjeseca od početka liječenja. Prije prve primjene ili ponovnog uvođenja lijeka Ryeqo mora se isključiti trudnoća.

Rizik za nastanak tromboembolijskih događaja

8823962288Primjena lijekova koji sadrže estrogen i progestagen povećava rizik od arterijske ili venske tromboembolije (ATE ili VTE) u odnosu na rizik kada se ne primjenjuju.

Rizik od ATE/VTE s lijekom Ryeqo nije ustanovljen. Ryeqo sadrži niže doze estrogena i progestagena od doza korištenih u kombiniranim hormonskim kontraceptivima koji se daju u kombinaciji

s relugoliksom, antagonistom receptora gonadotropin-oslobađajućeg hormona (engl. gonadotropin-releasing hormone, GnRH) koji suprimira produkciju estrogena i progesterona u jajnicima. Razine estradiola uz Ryeqo su u granicama zapaženim tijekom rane folikularne faze menstruacijskog ciklusa (vidjeti dio 5.1).

Ako se pojavi ATE/VTE, liječenje se odmah mora prekinuti. Ryeqo je kontraindiciran u žena s prethodnom ili postojećom venskom ili arterijskom tromboembolijskom bolešću (vidjeti dio 4.3).

8823962782

Čimbenici rizika za vensku tromboemboliju (VTE)

4

Rizik za venske tromboembolijske komplikacije u žena koje koriste lijek s estrogenom i progestagenom može se znatno povećati ako kod žene postoje dodatni čimbenici rizika, posebice ako postoji više njih (vidjeti tablicu 1. u nastavku).

Preporuke u pogledu interakcija s lijekom Ryeqo temelje se na procjenama interakcija pojedinačnih komponenti.

8823962181Mogućnost utjecaja drugih lijekova na komponente lijeka Ryeqo

Relugoliks

Oralni inhibitori P-glikoproteina (P-gp):

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Ryeqo s oralnim inhibitorima P-glikoproteina. Relugoliks je supstrat P-glikoproteina (vidjeti dio 5.2) i u ispitivanju interakcija s eritromicinom, koji je inhibitor P-glikoproteina i srednje jak inhibitor citokroma P450 (CYP) 3A4, površina pod krivuljom (AUC) i maksimalna koncentracija (Cmax) relugoliksa povećale su se 4,1 odnosno 3,8 puta. Istodobna primjena inhibitora P-glikoproteina može povećati izloženost relugoliksu, što uključuje neke antiinfektivne lijekove (npr. eritromicin, klaritromicin, gentamicin, tetraciklin), antimikotike (ketokonazol, itrakonazol), antihipertenzive (npr. karvedilol, verapamil), antiaritmike (npr. amiodaron, dronedaron, propafenon, kinidin), antianginalne lijekove (npr. ranolazin), ciklosporin, inhibitore proteaze za virus humane imunodeficijencije (HIV) ili inhibitore proteaze za virus hepatitisa C (HCV) (npr. ritonavir, telaprevir). Ako je neizbježna istodobna primjena s oralnim inhibitorima P-glikoproteina koji se uzimaju jedanput ili dvaput na dan (npr. azitromicin), najprije primijenite Ryeqo i osigurajte

8

vremenski razmak do doziranja inhibitora P-glikoproteina od najmanje 6 sati te češće pratite bolesnice zbog mogućih nuspojava.

Jaki induktori citokroma P450 3A4 (CYP3A4) i/ili P-glikoproteina:

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Ryeqo s jakim induktorima citokroma CYP3A4 i/ili P-glikoproteina. U kliničkom ispitivanju interakcija s rifampicinom, jakim induktorom citokroma

CYP3A4 i P-glikoproteina, vrijednosti Cmax i AUC relugoliksa smanjile su se za 23% odnosno 55%. Lijekovi koji uzrokuju jaku indukciju citokroma CYP3A4 i/ili P-glikoproteina, kao što su antikonvulzivi (npr. karbamazepin, topiramat, fenitoin, fenobarbital, primidon, okskarbazepin, felbamat), antiinfektivni lijekovi (npr. rifampicin, rifabutin, grizeofulvin); gospina trava (Hypericum perforatum); bosentan te inhibitori proteaza HIV-a ili HCV-a (npr. ritonavir, boceprevir, telaprevir) i nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (npr. efavirenz), mogu smanjiti koncentracije relugoliksa u plazmi i kao posljedicu imati smanjeni terapijski učinak.

Inhibitori citokroma CYP3A4

Istodobna primjena relugoliksa s jakim inhibitorima citokroma CYP3A4 bez inhibicije P-glikoproteina (vorikonazol) nije povećala izloženost relugoliksu na klinički značajan način. Nadalje, u kliničkom ispitivanju interakcije, istodobna primjena s atorvastatinom, slabim inhibitorom enzima CYP3A4,

nije promijenila izloženost relugoliksu na klinički značajan način.

Učinci istodobno primjenjivanih lijekova na izloženost relugoliksu, zabilježeni u kliničkim ispitivanjima, te vezane preporuke sažeto su prikazani u tablici 3.

Žene u reproduktivnoj dobi

Ryeqo inhibira ovulaciju u žena koje uzimaju preporučenu dozu i pruža odgovarajuću kontracepciju. Preporučuje se primjena nehormonske metode kontracepcije tijekom jednog mjeseca od početka liječenja i 7 dana nakon propuštene 2 uzastopne doze ili više njih. Istodobna primjena hormonskih kontraceptiva je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

8823961108Žene u reproduktivnoj dobi mora se obavijestiti da će se ovulacija vratiti ubrzo nakon prestanka primjene lijeka Ryeqo. Zbog toga se prije prekida liječenja mora s bolesnicom razgovarati o odgovarajućim metodama kontracepcije i neposredno nakon prekida liječenja započeti s primjenom alternativnih metoda kontracepcije (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Podaci o primjeni relugoliksa u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su da izlaganje relugoliksu u ranoj trudnoći može povećati rizik od ranog gubitka trudnoće (vidjeti dio 5.3). Na temelju farmakoloških učinaka nije moguće isključiti štetan učinak na trudnoću.

Ryeqo je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Prekinite primjenu lijeka ako dođe do trudnoće.

Zabilježen je malo ili nimalo povećan rizik od štetnih učinaka u djece koju su rodile žene koje su nehotice uzimale estrogene i progestagene kao oralnu kontracepciju za vrijeme rane trudnoće. Povećani rizik od VTE-a u postporođajnom razdoblju mora se uzeti u obzir pri ponovnom uvođenju lijeka Ryeqo (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Rezultati nekliničkih ispitivanja ukazuju na to da se relugoliks izlučuje u mlijeko ženki štakora za vrijeme laktacije (vidjeti dio 5.3). Nema podataka o prisutnosti relugoliksa ili njegovih metabolita u ljudskom mlijeku ili njegovom utjecaju na dojenu djecu. Mjerljive razine estrogena i progestagena zabilježene su u majčinom mlijeku žena koje primaju terapiju estrogenom i progestagenom. Nije moguće isključiti utjecaj na dojenu novorođenčad/djecu.

Dojenje je kontraindicirano za vrijeme primjene lijeka Ryeqo (vidjeti dio 4.3) i tijekom 2 tjedna nakon prekida primjene lijeka Ryeqo.

11

Plodnost

Ryeqo inhibira ovulaciju i često uzrokuje amenoreju. Ovulacija i menstruacijsko krvarenje vratit će se ubrzo nakon prekida liječenja (vidjeti dio 5.1).

Ryeqo ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

9006842398Najčešće nuspojave lijeka u bolesnica liječenih zbog fibroida maternice ili endometrioze bile su glavobolja (13,2%), navale vrućine (10,3%) i krvarenje iz maternice (5,8%).

Nuspojave navedene u tablici 4. klasificirane su prema učestalosti i organskim sustavima. U pojedinačnim grupama nuspojava prema učestalosti nuspojave su prikazane od najozbiljnijih do manje ozbiljnih. Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablični popis nuspojava

Pojedinačne doze relugoliksa do 360 mg (9 puta veće od preporučene kliničke doze od 40 mg) primijenjene su u zdravih muškaraca i žena i općenito su se dobro podnosile.

Predoziranja dozama do 2 puta većim od preporučene doze zabilježena su tijekom kliničkog razvoja relugoliksa u kombinaciji s estradiolom i noretisteronacetatom bez prijavljenih nuspojava. Preporučuje se potporna njega u slučaju predoziranja. Nije poznato koja se količina relugoliksa, estradiola ili noretisterona uklanja hemodijalizom.

Nisu prijavljeni ozbiljni štetni učinci u male djece u slučajevima akutnog uzimanja velikih doza lijeka koji sadrži estrogen. Predoziranje estradiolom i noretisteronacetatom može uzrokovati mučninu

i povraćanje, a kod žena može doći do prijelomnog krvarenja.

Farmakoterapijska skupina: Hipofizni i hipotalamički hormoni i analozi, inhibitori oslobađanja gonadotropina, ATK oznaka: H01CC54

Mehanizam djelovanja

Relugoliks je nepeptidni antagonist receptora za GnRH koji se veže za receptore za GnRH u prednjem režnju hipofize i inhibira ih. U ljudi inhibicija receptora za GnRH dovodi do, o dozi ovisnog, smanjenja otpuštanja luteinizacijskog hormona (LH) i folikulostimulacijskog hormona (FSH) iz prednjeg režnja hipofize. Slijedom toga smanjuju se cirkulirajuće koncentracije LH-a i FSH-a. Smanjenje koncentracija FSH-a sprječava folikularni rast i razvoj, čime se smanjuje stvaranje estrogena. Izostanak porasta lučenja LH-a sprječava ovulaciju i razvoj žutog tijela (corpus luteum),

što sprječava proizvodnju progesterona. Stoga Ryeqo pruža odgovarajuću kontracepciju kada se uzima najmanje 1 mjesec (vidjeti dio 4.2).

Estradiol je identičan endogeno proizvedenom hormonu te je snažan agonist podtipova nuklearnog receptora estrogena (engl. estrogen receptor, ER). Egzogeno primijenjeni estradiol ublažava simptome povezane s hipoestrogenim stanjem, poput vazomotornih simptoma i smanjenja mineralne gustoće kosti.

Noretisteronacetat je sintetički progestagen. Kako estrogeni potiču rast endometrija, neoponirani estrogen povećava rizik od hiperplazije endometrija i raka. Dodavanje progestagena smanjuje estrogenom induciran rizik od hiperplazije endometrija u žena koje nisu bile podvrgnute histerektomiji.

Farmakodinamički učinci

Učinci na hormone hipofize i jajnika

Nakon primjene relugoliksa zapažaju se brza, o dozi ovisna smanjenja cirkulirajućih koncentracija LH-a, FSH-a i estradiola. Gotovo maksimalno smanjenje koncentracija estradiola zabilježeno je pri dozi od 40 mg do vrijednosti koje odgovaraju postmenopauzi. U više kliničkih ispitivanja prosječne koncentracije estradiola bile su dosljedno održane višima za barem 10 pg/ml pri uzimanju lijeka

13

6364224322833900684484377Ryeqo u odnosu na uzimanje samog relugoliksa. U kliničkim ispitivanjima faze III lijeka Ryeqo medijan koncentracije estradiola prije doziranja nakon 24 tjedna iznosio je otprilike 33 pg/ml u bolesnica s fibroidima maternice, dok je u bolesnica s endometriozom iznosio otprilike 38 pg/ml, što odgovara koncentracijama estradiola povezanima s ranom folikularnom fazom menstruacijskog ciklusa. Razine progesterona u obje populacije održane su na < 3,0 ng/ml pri uzimanju lijeka Ryeqo.

Učinci na ovulaciju

U ispitivanju na jednoj skupini zdravih predmenopauzalnih žena primjena lijeka Ryeqo jedanput na dan tijekom 84 dana znatno je suprimirala folikularni rast tijekom razdoblja liječenja od 84 dana (srednja veličina dominantnog folikula od približno 6 mm), a ovulacija je inhibirana u 100% žena, mjereno metodom Hooglanda i Skoubyja. Nakon prekida liječenja u svih procijenjenih žena

(66 od 67) ovulacija se vratila u roku od 43 dana (srednja vrijednost: 23,5 dana).

Fibroidi maternice

Djelotvornost i sigurnost tijekom 24 tjedna

Djelotvornost i sigurnost lijeka Ryeqo primijenjenog jedanput na dan u bolesnica s fibroidima maternice procijenjene su u dva replicirana, multinacionalna, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja u trajanju od 24 tjedna u bolesnica u dobi od 18 – 50 godina s obilnim menstruacijskim krvarenjem povezanim s fibroidima maternice (ispitivanja L1 i L2). Bolesnice su morale imati ultrazvukom potvrđene fibroide maternice i volumen gubitka krvi menstruacijom (engl. menstrual blood loss, MBL) ≥ 80 ml, utvrđeno metodom alkalnog hematina.

Oba ispitivanja imala su 3 liječene skupine: žene su bile randomizirane u skupine koje su dobivale relugoliks 40 mg + estradiol 1 mg i noretisteronacetat 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) tijekom 24 tjedna ili placebo tijekom 24 tjedna ili relugoliks 40 mg tijekom 12 tjedana, a potom relugoliks 40 mg primijenjen istodobno s lijekom E2/NETA tijekom 12 tjedana. Medijan dobi žena bio je 42 godine, a srednji indeks tjelesne mase bio je 31,7 kg/m2. Otprilike 49,4% žena bilo je crne, a 44,7% bijele rase, dok je 5,9% pripadalo drugim rasama.

Smanjenje obilnog menstruacijskog krvarenja

U oba ispitivanja statistički značajno viši postotak ispitanica s odgovorom, definiranim kao volumen MBL-a < 80 ml i smanjenje od početne vrijednosti volumena MBL-a za najmanje 50%, opažen je u žena liječenih lijekom Ryeqo u odnosu na skupinu koja je dobivala placebo (tablica 5). Smanjenja volumena MBL-a zapažena su već prilikom prve procjene (4. tjedan). Rezultati ostalih mjera sekundarnih ishoda povezanih s krvarenjem prikazani su u tablici 5. Sve ključne mjere sekundarnih ishoda bile su kontrolirane za pogrešku tipa I.

Farmakokinetički parametri relugoliksa, estradiola (E2), ukupnog estrona (E1) i noretisterona (NET) nakon peroralne primjene jedne tablete lijeka Ryeqo u zdravih postmenopauzalnih žena u uvjetima natašte sažeti su u tablici 9.

903732322839 Relugoliks Estradiol (E2) Nekonjugirani Estron (E1) Noretisteron (NET) AUC0-∞ (ng*h/ml ili pg*h/ml) 198,1 (111,6) 818,7 (334,4) 4126 (1650) 17,5 (8,46) Cmax (ng/ml ili pg/ml) 25,99 (18,21) 27,95 (19,15) 188,4 (59,09) 3,57 (1,43) Tmax (h) 2,00 (0,25, 5,00) 7,00 (0,25, 24,00) 6,00 (2,00, 12,00) 1,01 (0,50, 4,00) Terminalno t1/2 (h) 61,5 (13,2) 16,6 (7,67) 15,9 (6,52) 10,9 (3,05) Tablica 9. Farmakokinetički parametri za relugoliks, estradiol, ukupni estron i noretisteron u postmenopauzalnih žena nakon primjene jedne doze

Kratice: AUC0-∞ = površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme od vremena 0 ekstrapolirana do beskonačnosti; Cmax = maksimalna opažena koncentracija; E1 = estron; E2 = estradiol; NET = noretisteron; Tmax = vrijeme do maksimalne opažene koncentracije; t1/2 = poluvrijeme eliminacije

Napomena: farmakokinetički parametri prilagođeni za početnu vrijednost za estradiol i nekonjugirani E1 prikazani su u ovoj tablici. Prikazana je aritmetička sredina i standardna devijacija osim za tmax, za koji je prikazan medijan i raspon (minimum, maksimum). AUC0-∞ je izražen u ng*h/ml za relugoliks i NET te

u pg*h/ml za nekonjugirani E2 i nekonjugirani E1. Cmax je izražen u ng/ml za relugoliks i NET te u pg/ml za nekonjugirani E2 i nekonjugirani E1.

Farmakokinetički parametri relugoliksa, estradiola (E2), ukupnog estrona (E1) i noretisterona (NET) u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene lijeka Ryeqo jedanput na dan tijekom 6 tjedana u zdravih predmenopauzalnih žena sažeti su u tablici 10.

Tablica 10. Farmakokinetički parametri za relugoliks, estradiol, ukupni estron i noretisteron u predmenopauzalnih žena nakon primjene više doza

19

	Relugoliks	Estradiol (E2)	Nekonjugirani Estron (E1)	Noretisteron (NET)
AUC0-24	157 (94,7)	784 (262)	4450 (1980)	25,5 (11,4)
Cmax (ng/ml ili pg/ml)	26 (21,4)	46,8 (17,3)	303 (137)	5,21 (1,53)
Tmax (h)	3 (0,5, 6)	3 (0,50, 12,00)	4 (1, 8,08)	1 (1, 2)
Efektivno t1/2 (h)	~25	17,1 (4,03)	13,9 (4,14)	8,28 (1,87)

Kratice: AUC0-24 = površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme tijekom intervala doziranja (24);

Cmax = maksimalna opažena koncentracija; E1 = estron; E2 =estradiol; NET = noretisteron; tmax = vrijeme do maksimalne opažene koncentracije.

Napomena: prikazana je aritmetička sredina i standardna devijacija osim za tmax, za koji je prikazan medijan i raspon (minimum, maksimum). AUC0-24 je izražen u ng*h/ml za relugoliks i NET te u pg*h/ml za

nekonjugirani E2 i nekonjugirani E1. Cmax je izražen u ng/ml za relugoliks i NET te u pg/ml za nekonjugirani E2 i nekonjugirani E1. Efektivno poluvrijeme eliminacije za relugoliks procjenjuje se iz akumulacijskih omjera na temelju vrijednosti AUC nakon višekratne primjene relugoliksa u dozi od 40 mg.

Apsorpcija

Apsorpciju relugoliksa nakon peroralne primjene prvenstveno regulira P-gp transporter efluksa za koji je relugoliks supstrat. Nakon peroralne primjene relugoliks se brzo apsorbira i doseže početni vrhunac u roku od 0,25 sati nakon primjene doze, nakon čega slijedi jedan ili više naknadnih vrhunaca apsorpcije tijekom razdoblja od 12 sati nakon primjene doze. Apsolutna bioraspoloživost relugoliksa je 11,6%. Nakon primjene lijeka Ryeqo uz visokokaloričan obrok s visokim udjelom masti AUC0-∞

i Cmax relugoliksa smanjili su se za 38% odnosno 55% u odnosu na stanje natašte.

Nakon peroralne primjene jedne doze lijeka Ryeqo natašte koncentracija nekonjugiranog estradiola polako se povećala te je srednja vrijednost koncentracije dosegla vršnu razinu 8 sati nakon primjene doze. Nakon primjene lijeka Ryeqo nakon konzumiranja visokokaloričnog obroka s visokim udjelom masti nisu zabilježeni klinički značajni učinci hrane na izloženost metabolitima estradiola ili estrogena.

Nakon peroralne primjene noretisteronacetat prolazi brzu biotransformaciju u noretisteron (NET)

u crijevima i jetri. Nakon peroralne primjene jedne doze lijeka Ryeqo natašte, koncentracije NET-a mogle su se početno izmjeriti 0,5 sata poslije primjene doze, poslije toga su se brzo povećavale,

a srednja vrijednost koncentracije dosegla je vršnu razinu u roku od 1 sata.

Učinci hrane

Primjena s hranom smanjila je AUC i Cmax relugoliksa za 38% odnosno 55%, u odnosu na uzimanje natašte; međutim, smanjenje izloženosti relugoliksu ne smatra se klinički značajnim. Nisu zabilježeni klinički značajni učinci hrane na izloženost estradiolu, metabolitima estrogena ili noretisteronu.

Distribucija

Relugoliks je 68% do 71% vezan na proteine u ljudskoj plazmi, uz srednju vrijednost omjera koncentracija u punoj krvi i plazmi od 0,78. Estradiol i noretisteron koji cirkuliraju u krvi vežu se u sličnoj mjeri na globulin koji veže spolne hormone (engl. sex hormone-binding globulin, SHBG) (36% do 37%) i na albumin (61%), a samo je otprilike 1 – 2% nevezano. Vrijednost prividnog volumena distribucije (Vz) od 19 x 103 L, dobivena iz studije apsolutne bioraspoloživosti nakon intravenske primjene upućuje na to da se relugoliks široko distribuira u tkivima. Distribucija egzogenog i endogenog estradiola je slična. Estrogeni se široko raspodjeljuju u tijelu te se općenito mogu naći u višim koncentracijama u ciljnim organima djelovanja spolnih hormona.

Biotransformacija

In vitro ispitivanja ukazuju na to da su primarni CYP enzimi koji pridonose ukupnom hepatičkom oksidacijskom metabolizmu relugoliksa bili CYP3A4/5 (45%) > CYP2C8 (37%) > CYP2C19 (< 1%)

20

s oksidacijskim metabolitima, metabolitom-A i metabolitom-B, koje tvore CYP3A4/5 odnosno CYP2C8.

900684643072Metabolizam egzogenog i endogenog estradiola je sličan. Do metabolizma estradiola dolazi uglavnom u jetri i crijevima, ali i u ciljnim organima te uključuje stvaranje manje aktivnih ili neaktivnih metabolita, uključujući estron, kateholestrogene te nekoliko sulfata i glukuronida estrogena. Estrogeni se izlučuju putem žuči, hidrolizirani i reapsorbirani (enterohepatička cirkulacija) te se primarno eliminiraju putem urina u biološki neaktivnom obliku. Oksidacija estrona i estradiola uključuje enzime citokroma P450, uglavnom CYP1A2, CYP1A2 (ekstrahepatički), CYP3A4, CYP3A5, te CYP1B1 i CYP2C9.

Najvažniji metaboliti noretisterona su izomeri 5-alfa-dihidro-noretisterona i tetrahidro-noretisterona, koji se izlučuju uglavnom putem urina kao konjugati sulfata ili glukuronida.

8823962780

Eliminacija

8823961143Nakon apsorpcije približno 20% relugoliksa se eliminira kao nepromijenjena djelatna tvar putem urina, a 80% se eliminira različitim manjim metaboličkim putovima i/ili sekrecijom nepromijenjene djelatne tvari putem žuči. Približno 38% primijenjene doze izlučuje se u obliku metabolita (koji nisu metabolit C) putem fecesa i urina. Metabolit C, koji formira crijevna mikroflora, primarni je metabolit u fecesu (51%) i dalje odražava neapsorbiranu djelatnu tvar.

Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije (t1/2) relugoliksa, estradiola i noretisterona nakon primjene jedne doze tablete lijeka Ryeqo je 61,5 sati odnosno 16,6 sati odnosno 10,9 sati. Stanje dinamičke ravnoteže relugoliksa postiže se nakon 12 do 13 dana primjene jedanput na dan. Akumulacija relugoliksa nakon primjene jedanput na dan približno je dvostruka, što odražava efektivno poluvrijeme od približno 25 sati i podupire primjenu relugoliksa jedanput na dan.

Utvrđeno je da je akumulacija za E2 i NET nakon primjene jedanput na dan 33% do 47%, iako je očekivana akumulacija za E2 slična ili malo niža kada se primjenjuje istodobno s relugoliksom, slabim induktorom intestinalnog (presistemskog) metabolizma posredovanog CYP3A-om.

Linearnost/nelinearnost

Izloženost relugoliksu povećava se više nego proporcionalno s dozom, u rasponu doza od 1 do 80 mg, što je najizraženije pri dozama višim od 20 mg; i smatra se da je povezano sa saturacijom intestinalnog P-glikoproteina, što dovodi do povećanja oralne bioraspoloživosti.

Farmakokinetika relugoliksa nakon primjene relugoliksa 40 mg jedanput na dan neovisna je o vremenu.

Posebne populacije

3319272469678Farmakokinetički parametri nakon jedne doze nisu se razlikovali između zdravih ispitanika japanskog podrijetla i bijele rase, što ukazuje na to da etničko podrijetlo ne utječe na farmakokinetiku relugoliksa. Populacijska farmakokinetička analiza ukazuje na to da ne postoje klinički značajne razlike u izloženosti relugoliksu na temelju dobi, rase, etničke pripadnosti, težine ili ITM-a. Budući da su i estradiol i noretisteronacetat dobro poznate komponente kombiniranih hormonskih lijekova,

nisu provedena ispitivanja u posebnim populacijama.

Oštećenje bubrežne funkcije

Nakon primjene jedne doze od 40 mg relugoliksa u bolesnica s teškim oštećenjem bubrežne funkcije, vrijednosti izloženosti AUC0-∞ i Cmax relugoliksu bile su povećane 1,5 odnosno 1,1 puta u odnosu na zdrave kontrolne ispitanice s normalnom bubrežnom funkcijom. Nakon primjene jedne doze od 40 mg relugoliksa u bolesnica s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije, vrijednosti izloženosti relugoliksu AUC0-∞ i Cmax bile su povećane 1,5 puta u odnosu na zdrave kontrolne ispitanice s normalnom bubrežnom funkcijom. Blago oštećenje bubrežne funkcije nije bilo značajna kovarijata za bilo koji od farmakokinetičkih parametara relugoliksa u populacijskom farmakokinetičkom modelu. Iako je

21

potreban oprez pri liječenju bolesnica s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4), nije potrebna prilagodba doza lijeka Ryeqo u bolesnica s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.2).

Nije ispitan učinak završnog stadija bubrežne bolesti sa ili bez hemodijalize na farmakokinetiku estradiola, noretisterona i relugoliksa, sastojke lijeka Ryeqo, u predmenopauzalnih žena. Nije poznato koja se količina relugoliksa, estradiola ili noretisterona uklanja hemodijalizom.

Oštećenje jetrene funkcije

Ryeqo se ne smije primjenjivati u bolesnica s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 4.3). Nije potrebna prilagodba doza lijeka Ryeqo u bolesnica s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 4.2). Nakon primjene jedne doze od 40 mg relugoliksa u bolesnica s blagim oštećenjem jetrene funkcije vrijednosti AUC0-∞ i Cmax relugoliksa smanjile su se za 31% odnosno 24%

u odnosu na zdrave kontrolne ispitanice s normalnom jetrenom funkcijom. Nakon primjene jedne doze od 40 mg relugoliksa u bolesnica s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije vrijednosti AUC0-∞ i Cmax relugoliksa smanjile su se za 5% odnosno povećale 1,2 puta u odnosu na zdrave kontrolne ispitanice s normalnom jetrenom funkcijom.

Nisu provedene nekliničke studije s relugoliksom u kombinaciji s estradiolom i noretisteronacetatom. Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

U skotnih ženki kunića u kojih je peroralno primijenjena doza relugoliksa za vrijeme razdoblja organogeneze zabilježeni su slučajevi spontanog pobačaja i potpunog gubitka legla pri razinama izloženosti (AUC) usporedivima s onima koje se postižu pri preporučenoj dozi u ljudi od 40 mg na dan. Nisu zabilježeni nikakvi učinci na embriofetalni razvoj u ženki štakora; međutim, relugoliks nema značajnu interakciju s receptorima za GnRH u te vrste.

8823961717U pokusnih životinja zabilježen je smrtonosni učinak estradiola ili estradiol valerata na embrij već pri relativno niskim dozama, zabilježene su malformacije urogenitalnog trakta i feminizacija muških fetusa.

Noretisteron, kao i drugi progestageni, izazvao je virilizaciju fetusa ženki u štakora i majmuna. Zabilježeni su smrtonosni učinci na embrije kod visokih doza noretisterona.

Laktacija

U ženki štakora u laktaciji u kojih je primijenjena jedna oralna doza od 30 mg/kg radioobilježenog relugoliksa 14. dan nakon okota, relugoliks i/ili njegovi metaboliti bili su prisutni u mlijeku u koncentracijama do 10 puta višim nego u plazmi 2 sata nakon primjene doze, a koji se za 48 sati nakon primjene doze smanjuju na niske razine. Većina radioaktivnosti u mlijeku potjecala je iz nepromijenjenog relugoliksa.

Procjena rizika za okoliš (ERA)

Ispitivanja procjene rizika za okoliš pokazala su da ovaj lijek može predstavljati rizik za vodeni okoliš (vidjeti dio 6.6).

Laktoza hidrat

22

Manitol (E421) Natrijev škroboglikolat

Hidroksipropilceluloza (E463) Magnezijev stearat (E572) Hipromeloza tip 2910 (E464) Titanijev dioksid (E171) Triacetin (E1518)

Žuti željezov oksid (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Bočice od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa sredstvom za sušenje i zatvorene polipropilenskim čepom sigurnim za djecu koji sadrži zalijepljenu zaštitnu foliju sadrži 28 filmom obloženih tableta. Svako pakiranje sadrži ili 28 ili 84 filmom obloženih tableta.

PVC/Al blister sa sredstvom za sušenje pakiran u vrećicu od PET/Al/PE triplex folije koja sadrži 14 filmom obloženih tableta. Svako pakiranje sadrži 28 ili 84 filmom obložene tablete.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Ovaj lijek može predstavljati rizik za okoliš (vidjeti dio 5.3). Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Ryeqo sadrži djelatne tvari relugoliks, estradiol i noretisteronacetat.

Koristi se za liječenje

− umjerenih do teških simptoma fibroida maternice (poznatih pod nazivom miomi), koji su nekancerozni tumori uterusa (maternice).

− simptoma povezanih s endometriozom u žena koje su endometriozu prethodno liječile lijekovima ili kirurškim zahvatom (endometrioza je često bolan poremećaj kod kojeg tkivo slično sluznici koja prirodno oblaže unutrašnjost maternice (endometrij) raste i izvan maternice).

Ryeqo se primjenjuje u odraslih žena (starijih od 18 godina) prije nego što uđu u menopauzu.

U nekih žena fibroidi maternice mogu izazvati obilno menstruacijsko krvarenje („mjesečnicu”) i bolove u zdjelici (bol ispod pupka). Ryeqo se koristi za liječenje fibroida kako bi se zaustavilo ili smanjilo krvarenje te smanjila bol i nelagoda u zdjelici povezane s fibroidima maternice.

Žene s endometriozom mogu osjećati bol u zdjelici ili donjem dijelu trbuha, imati bolne mjesečnice i osjećati bol tijekom spolnog odnosa. Ryeqo se koristi za liječenje endometrioze kako bi se ublažili simptomi uzrokovani rastom tkiva sluznice maternice izvan maternice.

Ovaj lijek sadrži relugoliks, koji blokira određene receptore u mozgu i time smanjuje proizvodnju hormona koji dalje stimuliraju jajnike da proizvode estradiol i progesteron. Nakon blokiranja receptora smanjuje se razina estrogena i progesterona koji cirkuliraju tijelom. Lijek također sadrži dvije vrste ženskih hormona – estradiol, koji pripada skupini lijekova koji se nazivaju estrogeni i noretisteron, koji pripada skupini lijekova koji se nazivaju progestageni. Prisutnost ovih hormona u lijeku Ryeqo

održava razinu hormona sličnoj onom na početku Vašeg menstruacijskog ciklusa te tako olakšava Vaše simptome i istodobno pridonosi očuvanju čvrstoće Vaših kostiju.

Nemojte uzimati Ryeqo

Nemojte uzimati Ryeqo ako imate neko od stanja navedenih u nastavku.

Ako imate neko stanja navedenih u nastavku, morate o tome obavijestiti svog liječnika:

− ako ste alergični na relugoliks, estradiol, noretisteronacetat ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.),

− ako imate ili ste ikada imali krvni ugrušak u krvnoj žili nogu (duboka venska tromboza), plućima (plućna embolija), srcu (srčani udar), mozgu (moždani udar) ili drugim dijelovima tijela,

− ako imate ili ste prethodno imali bolest uzrokovanu krvnim ugrušcima u arteriji, kao što je srčani udar, moždani udar ili angina (bol ili nelagoda u prsištu do koje dolazi kad srce ne dobiva dovoljno kisika),

− ako imate poremećaj zgrušavanja krvi (kao što je nedostatak proteina C, nedostatak proteina S, nedostatak antitrombina III ili faktor V Leiden),

− ako imate osteoporozu,

− ako patite od glavobolja sa žarišnim neurološkim simptomima kao što su paraliza ili gubitak mišićne kontrole ili migrena sa smetnjom vida,

− ako imate bilo koji oblik raka koji se može pogoršati izlaganjem ženskim spolnim hormonima, poput raka dojke ili spolnih organa,

− ako imate ili ste ikada imali tumor jetre,

− ako imate ili ste ikad imali bolest jetre, a rezultati testova jetrene funkcije se još nisu vratili na normalnu razinu,

− ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni ili dojite, − ako imate genitalno krvarenje nepoznatog uzroka,

− ako uzimate hormonsku kontracepciju (primjerice pilule za kontrolu začeća) i ne želite je prestati koristiti.

Ako se bilo koje od prethodno navedenih stanja pojavi prvi put dok uzimate Ryeqo, prestanite ga istog trena uzimati i odmah se posavjetujte s liječnikom.

Ako imate nedoumica o bilo kojoj od prethodno navedenih točaka, razgovarajte sa svojim liječnikom prije nego počnete uzimati Ryeqo.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Ryeqo.

Trebate znati da većina žena ima smanjeno menstruacijsko krvarenje ili ga uopće nema tijekom liječenja ovim lijekom te nekoliko tjedana nakon toga.

Vaš će liječnik razgovarati s Vama o Vašoj povijesti bolesti i obiteljskoj anamnezi. Vaš liječnik također treba provjeriti Vaš krvni tlak i utvrditi da niste trudni. Također će možda biti potrebno napraviti fizikalni pregled i dodatne pretrage, poput pregleda dojki te snimanja kojim će se izmjeriti koliko su vam jake kosti, koji će biti specifični s obzirom na Vaše medicinske potrebe i/ili probleme.

Prestanite uzimati Ryeqo i potražite hitnu liječničku pomoć ako primijetite: − bilo koje stanje navedeno u dijelu „Nemojte uzimati Ryeqo”;

− ako uočite znakove bolesti jetre, kao što su: − žutilo kože ili bjeloočnica (žutica),

− mučnina ili povraćanje, vrućica, veliki umor,

− tamna mokraća, svrbež ili bol u gornjem dijelu trbuha;

− veliki porast krvnog tlaka (simptomi mogu biti glavobolja, umor, omaglica);

− migrene koje se javljaju prvi put ili neuobičajeno snažne glavobolje koje se javljaju češće nego prije;

− ako uočite moguće znakove krvnog ugruška, to može značiti da patite od ugruška u nozi

(tj. duboke venske tromboze), ili u plućima (tj. plućne embolije), srčanog ili moždanog udara. Opis simptoma ovih ozbiljnih stanja potražite pod naslovom „Ryeqo i rizik od krvnih ugrušaka”;

− ako zatrudnite.

Recite svojem liječniku ako se bilo koje od navedenih stanja odnosi na Vas:

− ako imate jedan ili više čimbenika rizika za razvoj krvnog ugruška navedenih u nastavku, − ako imate visok krvni tlak,

− ako imate osteoporozu, − ako patite od migrena,

− ako mislite da ste trudni. Primjena lijeka Ryeqo obično dovodi do značajnog smanjenja ili čak prestanka menstruacijskog krvarenja, što otežava prepoznavanje trudnoće;

− ako imate ili ste ikada patili od depresije, − ako imate bolest bubrega.

Ryeqo i rizik od krvnih ugrušaka

Primjena drugih lijekova koji sadrže estrogen i progestagen povećava rizik od stvaranja krvnih ugrušaka. Rizik od krvnih ugrušaka nije ustanovljen s lijekom Ryeqo. Ryeqo snižava estrogen na razine slične onima na početku Vašeg normalnog menstruacijskog ciklusa.

Čimbenici koji mogu povećati rizik od krvnog ugruška u Vašim venama i/ili arterijama: − dob (naročito nakon 35. godine života),

− ako imate prekomjernu tjelesnu težinu (indeks tjelesne mase > 30 kg/m2),

− ako ste imali veći kirurški zahvat ili dulje razdoblje nepokretnosti (npr. noga Vam je bila u gipsu),

− ako ste nedavno rodili,

− ako je član Vaše uže obitelji imao krvni ugrušak u nozi, plućima ili drugom organu, srčani ili moždani udar u mlađoj dobi (npr. prije 50. godine),

− ako pušite,

− ako imate srčanih problema (poremećaj zalistaka, poremećaj srčanog ritma koji se zove fibrilacija atrija),

− ako imate šećernu bolest,

− ako imate neko od zdravstvenih stanja kao što su sistemski eritemski lupus (SLE – bolest koja zahvaća prirodni obrambeni sustav Vašeg tijela), anemija srpastih stanica (nasljedna bolest crvenih krvnih stanica), Crohnova bolest ili ulcerozni kolitis (kronična upalna bolest crijeva) ili rak.

Rizik od razvoja krvnog ugruška povećava se s brojem čimbenika koje imate.

Simptomi krvnog ugruška ovise o tome gdje se krvni ugrušak pojavio.

Simptomi krvnog ugruška u nozi (duboka venska tromboza; DVT)

Simptomi krvnog ugruška u nozi poznatog kao duboka venska tromboza (DVT) mogu uključivati: − oticanje u nozi i/ili stopalu ili oticanje duž vene na nozi,

− bol ili osjetljivost u nozi koja se pogoršava kad stojite ili hodate,

− povećanu toplinu zahvaćene noge i crvenilo ili promjene boje na koži.

Simptomi krvnog ugruška u plućima (plućna embolija; PE)

Simptomi krvnog ugruška u plućima poznatog kao plućna embolija (PE) mogu uključivati: − iznenadni nastup neobjašnjivog nedostatka zraka ili ubrzanog disanja,

− naglo kašljanje koje može biti povezano s oštrom boli u prsištu, − iskašljavanje krvi,

− jaku omaglicu ili osjećaj ošamućenosti, − ubrzane ili nepravilne otkucaje srca.

Simptomi srčanog udara

Simptomi srčanog udara, koji se još zove i infarkt miokarda, mogu biti privremeni i uključivati:

− bol, nelagodu, pritisak, osjećaj težine, stezanja ili punoće u prsištu, ruci ili ispod prsne kosti, − nelagodu koja se širi u leđa, čeljust, grlo, ruku, trbuh,

− osjećaj punoće, probavne tegobe ili gušenje, − znojenje, mučninu, povraćanje ili omaglicu,

− izrazitu slabost, anksioznost ili nedostatak zraka, − ubrzane ili nepravilne otkucaje srca.

Simptomi moždanog udara

Simptomi moždanog udara mogu uključivati:

− iznenadnu utrnulost ili slabost lica, ruke ili noge, osobito na jednoj strani tijela, − iznenadne poteškoće s hodanjem, omaglicu, gubitak ravnoteže ili koordinacije, − iznenadnu smetenost, poteškoće s govorom ili razumijevanjem drugih,

− iznenadne poteškoće s vidom na jedno ili oba oka,

− iznenadnu, jaku ili dugotrajnu glavobolju bez poznatog uzroka, − gubitak svijesti ili nesvjesticu sa ili bez napadaja.

Kirurški zahvat

Ako morate na operaciju, recite svom kirurgu da uzimate Ryeqo.

Tumori jetre ili bolest jetre

U rijetkim su slučajevima prijavljeni tumori jetre ili bolest jetre kod žena koje uzimaju estrogene i progestagene. Ako imate bilo koje simptome žutice, posavjetujte se s liječnikom.

Oštećenje bubrežne funkcije

Ako imate smanjeno stvaranje mokraće ili primijetite zadržavanje tekućine koje uzrokuje oticanje nogu, gležnjeva ili stopala, posavjetujte se s liječnikom.

Promjene obrasca menstruacijskog krvarenja („mjesečnice”)

Primjena lijeka Ryeqo obično dovodi do značajnog smanjenja ili čak prestanka menstruacijskog krvarenja u roku prvih 30 dana liječenja. Međutim, trebate obavijestiti svog liječnika ako je krvarenje i dalje prekomjerno.

Depresija

Ako imate promjene raspoloženja ili bilo kakve simptome depresije, posavjetujte se s liječnikom.

Povišen krvni tlak

U rijetkim slučajevima primjena lijeka Ryeqo može malo povisiti krvni tlak. Ako iskusite bilo kakve simptome povećanja krvnog tlaka, posavjetujte se s liječnikom.

Prolaps i ekspulzija fibroida maternice

Fibroidi maternice mogu se razviti bilo gdje unutar mišićne stijenke maternice, što uključuje submukozu, tanki sloj tkiva maternice. Kod nekih žena može doći do protruzije ili isklizavanja fibroida maternice kroz vrat maternice u vaginu, što može dovesti do značajnog pogoršanja krvarenja maternice ili boli. Ako Vam se ponovno pojavi jako krvarenje iz maternice nakon što su se simptomi popravili tijekom primjene lijeka Ryeqo, posavjetujte se s liječnikom.

Poremećaji žučnog mjehura

U nekih su žena koje uzimaju hormone estrogen i progestagen, uključujući Ryeqo, zabilježeni poremećaji žučnog mjehura (žučni kamenci ili upala žučnog mjehura). Ako osjetite neobično jaku bol ispod prsnog koša ili u gornjem dijelu trbuha, posavjetujte se s liječnikom.

Djeca i adolescenti

Djeca mlađa od 18 godina ne smiju uzimati Ryeqo s obzirom na to da sigurnost i djelotvornost lijeka Ryeqo nisu ustanovljene za tu dobnu skupinu.

Drugi lijekovi i Ryeqo

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate bilo koji od lijekova navedenih u nastavku jer ti lijekovi mogu utjecati na Ryeqo ili Ryeqo može utjecati na njih:

− pojedini lijekovi koji se primjenjuju za liječenje epilepsije (npr. karbamazepin, topiramat, fenitoin, fenobarbital, primidon, okskarbazepin, felbamat),

− pojedini lijekovi koji se primjenjuju za liječenje infekcije virusom humane imunodeficijencije/sindroma stečene imunodeficijencije (HIV/AIDS) (npr. ritonavir, efavirenz),

− pojedini lijekovi koji se primjenjuju za liječenje infekcije virusom hepatitisa C (HCV) (npr. boceprevir, sofosbuvir, velpatasvir, voksilaprevir, telaprevir, glekaprevir),

− pojedini lijekovi koji se primjenjuju za liječenje gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, grizeofulvin),

− pojedini lijekovi koji se primjenjuju za liječenje bakterijskih infekcija (npr. rifampicin, rifabutin, klaritromicin, eritromicin, gentamicin, tetraciklin, grizeofulvin),

− pojedini lijekovi koji se primjenjuju za liječenje visokog krvnog tlaka u plućnim arterijama (npr. bosentan),

− pojedini lijekovi koji se primjenjuju za liječenje visokog krvnog tlaka (npr. diltiazem, karvedilol, verapamil),

− pojedini lijekovi koji se primjenjuju za liječenje nepravilnih otkucaja srca (npr. amiodaron, dronedaron, propafenon, kinidin, verapamil),

− pojedini lijekovi koji se primjenjuju za liječenje angine tj. boli ili nelagode u prsištu do koje dolazi kad srce ne dobiva dovoljno kisika (npr. ranolazine, karvedilol, verapamil),

− pojedini lijekovi koji se primjenjuju za sprječavanje odbacivanja organa nakon transplantacije (npr. ciklosporin),

− biljni pripravci koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum).

Trudnoća i dojenje

Nemojte uzimati Ryeqo ako ste trudni ili ako dojite. Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Ako zatrudnite, prestanite uzimati Ryeqo i obratite se svom liječniku.

Ryeqo zaustavlja ovulaciju i stoga nije vjerojatno da ćete zatrudnjeti dok uzimate Ryeqo ako ga koristite u skladu s preporukama. Ovulacija i menstruacijsko krvarenje vratit će se ubrzo nakon prestanka primjene lijeka Ryeqo te je neposredno nakon prekida liječenja potrebno započeti s primjenom zamjenskih metoda kontracepcije.

Ovisno o tome u kojem trenutku ciklusa počnete uzimati Ryeqo, može potrajati dok Ryeqo

u potpunosti ne spriječi ovulaciju, stoga je tijekom prvog mjeseca uzimanja lijeka Ryeqo potrebno primjenjivati nehormonske metode kontrole začeća (npr. prezervative).

Ako propustite dvije ili više uzastopnih tableta, morate primjenjivati nehormonske metode kontrole začeća (npr. prezervative) tijekom sljedećih 7 dana liječenja.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nije zabilježen utjecaj lijeka Ryeqo na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Laboratorijske pretrage

Ako trebate napraviti pretragu krvi ili urina, recite svojem liječniku ili djelatnicima u laboratoriju da uzimate Ryeqo budući da ovaj lijek može utjecati na rezultate pretrage.

Ryeqo sadrži laktozu

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, potražite savjet svog liječnika prije uzimanja ovog lijeka.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako je Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza je jedna tableta na dan.

Tabletu morate uzeti kroz usta svaki dan, približno u isto vrijeme uz hranu ili bez nje, s malo tekućine.

Preporučuje se da počnete uzimati Ryeqo u roku od prvih 5 dana od početka menstruacijskog krvarenja. Ako započnete u nekom drugim dijelu Vašeg menstruacijskog ciklusa, možda ćete na početku iskusiti neredovito ili obilnije krvarenje.

Ako uzmete više lijeka Ryeqo nego što ste trebali

Nisu prijavljeni ozbiljni štetni učinci prilikom uzimanja više doza lijeka odjednom. Velike doze estrogena mogu izazvati mučninu i povraćanje te vaginalno krvarenje. Ako ste uzeli previše tableta Ryeqo pitajte svog liječnika ili ljekarnika za savjet.

Ako ste zaboravili uzeti Ryeqo

Ako propustite jednu tabletu, uzmite je čim se sjetite i potom nastavite uzimati tablete idući dan kao i obično. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.

Ako propustite dvije ili više uzastopnih tableta, razgovarajte sa svojim liječnikom i koristite nehormonske kontraceptive (npr. prezervative) tijekom sljedećih 7 dana liječenja.

Ako prestanete uzimati Ryeqo

Ako želite prestati uzimati Ryeqo, prvo razgovarajte sa svojim liječnikom. Vaš će Vam liječnik objasniti učinke prestanka liječenja i razgovarati s Vama o drugim mogućnostima.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Potražite hitnu liječničku pomoć ako primijetite bilo koji od sljedećih znakova i simptoma alergijske reakcije:

− oticanje usana, lica ili grla.

Sljedeće su nuspojave zabilježene s lijekom Ryeqo te su navedene prema učestalosti njihovog javljanja.

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): − glavobolja,

− navale vrućine.

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba) − razdražljivost,

− smanjeno zanimanje za spolni odnos, − omaglica,

− mučnina,

− gubitak kose,

− pojačano znojenje, − noćno znojenje,

− bol u zglobovima,

− prekomjerno, nepravilno ili dugotrajno krvarenje iz maternice,

− suhoća genitalnog područja.

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba): − probavne smetnje,

− koprivnjača (urtikarija),

− angioedem (brzo oticanje sluznica ili kože koje može zahvatiti lice, usta, jezik, trbuh ili ruke i noge),

− kvržica u tkivu dojke (cista u dojci),

− ekspulzija mioma maternice (fibroid izađe potpuno ili djelomično kroz vaginu, obično uz pojačano krvarenje iz vagine).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi.Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na vanjskoj kutiji i boci iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Ryeqo sadrži

− Djelatne tvari su relugoliks, estradiol i noretisteronacetat. Jedna filmom obložena tableta sadrži 40 mg relugoliksa, 1 mg estradiola i 0,5 mg noretisteronacetata.

− Drugi sastojci su laktoza hidrat, manitol (E421), natrijev škroboglikolat, hidroksipropilceluloza (E463), magnezijev stearat (E572), hipromeloza tip 2910 (E464), titanijev dioksid (E171), triacetin (E1518), željezov oksid, žuti (E172).

Kako Ryeqo izgleda i sadržaj pakiranja

Ryeqo je svijetložuta do žuta, okrugla, filmom obložena tableta od 8 mm s oznakom „415” na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani. Dostupna je u bočicama od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa sredstvom za sušenje koje su zatvorene polipropilenskim čepom sigurnim za djecu ili u PVC/Al blisteru sa sredstvom za sušenje koji je pakiran u vrećicu od PET/Al/PE triplex folije. Svako pakiranje sadrži jednu ili tri bočice sa 28 tableta, ili 2 ili 6 blistera sa 14 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21. 1103 Budimpešta Mađarska

Proizvođač (mjesta za puštanje serije lijeka u promet) Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21. 1103 Budimpešta Mađarska

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.