Rybrevant*

Rybrevant u supkutanoj formulaciji indiciran je:

u kombinaciji s lazertinibom za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s uznapredovalim rakom pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) pozitivnim na delecije u egzonu 19 ili supstitucijske mutacije L858R u egzonu 21 gena za receptor epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR).

u monoterapiji za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om pozitivnim na aktivirajuće insercijske mutacije u egzonu 20 gena za EGFR nakon neuspješnog liječenja kemoterapijom utemeljenom na platini.

Liječenje supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni lijekova za liječenje raka.

30

Prije uvođenja liječenja supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant mora se utvrditi status mutacija gena za EGFR na uzorku tumorskog tkiva ili plazme primjenom validirane metode testiranja. Ako se u uzorku plazme ne otkrije mutacija, potrebno je provesti test na uzorku tumorskog tkiva ako je dostupno u dostatnoj količini i ako je odgovarajuće kvalitete, zbog mogućih lažno negativnih rezultata testiranja na uzorku plazme. Kad se jednom utvrdi status mutacija gena za EGFR, testiranje se ne mora ponavljati (vidjeti dio 5.1).

Supkutanu formulaciju lijeka Rybrevant mora primijeniti zdravstveni radnik koji raspolaže odgovarajućom medicinskom potporom za zbrinjavanje reakcija povezanih s primjenom lijeka ako se one pojave.

Doziranje

Da bi se smanjio rizik od reakcija povezanih s primjenom lijeka kod primjene supkutane formulacije lijeka Rybrevant, potrebno je primijeniti premedikaciju (vidjeti odlomke „Prilagodbe doze“ i „Preporučeni lijekovi za istodobnu primjenu“ u nastavku).

U Tablici 1 prikazano je preporučeno doziranje supkutane formulacije lijeka Rybrevant kad se primjenjuje u kombinaciji s lazertinibom ili u monoterapiji, koje se temelji na početnoj tjelesnoj težini.

Tablica 1: Preporučeno doziranje supkutane formulacije lijeka Rybrevant

900684-1028037Tjelesna težina na početku liječenja*Preporučena dozaRaspored primjeneManje od 80 kg1600 mg Jedanput tjedno (ukupno 4 doze) od 1. do 4. tjedna  Svaka 2 tjedna počevši od 5. tjedna nadalje80 kg ili više2240 mg Jedanput tjedno (ukupno 4 doze) od 1. do 4. tjedna  Svaka 2 tjedna počevši od 5. tjedna nadalje*Nije potrebno prilagođavati dozu kod naknadnih promjena tjelesne težine.

Kad se primjenjuje u kombinaciji s lazertinibom i istoga dana, preporučuje se primijeniti supkutanu formulaciju lijeka Rybrevant u bilo kojem trenutku nakon lazertiniba. Za informacije o preporučenom doziranju lazertiniba vidjeti dio 4.2 sažetka opisa svojstava lijeka za lazertinib.

Trajanje liječenja

Preporučuje se bolesnike liječiti supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Propuštena doza

Ako bolesnik propusti dozu supkutane formulacije lijeka Rybrevant između 1. i 4. tjedna, treba je primijeniti unutar 24 sata. Ako bolesnik propusti dozu supkutane formulacije lijeka Rybrevant od 5. tjedna nadalje, treba je primijeniti unutar 7 dana. U suprotnom, propuštenu dozu ne treba primijeniti, a sljedeću dozu treba primijeniti prema uobičajenom rasporedu.

Prilagodbe doze

U slučaju nuspojava 3. ili 4. stupnja, primjenu lijeka treba privremeno prekinuti dok se nuspojava ne ublaži na ≤ 1. stupanj ili početnu vrijednost. Ako privremeni prekid primjene traje 7 dana ili kraće, liječenje treba nastaviti istom dozom. Ako privremeni prekid primjene traje dulje od 7 dana, preporučuje se liječenje nastaviti smanjenom dozom, kako je prikazano u Tablici 2. Vidjeti i specifične preporuke za prilagodbu doze kod određenih nuspojava, navedene ispod Tablice 2.

Ako se primjenjuje u kombinaciji s lazertinibom, za informacije o prilagodbama doze vidjeti dio 4.2 sažetka opisa svojstava lijeka za lazertinib.

31

Tablica 2: Preporuke za prilagodbe doze zbog nuspojava

900684-820914Doza*Doza nakon 1. prekida zbog nuspojaveDoza nakon 2. prekida zbog nuspojaveDoza nakon 3. prekida zbog nuspojave1600 mg1050 mg700 mgPrekinuti liječenje supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant2240 mg1600 mg1050 mg* Doza pri kojoj je nastupila nuspojava

Reakcije povezane s primjenom lijeka

Da bi se smanjio rizik od reakcija povezanih s primjenom lijeka kod primjene supkutane formulacije lijeka Rybrevant, potrebno je primijeniti premedikaciju (vidjeti odlomak „Preporučeni lijekovi za istodobnu primjenu“). Na prvi znak reakcija povezanih s primjenom lijeka injekciju treba prekinuti. Sukladno kliničkoj indikaciji treba uvesti dodatne potporne lijekove (npr. dodatne glukokortikoide, antihistaminik, antipiretike i antiemetike) (vidjeti dio 4.4).

Reakcija 1. - 3. stupnja (blaga - teška): Nakon povlačenja simptoma treba nastaviti s primjenom injekcija supkutane formulacije lijeka Rybrevant. Kod sljedeće doze treba primijeniti lijekove za istodobnu primjenu, uključujući deksametazon (20 mg) ili ekvivalent (vidjeti Tablicu 3).

Rekurentna reakcija 3. ili 4. stupnja (opasna po život): Liječenje lijekom Rybrevant treba trajno prekinuti.

Venski tromboembolijski (VTE) događaji kod istodobne primjene s lazertinibom

Na početku liječenja je u bolesnika koji primaju supkutanu formulaciju lijeka Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom potrebno profilaktički primjenjivati antikoagulanse radi prevencije VTE događaja. Sukladno kliničkim smjernicama, bolesnici trebaju primati profilaktičke doze direktnog oralnog antikoagulansa (engl. direct oral anticoagulant, DOAC) ili heparina male molekularne mase (engl. low molecular weight heparin, LMWH). Primjena antagonista vitamina K se ne preporučuje.

Kod VTE događaja praćenih kliničkom nestabilnošću (npr. zatajenjem dišnog sustava ili srčanom disfunkcijom) potrebno je privremeno prekinuti primjenu oba lijeka dok bolesnik ne bude klinički stabilan. Nakon što se to postigne, oba se lijeka mogu nastaviti primjenjivati u istoj dozi. U slučaju ponovnog nastupa događaja unatoč odgovarajućoj antikoagulacijskoj terapiji potrebno je trajno prekinuti primjenu lijeka Rybrevant. Liječenje lazertinibom može se nastaviti u istoj dozi (vidjeti dio 4.4).

Reakcije na koži i noktima

Bolesnike treba uputiti da ograniče izlaganje suncu tijekom liječenja lijekom Rybrevant i još

2 mjeseca po njegovu završetku. Za suha područja preporučuje se primjena emolijentne kreme koja ne sadrži alkohol. Za dodatne informacije o profilaksi reakcija na koži i noktima vidjeti dio 4.4. Ako se u bolesnika javi reakcija 1. do 2. stupnja na koži ili noktima, treba uvesti potporno liječenje; ako nakon 2 tjedna ne dođe do poboljšanja perzistirajućeg osipa 2. stupnja, treba razmotriti smanjenje doze (vidjeti Tablicu 2). Ako se u bolesnika javi reakcija 3. stupnja na koži ili noktima, treba uvesti potporno liječenje i razmotriti privremeni prekid primjene supkutane formulacije lijeka Rybrevant dok se nuspojava ne ublaži. Nakon što se reakcija na koži ili noktima ublaži do ≤ 2. stupnja, liječenje supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant treba nastaviti u smanjenoj dozi. Ako se u bolesnika jave kožne reakcije 4. stupnja, liječenje lijekom Rybrevant treba trajno prekinuti (vidjeti dio 4.4).

Intersticijska bolest pluća

U slučaju sumnje na intersticijsku bolest pluća (IBP) ili nuspojave slične IBP-u (pneumonitis), primjenu supkutane formulacije lijeka Rybrevant potrebno je privremeno prekinuti. Ako se u bolesnika potvrdi IBP ili nuspojave slične IBP-u (npr. pneumonitis), liječenje lijekom Rybrevant treba trajno prekinuti (vidjeti dio 4.4).

Preporučeni lijekovi za istodobnu primjenu

Da bi se smanjio rizik od reakcija povezanih s primjenom lijeka, prije primjene početne doze (1. dana 1. tjedna) potrebno je primijeniti antihistaminike, antipiretike i glukokortikoide (vidjeti Tablicu 3).

32

Prije sljedećih doza neophodno je primijeniti antihistaminike i antipiretike. Glukokortikoide treba ponovno uvesti i nakon duljih privremenih prekida primjene. Antiemetike treba primijeniti po potrebi.

Tablica 3: Raspored primjene premedikacije

* Obvezno kod svih doza.

†Obvezno kod početne doze (1. dana 1. tjedna) ili kod prve sljedeće doze u slučaju reakcije povezane s primjenom lijeka.

‡Neobvezno kod sljedećih doza.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene amivantamaba u pedijatrijskoj populaciji za liječenje NSCLC-a.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dijelove 4.8, 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena formalna ispitivanja amivantamaba u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije. Na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Potreban je oprez u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije jer se amivantamab nije ispitivao u toj populaciji bolesnika (vidjeti dio 5.2). Ako se započne liječenje, bolesnike treba nadzirati zbog mogućih nuspojava i prilagoditi dozu prema prethodno navedenim preporukama.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu provedena formalna ispitivanja amivantamaba u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. Na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije. Potreban je oprez u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije jer se amivantamab nije ispitivao u toj populaciji bolesnika (vidjeti dio 5.2). Ako se započne liječenje, bolesnike treba nadzirati zbog mogućih nuspojava i prilagoditi dozu prema prethodno navedenim preporukama.

Način primjene

Rybrevant otopina za injekciju namijenjena je isključivo za supkutanu primjenu.

Supkutana formulacija lijeka Rybrevant nije namijenjena za intravensku primjenu i smije se primijeniti samo supkutanom injekcijom u specificiranim dozama (vidjeti dio 6.6 za upute o rukovanju lijekom prije primjene).

33

Injicirajte potreban volumen supkutane formulacije lijeka Rybrevant u supkutano tkivo abdomena tijekom približno 5 minuta. Lijek se ne smije primijeniti na drugim mjestima na tijelu jer nema dostupnih podataka.

Privremeno prekinite ili usporite primjenu lijeka ako bolesnik osjeti bol. Ako se privremenim prekidom ili usporavanjem primjene lijeka bol ne ublaži, može se odabrati drugo mjesto injiciranja na suprotnoj strani abdomena kako bi se primijenila preostala doza.

Ako se lijek primjenjuje uz pomoć kompleta za supkutanu infuziju, treba osigurati primjenu cijele doze kroz komplet za infuziju. Za ispiranje preostalog lijeka kroz liniju može se upotrijebiti otopina natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9%).

Lijek se ne smije injicirati u tetovaže ili ožiljke niti na područja na kojima je koža crvena, prekrivena modricama, osjetljiva na dodir, tvrda ili oštećena kao ni unutar 5 cm oko periumbilikalnog područja. Kod svake sljedeće injekcije treba promijeniti mjesto injiciranja.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Reakcije povezane s primjenom lijeka

U bolesnika liječenih supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant javljale su se reakcije povezane s primjenom lijeka (vidjeti dio 4.8).

Da bi se smanjio rizik od reakcija povezanih s primjenom lijeka, prije prve injekcije (1. dan 1. tjedna) treba primijeniti antihistaminike, antipiretike i glukokortikoide. Prije sljedećih doza treba primijeniti antihistaminike i antipiretike.

Bolesnike treba liječiti u okruženju u kojem je dostupna odgovarajuća medicinska potpora za zbrinjavanje reakcija povezanih s primjenom lijeka. Na prvi znak reakcija povezanih s primjenom lijeka bilo koje težine treba prekinuti primjenu injekcije, ako je ona u tijeku, te sukladno kliničkoj indikaciji primijeniti lijekove koji se daju nakon injekcije. Nakon povlačenja simptoma injekciju treba nastaviti. Kod reakcija povezanih s primjenom lijeka 4. stupnja ili rekurentnih reakcija povezanih s primjenom lijeka 3. stupnja liječenje lijekom Rybrevant treba trajno prekinuti (vidjeti dio 4.2).

Intersticijska bolest pluća

U bolesnika liječenih amivantamabom prijavljeni su intersticijska bolest pluća (IBP) i nuspojave nalik IBP-u (npr. pneumonitis), uključujući događaje sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog mogućih simptoma koji ukazuju na IBP/pneumonitis (npr. dispneja, kašalj, vrućica). U slučaju razvoja tih simptoma liječenje lijekom Rybrevant treba privremeno prekinuti dok se simptomi ne istraže. U slučaju sumnje na IBP ili na nuspojave slične IBP-u treba provesti ocjenu i po potrebi uvesti odgovarajuće liječenje. U bolesnika kojima se potvrde IBP ili nuspojave slične IBP-u treba trajno prekinuti liječenje lijekom Rybrevant (vidjeti dio 4.2).

Venski tromboembolijski (VTE) događaji kod istodobne primjene s lazertinibom

U bolesnika koji su primali amivantamab u kombinaciji s lazertinibom prijavljeni su VTE događaji, uključujući duboku vensku trombozu (DVT) i plućnu emboliju (PE) (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni su smrtni slučajevi kod intravenske formulacije amivantamaba.

34

Sukladno kliničkim smjernicama, bolesnici trebaju primati profilaktičke doze direktnog oralnog antikoagulansa (DOAC) ili heparina male molekularne mase (LMWH). Primjena antagonista vitamina K se ne preporučuje.

Potrebno je pratiti moguću pojavu znakova i simptoma VTE događaja. Bolesnici u kojih nastupe VTE događaji trebaju biti liječeni antikoagulacijskom terapijom sukladno kliničkoj indikaciji. Kod VTE događaja praćenih kliničkom nestabilnošću liječenje treba odgoditi dok bolesnik ne bude klinički stabilan. Nakon što se to postigne, oba se lijeka mogu nastaviti primjenjivati u istoj dozi.

U slučaju ponovnog nastupa događaja unatoč odgovarajućoj antikoagulacijskoj terapiji potrebno je trajno prekinuti primjenu lijeka Rybrevant. Liječenje lazertinibom može se nastaviti u istoj dozi (vidjeti dio 4.2).

Reakcije na koži i noktima

U bolesnika liječenih amivantamabom zabilježeni su osip (uključujući akneiformni dermatitis), pruritus i suha koža (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba uputiti da ograniče izlaganje suncu tijekom liječenja lijekom Rybrevant i još 2 mjeseca po njegovu završetku. Preporučuje se koristiti zaštitnu odjeću i kremu za zaštitu protiv širokog spektra UVA/UVB zraka. Za suha se područja preporučuje primjena emolijentne kreme koja ne sadrži alkohol. Potrebno je razmotriti profilaktički pristup prevenciji osipa. To uključuje profilaktičku terapiju peroralnim antibiotikom (npr. doksiciklinom ili minociklinom u dozi od 100 mg dvaput na dan), počevši od 1. dana, tijekom prvih 12 tjedana liječenja te, nakon završetka peroralne antibiotičke terapije, topikalni antibiotički losion na vlasište (npr. klindamicin 1%) tijekom sljedećih 9 mjeseci liječenja. Treba razmotriti primjenu nekomedogenog hidratantnog preparata na licu i cijelom tijelu (osim vlasišta) te pranje šaka i stopala otopinom klorheksidina počevši od 1. dana te tijekom prvih 12 mjeseci liječenja.

Preporučuje se da u vrijeme primjene prve doze budu dostupni liječnički recepti za topikalne i/ili peroralne antibiotike i topikalne kortikosteroide kako bi se minimiziralo kašnjenje s uvođenjem reaktivnog liječenja ako se osip razvije unatoč profilaktičkom liječenju. U slučaju razvoja kožnih reakcija treba primijeniti topikalne kortikosteroide i topikalne i/ili peroralne antibiotike. U slučaju događaja 3. stupnja ili događaja 2. stupnja koje bolesnik loše podnosi, treba primijeniti i sistemske antibiotike i peroralne steroide. Bolesnike s teškim osipom atipičnog izgleda ili distribucije ili one kod kojih se osip ne poboljša unutar 2 tjedna treba odmah uputiti dermatologu. Ovisno o težini osipa, treba smanjiti dozu lijeka Rybrevant, privremeno prekinuti njegovu primjenu ili trajno prekinuti liječenje (vidjeti dio 4.2).

Prijavljena je toksična epidermalna nekroliza (TEN). Ako se TEN potvrdi, liječenje ovim lijekom treba trajno prekinuti.

Poremećaji oka

U bolesnika liječenih amivantamabom zabilježeni su poremećaji oka, uključujući keratitis (vidjeti

dio 4.8). Bolesnike u kojih dođe do pogoršanja očnih simptoma treba odmah uputiti oftalmologu, a oni moraju prekinuti korištenje kontaktnih leća do ocjene simptoma. Za prilagodbe doze kod poremećaja oka 3. ili 4 stupnja vidjeti dio 4.2.

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija (vidjeti dio 6.6).

Sadržaj polisorbata

Ovaj lijek sadrži 0,6 mg polisorbata 80 u jednom ml, što odgovara 6 mg po bočici od 10 ml ili 8,4 mg po bočici od 14 ml. Polisorbati mogu uzrokovati reakcije preosjetljivosti.

Nisu provedena ispitivanja interakcija s drugim lijekovima. Budući da je amivantamab monoklonsko IgG1 protutijelo, nije vjerojatno da će bubrežno izlučivanje i jetrenim enzimima posredovan metabolizam nepromijenjenog lijeka predstavljati važne putove eliminacije. Stoga se ne očekuje da će

35

varijacije razina enzima koji metaboliziraju lijekove utjecati na eliminaciju amivantamaba. S obzirom na njegov visok afinitet za jedinstven epitop na EGFR-u i MET-u, ne očekuje se da će amivantamab promijeniti razine enzima koji metaboliziraju lijekove.

Cjepiva

Nema dostupnih kliničkih podataka o djelotvornosti i sigurnosti cjepiva u bolesnika liječenih amivantamabom. Treba izbjegavati primjenu živih ili živih atenuiranih cjepiva dok bolesnici primaju amivantamab.

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja amivantamabom i još 3 mjeseca po završetku liječenja.

Trudnoća

Nema podataka prikupljenih u ljudi na temelju kojih bi se mogao ocijeniti rizik primjene amivantamaba tijekom trudnoće. Nisu provedena ispitivanja utjecaja na reprodukciju u životinja na temelju kojih bi se utvrdili rizici povezani s lijekom. Primjena molekula koje inhibiraju EGFR i MET u gravidnih životinja povećala je incidenciju poremećaja embriofetalnog razvoja, smrtnost embrija i stopu pobačaja. Stoga bi s obzirom na mehanizam djelovanja i nalaze iz životinjskih modela amivantamab mogao naškoditi plodu kad se primjenjuje u trudnica. Amivantamab se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako se smatra da dobrobit liječenja za ženu nadmašuje mogući rizik za plod. Ako bolesnica zatrudni dok prima ovaj lijek, treba je upozoriti na mogući rizik za plod (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se amivantamab u majčino mlijeko u ljudi. Poznato je da se u ljudi IgG izlučuje u mlijeko tijekom prvih nekoliko dana nakon poroda, no ubrzo nakon toga njegove koncentracije opadaju na nisku razinu. Premda je izgledno da se IgG razgrađuje u probavnom sustavu dojenčeta i da se ne apsorbira, ne može se isključiti rizik za dojenče tijekom tog kratkog razdoblja neposredno nakon poroda. Uzimajući u obzir koristi dojenja za dijete i dobrobit liječenja za ženu, mora se donijeti odluka o prekidu dojenja ili privremenom/trajnom prekidu liječenja amivantamabom.

Plodnost

Nema podataka o učincima amivantamaba na plodnost u ljudi. U ispitivanjima na životinjama nisu se ocjenjivali učinci na plodnost mužjaka i ženki.

Rybrevant može umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Vidjeti dio 4.8 (npr. omaglica, umor, poremećaj vida). Ako bolesnici primijete simptome povezane s liječenjem koji utječu na njihovu sposobnost koncentriranja i reagiranja, uključujući nuspojave

povezane s vidom, preporučuje se da ne upravljaju vozilima i ne rade sa strojevima sve dok se ti učinci ne povuku.

Sažetak sigurnosnog profila

Rybrevant u monoterapiji

U setu podataka o primjeni intravenske formulacije lijeka Rybrevant u monoterapiji (N=380), najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja bile su osip (76%), reakcije na infuziju (67%), toksični učinci na

nokte (47%), hipoalbuminemija (31%), edem (26%), umor (26%), stomatitis (24%), mučnina (23%) i konstipacija (23%). Ozbiljne nuspojave uključivale su IBP (1,3%), reakcije na infuziju (1,1%) i

osip (1,1%). Tri posto (3%) bolesnika prekinulo je liječenje lijekom Rybrevant zbog nuspojava.

36

Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida liječenja bile su reakcija na infuziju (1,1%), IBP (0,5%) i toksični učinci na nokte (0,5%).

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 4 sažeto su prikazane nuspojave lijeka koje su se javile u bolesnika liječenih lijekom Rybrevant u monoterapiji.

Prikazani podaci odražavaju izloženost intravenskoj formulaciji lijeka Rybrevant u 380 bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica nakon neuspješnog liječenja kemoterapijom utemeljenom na platini. Bolesnici su primali amivantamab u dozi od 1050 mg (za bolesnike tjelesne težine < 80 kg) ili 1400 mg (za bolesnike tjelesne težine ≥ 80 kg). Medijan trajanja izloženosti amivantamabu iznosio je 4,1 mjesec (raspon: 0,0 – 39,7 mjeseci).

U nastavku su navedene nuspojave opažene tijekom kliničkih ispitivanja, prikazane prema kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti definiraju se kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i

< 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 4: Nuspojave u bolesnika koji su primali lijek Rybrevant u monoterapiji (N=380)

37

900684-1675892pruritus180toksična epidermalna nekroliza0,30,3†Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkivamialgijaVrlo često110,3†Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjeneedem*Vrlo često260,8†umor*260,8†pireksija110Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacijereakcija na infuzijuVrlo često672* Grupni pojmovi

†Događaji samo 3. stupnja

Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom

Sveukupno je sigurnosni profil supkutane formulacije lijeka Rybrevant bio u skladu s utvrđenim sigurnosnim profilom intravenske formulacije lijeka Rybrevant, pri čemu je uz supkutanu formulaciju opažena manja incidencija reakcija povezanih s primjenom lijeka i VTE događaja u odnosu na intravensku formulaciju.

U setu podataka o primjeni lijeka Rybrevant (u intravenskoj ili supkutanoj formulaciji) u kombinaciji s lazertinibom (N=752), najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja (≥ 20% bolesnika) bile su osip (87%), toksični učinci na nokte (67%), hipoalbuminemija (48%), hepatotoksičnost (43%), stomatitis (43%), edem (42%), umor (35%), parestezija (29%), konstipacija (26%), proljev (26%), suha koža (25%), smanjen tek (24%), mučnina (24%) i pruritus (23%).

Opažene su klinički značajne razlike između intravenske i supkutane formulacije kod primjene u kombinaciji s lazertinibom s obzirom na reakcije povezane s primjenom lijeka (63% uz intravensku naspram 14% uz supkutanu formulaciju) i VTE događaje (37% uz intravensku naspram 11% uz supkutanu formulaciju).

U 14% bolesnika liječenih supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom prijavljene su ozbiljne nuspojave, uključujući IBP (4,2%), VTE događaje (2,7%),

hepatotoksičnost (2,1%) i umor (1,5%). Sedam posto (7%) bolesnika prekinulo je primjenu supkutane formulacije lijeka Rybrevant zbog nuspojava. U bolesnika liječenih supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja (≥ 1% bolesnika) koje su dovele do prekida liječenja supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant bile su IBP (3,6%) i

osip (1,5%).

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 5 sažeto su prikazane nuspojave lijeka Rybrevant (u intravenskoj ili supkutanoj formulaciji) kod primjene u kombinaciji s lazertinibom.

Podaci o sigurnosti navedeni u nastavku odražavaju izloženost lijeku Rybrevant (u intravenskoj ili supkutanoj formulaciji) u kombinaciji s lazertinibom u 752 bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om, uključujući 421 bolesnika u ispitivanju MARIPOSA, 125 bolesnika u kohortama 1 i 6 u ispitivanju PALOMA-2 te 206 bolesnika u skupini liječenoj supkutanom formulacijom u ispitivanju PALOMA-3. Bolesnici su primali Rybrevant (u intravenskoj ili supkutanoj formulaciji) do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Sveukupan medijan trajanja liječenja amivantamabom u intravenskoj i supkutanoj formulaciji iznosio je 9,9 mjeseci (raspon: 0,1 do 31,4 mjeseca). Medijan trajanja liječenja supkutanom formulacijom iznosio je 5,7 mjeseci (raspon: 0,1 do 13,2 mjeseca), dok je medijan trajanja liječenja intravenskom formulacijom iznosio

18,5 mjeseci (raspon: 0,2 do 31,4 mjeseca).

U nastavku su navedene nuspojave opažene tijekom kliničkih ispitivanja, prikazane prema kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti definiraju se kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i

< 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

38

Tablica 5: Nuspojave lijeka Rybrevant (u intravenskoj ili supkutanoj formulaciji) kod primjene u kombinaciji s lazertinibom (N=752)

39

9006842921* Skupni pojmovi.

aPrimjenjivo samo na lazertinib.

bUčestalost se temelji samo na ispitivanju amivantamaba u intravenskoj formulaciji (MARIPOSA [N=421]).

cUčestalost se temelji samo na ispitivanjima amivantamaba u supkutanoj formulaciji (kohorte 1 i 6 u ispitivanju PALOMA-2 [N=125] i skupina liječena supkutanom formulacijom u ispitivanju PALOMA-3 [N=206]).

dReakcije na mjestu injekcije odnose se na lokalne znakove i simptome povezane sa supkutanom primjenom.

eReakcije na infuziju odnose se na sistemske znakove i simptome povezane s intravenskom infuzijom amivantamaba. fReakcije povezane s primjenom lijeka odnose se na sistemske znakove i simptome povezane sa supkutanom

primjenom amivantamaba.

Opis odabranih nuspojava

Reakcije povezane s primjenom lijeka

Sveukupno su se reakcije povezane s primjenom lijeka javile u 14% bolesnika liječenih supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom. U ispitivanju PALOMA-3, reakcije povezane s primjenom lijeka prijavljene su u 13% bolesnika liječenih supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom u odnosu na 66% kod primjene intravenske formulacije lijeka Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom. Najčešći znakovi i simptomi reakcija povezanih s primjenom lijeka uključuju dispneju, navale crvenila, vrućicu, zimicu, mučninu i nelagodu u prsnom košu. Medijan vremena do nastupa prve reakcije povezane s primjenom lijeka iznosio je 2,1 sat (raspon: 0,0 do 176,5 sati). Većina reakcija povezanih s primjenom lijeka (98%) bila je 1. ili 2. stupnja težine.

Reakcije na mjestu injekcije

Sveukupno su reakcije na mjestu injekcije nastupile u 8% bolesnika liječenih supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom. Sve reakcije na mjestu injekcije bile su 1. ili 2. stupnja težine. Najčešći simptom reakcija na mjestu injekcije bio je eritem.

Intersticijska bolest pluća

Kod primjene amivantamaba, ali i drugih inhibitora EGFR-a, prijavljene su intersticijska bolest pluća (IBP) ili nuspojave nalik IBP-u. IBP je prijavljen u 3,6% bolesnika liječenih lijekom Rybrevant (u intravenskoj ili supkutanoj formulaciji) u kombinaciji s lazertinibom, uključujući 2 (0,3%) slučaja sa smrtnim ishodom. Bolesnici koji su u anamnezi imali IBP, uključujući IBP izazvan lijekovima ili radijacijski pneumonitis nisu mogli sudjelovati u kliničkim ispitivanjima PALOMA-2 i PALOMA-3.

Venski tromboembolijski (VTE) događaji kod istodobne primjene s lazertinibom

VTE događaji, uključujući duboku vensku trombozu (DVT) i plućnu emboliju (PE), prijavljeni su u 11% bolesnika liječenih supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom u ispitivanjima PALOMA-2 i PALOMA-3. Većina slučajeva bila je 1. ili 2. stupnja težine, a događaji 3. stupnja zabilježeni su u 3 (0,9%) bolesnika. Osim toga, 269 (81%) od tog 331 bolesnika liječenog

supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant primalo je profilaktičku antikoagulantnu terapiju, odnosno direktni oralni antikoagulans ili heparin male molekularne mase, unutar prva četiri mjeseca liječenja u ispitivanju. U ispitivanju PALOMA-3, incidencija VTE događaja iznosila je 9% u bolesnika liječenih supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom u odnosu na 13% kod primjene intravenske formulacije lijeka Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom, uz slične stope profilaktičke primjene antikoagulansa u objema liječenim skupinama (80% u skupini koja je primala supkutanu formulaciju naspram 81% u skupini koja je primala intravensku formulaciju). Među bolesnicima koji nisu primali profilaktičke antikoagulanse, ukupna incidencija VTE događaja iznosila je 17% u bolesnika liječenih supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom, pri čemu su svi prijavljeni VTE događaji bili 1. - 2. stupnja težine, a ozbiljni VTE događaji prijavljeni su u 4,8% tih bolesnika, u odnosu na ukupnu incidenciju od 23% u bolesnika liječenih intravenskom formulacijom lijeka Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom, pri čemu su VTE događaji 3. stupnja težine prijavljeni u 10%, a ozbiljni VTE događaji u 8% tih bolesnika.

Reakcije na koži i noktima

U bolesnika liječenih lijekom Rybrevant (u intravenskoj ili supkutanoj formulaciji) u kombinaciji s lazertinibom zabilježeni su osip (uključujući akneiformni dermatitis), pruritus i suha koža. Osip se javio u 87% bolesnika, a doveo je do prekida liječenja lijekom Rybrevant u 0,7% bolesnika. Većina

40

slučajeva bila je 1. ili 2. stupnja težine, dok su događaji 3. stupnja zabilježeni u 23%, a događaji 4. stupnja u 0,1% bolesnika.

Poremećaji oka

U bolesnika liječenih lijekom Rybrevant (u intravenskoj ili supkutanoj formulaciji) u kombinaciji s lazertinibom zabilježeni su poremećaji oka, uključujući keratitis (1,7%). Druge prijavljene nuspojave uključivale su rast trepavica, poremećaj vida i druge poremećaje oka.

Posebne populacije

Starije osobe

Dostupni su ograničeni klinički podaci o primjeni amivantamaba u bolesnika u dobi od 75 ili više godina (vidjeti dio 5.1). Sveukupno nisu opažene razlike u sigurnosti između bolesnika u dobi od ≥ 65 godina i onih mlađih od 65 godina.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352322593900684482613Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nema podataka o predoziranju supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant kao ni poznatog specifičnog protulijeka za predoziranje. U slučaju predoziranja potrebno je prekinuti liječenje lijekom Rybrevant, nadzirati bolesnika zbog mogućih znakova ili simptoma štetnih događaja i odmah uvesti odgovarajuće opće potporne mjere dok se klinička toksičnost ne ublaži ili ne povuče.

Farmakoterapijska skupina: monoklonska protutijela i konjugati protutijela i lijeka, ATK oznaka: L01FX18

Supkutana formulacija lijeka Rybrevant sadrži rekombinantnu ljudsku hijaluronidazu (rHuPH20). Ona ima lokalno i prolazno djelovanje na razgradnju hijaluronana (HA, prirodni glikoaminoglikan koji se nalazi po cijelom tijelu) u izvanstaničnom matriksu supkutanog prostora cijepanjem veze između dvaju šećera (N-acetilglukozamina i glukuronske kiseline) od kojih se sastoji HA.

Mehanizam djelovanja

Amivantamab je potpuno ljudsko bispecifično IgG1 protutijelo protiv EGFR-a i MET-a s niskim udjelom fukoze, koje usmjerava aktivnost imunosnih stanica i ciljano djeluje na tumore s aktivirajućim mutacijama gena za EGFR, kao što su delecije u egzonu 19, supstitucija L858R u egzonu 21 i insercijske mutacije u egzonu 20. Amivantamab se vezuje za izvanstanične domene EGFR-a i MET-a.

Amivantamab onemogućuje signalizacijske funkcije EGFR-a i MET-a tako što blokira vezivanje liganda i pospješuje razgradnju EGFR-a i MET-a, sprječavajući tako rast i progresiju tumora. Prisutnost EGFR-a i MET-a na površini tumorskih stanica također omogućuje izvršnim stanicama imunosnog sustava, poput stanica prirodnih ubojica (engl. natural killer) i makrofaga, da ciljano unište te stanice mehanizmima stanične citotoksičnosti ovisne o protutijelima, odnosno trogocitoze.

41

Farmakodinamički učinci

Nakon primjene prve pune doze supkutane formulacije lijeka Rybrevant, srednje vrijednosti serumske koncentracije EGFR-a i MET-a znatno su se smanjile i ostale suprimirane za vrijeme cijelog trajanja liječenja pri svim ispitivanim dozama.

Albumin

Supkutana formulacija lijeka Rybrevant snizila je serumsku koncentraciju albumina, što je farmakodinamički učinak inhibicije MET-a koji se obično javlja tijekom prvih 8 tjedana (vidjeti dio 4.8). Nakon toga, koncentracija albumina ostala je stabilna tijekom preostalog liječenja amivantamabom.

Kliničko iskustvo sa supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant

Djelotvornost supkutane formulacije lijeka Rybrevant u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om pozitivnim na mutacije gena za EGFR temelji se na postizanju neinferiorne farmakokinetičke izloženosti u odnosu na intravenski primijenjen amivantamab u ispitivanju neinferiornosti pod nazivom PALOMA-3 (vidjeti dio 5.2). To je ispitivanje pokazalo neinferiornu djelotvornost supkutane u odnosu na intravensku formulaciju amivantamaba primijenjenih u kombinaciji s lazertinibom u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om pozitivnim na mutacije gena za EGFR kojima je bolest uznapredovala tijekom ili nakon liječenja osimertinibom i kemoterapijom utemeljenom na platini.

Kliničko iskustvo s intravenskom formulacijom lijeka Rybrevant

Prethodno neliječen NSCLC pozitivan na delecije u egzonu 19 ili supstitucijske mutacije L858R u egzonu 21 gena za EGFR (MARIPOSA)

NSC3003 (MARIPOSA) je randomizirano, otvoreno, aktivnim lijekom kontrolirano, multicentrično ispitivanje faze 3 u kojem se procjenjuju djelotvornost i sigurnost intravenske formulacije lijeka Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom u odnosu na monoterapiju osimertinibom u prvoj liniji liječenja bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om pozitivnim na mutacije gena za EGFR koji nije pogodan za kurativnu terapiju. Uzorci prikupljeni od bolesnika morali su imati jednu od dvije česte mutacije gena za EGFR (deleciju u egzonu 19 ili supstitucijsku mutaciju L858R u egzonu 21), što se utvrđivalo lokalnim testiranjem. Uzorci tumorskog tkiva (94%) i/ili plazme (6%) svih bolesnika testirani su lokalno kako bi se utvrdio status delecije u egzonu 19 i/ili supstitucijske mutacije L858R u egzonu 21 gena za EGFR metodom lančane reakcije polimerazom (engl. Polymerase Chain Reaction, PCR) u 65% odnosno sekvenciranjem nove generacije (engl. Next Generation Sequencing, NGS) u 35% bolesnika.

Ukupno su 1074 bolesnika randomizirana (2:2:1) za primanje intravenske formulacije lijeka Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom, osimertiniba u monoterapiji ili lazertiniba u monoterapiji do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Intravenska formulacija lijeka Rybrevant primjenjivala se intravenski u dozi od 1050 mg (u bolesnika tjelesne težine < 80 kg) ili 1400 mg (u bolesnika tjelesne težine ≥ 80 kg) jedanput tjedno tijekom 4 tjedna, a zatim svaka 2 tjedna, počevši od 5. tjedna. Lazertinib se primjenjivao u peroralnoj dozi od 240 mg jedanput dnevno. Osimertinib se primjenjivao u peroralnoj dozi od 80 mg jedanput dnevno. Randomizacija je bila stratificirana prema tipu mutacije gena za EGFR (delecija u egzonu 19 ili supstitucijska mutacija L858R u egzonu 21), rasi (Azijci ili ostali) te anamnezi metastaza na mozgu (da ili ne).

Početne demografske značajke i značajke bolesti bile su ujednačene među liječenim skupinama. Medijan dobi iznosio je 63 godine (raspon: 25 – 88 godina), pri čemu je 45% bolesnika imalo

≥ 65 godina; 62% činile su žene; njih 59% bili su Azijci, a njih 38% bijelci. Na početku ispitivanja 34% bolesnika imalo je funkcionalni ECOG status 0, a njih 66% funkcionalni ECOG status 1; 69% ih nikad nije pušilo; 41% imalo je anamnezu metastaza na mozgu, a njih 90% je pri prvoj dijagnozi imalo rak stadija IV. S obzirom na status mutacija gena za EGFR, 60% ispitanika imalo je delecije u

egzonu 19, a njih 40% supstitucijske mutacije L858R u egzonu 21.

42

Rybrevant u intravenskoj formulaciji u kombinaciji s lazertinibom ostvario je statistički značajno poboljšanje preživljenja bez progresije bolesti (engl. Progression-Free Survival, PFS) prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva (engl. Blinded Independent Central Review, BICR).

Završna analiza ukupnog preživljenja (engl. Overall Survival, OS) pokazala je statistički značajno poboljšanje OS-a za intravensku formulaciju lijeka Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom u usporedbi s osimertinibom (vidjeti Tablicu 6 i Sliku 2).

Tablica 6: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju MARIPOSA

900684-2657333Intravenska formulacija lijeka Rybrevant + lazertinib (N=429)Osimertinib (N=429)Preživljenje bez progresije bolesti (PFS)aBroj događaja192 (45%)252 (59%)Medijan; mjeseci (95% CI)23,7 (19,1; 27,7)16,6 (14,8; 18,5)HR (95% CI); p-vrijednost0,70 (0,58; 0,85); p=0,0002Ukupno preživljenje (OS)Broj događaja173 (40%)217 (51%)Medijan; mjeseci (95% CI)NP (42,9; NP)36,7 (33,4; 41,0)HR (95% CI); p-vrijednost0,75 (0,61; 0,92); p = 0,0048Stopa objektivnog odgovora (ORR)a,bORR % (95% CI)80% (76%; 84%)77% (72%; 81%)Trajanje odgovora (DOR)a,bMedijan; mjeseci (95% CI)25,8 (20,3; 33,9)18,1 (14,8; 20,1)BICR = zaslijepljeno neovisno središnje povjerenstvo; CI = interval pouzdanosti; NP = ne može se procijeniti. Rezultati za PFS temelje se na podacima prikupljenima do 11. kolovoza 2023. uz medijan praćenja od 22,0 mjeseca. Rezultati za ORR (engl. objective response rate) i DOR (engl. duration of response) temelje se na podacima prikupljenima do 13. svibnja 2024. uz medijan praćenja od 31,3 mjeseca. Rezultati za OS temelje se na podacima prikupljenima do 4. prosinca 2024. uz medijan praćenja od 37,8 mjeseci.

aPrema ocjeni BICR-a na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). bNa temelju bolesnika s potvrđenim odgovorom.

43

Slika 1:Kaplan-Meierova krivulja PFS-a u prethodno neliječenih bolesnika s NSCLC-om prema ocjeni BICR-a9006841203071

44

Slika 2:Kaplan-Meierova krivulja OS-a u prethodno neliječenih bolesnika s NSCLC-om9006841043051

Unaprijed specificirane mjere ishoda u ispitivanju MARIPOSA bile su intrakranijalni ORR i DOR prema ocjeni BICR-a. U podskupini bolesnika s intrakranijalnim lezijama na početku ispitivanja zabilježen je sličan intrakranijalni ORR u skupini liječenoj kombinacijom intravenske formulacije lijeka Rybrevant i lazertiniba i kontrolnoj skupini. Prema planu ispitivanja u svih se bolesnika u ispitivanju MARIPOSA provodilo serijsko MR oslikavanje mozga radi procjene intrakranijalnog odgovora i njegova trajanja. Rezultati su sažeto prikazani u Tablici 7.

Tablica 7: Intrakranijalni ORR i DOR prema ocjeni BICR-a u ispitanika s intrakranijalnim lezijama na početku ispitivanja - MARIPOSA

900684-1817864Intravenska formulacija lijeka Rybrevant + lazertinib (N=180)Osimertinib (N=186)Procjena intrakranijalnog tumorskog odgovoraIntrakranijalni ORR (CR+PR), % (95% CI)78% (71%; 84%)77% (71%; 83%)Potpun odgovor 64%59%Trajanje intrakranijalnog odgovoraBroj bolesnika s odgovorom140144Medijan, mjeseci (95% CI)35,0 (20,4; NP)25,1 (22,1; 31,2)CI = interval pouzdanosti; CR = potpun odgovor; NP = ne može se procijeniti; PR = djelomičan odgovor

Rezultati za intrakranijalni ORR i DOR temelje se na podacima prikupljenima do 4. prosinca 2024. uz medijan praćenja od 37,8 mjeseci.

45

Prethodno neliječen rak pluća nemalih stanica (NSCLC) pozitivan na insercijske mutacije u egzonu 20 gena za EGFR (CHRYSALIS)

CHRYSALIS je multicentrično, otvoreno, multikohortno ispitivanje provedeno radi ocjene sigurnosti i djelotvornosti intravenske formulacije lijeka Rybrevant u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om. Djelotvornost lijeka ocjenjivala se u 114 bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om pozitivnim na insercijske mutacije u egzonu 20 gena za EGFR kojima je bolest uznapredovala tijekom ili nakon kemoterapije utemeljene na platini, a koji su bili praćeni tijekom medijana od 12,5 mjeseci. Uzorci tumorskog tkiva (93%) i/ili plazme (10%) za sve su bolesnike bili ispitani lokalno kako bi se odredio status insercijske mutacije u egzonu 20 gena za EGFR utvrđene sekvenciranjem nove generacije u 46% bolesnika ili lančanom reakcijom polimerazom (PCR) u 41% bolesnika; za 4% bolesnika metoda ispitivanja nije bila prijavljena. Bolesnici s neliječenim metastazama na mozgu ili oni koji su imali IBP koji je zahtijevao produljeno liječenje steroidima ili drugim imunosupresivnim lijekovima unatrag 2 godine nisu bili pogodni za uključenje u ispitivanje. Intravenska formulacija lijeka Rybrevant primjenjivala se intravenski u dozi od 1050 mg u bolesnika tjelesne težine < 80 kg odnosno 1400 mg u bolesnika tjelesne težine ≥ 80 kg jedanput tjedno tijekom 4 tjedna, a zatim svaka 2 tjedna, počevši od 5. tjedna pa do gubitka kliničke koristi ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR) prema ocjeni ispitivača, koja se definirala kao potvrđen potpuni ili djelomični odgovor na temelju verzije 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST). Osim toga, primarnu mjeru ishoda ocjenjivalo je i zaslijepljeno neovisno središnje povjerenstvo (BICR). Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su trajanje odgovora.

Medijan dobi iznosio je 62 (raspon: 36 – 84) godine, pri čemu je 41% bolesnika imalo ≥ 65 godina; 61% činile su žene; njih 52% bili su Azijci, a njih 37% bijelci. Medijan broja prethodnih terapija iznosio je 2 (raspon: 1 – 7 terapija). Na početku ispitivanja 29% ispitanika imalo je funkcionalni ECOG status 0, a njih 70% funkcionalni ECOG status 1; 57% ispitanika nikad nije pušilo; njih 100% imalo je rak stadija IV; a njih 25% prethodno je primilo liječenje za metastaze na mozgu. Insercije u egzonu 20 opažene su u 8 različitih ostataka; najčešći od njih bili su A767 (22%),

S768 (16%), D770 (12%) i N771 (11%).

Rezultati za djelotvornost sažeto su prikazani u Tablici 8.

Tablica 8: Rezultati za djelotvornost iz ispitivanja CHRYSALIS

900684-1334615Ocjena ispitivača (N=114)Stopa ukupnog odgovoraa,b (95% CI)37% (28%, 46%)Potpun odgovor0%Djelomičan odgovor37%Trajanje odgovoraMedijanc (95% CI), mjeseci12,5 (6,5; 16,1)Bolesnici s trajanjem odgovora ≥ 6 mjeseci64%CI = interval pouzdanosti aPotvrđen odgovor

bRezultati za ORR i trajanje odgovora prema ocjeni ispitivača bili su u skladu s onima prema ocjeni BICR-a; ORR prema ocjeni BICR-a iznosio je 43% (34%, 53%), pri čemu je stopa potpunog odgovora iznosila 3%, a stopa djelomičnog odgovora 40%, medijan trajanja odgovora prema ocjeni BICR-a iznosio je 10,8 mjeseci (95% CI: 6,9; 15,0), dok je udio bolesnika s trajanjem odgovora ≥ 6 mjeseci prema ocjeni BICR-a iznosio 55%.

cNa temelju procjene prema Kaplan-Meieru.

Protutumorska aktivnost opažena je kod svih ispitivanih podvrsta mutacija.

Imunogenost

Protutijela na lijek (engl. anti-drug antibodies, ADA) nisu bila često otkrivena nakon primjene supkutane formulacije lijeka Rybrevant. Nisu primijećeni dokazi o učinku ovih protutijela na farmakokinetiku, djelotvornost ili sigurnost lijeka. Među 389 sudionika koji su primali supkutanu formulaciju lijeka Rybrevant u monoterapiji ili u sklopu kombinirane terapije, 37 sudionika (10%) bilo

46

je pozitivno na protutijela na rHuPH20 koja su se razvila tijekom liječenja. Imunogenost na rHuPH20 opažena u tih sudionika nije utjecala na farmakokinetiku amivantamaba.

Starije osobe

Sveukupno nisu opažene razlike u učinkovitosti između bolesnika u dobi od ≥ 65 godina i onih mlađih od 65 godina.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Rybrevant u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje NSCLC-a (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene, geometrijska srednja vrijednost (% CV) bioraspoloživosti amivantamaba iznosi 66,6% (14,9%), a medijan vremena do postizanja maksimalne koncentracije 3 dana, na temelju procjene pojedinačnih farmakokinetičkih parametara amivantamaba u sudionika koji su u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi primali supkutanu formulaciju.

Kod režima supkutane primjene svaka 2 tjedna, geometrijska srednja vrijednost (% CV) maksimalne najniže koncentracije amivantamaba nakon 4. tjedne doze iznosila je 335 µg/ml (32,7%). Srednja vrijednost AUC1tjedan povećala se 3,5 puta od prve doze do 1. dana 2. ciklusa. Maksimalne najniže koncentracije amivantamaba nakon supkutane primjene u monoterapiji ili u kombinaciji s lazertinibom obično se bilježe na kraju razdoblja primjene jedanput tjedno (1. dan 2. ciklusa). Koncentracije amivantamaba u stanju dinamičke ravnoteže dosežu se približno do 13. tjedna. Geometrijska srednja vrijednost (% CV) najniže koncentracije amivantamaba u stanju dinamičke ravnoteže 1. dana

4. ciklusa iznosila je 206 µg/ml (39,1%).

U Tablici 9 navedene su opažene geometrijske srednje vrijednosti (% CV) maksimalne najniže koncentracije amivantamaba (Ctrough 1. dana 2. ciklusa) i područje pod krivuljom koncentracije tijekom vremena u 2. ciklusu (AUC1.-15. dan) nakon supkutane odnosno intravenske primjene preporučenih doza amivantamaba u bolesnika s NSCLC-om. Te farmakokinetičke mjere ishoda bile su temelj za dokazivanje neinferiornosti koja podupire premošćivanje podataka za intravensku formulaciju na supkutanu formulaciju.

Tablica 9: Sažetak serumskih vrijednosti farmakokinetičkih parametara amivantamaba u bolesnika s NSCLC-om (ispitivanje PALOMA-3)

Distribucija

Na temelju procjena pojedinačnih farmakokinetičkih parametara amivantamaba u sudionika koji su u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi primali supkutanu formulaciju, geometrijska srednja

47

vrijednost (% CV) ukupnog volumena distribucije supkutano primijenjenog amivantamaba iznosi 5,69 l (23,8%).

Eliminacija

Na temelju procjena pojedinačnih farmakokinetičkih parametara amivantamaba u sudionika koji su u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi primali supkutanu formulaciju, procijenjena geometrijska srednja vrijednost (% CV) linearnog klirensa (CL) iznosi 0,224 l/dan (26,0%), a terminalnog poluvijeka povezanog s linearnim klirensom 18,8 dana (34,3%).

Posebne populacije

Starije osobe

Nisu opažene klinički značajne razlike u farmakokinetici amivantamaba s obzirom na dob (21 - 88 godina).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije opažen klinički značajan učinak na farmakokinetiku amivantamaba u bolesnika s blagim (klirens kreatinina [CrCl] ≥ 60 i < 90 ml/min), umjerenim (CrCl ≥ 29 i < 60 ml/min) ili teškim (CrCl ≥ 15 i

< 29 ml/min) oštećenjem bubrežne funkcije. Podaci u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije ograničeni su (n=1), no nema dokaza koji bi ukazivali na to da je u tih bolesnika potrebno prilagođavati dozu. Učinak završnog stadija bubrežne bolesti (CrCl < 15 ml/min) na farmakokinetiku amivantamaba nije poznat.

Oštećenje funkcije jetre

Nije vjerojatno da će promjene jetrene funkcije utjecati na eliminaciju amivantamaba jer se molekule utemeljene na IgG1, poput amivantamaba, ne metaboliziraju jetrenim putovima.

Nije opažen klinički značajan učinak na farmakokinetiku amivantamaba kod blagog (ukupni bilirubin ≤ gornja granica normale [GGN] i AST > GGN ili ukupni bilirubin > GGN i ≤ 1,5 x GGN) ili umjerenog (ukupni bilirubin > 1,5 × GGN i ≤ 3 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a) oštećenja jetrene funkcije. Podaci u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije ograničeni su (n=1), no nema dokaza koji bi ukazivali na to da je u tih bolesnika potrebno prilagođavati dozu. Utjecaj teškog oštećenja jetrene funkcije (ukupni bilirubin > 3 x GGN) na farmakokinetiku amivantamaba nije poznat.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika amivantamaba nije se ispitivala u pedijatrijskih bolesnika.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza.

Kancerogenost i mutagenost

Nisu provedena ispitivanja na životinjama kojima bi se utvrdio kancerogeni potencijal amivantamaba. Rutinska ispitivanja genotoksičnosti i kancerogenosti u pravilu nisu primjenjiva na biološke lijekove jer veliki proteini ne mogu difuzijom prodrijeti u stanice i ući u interakciju s DNA ili kromosomskim materijalom.

Reproduktivna toksičnost

Nisu provedena ispitivanja na životinjama kojima bi se ocijenili učinci lijeka na reprodukciju i razvoj ploda; međutim, s obzirom na mehanizam djelovanja, amivantamab može naškoditi plodu ili uzrokovati razvojne anomalije. Prema podacima iz literature, smanjenje, eliminacija ili poremećaj signalizacije putem EGFR-a kod zametka i ploda ili majke mogu onemogućiti implantaciju, uzrokovati gubitak zametka ili ploda tijekom različitih faza gestacije (zbog učinaka na razvoj posteljice), uzrokovati razvojne anomalije u više različitih organa ili dovesti do prijevremene smrti

48

preživjelih plodova. Slično tome, deaktivacija MET-a ili njegova liganda faktora rasta hepatocita (engl. hepatocyte growth factor, HGF) bila je smrtonosna za zametke zbog teških poremećaja u razvoju posteljice, dok su kod plodova opaženi poremećaji u razvoju mišićnog tkiva više različitih organa. Poznato je da ljudski IgG1 prolazi kroz posteljicu; stoga, može doći do prijenosa amivantamaba s majke na plod u razvoju.

rekombinantna ljudska hijaluronidaza (rHuPH20) etilendiaminotetraacetatna kiselina (EDTA) dinatrijeva sol dihidrat ledena acetatna kiselina

L-metionin polisorbat 80 (E433)

natrijev acetat trihidrat saharoza

voda za injekcije

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica 2 godine

Pripremljena štrcaljka

Dokazana je kemijska i fizička stabilnost lijeka u primjeni tijekom do 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C te zatim do 24 sata na temperaturi od 15°C do 30°C. S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora upotrijebiti odmah, osim ako metoda pripreme doze ne isključuje rizik od mikrobnog onečišćenja. Ako se ne upotrijebi odmah, trajanje i uvjeti čuvanja do primjene lijeka odgovornost su korisnika.

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon pripreme štrcaljke vidjeti u dijelu 6.3.

10 ml otopine u staklenoj bočici (staklo tipa 1) zatvorenoj elastomernim čepom i aluminijskim zaštitnim zatvaračem s flip-off kapicom koja sadrži 1600 mg amivantamaba. Veličina pakiranja: 1 bočica.

14 ml otopine u staklenoj bočici (staklo tipa 1) zatvorenoj elastomernim čepom i aluminijskim zaštitnim zatvaračem s flip-off kapicom koja sadrži 2240 mg amivantamaba. Veličina pakiranja: 1 bočica.

Supkutana formulacija lijeka Rybrevant namijenjena je samo za jednokratnu uporabu i dolazi spremna za primjenu.

49

Korištenjem aseptične tehnike otopinu za injekciju treba pripremiti na sljedeći način:

Priprema

Odredite potrebnu dozu i odgovarajuću bočicu supkutane formulacije lijeka Rybrevant koja će Vam biti potrebna na temelju bolesnikove tjelesne težine (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici tjelesne težine < 80 kg primaju 1600 mg, a bolesnici tjelesne težine ≥ 80 kg primaju 2240 mg jedanput tjedno od 1. do 4. tjedna, a zatim svaka 2 tjedna počevši od 5. tjedna nadalje.

 Izvadite odgovarajuću bočicu supkutane formulacije lijeka Rybrevant iz hladnjaka (2°C - 8°C).  Provjerite je li otopina lijeka Rybrevant bezbojna do blijedo žuta. Nemojte je upotrijebiti ako je

promijenila boju ili ako sadrži neprozirne ili druge strane čestice.

Pustite da se supkutana formulacija lijeka Rybrevant ugrije na sobnu temperaturu (15°C do 30°C) tijekom najmanje 15 minuta. Nemojte zagrijavati supkutanu formulaciju lijeka Rybrevant ni na koji drugi način. Nemojte ju tresti.

Koristeći iglu za prijenos lijeka izvucite potreban volumen supkutane formulacije lijeka Rybrevant iz bočice u štrcaljku odgovarajuće veličine. Kod manjih štrcaljki potrebna je manja sila tijekom pripreme i primjene.

Supkutana formulacija lijeka Rybrevant kompatibilna je s iglama za injekciju od nehrđajućeg čelika, štrcaljkama od polipropilena i polikarbonata te kompletima za supkutanu infuziju načinjenima od polietilena, poliuretana i polivinilklorida. Ako je potrebno, za ispiranje kompleta za infuziju može se koristiti i otopina natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9%).

Zamijenite iglu za prijenos lijeka odgovarajućim nastavcima za prijenos ili primjenu. Kako bi se osigurala laka primjena, preporučuje se koristiti igle veličine od 21G do 23G ili komplet za infuziju.

Čuvanje pripremljene štrcaljke

Pripremljenu štrcaljku treba primijeniti odmah. Ako se ne može primijeniti odmah, pripremljenu štrcaljku treba čuvati u hladnjaku na temperaturi od 2°C do 8°C tijekom do 24 sata te zatim do 24 sata na sobnoj temperaturi od 15°C do 30°C. Pripremljenu štrcaljku treba baciti ako se čuvala dulje od

24 sata u hladnjaku ili dulje od 24 sata na sobnoj temperaturi. Ako se čuvala u hladnjaku, otopina treba dosegnuti sobnu temperaturu prije primjene.

Zbrinjavanje

Ovaj je lijek namijenjen samo za jednokratnu uporabu. Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Rybrevant

Rybrevant je lijek za liječenje raka. Sadrži djelatnu tvar amivantamab, koja je protutijelo (vrsta proteina) dizajnirano tako da prepoznaje specifične ciljne elemente u tijelu i vezuje se za njih.

Za što se Rybrevant koristi

Rybrevant se koristi za liječenje odraslih osoba oboljelih od jedne vrste raka pluća koji se zove rak pluća nemalih stanica. Primjenjuje se kad se rak proširio na druge dijelove tijela i sadrži određene promjene u genu koji se zove EGFR.

Liječnik Vam može propisati Rybrevant:

 kao prvi lijek koji ćete primiti za liječenje raka u kombinaciji s lazertinibom  kad kemoterapija više ne djeluje na Vaš rak.

Kako Rybrevant djeluje

Djelatna tvar lijeka Rybrevant, amivantamab, ciljano djeluje na dvije vrste proteina na stanicama raka:  receptor epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR) i

 faktor mezenhimalno-epitelnog prijelaza (engl. mesenchymal-epithelial transition, MET) Ovaj lijek djeluje tako da se vezuje za navedene proteine. To može pridonijeti usporavanju ili zaustavljanju rasta raka pluća. Također može pomoći smanjiti veličinu tumora.

Rybrevant se može primjenjivati u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje raka. Važno je da pročitate i upute o lijeku za te druge lijekove. Ako imate pitanja o tim lijekovima, obratite se svom liječniku.

Nemojte primiti Rybrevant

 ako ste alergični na amivantamab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

Nemojte primiti ovaj lijek ako se gore navedeno odnosi na Vas. Ako niste sigurni, obratite se liječniku ili medicinskoj sestri prije nego što primite ovaj lijek.

Upozorenja i mjere opreza

Obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru prije nego primite Rybrevant:

 ako ste imali upalu pluća (stanje koje se zove „intersticijska bolest pluća“ ili „pneumonitis“)

Odmah obavijestite liječnika ili medicinsku sestru ako tijekom liječenja ovim lijekom primijetite neku od sljedećih nuspojava (za više informacija pogledajte dio 4.):

 bilo kakvu nuspojavu tijekom injekcije lijeka.

 iznenadnu pojavu otežanog disanja, kašlja ili vrućice, koji mogu ukazivati na upalu pluća. To stanje može biti opasno po život pa će Vas zdravstveni radnici pratiti zbog moguće pojave simptoma.

 kad se ovaj lijek koristi s drugim lijekom koji se zove lazertinib, mogu nastupiti po život opasne nuspojave (zbog krvnih ugrušaka u venama). Liječnik će Vam dati dodatne lijekove radi sprječavanja nastanka krvnih ugrušaka tijekom liječenja te će Vas pratiti zbog moguće pojave simptoma.

 kožne tegobe. Da biste smanjili rizik od kožnih tegoba, izbjegavajte izlaganje suncu, nosite zaštitnu odjeću, koristite kremu za zaštitu od sunca i redovito nanosite hidratantnu kremu na kožu i nokte dok primate ovaj lijek. To morate nastaviti činiti još 2 mjeseca nakon završetka liječenja. Liječnik će Vam možda preporučiti da počnete uzimati lijek(ove) za sprječavanje kožnih tegoba, liječiti Vas nekim lijekom/lijekovima ili Vas uputiti specijalistu za kožne bolesti (dermatologu) ako se pojave kožne reakcije tijekom liječenja.

 očne tegobe. Ako imate poteškoća s vidom ili osjećate bol u oku, odmah se obratite svom liječniku ili medicinskoj sestri. Ako nosite kontaktne leće i primijetite bilo kakve nove očne simptome, prestanite koristiti kontaktne leće i odmah se obratite liječniku.

Djeca i adolescenti

Ovaj se lijek ne smije davati djeci ni osobama mlađima od 18 godina jer nije poznato je li lijek siguran i učinkovit u toj dobnoj skupini.

Drugi lijekovi i Rybrevant

Obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Kontracepcija

 Ako možete zatrudnjeti, morate koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Rybrevant i još 3 mjeseca po njegovu završetku.

Trudnoća

 Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, recite to svom liječniku ili medicinskoj sestri prije nego što primite ovaj lijek.

 Ovaj lijek može naškoditi nerođenom djetetu. Ako zatrudnite tijekom liječenja ovim lijekom, odmah o tome obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru. Vi i Vaš liječnik odlučit ćete je li korist liječenja ovim lijekom veća od rizika za nerođeno dijete.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se Rybrevant u majčino mlijeko. Obratite se liječniku za savjet prije nego što primite ovaj lijek. Vi i Vaš liječnik odlučit ćete je li korist dojenja veća od rizika za dijete.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ako nakon primanja lijeka Rybrevant primijetite umor, omaglicu, nadraženost očiju ili poremećaj vida, nemojte upravljati vozilima ni raditi sa strojevima.

Rybrevant sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Rybrevant sadrži polisorbat

Ovaj lijek sadrži 0,6 mg polisorbata 80 u jednom mililitru, što odgovara 6 mg po bočici od 10 ml, odnosno 8,4 mg po bočici od 14 ml. Polisorbati mogu izazvati alergijske reakcije. Obavijestite liječnika ako imate bilo kakve poznate alergije.

3. Kako se Rybrevant primjenjuje

Koliko lijeka se primjenjuje

Vaš će liječnik izračunati točnu dozu lijeka Rybrevant za Vas. Ona će ovisiti o Vašoj tjelesnoj težini na početku liječenja.

Preporučena doza lijeka Rybrevant iznosi:  1600 mg ako težite manje od 80 kg  2240 mg ako težite 80 kg ili više

Kako se lijek primjenjuje

Rybrevant će Vam davati liječnik ili medicinska sestra injekcijom pod kožu (supkutanom injekcijom) u trajanju od približno 5 minuta. Lijek se primjenjuje u područje trbuha (abdomena), ne na druga mjesta na tijelu, i ne na područja trbuha gdje je koža crvena, prekrivena modricama, osjetljiva na dodir, tvrda ili prekrivena tetovažama ili ožiljcima.

Ako tijekom injekcije osjetite bol, liječnik ili medicinska sestra mogu prekinuti injekciju i primijeniti ostatak injekcije u drugo područje na trbuhu.

Rybrevant se primjenjuje na sljedeći način:  jedanput tjedno tijekom prva 4 tjedna

 zatim jedanput svaka 2 tjedna počevši od 5. tjedna pa sve dok ostvarujete korist od liječenja.

Lijekovi koji se primjenjuju tijekom liječenja lijekom Rybrevant

Prije svake injekcije lijeka Rybrevant primit ćete lijekove koji će pomoći smanjiti vjerojatnost razvoja reakcija povezanih s primjenom lijeka. Oni mogu uključivati:

 lijekove za alergijsku reakciju (antihistaminike)  lijekove za upalu (kortikosteroide)

 lijekove za vrućicu (poput paracetamola)

Moguće je da ćete primiti i neke druge lijekove, ovisno o simptomima koji će se možda pojaviti.

Ako primite više lijeka Rybrevant nego što ste trebali

Ovaj će Vam lijek dati liječnik ili medicinska sestra. U malo vjerojatnom slučaju da primite previše lijeka (predoziranje) liječnik će Vas nadzirati kako bi uočio moguće nuspojave.

Ako ste propustili termin za primjenu lijeka Rybrevant

Vrlo je važno da dolazite na sve dogovorene termine. Ako propustite dogovoreni termin, zakažite novi što je prije moguće.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave

Odmah se obratite liječniku ili medicinskoj sestri ako primijetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojava:

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

 znakovi reakcije na injekciju - kao što su zimica, nedostatak zraka, mučnina, navale crvenila, nelagoda u prsnom košu i vrućica. Ti se znakovi mogu javiti naročito kod primjene prve doze. Liječnik će Vam možda dati još neke lijekove ili će možda morati prekinuti primjenu injekcije.

 kožne tegobe - kao što su osip (uključujući akne), infekcija kože oko noktiju, suha koža, svrbež, bol i crvenilo. Obavijestite svog liječnika ako se tegobe s kožom ili noktima pogoršaju.

 kad se ovaj lijek koristi s drugim lijekom koji se zove lazertinib, može doći do nastanka krvnog ugruška u venama, osobito u plućima ili nogama. Znakovi mogu uključivati oštru bol u prsištu, nedostatak zraka, ubrzano disanje, bol u nozi i oticanje ruku ili nogu.

 očne tegobe - kao što su suhoća oka, oticanje vjeđa i svrbež očiju.

Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

 znakovi upale pluća - poput iznenadne pojave otežanog disanja, kašlja ili vrućice. To stanje može dovesti do trajnog oštećenja pluća („intersticijska bolest pluća“). U slučaju razvoja ove nuspojave liječnik će Vam možda htjeti prekinuti liječenje lijekom Rybrevant.

 očne tegobe - kao što su poteškoće s vidom i rast trepavica  upala rožnice (prednjeg dijela oka)

Sljedeće su nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima u kojima se Rybrevant primjenjivao samostalno u obliku infuzije u venu:

Ostale nuspojave

Recite svom liječniku ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava:

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

 niska razina proteina koji se zove albumin u krvi

 oticanje uzrokovano nakupljanjem tekućine u tijelu  izrazit umor

 ranice (afte) u ustima  mučnina

 povraćanje

 zatvor ili proljev  smanjen tek

 povišene razine jetrenih enzima koji se zovu alanin aminotransferaza i aspartat aminotransferaza u krvi

 omaglica

 povišena razina enzima koji se zove alkalna fosfataza u krvi  bolovi u mišićima

 vrućica

 niska razina kalcija u krvi.

Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):  bol u trbuhu

 niska razina kalija u krvi

 niska razina magnezija u krvi  hemoroidi.

Sljedeće su nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima u kojima se Rybrevant (u obliku infuzije u venu ili u obliku potkožne injekcije) primjenjivao u kombinaciji s lazertinibom:

Ostale nuspojave

Recite svom liječniku ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava:

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

 niska razina proteina koji se zove albumin u krvi  ranice (afte) u ustima

 toksični učinci na jetru

 oticanje uzrokovano nakupljanjem tekućine u tijelu  jak umor

 neuobičajeni osjeti po koži (primjerice trnci ili mravinjanje)  zatvor

 proljev

 smanjen tek  mučnina

 niska razina kalcija u krvi  povraćanje

 bolovi u mišićima

 niska razina kalija u krvi  grčevi u mišićima

 omaglica  vrućica

 bol u trbuhu.

Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):  hemoroidi

 nadraženost ili bol na mjestu primjene injekcije  niska razina magnezija u krvi

 crvenilo, oticanje, ljuštenje ili osjetljivost na dodir, ponajviše na šakama ili stopalima (sindrom palmarno plantarne eritrodizestezije)

 osip koji svrbi (koprivnjača).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Rybrevant će se čuvati u bolnici ili klinici.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici bočice iza oznake „Rok valjanosti“ ili „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Dokazana je kemijska i fizička stabilnost lijeka u pripremljenoj štrcaljki u primjeni tijekom do 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C te zatim do 24 sata na temperaturi od 15°C do 30°C. S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora upotrijebiti odmah, osim ako metoda pripreme doze ne isključuje rizik od mikrobnog onečišćenja. Ako se ne upotrijebi odmah, trajanje i uvjeti čuvanja do primjene lijeka odgovornost su korisnika.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Vaš će zdravstveni radnik baciti sve lijekove koji se više ne koriste. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Rybrevant sadrži

 Djelatna tvar je amivantamab. Jedan ml otopine sadrži 160 mg amivantamaba. Jedna bočica s 10 ml otopine za injekciju sadrži 1600 mg amivantamaba. Jedna bočica s 14 ml otopine za injekciju sadrži 2240 mg amivantamaba.

 Drugi sastojci su rekombinantna ljudska hijaluronidaza (rHuPH20), EDTA dinatrijeva sol dihidrat, ledena acetatna kiselina, L-metionin, polisorbat 80 (E433), natrijev acetat trihidrat, saharoza i voda za injekcije (pogledajte odlomak „Rybrevant sadrži natrij“ i „Rybrevant sadrži polisorbat“ u dijelu 2).

Kako Rybrevant izgleda i sadržaj pakiranja

Rybrevant otopina za injekciju je bezbojna do blijedo žuta tekućina. Ovaj lijek dolazi u kutiji koja sadrži 1 staklenu bočicu s 10 ml otopine ili 1 staklenu bočicu s 14 ml otopine.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgija

Proizvođač

Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101

2333 CB Leiden Nizozemska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 [email protected]

Bъlgariя

„Džonsъn & Džonsъn Bъlgariя” EOOD Tel.: +359 2 489 94 00 [email protected]

Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227

Danmark Janssen-Cilag A/S

Tlf.: +45 4594 8282 [email protected]

Deutschland Janssen-Cilag GmbH

Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 [email protected]

Lietuva

UAB “JOHNSON & JOHNSON“ Tel: +370 5 278 68 88 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV

Tél/Tel: +32 14 64 94 11 [email protected]

Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 [email protected]

Malta

AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000

Nederland Janssen-Cilag B.V.

Tel: +31 76 711 1111 [email protected]

Eesti

UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410

[email protected]

Ελλάδα

Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε.

Tηλ: +30 210 80 90 000

España

Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 [email protected]

France Janssen-Cilag

Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 [email protected]

Hrvatska

Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 [email protected]

Ireland

Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 [email protected]

Ísland

Janssen-Cilag AB c/o Vistor ehf.

Sími: +354 535 7000 [email protected]

Italia

Janssen-Cilag SpA

Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 [email protected]

Κύπρος

Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700

Norge

Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 [email protected]

Österreich

Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300

Polska

Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00

Portugal

Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600

România

Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800

Slovenija

Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 [email protected]

Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400

Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy

Puh/Tel: +358 207 531 300 [email protected]

Sverige

Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 [email protected]

Latvija

UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561

[email protected]

Ova uputa je zadnji puta revidirana u.

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Supkutanu formulaciju lijeka Rybrevant mora primijeniti zdravstveni radnik.

Radi sprječavanja medikacijskih pogrešaka važno je provjeriti naljepnice na bočici kako bi se osigurala primjena odgovarajuće formulacije (intravenske ili supkutane) i doze koja je propisana bolesniku. Supkutana formulacija lijeka Rybrevant smije se primijeniti samo supkutanom injekcijom u specificiranim dozama. Supkutana formulacija lijeka Rybrevant nije namijenjena za intravensku primjenu.

Ovaj se lijek ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u nastavku. Korištenjem aseptične tehnike pripremite otopinu za supkutanu injekciju na sljedeći način:

Priprema

 Odredite potrebnu dozu i odgovarajuću bočicu supkutane formulacije lijeka Rybrevant koja će Vam biti potrebna na temelju bolesnikove tjelesne težine.

 Bolesnici tjelesne težine < 80 kg primaju 1600 mg, a bolesnici tjelesne težine ≥ 80 kg primaju 2240 mg jedanput tjedno od 1. do 4. tjedna, a zatim svaka 2 tjedna počevši od 5. tjedna nadalje.

 Izvadite odgovarajuću bočicu supkutane formulacije lijeka Rybrevant iz hladnjaka (2°C - 8°C).  Provjerite je li otopina lijeka Rybrevant bezbojna do blijedo žuta. Nemojte je upotrijebiti ako je

promijenila boju ili ako sadrži neprozirne ili druge strane čestice.

 Pustite da se supkutana formulacija Rybrevant ugrije na sobnu temperaturu (15°C do 30°C) tijekom najmanje 15 minuta. Nemojte zagrijavati supkutanu formulaciju Rybrevant ni na koji drugi način. Nemojte ju tresti.

 Koristeći iglu za prijenos lijeka izvucite potreban volumen supkutane formulacije lijeka Rybrevant iz bočice u štrcaljku odgovarajuće veličine. Kod manjih štrcaljki potrebna je manja sila tijekom pripreme i primjene.

 Supkutana formulacija lijeka Rybrevant kompatibilna je s iglama za injekciju od nehrđajućeg čelika, štrcaljkama od polipropilena i polikarbonata te kompletima za supkutanu infuziju načinjenima od polietilena, poliuretana i polivinilklorida. Ako je potrebno, za ispiranje kompleta za infuziju može se koristiti i otopina natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9%).

 Zamijenite iglu za prijenos lijeka odgovarajućim nastavcima za prijenos ili primjenu. Kako bi se osigurala laka primjena, preporučuje se koristiti igle veličine od 21G do 23G ili komplet za infuziju.

Čuvanje pripremljene štrcaljke

Pripremljenu štrcaljku treba primijeniti odmah. Ako se ne može primijeniti odmah, pripremljenu štrcaljku treba čuvati u hladnjaku na temperaturi od 2°C do 8°C tijekom do 24 sata te zatim do 24 sata na sobnoj temperaturi od 15°C do 30°C. Pripremljenu štrcaljku treba baciti ako se čuvala dulje od

24 sata u hladnjaku ili dulje od 24 sata na sobnoj temperaturi. Ako se čuvala u hladnjaku, otopina treba dosegnuti sobnu temperaturu prije primjene.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Zbrinjavanje

Ovaj je lijek namijenjen samo za jednokratnu uporabu. Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.