Rxulti*

RXULTI je indiciran za liječenje shizofrenije u odraslih i adolescenata u dobi od 13 ili više godina.

Doziranje

Odrasla populacija

Preporučena početna doza brekspiprazola je 1 mg jedanput dnevno od 1. do 4. dana.

Na temelju kliničkog odgovora bolesnika i podnošljivosti, dozu brekspiprazola može se titrirati na 2 mg jedanput dnevno od 5. do 7. dana i potom na 4 mg 8. dana.

Preporučeni ciljani raspon doza je 2 mg do 4 mg jedanput dnevno. Maksimalna preporučena dnevna doza je 4 mg.

Pedijatrijska populacija

Preporučena početna doza brekspiprazola je 0,5 mg jedanput dnevno od 1. do 4. dana.

Dozu brekspiprazola treba se titrirati na 1 mg jedanput dnevno od 5. do 7. dana i potom na 2 mg 8. dana. Tjedna povećanja doze mogu se izvršiti u koracima od 1 mg na temelju kliničkog odgovora i podnošljivosti.

Preporučeni ciljani raspon doza je 2 mg do 4 mg jedanput dnevno. Maksimalna preporučena dnevna doza je 4 mg.

Prebacivanje s drugih antipsihotika na brekspiprazol

Kod prebacivanja s drugih antipsihotika na brekspiprazol potrebno je razmotriti postupnu ukriženu titraciju, s postupnim ukidanjem prethodnog liječenja dok se započinje liječenje brekspiprazolom.

3

Prebacivanje s brekspiprazola na druge antipsihotike

Kod prebacivanja s brekspiprazola na druge antipsihotike nije potrebna postupna ukrižena titracija. Novi se antipsihotik uvodi u najnižoj dozi kad se prestaje s primjenom brekspiprazola. Potrebno je uzeti u obzir da će se koncentracija brekspiprazola u plazmi postupno smanjivati i da će brekspiprazol biti potpuno uklonjen iz organizma u roku od 1 do 2 tjedna.

Posebne populacije

Starije osobe

Sigurnost i djelotvornost brekspiprazola u liječenju shizofrenije u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih nisu ustanovljene (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Nije moguće dati savjet o minimalnoj učinkovitoj/sigurnoj dozi u ove populacije.

Oštećenje funkcije bubrega

Maksimalna preporučena doza u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega snižena je na 3 mg jedanput dnevno (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Maksimalna preporučena doza u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pughov rezultat ≥ 7) snižena je na 3 mg jedanput dnevno (vidjeti dio 5.2).

Spori metabolizatori CYP2D6

U bolesnika za koje je utvrđeno da su spori metabolizatori CYP2D6 potrebno je prilagoditi dozu na pola preporučene doze. Daljnje prilagodbe doze na četvrtinu preporučene doze potrebne su kod utvrđeno sporih metabolizatora CYP2D6 dok uzimaju jake ili umjereno jake inhibitore CYP3A4 (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Prilagodbe doze zbog interakcija

Dozu je potrebno prilagoditi u bolesnika koji istodobno uzimaju jake inhibitore/induktore CYP3A4 ili jake inhibitore CYP2D6. Ako se prestane s primjenom inhibitora/induktora CYP3A4 ili inhibitora CYP2D6, dozu brekspiprazola možda će trebati vratiti na dozu koja se primjenjivala prije početka istodobne terapije (vidjeti dio 4.5). U slučaju nuspojava unatoč prilagodbama doze lijeka RXULTI, potrebno je ponovno procijeniti potrebu za istodobnom primjenom lijeka RXULTI i inhibitora CYP2D6 ili CYP3A4.

Tablica 1: Prilagodbe doze lijeka RXULTI u bolesnika koji su spori metabolizatori CYP2D6 i kod istodobne primjene inhibitora CYP-a

Bolesnici koji uzimaju jake induktore CYP3A4

Ako se brekspiprazol primjenjuje istodobno s jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicinom), u bolesnika stabiliziranog na brekspiprazolu potrebno je postepeno povisivati dnevnu dozu brekspiprazola do dvostruke preporučene doze tijekom 1 do 2 tjedna. Ako nakon toga, prema kliničkom odgovoru, budu potrebne daljnje prilagodbe doze, doza se može povećati do najviše trostruke preporučene dnevne doze. Kad se brekspiprazol primjenjuje istodobno s jakim induktorima CYP3A4, dnevna doza ne smije biti viša od 12 mg. Bolje je podijeliti dozu i primijeniti je dvaput

4

dnevno jer doziranje jedanput dnevno rezultira velikim fluktuacijama od vršnih do najnižih vrijednosti (vidjeti dio 4.5).

Učinak induktora CYP3A4 ovisan je o vremenu te nakon njihova uvođenja može biti potrebno najmanje 2 tjedna da bi postigli maksimalan učinak. I obrnuto, nakon prekida primjene može biti potrebno najmanje 2 tjedna da se indukcija CYP3A4 smanji.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost brekspiprazola u djece i adolescenata mlađih od 13 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Peroralna primjena.

Filmom obložene tablete mogu se uzimati s hranom ili bez nje.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Može biti potrebno nekoliko dana do nekoliko tjedana terapije antipsihoticima prije nego što nastupi poboljšanje kliničkog stanja bolesnika. Tijekom tog razdoblja bolesnici moraju biti pod strogim nadzorom.

Suicidalne misli i ponašanje

Pojava suicidalnog ponašanja svojstvena je psihičkim bolestima i poremećajima raspoloženja i u nekim je slučajevima zabilježena rano nakon započinjanja ili promjene terapije antipsihoticima, uključujući terapiju brekspiprazolom (vidjeti dio 4.8). Visokorizične bolesnike koji se liječe antipsihoticima potrebno je strogo nadzirati.

Kardiovaskularni poremećaji

Brekspiprazol nije procijenjen u bolesnika koji u povijesti bolesti imaju infarkt miokarda / ishemijsku bolest srca ili klinički značajnu kardiovaskularnu bolest jer su takvi bolesnici bili isključeni iz kliničkih ispitivanja.

Brekspiprazol treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s utvrđenom kardiovaskularnom bolešću (koji u povijesti bolesti imaju infarkt miokarda ili ishemijsku bolest srca, zatajenje srca ili poremećaje provođenja), cerebrovaskularnom bolešću, stanjima koja u bolesnika povećavaju sklonost nastanku hipotenzije (dehidracija, hipovolemija i liječenje antihipertenzivnim lijekovima) ili hipertenzijom (uključujući ubrzanu ili malignu hipertenziju).

Produljenje QT-intervala

U bolesnika liječenih antipsihoticima može se razviti produljenje QT-intervala. U kliničkim je ispitivanjima uz brekspiprazol zabilježeno svega nekoliko slučajeva produljenja QT-intervala koji nisu bili ozbiljni. Potreban je oprez kad se brekspiprazol propisuje bolesnicima s utvrđenom kardiovaskularnom bolešću, produljenjem QT-intervala u obiteljskoj anamnezi, poremećajem ravnoteže elektrolita ili u slučaju istodobne primjene drugih lijekova za koje se smatra da produljuju QT-interval (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Venska tromboembolija

Kod primjene antipsihotika prijavljeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE). Budući da bolesnici liječeni antipsihoticima često imaju stečene čimbenike rizika za VTE, potrebno je utvrditi sve moguće čimbenike rizika za VTE prije i tijekom liječenja brekspiprazolom te poduzeti preventivne mjere.

Ortostatska hipotenzija i sinkopa

Nuspojave povezane s ortostatskom hipotenzijom mogu uključivati omaglicu, ošamućenost i

5

tahikardiju. Ovi su rizici općenito najveći na početku liječenja antipsihoticima i tijekom povišenja doze. Bolesnici s povećanim rizikom od ovih nuspojava (npr. starije osobe) ili s povećanim rizikom od razvoja komplikacija zbog hipotenzije uključuju one s dehidracijom, hipovolemijom, bolesnike koji se liječe antihipertenzivnim lijekovima, bolesnike s anamnezom kardiovaskularne bolesti (npr. zatajenje srca, infarkt miokarda, ishemija ili poremećaji provođenja), anamnezom cerebrovaskularne bolesti, kao i bolesnike koji prethodno nikad nisu uzimali antipsihotike. U takvih je bolesnika potrebno razmotriti nižu početnu dozu i sporiju titraciju te pratiti ortostatske vitalne znakove (vidjeti dio 4.2).

Maligni neuroleptički sindrom (MNS)

U povezanosti s liječenjem antipsihoticima, uključujući i brekspiprazol, zabilježen je potencijalno smrtonosan kompleks simptoma koji se naziva maligni neuroleptički sindrom (MNS) (vidjeti dio 4.8). Kliničke manifestacije MNS-a su hiperpireksija, ukočenost mišića, promijenjen mentalni status i znakovi autonomne nestabilnosti (nepravilnosti pulsa ili krvnog tlaka, tahikardija, dijaforeza i poremećaj srčanog ritma). Dodatni znakovi mogu uključivati povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze, mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutno zatajenje bubrega. Ako bolesnik razvije znakove i simptome koji ukazuju na MNS ili u kliničkoj slici ima neobjašnjivu vrućicu bez dodatnih kliničkih manifestacija MNS-a, primjenu brekspiprazola mora se odmah prekinuti.

Ekstrapiramidni simptomi (EPS)

Ekstrapiramidni simptomi (uključujući akutnu distoniju) poznati su učinci lijekova iz skupine antipsihotika. Brekspiprazol treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s potvrđenim EPS-om u anamnezi.

Tardivna diskinezija

U bolesnika liječenih antipsihoticima može se razviti sindrom potencijalno ireverzibilnih, nevoljnih diskinetičkih pokreta. Iako se prevalencija ovog sindroma čini najvišom u starijih osoba, osobito starijih žena, nije moguće oslanjati se na procjene prevalencije kako bi se na početku liječenja antipsihoticima predvidjelo u kojih će se bolesnika vjerojatno razviti sindrom. Ako se u bolesnika koji uzima brekspiprazol pojave znakovi i simptomi tardivne diskinezije, potrebno je razmotriti sniženje doze ili prekid primjene. Ovi se simptomi mogu privremeno pogoršati ili čak pojaviti nakon prekida liječenja.

Cerebrovaskularne nuspojave

U placebom kontroliranim ispitivanjima uz neke je antipsihotike u starijih bolesnika s demencijom incidencija cerebrovaskularnih nuspojava (cerebrovaskularnih incidenata i tranzitornih ishemijskih ataka), uključujući smrtne slučajeve, bila viša nego u ispitanika koji su primali placebo.

Stariji bolesnici s psihozom povezanom s demencijom

Brekspiprazol nije ispitivan u starijih bolesnika s demencijom i ne preporučuje se za liječenje starijih bolesnika s demencijom zbog povećanog rizika od ukupne smrtnosti.

Hiperglikemija i šećerna bolest

U bolesnika liječenih atipičnim antipsihoticima zabilježena je hiperglikemija, u nekim slučajevima krajnje visoka i povezana s ketoacidozom ili hiperosmolarnom komom ili smrću. Čimbenici rizika zbog kojih bolesnici mogu biti skloni teškim komplikacijama uključuju pretilost i šećernu bolest u obiteljskoj anamnezi.

Bolesnike liječene bilo kojim antipsihotikom, uključujući brekspiprazol, potrebno je pratiti zbog znakova i simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost). Vrijednosti glukoze u plazmi natašte treba procijeniti prije i ubrzo nakon početka liječenja antipsihotikom. Tijekom dugotrajnog liječenja, razine glukoze u plazmi potrebno je redovito pratiti zbog mogućeg pogoršanja kontrole glukoze.

Povećanje tjelesne težine i dislipidemija

Antipsihotici, uključujući brekspiprazol, su povezani s metaboličkim promjenama, uključujući povećanje tjelesne težine i dislipidemiju. Opažena je povećana učestalost povećanja tjelesne težine s duljim trajanjem liječenja brekspiprazolom (vidjeti dio 4.8). Na početku liječenja potrebno je procijeniti lipidni profil. Preporučuje se kliničko praćenje tjelesne težine i lipidnog profila na početku i

6

tijekom liječenja.

Napadaji

Kao i druge antipsihotike, brekspiprazol treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji u anamnezi imaju epileptički poremećaj ili druga stanja koja mogu sniziti konvulzivni prag. Tijekom primjene brekspiprazola zabilježeni su napadaji (vidjeti dio 4.8).

Regulacija tjelesne temperature

Antipsihoticima se pripisuje narušavanje sposobnosti tijela da snizi unutarnju tjelesnu temperaturu. Savjetuje se odgovarajući oprez kad se brekspiprazol propisuje bolesnicima u kojih će doći do stanja koja mogu pridonijeti povišenju unutarnje tjelesne temperature, npr. naporne tjelovježbe, izloženosti velikoj vrućini, istodobnog uzimanja lijekova s antikolinergičkim djelovanjem ili podložnosti dehidraciji.

Disfagija

S primjenom antipsihotika povezuju se poremećaj motiliteta jednjaka i aspiracija. Brekspiprazol treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s rizikom od aspiracijske pneumonije.

Poremećaji kontrole impulsa

U bolesnika liječenih brekspiprazolom zabilježeni su poremećaji kontrole impulsa, uključujući kompulzivno kockanje. Dok uzimaju brekspiprazol, bolesnici mogu osjećati pojačane porive, osobito za kockanjem, te nemogućnost kontroliranja tih poriva. Ostali zabilježeni porivi uključuju: kompulzivna seksualna ponašanja, kompulzivno kupovanje, kompulzivno prejedanje i druga impulzivna i kompulzivna ponašanja. Bolesnici koji su u anamnezi imali poremećaje kontrole impulsa mogu biti pod povećanim rizikom i mora ih se pažljivo pratiti. Budući da bolesnici ne moraju prepoznati ta ponašanja kao abnormalna, važno je da liječnici koji propisuju lijek konkretno pitaju bolesnike ili njihove njegovatelje jesu li im se pojavili novi ili pojačali postojeći poremećaji kontrole impulsa ili javila druga kompulzivna ponašanja tijekom liječenja brekspiprazolom. Potrebno je naglasiti da simptomi poremećaja kontrole impulsa mogu biti povezani s osnovnom bolešću, međutim, u nekim je slučajevima prijavljeno da su takvi porivi nestali nakon smanjenja doze ili obustave primjene lijeka. Ako se ne prepoznaju, kompulzivna ponašanja mogu rezultirati štetom za bolesnika i druge osobe. Ako se u bolesnika tijekom uzimanja brekspiprazola jave takvi porivi, razmotrite smanjenje doze ili prekid primjene lijeka (vidjeti dio 4.8).

Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza

Tijekom liječenja antipsihoticima zabilježene su leukopenija, neutropenija i agranulocitoza (uključujući smrtne slučajeve). Mogući čimbenici rizika za leukopeniju/neutropeniju uključuju već prisutan smanjen broj bijelih krvnih stanica i leukopeniju/neutropeniju izazvanu lijekovima u anamnezi. U bolesnika s već smanjenim brojem bijelih krvnih stanica (leukocita) ili leukopenijom/neutropenijom izazvanom lijekovima u anamnezi potrebno je često provjeravati kompletnu krvnu sliku (KKS) tijekom prvih nekoliko mjeseci terapije i primjenu brekspiprazola prekinuti na prvi znak smanjenja broja leukocita u odsutnosti drugih uzročnih čimbenika. Bolesnike s neutropenijom potrebno je pažljivo pratiti zbog moguće vrućice ili drugih simptoma i znakova infekcije te ih odmah početi liječiti ako se takvi simptomi ili znakovi pojave. U bolesnika s teškom neutropenijom (apsolutni broj neutrofila < 1000/mm3) potrebno je prekinuti primjenu brekspiprazola i pratiti broj leukocita do oporavka.

Prolaktin

Brekspiprazol može povisiti razinu prolaktina. Povišenje povezano s liječenjem brekspiprazolom općenito je blago i može opasti tijekom primjene; međutim, u nekim ne tako čestim slučajevima taj učinak može biti prisutan tijekom cijelog trajanja primjene (vidjeti dio 4.8).

Laktoza

RXULTI filmom obložene tablete sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

7

Brekspiprazol pretežno metaboliziraju CYP3A4 i CYP2D6.

Mogućnost utjecaja drugih lijekova na brekspiprazol

Inhibitori CYP3A4

Istodobna primjena ketokonazola (200 mg dvaput dnevno tijekom 7 dana), jakog inhibitora CYP3A4, s jednom peroralnom dozom brekspiprazola od 2 mg povećala je AUC brekspiprazola za 97 %, bez promjene u Cmax. Na temelju rezultata ispitivanja interakcija preporučuje se prilagodba doze brekspiprazola na pola doze kad se primjenjuje istodobno s jakim inhibitorima CYP3A4 (itrakonazolom, ketokonazolom, ritonavirom i klaritromicinom).

Induktori CYP3A4

Istodobna primjena rifampicina (600 mg dvaput dnevno tijekom 12 dana), jakog induktora CYP3A4, s jednom peroralnom dozom brekspiprazola od 4 mg rezultirala je sniženjem Cmax brekspiprazola za približno 31 % i AUC-a za približno 73 %. Ako se brekspiprazol primjenjuje istodobno s jakim induktorima CYP3A4 (npr. karbamazepinom, fenobarbitalom, rifampicinom, gospinom travom), ukupno potrebnu dnevnu dozu brekspiprazola povisuje se na približno tri puta višu od preporučene dnevne doze. Doziranje brekspiprazola jedanput dnevno u slučaju istodobne primjene s induktorima CYP3A4 dovodi do velikih fluktuacija između vršnih i najnižih vrijednosti (vidjeti dio 4.2).

Inhibitori CYP2D6

Istodobna primjena jedne peroralne doze brekspiprazola od 2 mg s kinidinom (324 mg na dan tijekom 7 dana), jakim inhibitorom CYP2D6, povećala je AUC brekspiprazola za 94 %, bez promjene u Cmax. Na temelju rezultata ispitivanja interakcija, preporučuje se prilagoditi dozu brekspiprazola na pola doze kad se primjenjuje istodobno s jakim inhibitorima CYP2D6 (kinidinom, paroksetinom i fluoksetinom).

Na temelju procjena iz populacijske farmakokinetičke analize, u brzih metabolizatora CYP2D6 koji primaju inhibitore CYP3A4 i CYP2D6 ili sporih metabolizatora CYP2D6 koji primaju jake inhibitore CYP3A4 očekuje se povećanje koncentracije brekspiprazola za približno 4 do 5 puta pa se u tih osoba preporučuje prilagodba doze na četvrtinu preporučene doze (vidjeti dio 4.2).

Mogućnost utjecaja brekspiprazola na druge lijekove

Na temelju rezultata ispitivanja in vitro, brekspiprazol vjerojatno neće uzrokovati klinički važne farmakokinetičke interakcije s lijekovima koje metaboliziraju enzimi citokroma P450. Brekspiprazol ne utječe na apsorpciju lijekova koji su supstrati prijenosnika pod nazivom protein rezistencije raka dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) i prijenosnika P-glikoproteina (P-gp).

Potreban je oprez ako se brekspiprazol primjenjuje istodobno s lijekovima za koje je utvrđeno da uzrokuju produljenje QT-intervala (npr. moksifloksacin) ili neravnotežu elektrolita (npr. diuretici kao što su furosemid i bendroflumetiazid).

Ako se brekspiprazol primjenjuje istodobno s lijekovima za koje je utvrđeno da povećavaju kreatin fosfokinazu (npr. statini kao što je simvastatin), potrebno je uzeti u obzir mogući aditivni učinak s povećanjem kreatin fosfokinaze izazvanim brekspiprazolom.

Farmakodinamičke interakcije

Trenutno nema dostupnih informacija o farmakodinamičkim interakcijama brekspiprazola. Potreban je oprez kad se istodobno propisuju drugi lijekovi. S obzirom na to da brekspiprazol primarno djeluje na središnji živčani sustav (SŽS), potreban je oprez kad se brekspiprazol uzima u kombinaciji s alkoholom ili drugim lijekovima koji djeluju na SŽS, a imaju podudarne nuspojave, kao što su opijati poput kodeina ili morfina (vidjeti dio 4.8).

8

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni brekspiprazola u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Brekspiprazol se ne preporučuje tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

U novorođenčadi izložene antipsihoticima, uključujući brekspiprazol, tijekom trećeg tromjesečja trudnoće postoji rizik od nuspojava, uključujući ekstrapiramidne simptome i/ili simptome ustezanja, koji mogu biti različite jačine i trajanja nakon porođaja. Zabilježeni su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres i poremećaj hranjenja. Zato je novorođenčad potrebno pažljivo pratiti.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se brekspiprazol/metaboliti u majčino mlijeko. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se brekspiprazol/metaboliti izlučuju u mlijeko štakora (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja brekspiprazolom, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Učinak brekspiprazola na plodnost u ljudi nije procijenjen. Ispitivanja na životinjama pokazala su smanjenu plodnost ženki (vidjeti dio 5.3).

Brekspiprazol malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog mogućih učinaka na živčani sustav, kao što su sedacija i omaglica koje su česte nuspojave (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće opažene nuspojave u odraslih bile su akatizija (5,6 %) i povećanje tjelesne težine (3,9 %), a u adolescenata bile su mučnina (6,4 %), somnolencija (4,5 %) i akatizija (3,6 %).

Tablični popis nuspojava

Incidencije nuspojava povezanih s terapijom brekspiprazolom prikazane su u tablici niže. Tablica se temelji na nuspojavama prijavljenima u kratkotrajnim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima faze 2 i 3 u odraslih, s relevantnim terapijskim dozama (2 mg do 4 mg) i kratkotrajnim, placebom kontroliranim pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima faze 3 s relevantnim terapijskim dozama (1 mg do 4 mg).

Sve nuspojave navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane slijedom od veće prema manjoj ozbiljnosti.

9

10

976312-2427605Klasifikacija organskih sustava Vrlo često Često Manje često Nepoznato Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje sindrom ustezanja od lijeka u novorođenčeta (vidjeti dio 4.6) Pretrage povišen prolaktin u krvi2 povišena kreatin fosfokinaza u krvi povišen krvni tlak povišeni trigliceridi u krvi povišeni jetreni enzimi 1 Uključuje i sedaciju i hipersomniju

2 Kategorizacija povišenog prolaktina u krvi temelji se na potencijalno klinički važnim (engl. Potentially Clinically Relevant, PCR) kriterijima od > 1 × gornja granica normale (GGN).

Opis odabranih nuspojava

Odrasli

Ekstrapiramidni simptomi

Najčešće prijavljena nuspojava iz skupine ekstrapiramidnih simptoma u skupini koja je primala brekspiprazol u dozi od 2 mg na dan do 4 mg na dan bila je akatizija s 5,6 % slučajeva, u usporedbi s 4,5 % u skupini koja je primala placebo; a zatim tremor s 2,7 % slučajeva u usporedbi s 1,2 % u skupini koja je primala placebo. Postotci učestalosti drugih nuspojava iz skupine ekstrapiramidnih simptoma zabilježenih u kratkotrajnim, kontroliranim ispitivanjima su 0,4 % za diskineziju, 1,8 % za ekstrapiramidni poremećaj i 0,4 % za parkinsonizam. Vidjeti dio 4.4.

Akatizija

Na temelju ispitivanja fiksne doze, čini se da za akatiziju u bolesnika liječenih brekspiprazolom postoji odnos doze i odgovora, s time da se učestalost povećava kod viših doza. Postotak učestalosti akatizije u skupinama koje su primale brekspiprazol u dozi od 1 mg na dan, 2 mg na dan i 4 mg na dan iznosio je 3,0 %, 4,6 % odnosno 6,5 % u usporedbi s 5,2 % u skupini ispitanika koji su primali placebo.

Postotak učestalosti akatizije u kratkotrajnim kontroliranim ispitivanjima (5,4 %) bio je sličan postotku učestalosti u dugotrajnim otvorenim ispitivanjima (5,7 %).

Suicidalno ponašanje

U kratkotrajnim kontroliranim ispitivanjima, štetni događaji nastali tijekom liječenja (engl. Treatment Emergent Adverse Events, TEAEs) povezani sa suicidalnim ponašanjem zabilježeni su u 8 ispitanika (0,5 %; 2 ozbiljna događaja, 1 koji je doveo do prekida uzimanja lijeka) u skupinama liječenima brekspiprazolom i 3 ispitanika (0,4 %, nijedan ozbiljan događaj) u skupini koja je primala placebo. U dugotrajnim otvorenim ispitivanjima, štetni događaji nastali tijekom liječenja povezani sa suicidalnim ponašanjem bili su zabilježeni u 23 ispitanika (1,6 %). U programu kliničkog razvoja brekspiprazola za liječenje shizofrenije, ukupno se dogodio jedan smrtni slučaj zbog samoubojstva koji, po mišljenju ispitivača, nije bio povezan s lijekom. Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su spontane prijave slučajeva izvršenog samoubojstva i pokušaja samoubojstva. Vidjeti dio 4.4.

Produljenje QT-intervala

U kratkotrajnim kontroliranim ispitivanjima brekspiprazola zabilježena su 3 štetna događaja nastala tijekom liječenja povezana s produljenjem QT-intervala u skupini koja je primala 2 mg do 4 mg brekspiprazola (0,3 %) u usporedbi s 3 štetna događaja nastala tijekom liječenja (0,5 %) zabilježena u ispitanika koji su primali placebo. Postotak učestalosti štetnih događaja nastalih tijekom liječenja u dugotrajnim ispitivanjima bila je slična onoj u kratkotrajnim ispitivanjima.

Učinci brekspiprazola u terapijskim (4 mg) i supraterapijskim (12 mg) dozama na QT-interval

11

procijenjeni su u ispitanika sa shizofrenijom ili shizoafektivnim poremećajem u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju kontroliranom placebom i pozitivnom kontrolom (moksifloksacin) na usporednim skupinama. Analiza podskupina u ovom ispitivanju pokazala je da je produljenje QTc-intervala bilo veće u ispitanica nego u ispitanika (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1).

Povećanje tjelesne težine

U kratkotrajnim kontroliranim ispitivanjima postotak ispitanika s klinički značajnim povećanjem tjelesne težine (povećanje za ≥ 7 % od tjelesne težine na početku ispitivanja) iznosio je 9,1 % u skupini liječenoj brekspiprazolom u dozi od 2 mg na dan do 4 mg na dan u usporedbi s 3,8 % u skupini koja je primala placebo.

U dugotrajnom otvorenom ispitivanju postotak ispitanika s klinički značajnim povećanjem tjelesne težine (povećanje tjelesne težine za ≥ 7 %) na bilo kojem kontrolnom pregledu bio je 20,7 %, dok je 0,4 % ispitanika prestalo s uzimanjem lijeka zbog povećanja tjelesne težine. U ispitanika s povećanjem tjelesne težine ≥ 7 % u odnosu na početnu vrijednost, tjelesna težina povećavala se s vremenom, a srednja vrijednost porasta težine iznosila je do 10,2 kg u 52. tjednu. Srednja vrijednost promjene tjelesne težine sveukupno u skupini liječenoj brekspiprazolom u dugotrajnom otvorenom ispitivanju iznosila je 2,1 kg u 52. tjednu. Vidjeti dio 4.4.

Prolaktin

U kratkotrajnim kontroliranim ispitivanjima postotak učestalosti povišenog prolaktina u krvi bio je 0,9 % u skupini liječenoj brekspiprazolom u dozi od 2 mg do 4 mg u usporedbi s onim od 0,5 % u skupini koja je primala placebo. Opažena učestalost povišenog prolaktina bila je veća u žena nego u muškaraca (1,5 % naspram 0,60 %) u kratkotrajnim ispitivanjima. Nadalje, učestalost povišenja prolaktina > 1 × GGN u skupini liječenoj brekspiprazolom u dozi od 2 mg do 4 mg bila je u žena 13,7 % naspram 6,4 % u skupini koja je primala placebo te u muškaraca 11,1 % naspram 10,3 % u skupini koja je primala placebo. Vidjeti dio 4.4.

Maligni neuroleptički sindrom

Zabilježen je potencijalno smrtonosan kompleks simptoma pod nazivom maligni neuroleptički sindrom (MNS) povezan s brekspiprazolom (vidjeti dio 4.4).

Mučnina

Postotak učestalosti mučnine u skupini liječenoj brekspiprazolom u dozi od 2 mg do 4 mg bio je ukupno 2,3 % u kratkotrajnim kontroliranim ispitivanjima u usporedbi s 2,0 % u skupini koja je primala placebo. Postotak učestalosti povraćanja iznosio je 1,0 % u skupini liječenoj brekspiprazolom u usporedbi s 1,2 % u skupini koja je primala placebo.

U pogledu razlika s obzirom na spol, u žena je u odnosu na muškarce opažena veća učestalost mučnine (4,8 % naspram 2,8 %) i povraćanja (4,6 % naspram 1,4 %) među ispitanicima liječenima brekspiprazolom u kratkotrajnim ispitivanjima. U ispitanika koji su primali placebo, učestalost mučnine bila je 2,8 % u muškaraca naspram 3,2 % u žena, dok je učestalost povraćanja bila 3,0 % u muškaraca naspram 2,6 % u žena (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Adolescenti u dobi od 13 ili više godina sa shizofrenijom

Očekuje se da će učestalost, tip i težina nuspojava u adolescenata biti slični kao u odraslih.

Ekstrapiramidni simptomi

U kratkotrajnim ispitivanjima, najčešće prijavljena nuspojava iz skupine ekstrapiramidnih simptoma u skupini koja je primala brekspiprazol u dozi od 1 mg na dan do 4 mg na dan bila je akatizija s 3,6 % u usporedbi s 2,9 % u skupini koja je primala placebo. Postotci učestalosti drugih nuspojava iz skupine ekstrapiramidnih simptoma zabilježenih u kratkotrajnim, kontroliranim ispitivanjima u pedijatrijskih bolesnika bili su 0,9 % za rigiditet mišića, 0,9 % za hipokineziju i 0,9 % za tremor.

Akatizija

Postotak učestalost akatizije u pedijatrijskih ispitanika liječenih brekspiprazolom u kratkotrajnom,

12

randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju bio je 3,6 % u usporedbi s 2,9 % u ispitanika koji su primali placebo.

Postotak učestalosti akatizije u dugotrajnom, otvorenom ispitivanju koje je u tijeku bio je 5,1 %. Vidjeti dio 4.4.

Suicidalno ponašanje

U kratkotrajnom kontroliranom ispitivanju, štetni događaj nastao tijekom liječenja povezan sa suicidalnim ponašanjem zabilježen je u 1 ispitanika (0,9 %; događaj koji nije ozbiljan) u skupini liječenoj brekspiprazolom i u nijednog u skupini koja je primala placebo. U dugotrajnom otvorenom ispitivanju, štetni događaji nastali tijekom liječenja povezani sa suicidalnim ponašanjem bili su zabilježeni u 8 ispitanika (2,7 %). Vidjeti dio 4.4.

Produljenje QT-intervala

U ispitivanjima shizofrenije u adolescenata nisu prijavljeni štetni događaji nastali tijekom liječenja povezani s produljenjem QT intervala. Sigurnosni profil opažen u adolescentnoj populaciji smatra se sličnim onom opaženom u odrasloj populaciji (vidjeti dio 4.4).

Povećanje tjelesne težine

U kratkotrajnom kontroliranom ispitivanju, postotak ispitanika s klinički značajnim povećanjem tjelesne težine (povećanje tjelesne težine za ≥ 7 % u odnosu na početnu vrijednost) iznosio je 8,2 % u skupini liječenoj brekspiprazolom u usporedbi s 4,9 % u skupini koja je primala placebo. Srednja vrijednost povećanja tjelesne težine od početka ispitivanja do posljednjeg posjeta iznosila je 0,8 kg u ispitanika liječenih brekspiprazolom i 0,0 kg u ispitanika koji su primali placebo. U svrhu prilagodbe prema normalnom rastu, izvedene su z-vrijednosti (koje se izražavaju u standardnim devijacijama [SD]), pomoću kojih se vrši normalizacija prema prirodnom rastu djece i adolescenata usporedbom sa populacijskim standardima koji odgovaraju dobi i spolu. Promjena z-vrijednosti < 0,5 SD ne smatra se klinički značajnom. U ovom ispitivanju nije opažena promjena u srednjoj vrijednosti z-vrijednosti od početka ispitivanja do posljednjeg posjeta u skupini liječenoj brekspiprazolom i skupini koja je primala placebo. Ukupno 4,5 % ispitanika u skupini liječenoj brekspiprazolom i 3,9 % ispitanika u skupini koja je primala placebo imalo je povećanje z-vrijednosti tjelesne težine prilagođene prema dobi i spolu za najmanje 0,5 SD u odnosu na početnu vrijednost. Štetni događaji nastali tijekom liječenja povezani s povećanjem tjelesne težine zabilježeni su u 1,7 % svih bolesnika u skupini koja je primala brekspiprazol u usporedbi s 3,4 % u skupini koja je primala placebo. Vidjeti dio 4.4.

U dugotrajnom otvorenom ispitivanju, postotak ispitanika s klinički značajnim povećanjem tjelesne težine (povećanje tjelesne težine za ≥ 7 % u odnosu na početnu vrijednost) na bilo kojem kontrolnom pregledu bio je 44,6 % u skupini liječenoj brekspiprazolom. Srednja vrijednost promjene u

z-vrijednosti od početka ispitivanja do posljednjeg posjeta bila je 0,10 SD za tjelesnu težinu, dok je 20 % bolesnika imalo povećanje z-vrijednosti tjelesne težine prilagođene prema dobi i spolu za najmanje 0,5 SD u odnosu na početnu vrijednost. Štetni događaji nastali tijekom liječenja povezani s povećanom tjelesnom težinom opaženi su u 11,5 % ispitanika, dok su drugi štetni događaji nastali tijekom liječenja povezani s povećanjem tjelesne težine, poput povećanog ITM-a i opsega struka, zabilježeni u po jednog ispitanika.

Prolaktin

U kratkotrajnom ispitivanju nisu zabilježeni štetni događaji nastali tijekom liječenja povezani s povišenim prolaktinom. Učestalost povišenja prolaktina > 1 × GGN u skupini liječenoj brekspiprazolom u dozi od 2 mg do 4 mg bila je u žena 26,8 % naspram 6,3 % u skupini koja je primala placebo i u muškaraca 24,5 % naspram 6 % u skupini koja je primala placebo. U dugotrajnim ispitivanjima, 1,7 % ispitanika prijavilo je štetne događaje nastale tijekom liječenja povezane s povećanjem prolaktina u krvi, a 0,7 % ispitanika prijavilo je štetne događaje nastale tijekom liječenja povezane s hiperprolaktinemijom. Vidjeti dio 4.4.

Maligni neuroleptički sindrom

U ispitivanjima adolescentne shizofrenije nisu prijavljeni štetni događaji nastali tijekom liječenja povezani s MNS-om. Sigurnosni profil opažen u adolescentnoj populaciji smatra se sličnim onom opaženom u odrasloj populaciji (vidjeti dio 4.4).

13

Mučnina

U ispitivanjima adolescentne shizofrenije prijavljeni su štetni događaji nastali tijekom liječenja povezani s mučninom. Sigurnosni profil opažen u adolescentnoj populaciji smatra se sličnim onom opaženom u odrasloj populaciji.

Somnolencija uključujući sedaciju i hipersomniju

U kratkoročnim ispitivanjima, incidencija TEAE-a povezanih sa somnolencijom (sedacija, somnolencija, hipersomnija) bila je 7,3% u skupini koja je primala 2-4 mg brekspiprazola u usporedbi sa 6,7% u skupini koja je primala placebo. U dugotrajnom, otvorenom ispitivanju, incidencija TEAE-a povezanih sa somnolencijom (sedacija, somnolencija, hipersomnija) bila je 11,9%. Ovi TEAE-ovi bili su blagi do umjereni.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5905500321481904875483406Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u .

Ispiranje želuca i liječenje emetikom može biti korisno neposredno nakon predoziranja. U slučaju predoziranja potrebno je napraviti elektrokardiogram te ako je prisutno produljenje QT-intervala, uvesti praćenje rada srca.

Inače, zbrinjavanje predoziranja mora biti usmjereno na potpornu terapiju uz održavanje odgovarajuće prohodnosti dišnih puteva, oksigenacije i ventilacije te zbrinjavanje simptoma. Pažljiv medicinski nadzor i praćenje moraju trajati sve do oporavka bolesnika.

Peroralni aktivni ugljen i sorbitol (50 g/240 ml) primijenjeni jedan sat nakon uzimanja peroralne doze brekspiprazola od 2 mg smanjili su Cmax i AUC brekspiprazola za približno 5 % do 23 % odnosno 31 % do 39 %. Međutim, nema dovoljno dostupnih informacija o aktivnom ugljenu kao mogućoj terapiji u liječenju predoziranja brekspiprazolom.

Iako nema informacija o učinku hemodijalize u liječenju predoziranja brekspiprazolom, hemodijaliza vjerojatno neće biti korisna u liječenju predoziranja jer se brekspiprazol u visokom postotku veže za proteine plazme.

Farmakoterapijska skupina: psiholeptici, drugi antipsihotici, ATK oznaka: N05AX16

Mehanizam djelovanja

Brekspiprazol je atipični antipsihotik. Smatra se da je farmakologija brekspiprazola posredovana modulacijskim djelovanjem na serotoninski i dopaminski sustav, pri čemu se djelomično agonističko djelovanje na serotoninergičke receptore 5-HT1A i dopaminergičke receptore D2 kombinira s antagonističkim djelovanjem na serotoninergičke receptore 5-HT2A, uz sličnu jačinu afiniteta za sve ove receptore (Ki: 0,1 nM do 0,5 nM). Brekspiprazol također ima antagonističko djelovanje na noradrenergičke receptore α1B/2C prema kojima ima afinitet u istom subnanomolarnom rasponu Ki (Ki: 0,2 nM do 0,6 nM).

14

Farmakodinamički učinci

Utjecaji genetskih varijacija na farmakodinamički odgovor na brekspiprazol nisu ispitivani.

Učinci na QT-interval

Učinci brekspiprazola na QT-interval bili su procijenjeni u bolesnika sa shizofrenijom ili shizoafektivnim poremećajem. U cjelokupnoj analizi, brekspiprazol nije produljio QTc-interval u klinički značajnoj mjeri nakon terapijskih i supraterapijskih doza (4 mg na dan; n = 62 ili 12 mg na dan; n = 53) te nije bila opažena korelacija između koncentracije brekspiprazola i produljenja QTc-intervala.

Analize podskupina u sveobuhvatnom ispitivanju QTc-intervala (engl. thorough QTc trial) pokazale su da je produljenje QTc–intervala bilo veće u ispitanica nego u ispitanika. U skupini liječenoj brekspiprazolom u dozi od 4 mg na dan, maksimalna srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti QTcI-intervala prilagođena za placebo iznosila je 5,2 ms (90 % CI: 1,5; 8,9) u muškaraca (n = 48) i 15,0 ms (90 % CI: 7,7, 22,3) u žena (n = 14) 6 sati nakon primjene doze. U skupini liječenoj brekspiprazolom u dozi od 12 mg na dan, maksimalna srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti QTcI-intervala prilagođena za placebo bila je 2,9 ms (90 % CI: −1,2; 6,9) u muškaraca (n = 40) 12 sati nakon primjene doze te 10,4 ms (90 % CI: 2,7, 18,2) u žena (n = 13) 24 sata nakon doziranja. Budući da je u ispitivanje bio uključen manji broj ispitanica nego ispitanika, nije moguće donijeti konačan zaključak.

Klinička djelotvornost

Odrasli:

Djelotvornost i sigurnost brekspiprazola u liječenju odraslih sa shizofrenijom bila je ispitana u dva multinacionalna i jednom regionalnom (Japan) randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju fiksne doze u trajanju od 6 tjedana (ispitivanja 1 do 3), jednom multinacionalnom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom i referentnim lijekom (kvetiapinom) kontroliranom kliničkom ispitivanju fleksibilne doze u trajanju od 6 tjedana (ispitivanje 4) te jednom multinacionalnom, placebom kontroliranom ispitivanju terapije održavanja u trajanju od 52 tjedna (ispitivanje 5). Ispitivanja su uključila 2690 bolesnika u dobi od

18 godina do 65 godina.

U ispitivanjima 1, 2 i 3, brekspiprazol je bio titriran kako je opisano u dijelu 4.2, uz primjenu 1 mg tijekom 4 dana, nakon čega je slijedila primjena 2 mg od 5. do 7. dana. Potom je 8. dana doza bila povišena na 4 mg u nekim terapijskim skupinama.

Kratkotrajna ispitivanja

U tri kratkotrajna ispitivanja fiksne doze (ispitivanja 1, 2 i 3), ispitanici su bili randomizirani u skupinu koja je primala brekspiprazol u dozi od 2 mg jedanput dnevno, skupinu koja je primala brekspiprazol u dozi od 4 mg jedanput dnevno ili skupinu koja je primala placebo.

Ispitivanje 4 procjenjivalo je djelotvornost, sigurnost i podnošljivost brekspiprazola u fleksibilnom rasponu doza od 2 mg na dan do 4 mg na dan te 400 mg do 800 mg kvetiapina s produljenim oslobađanjem (XR) zbog provjere osjetljivosti ispitivanja. U tim kratkotrajnim ispitivanjima, primarna mjera ishoda djelotvornosti definirana je kao srednja vrijednost promjene od početka do 6. tjedna u ukupnom rezultatu na ocjenskoj ljestvici pozitivnih i negativnih simptoma shizofrenije (engl. Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS), upitniku s više dijelova koji se sastoji od pet faktora za procjenu pozitivnih simptoma, negativnih simptoma, dezorganiziranih misli, nekontroliranog neprijateljskog ponašanja/uzbuđenosti i tjeskobe/depresije.

Ključna sekundarna mjera ishoda u ispitivanjima 1, 2 i 4 bila je opći klinički dojam o težini (engl. Clinical Global Impression of Severity, CGI-S) shizofrenije, tj. kliničareva procjena težine bolesti u 7 stupnjeva. CGI-S je bio procijenjen i u ispitivanjima 3 i 5 kao sekundarna mjera ishoda.

Učinci brekspiprazola također su bili procijenjeni na velikom broju prethodno određenih sekundarnih

15

mjera ishoda: rezultat za specifične aspekte simptoma shizofrenije (rezultat na podljestvici PANSS-a za pozitivne simptome, rezultat na podljestvici PANSS-a za negativne simptome, rezultat na komponenti PANSS-a za uzbuđenje [engl. PANSS Excited Component, PEC], Marderovi faktori u PANSS-u [engl. PANSS Marder factors] pozitivni, negativni, dezorganizirane misli, nekontrolirano neprijateljsko ponašanje/uzbuđenje i tjeskoba/depresija) i analize odgovora (definirane kao 30 %-tno poboljšanje ukupnog rezultata na ljestvici PANSS u usporedbi s početnim ili rezultat CGI-I od 1 [jako veliko poboljšanje] ili 2 [veliko poboljšanje]).

Djelotvornost brekspiprazola dokazana je u ispitivanju 1 i za dozu od 2 mg na dan i za dozu od 4 mg na dan, što je u ispitivanju 2 ponovljeno samo za brekspiprazol u dozi od 4 mg na dan te u ispitivanju 3 samo za brekspiprazol u dozi od 2 mg na dan.

U ispitivanju fleksibilne doze, ispitivanju 4, ispitanici u skupini liječenoj brekspiprazolom imali su u 6. tjednu brojčano veće poboljšanje ukupnog rezultata na ljestvici PANSS nego ispitanici u skupini koja je primala placebo, iako razlika u 6. tjednu nije dosegnula statističku značajnost u analizi primarne mjere djelotvornosti (p = 0,0560, vidjeti tablicu 2). U istom je ispitivanju kontrola referentnim lijekom, kvetiapinom XR dodanom samo zbog osjetljivosti ispitivanja, odvojena od placeba.

Tablica 2: Rezultati primarne mjere djelotvornosti u 6-tjednim ispitivanjima kod shizofrenije

SD standardna devijacija SE standardna pogreška

16

CI interval pouzdanosti

* liječenje statistički značajno superiorno placebu

a razlika (brekspiprazol minus placebo) u srednjoj vrijednosti promjene od početne vrijednosti dobivenoj metodom najmanjih kvadrata u 6. tjednu

b Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata, 95 % CI i p-vrijednosti u pojedinačnim ispitivanjima bile su dobivene analizom pomoću mješovitog modela s ponovljenim mjerenjima (engl. Mixed effect Model Repeat Measurement, MMRM) na sljedeći način: fiksni učinci interakcije mjesta, liječenja, dolaska i liječenja po dolasku, uz interakciju početnih vrijednosti i početnih vrijednosti po dolasku kao kovarijate. Upotrijebljena je struktura nestrukturirane matrice varijance-konvarijance.

Primarna statistička analiza provedena je pomoću MMRM modela s imputacijom podataka koji slučajno nedostaju (engl. Missing At Random, MAR). Rezultati analize osjetljivosti pomoću višestruke imputacije na temelju placeba (engl. placebo based multiple imputation, PMI) bili su u skladu s primarnom analizom.

Rezultati za (ključni) parametar sekundarnog ishoda i dodatne mjere ishoda potkrijepili su primarnu mjeru ishoda.

Ispitivanje 1 pokazalo je također statistički značajno veće poboljšanje u CGI-S, ključnoj sekundarnoj mjeri djelotvornosti, u 6. tjednu u skupinama koje su primale doze od 2 mg na dan odnosno

4 mg na dan u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo. Zbog hijerarhije testova, može se smatrati da veće poboljšanje u CGI-S i pri dozi od 2 mg na dan i pri dozi od 4 mg na dan samo potkrepljuje ispitivanja 2, 3 i 4 (vidjeti tablicu 3).

Tablica 3: Rezultati ključne sekundarne mjere djelotvornosti u 6-tjednim ispitivanjima kod shizofrenije

17

SD standardna devijacija SE standardna pogreška CI interval pouzdanosti

* liječenje statistički značajno superiorno placebu

a razlika (brekspiprazol minus placebo) u srednjoj vrijednosti promjene od početne vrijednosti dobivenoj metodom najmanjih kvadrata u 6. tjednu

b srednja vrijednost doze 3,5 mg na dan

Ispitivanje održavanja djelotvornosti

U ispitivanju 5, dugotrajnom ispitivanju provedenom radi procjene održanja učinka brekspiprazola procjenom produljenja razdoblja do prijetećeg relapsa shizofrenije, bolesnici sa shizofrenijom koji su odgovorili na liječenje brekspiprazolom u dozi od 1 mg na dan do 4 mg na dan, bili su stabilizirani tijekom 12 tjedana do 36 tjedana te potom randomizirani na dvostruko slijep način da nastave liječenje stabilizirajućom dozom brekspiprazola (n = 96) ili da primaju placebo (n = 104) tijekom 52 tjedna ili do pojave relapsa.

Primarna analiza vremena do prijetećeg relapsa pokazala je da su bolesnici koji su uzimali brekspiprazol imali značajno dulje vrijeme do relapsa u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (p < 0,0001). U 52. tjednu brekspiprazol (13,5 %) je smanjio rizik od prijetećeg relapsa za 71 % u usporedbi s placebom (38,5 %). Tijekom stabilizacije brekspiprazol je poboljšao kliničke simptome (procijenjene ljestvicom PANSS, CGI-S i CGI-I [analiza kovarijance [ANCOVA] s imputacijom posljednjeg provedenog promatranja [engl. Last Observation Carried Forward, LOCF]]) i funkcioniranje (procijenjeno Općom procjenom funkcioniranja [engl. Global Assessment of Functioning, GAF] [ANCOVA LOCF]). Ta su poboljšanja održana tijekom dvostruko slijepe faze održavanja u trajanju od 52 tjedna u bolesnika liječenih brekspiprazolom, dok se u bolesnika randomiziranih da primaju placebo pokazalo pogoršanje rezultata na ljestvici PANSS, CGI-S i CGI-I te GAF-u (ANCOVA LOCF). Brekspiprazol je održao kontrolu simptoma i funkcioniranje u usporedbi s placebom.

Pedijatrijska populacija

Djelotvornost i sigurnost brekspiprazola u liječenju pedijatrijskih bolesnika sa shizofrenijom bila je ispitana u jednom randomiziranom, dvostruko slijepom i placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 6 tjedana (ispitivanje 6) i jednom dugotrajnom, otvorenom ispitivanju u trajanju od 24 mjeseca koje je u tijeku. Kratkotrajno ispitivanje uključivalo je 110 bolesnika randomiziranih da primaju brekspiprazol, 101 bolesnika da prima aripiprazol za ispitivanje osjetljivosti i 104 bolesnika da primaju placebo, prosječne dobi od 15 godina.

U kratkotrajnom ispitivanju (ispitivanje 6) bolesnici su primali ili brekspiprazol u dozi od 2 do 4 mg na dan, aripiprazol u dozi od 10 do 20 mg na dan ili placebo.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti definirana je kao srednja vrijednost promjene od početka ispitivanja do 6. tjedna u ukupnom rezultatu na ocjenskoj ljestvici pozitivnih i negativnih simptoma shizofrenije (PANSS).

18

U usporedbi s placebom, brekspiprazol u dozi od 2 do 4 mg na dan i aripiprazol pokazali su statistički značajna poboljšanja na temelju srednje vrijednosti promjene od početne vrijednosti u ukupnom rezultatu na ljestvici PANSS.

Interim analize iz dugotrajnog ispitivanja s fleksibilnim dozama brekspiprazola od 1 do 4 mg na dan pokazale su održano poboljšanje simptoma od početka ispitivanja do 24. mjeseca u ukupnom rezultatu na ljestvici PANSS.

Tablica 4: Rezultati primarne mjere djelotvornosti u 6-tjednom ispitivanju kod shizofrenije u pedijatrijskih bolesnika

SD standardna devijacija SE standardna pogreška CI interval pouzdanosti

* liječenje statistički značajno superiorno placebu

a razlika (brekspiprazol minus placebo) u srednjoj vrijednosti promjene od početne vrijednosti dobivenoj metodom najmanjih kvadrata u 6. tjednu

b Uzorak za djelotvornost uključuje liječene ispitanike koji imaju početnu i najmanje 1 procjenu djelotvornosti nakon početne procjene za ukupni rezultat na ljestvici PANSS.

Nadalje, smatra se da farmakokinetička/farmakodinamička analiza potkrjepljuje usporedbu podataka o kliničkoj djelotvornosti između adolescenata i odraslih sa shizofrenijom.

Apsorpcija

Brekspiprazol se apsorbira nakon primjene tablete, a vršne koncentracije u plazmi postiže unutar 4,0 sata nakon primjene jedne doze; apsolutna peroralna bioraspoloživost formulacije u obliku tablete je 95,1 %. Koncentracije brekspiprazola u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar

10 dana do 12 dana doziranja. Primjena tablete brekspiprazola od 4 mg sa standardnim visokomasnim obrokom nije značajno utjecala na Cmax ili AUC brekspiprazola. Nakon primjene jedne i višestrukih doza jedanput dnevno, izloženost brekspiprazolu (Cmax i AUC) povećava se proporcionalno primijenjenoj dozi. Na temelju ispitivanja in vivo, brekspiprazol nije ni supstrat niti inhibitor efluksnih prijenosnika poput proteina višestruke rezistencije na lijekove (engl. Multi Drug Resistance, MDR) 1 (P-gp) i BCRP-a.

19

Distribucija

Brekspiprazol ima veliki volumen distribucije nakon intravenske primjene (1,56 l/kg ± 0,418 l/kg), što ukazuje na ekstravaskularnu distribuciju. Brekspiprazol se u visokom postotku veže za proteine plazme (više od 99 %) serumski albumin i α1-kiseli glikoprotein te oštećenje bubrega ili jetre ne utječe na njegovo vezanje za proteine. Na temelju rezultata ispitivanja in vitro; varfarin, diazepam i digitoksin ne utječu na vezanje brekspiprazola za proteine.

Biotransformacija

Na temelju ispitivanja metabolizma in vitro pomoću rekombinantnog ljudskog citokroma P450 pokazalo se da je metabolizam brekspiprazola uglavnom posredovan CYP3A4 i CYP2D6 i dovodi do stvaranja oksidativnih metabolita. Na temelju podataka in vitro pokazalo se da brekspiprazol gotovo uopće ili nimalo ne inhibira druge izoenzime CYP450. In vivo je metabolizam brekspiprazola uglavnom posredovan CYP3A4 i CYP2D6, što dovodi do stvaranja oksidativnih metabolita s time da je samo jedan metabolit, DM-3411, prisutan u plazmi s više od 10 % izloženosti u plazmi.

U stanju dinamičke ravnoteže, DM-3411 predstavlja 23,1 % do 47,7 % izloženosti brekspiprazolu (AUC) u plazmi. Potrebno je naglasiti da su neklinička ispitivanja in vivo pokazala da je izloženost mozga metabolitu DM-3411 pri klinički značajnoj izloženosti brekspiprazolu u plazmi bila ispod granice mjerljivosti. Stoga se smatra da DM-3411 ne pridonosi terapijskim učincima brekspiprazola.

Eliminacija

Nakon jedne peroralne doze brekspiprazola označenog izotopom [14C], približno 24,6 % primijenjene radioaktivnosti otkriveno je u mokraći, a 46 % u stolici. Manje od 1 % nepromijenjenog brekspiprazola izlučeno je u mokraći, a približno 14 % peroralne doze otkriveno je u nepromijenjenom obliku u stolici. Prividni peroralni klirens tablete brekspiprazola nakon primjene jedanput dnevno je 19,8 (± 11,4) ml/h/kg. Nakon višestruke primjene brekspiprazola jedanput dnevno, terminalni poluvijek eliminacije brekspiprazola iznosi 91,4 sata, a njegovog glavnog metabolita DM-3411 85,7 sati.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika brekspiprazola proporcionalna je dozi i ne mijenja se tijekom vremena nakon primjene jedne doze (od 0,2 mg do 8 mg) ili višestrukih doza (od 0,5 mg do 4 mg) jedanput dnevno.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Dob

Nakon primjene jedne doze brekspiprazola (2 mg), sistemska izloženost brekspiprazolu (Cmax i AUC) u starijih ispitanika (stariji od 65 godina) bila je slična onoj u odraslih ispitanika (u dobi od

18 godina do 45 godina; vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Spol

Populacijska farmakokinetička procjena pokazala je da je spol statistički značajna kovarijata. Procijenjeno je da je izloženost (AUC) brekspiprazolu 25 % veća u žena nego u muškaraca (vidjeti dio 4.8).

Etnička pripadnost

Iako nisu provedena specifična farmakokinetička ispitivanja, populacijska farmakokinetička procjena nije pokazala nikakve klinički značajne razlike u farmakokinetici brekspiprazola povezane s etničkom pripadnošću.

Genotip CYP2D6

Populacijska farmakokinetička procjena pokazuje da spori metabolizatori CYP2D6 imaju 47 % veću izloženost brekspiprazolu u usporedbi s brzim metabolizatorima (vidjeti dio 4.2).

20

Pušenje

Na temelju ispitivanja pomoću enzima ljudske jetre in vitro, brekspiprazol nije supstrat CYP1A2. Stoga pušenje ne bi smjelo utjecati na farmakokinetiku brekspiprazola.

Oštećenje funkcije bubrega

AUC peroralnog brekspiprazola (jedne doze od 3 mg) u ispitanika (n = 10) s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr < 30 ml/min) u usporedbi s odgovarajućim zdravim ispitanicima bio je povećan za 68 %, dok mu se Cmax nije promijenio. U bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina CLcr < 60 ml/min) maksimalna preporučena doza snižena je na 3 mg jedanput dnevno (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

AUC peroralnog brekspiprazola (jedne doze od 2 mg) u ispitanika (n = 22) s različitim stupnjevima oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadiji A, B, i C) u usporedbi s odgovarajućim zdravim ispitanicima bio je povećan za 24 % kod blagog oštećenja funkcije jetre i 60 % kod umjerenog oštećenja funkcije jetre, dok se kod teškog oštećenja jetre nije promijenio. U bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadiji B i C) maksimalna preporučena doza snižena je na 3 mg jedanput dnevno (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

U 24 pedijatrijska bolesnika u dobi od 13 do 17 godina provedeno je farmakokinetičko ispitivanje s višestrukim dozama (0,5; 1; 2; 3 ili 4 mg na dan). Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da je sistemska izloženost (Cmax i AUC) brekspiprazola u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 13 do 17 godina) bila usporediva s onom u odraslih bolesnika u rasponu doza od 0,5 do 4 mg.

Učinci opaženi u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u štakora i majmuna uglavnom su bili povezani s pojačanim farmakološkim djelovanjem brekspiprazola. Nisu se mogle izračunati margine sigurnosti na temelju AUC0-24 h pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude od 4 mg na dan ni u ženki ni u mužjaka štakora i majmuna.

Kardiovaskularna toksičnost

Nakon peroralne primjene, brekspiprazol je snizio krvni tlak i produljio QT-interval u ispitivanju sigurnosne farmakologije u svjesnog mužjaka psa, u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u mužjaka i ženki majmuna te u ispitivanjima toksičnosti u muške i ženske mladunčadi psa. Učinak brekspiprazola na sniženje krvnog tlaka pripisuje se očekivanoj blokadi α1-adrenergičkih receptora u perifernim krvnim žilama.

Genotoksičnost, kancerogenost

Brekspiprazol nije pokazao genotoksični potencijal niti u in vitro ni u in vivo ispitivanjima pri klinički značajnoj izloženosti. Peroralno primijenjen brekspiprazol nije povećao incidenciju tumora u dvogodišnjem ispitivanju kancerogenosti u mužjaka i ženki štakora i mužjaka miša pri izloženosti do 4,4 puta odnosno 3,1 puta većoj od maksimalne preporučene doze za ljude. U ženki miša opažena je povećana incidencija adenokarcinoma i adenoskvamoznog karcinoma mliječne žlijezde te adenoma prednjeg režnja hipofize pri sličnim ili čak nižim klinički značajnim izloženostima: ovi prolaktinom posredovani endokrini tumori također su bili opaženi u glodavaca kod primjene drugih antipsihotika, a njihova klinička važnost nije poznata.

Reproduktivna toksičnost

Nakon peroralne primjene brekspiprazol nije utjecao na plodnost mužjaka štakora, ali je produljio diestrus i smanjio plodnost ženki pri sličnim ili čak nižim razinama izloženosti od kliničkih koje se postižu kod maksimalne preporučene doze u ljudi (MRHD). Opaženi su značajno povećani

21

preimplantacijski gubici pri razinama 4,1 puta većima od kliničke izloženosti pri MRHD. U ispitivanjima embriofetalne razvojne toksičnosti brekspiprazol nije bio teratogen u štakora kojima se davao peroralno do razine izloženosti (na temelju podataka u negravidnih ženki štakora) kakva se klinički postiže pri MRHD. U kunića su opažene malformacije kralježnice u 3 fetusa iz 2 legla pri peroralnim dozama brekspiprazola toksičnima za majku koje su odgovarale izloženosti približno 16,5 puta većoj od kliničke izloženosti pri MRHD.

U ispitivanju prenatalne/postnatalne razvojne toksičnosti u kojem se brekspiprazol peroralno primjenjivao u štakora opaženi su zastoj u rastu i fizičkom razvoju te narušena vijabilnost potomstva pri dozama brekspiprazola toksičnima za majku.

Dokazan je prijenos brekspiprazola na fetuse nakon peroralne primjene u skotnih ženki štakora te u mlijeko pri koncentracijama koje su uglavnom bile usporedive s razinama opaženima u majčinoj krvi.

Procjena rizika za okoliš (ERA)

Brekspiprazol je vrlo postojan i jako bioakumulativan, ali nije toksičan za okoliš: moguć ulazak brekspiprazola u kontinentalni hranidbeni lanac mogao biti izvor zabrinutosti (vidjeti dio 6.6).

Jezgra tablete

laktoza hidrat kukuruzni škrob

mikrokristalična celuloza

djelomično supstituirana hidroksipropilceluloza hidroksipropilceluloza

magnezijev stearat pročišćena voda

Ovojnica tablete

hipromeloza (E 464) talk (E 553b)

titanijev dioksid (E 171)

RXULTI 0,25 mg filmom obložene tablete željezov oksid (E 172) (žuti, crveni, crni)

RXULTI 0,5 mg filmom obložene tablete željezov oksid (E 172) (žuti, crveni)

RXULTI 1 mg filmom obložene tablete željezov oksid (E 172) (žuti)

RXULTI 2 mg filmom obložene tablete željezov oksid (E 172) (žuti, crni)

RXULTI 3 mg filmom obložene tablete željezov oksid (E 172) (crveni, crni)

22

Nije primjenjivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

RXULTI 0,25 mg i 0,5 mg filmom obložene tablete

28 filmom obloženih tableta u aluminij/PVC blisterima.

RXULTI 1 mg filmom obložene tablete

10, 28 ili 56 filmom obloženih tableta u aluminij/PVC blisterima.

RXULTI 2 mg, 3 mg i 4 mg filmom obložene tablete

28 ili 56 filmom obloženih tableta u aluminij/PVC blisterima.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

904875700639338257006Lijek može predstavljati rizik za okoliš (vidjeti dio 5.3).

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

RXULTI sadrži djelatnu tvar brekspiprazol koja pripada skupini lijekova pod nazivom antipsihotici.

Primjenjuje se za liječenje shizofrenije u odraslih bolesnika i adolescenata u dobi od 13 ili više godina – bolest kod koje bolesnici čuju, vide ili osjećaju stvari koje ne postoje, sumnjičavi su, nepovezano govore te su ponašanjem i emocionalno otupjeli. Bolesnici također mogu osjećati depresiju, krivnju, tjeskobu ili napetost.

RXULTI može pomoći da se ti simptomi zadrže pod kontrolom i spriječi njihova ponovna pojava dok traje liječenje.

Nemojte uzimati RXULTI

• ako ste alergični na brekspiprazol ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Upozorenja i mjere opreza Odmah obavijestite liječnika ako

• osjetite kombinaciju vrućice, znojenja, ubrzanog disanja, ukočenosti mišića i omamljenosti ili pospanosti (mogu biti znakovi malignog neuroleptičkog sindroma).

• razmišljate o samoozljeđivanju ili samoubojstvu ili osjećate da biste si mogli nauditi ili počiniti samoubojstvo. Samoubilačke misli i ponašanja vjerojatnija su na početku liječenja.

• Vi ili Vaša obitelj/njegovatelj(ica) primijetite da razvijate snažnu potrebu ili žudnju za ponašanjem koje za Vas nije uobičajeno, te se ne možete oduprijeti nagonu, porivu ili iskušenju da se bavite nekim aktivnostima koje bi mogle naškoditi Vama ili drugima. To se naziva

poremećaj kontrole nagona te može uključivati ponašanje kao što je ovisnost o kockanju, prekomjerno jedenje ili trošenje, neuobičajeno izražen seksualni poriv ili zaokupljenost povećanom količinom seksualnih misli ili osjećaja. Liječnik će Vam možda morati prilagoditi dozu ili prekinuti primjenu lijeka.

• imate teškoće s gutanjem.

• imate ili ste imali smanjen broj bijelih krvnih stanica u krvi i dobijete vrućicu ili neki drugi znak infekcije. To se može dogoditi ako su Vam, primjerice, drugi lijekovi koje ste prije uzimali smanjili broj bijelih krvnih stanica. Liječnik će Vam redovito određivati broj bijelih krvnih stanica u krvi kako bi se rizik od bolesti pod nazivom leukopenija, neutropenija i agranulocitoza smanjio na najmanju mjeru. Važno je da redovito obavljate krvne pretrage jer ta stanja mogu imati smrtni ishod. Liječnik će Vam odmah prekinuti liječenje ako Vam broj bijelih krvnih stanica u krvi bude prenizak.

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete RXULTI ili tijekom liječenja ako imate

• ili ste imali probleme sa srcem ili preboljeli moždani udar, osobito ako znate da imate ostale rizične čimbenike za moždani udar.

• demenciju (gubitak pamćenja i drugih mentalnih sposobnosti), osobito ako ste starije dobi.

• nepravilne otkucaje srca ili je netko drugi u Vašoj obitelji imao nepravilne otkucaje srca (uključujući takozvano produljenje QT-intervala uočeno na EKG-u). Obavijestite svog liječnika ako uzimate neke druge lijekove za koje se zna da produljuju QT-interval.

• neravnotežu elektrolita (probleme s količinom soli u krvi).

• ili ste imali nizak ili visok krvni tlak.

• krvne ugruške u povijesti bolesti ili ako netko drugi u Vašoj obitelji ima krvne ugruške u povijesti bolesti, jer su lijekovi za shizofreniju povezani sa stvaranjem krvnih ugrušaka.

• ili ste imali omaglicu pri ustajanju zbog pada krvnog tlaka, što može uzrokovati nesvjesticu.

• ili ste prije imali probleme s kretanjem pod nazivom ekstrapiramidni simptomi. Oni mogu uključivati nagle pokrete, grčeve, nemir ili usporene kretnje.

• ako ste ikada osjećali ili počnete osjećati nemir i nesposobnost da mirno sjedite. Ti se simptomi mogu pojaviti rano tijekom liječenja. Ako se to dogodi, obratite se liječniku.

• šećernu bolest ili rizične čimbenike za šećernu bolest (npr. pretilost ili ako netko drugi u obitelji ima šećernu bolest). Liječnik će Vam morati redovito provjeravati razinu šećera u krvi jer je ovaj lijek može povisiti. Znakovi visoke razine šećera u krvi su pretjerana žeđ, obilno mokrenje, pojačan apetit i osjećaj slabosti.

• napadaje ili epilepsiju u povijesti bolesti.

• ako ste ikad udahnuli hranu, želučanu kiselinu ili slinu u pluća što je uzrokovalo bolest pod nazivom aspiracijska pneumonija.

• povišene razine hormona prolaktina ili tumor hipofize.

Povećanje tjelesne težine

Ovaj lijek može uzrokovati značajno povećanje tjelesne težine, što Vam može ugroziti zdravlje. Liječnik će Vam stoga redovito kontrolirati tjelesnu težinu i masnoće u krvi.

Tjelesna temperatura

Dok uzimate RXULTI, morate izbjegavati prekomjerno zagrijavanje tijela ili dehidraciju. Izbjegavajte pretjeranu tjelovježbu i pijte puno vode.

Djeca i adolescenti

Djeca mlađa od 13 godina ne smiju uzimati ovaj lijek. Sigurnost i učinkovitost u tih bolesnika nisu procijenjene.

Drugi lijekovi i RXULTI

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

RXULTI može pojačati učinak lijekova koji se primjenjuju za snižavanje krvnog tlaka. Obavezno obavijestite liječnika ako uzimate lijek koji Vam drži krvni tlak pod kontrolom.

Uzimanje lijeka RXULTI s nekim lijekovima može značiti da će Vam liječnik trebati promijeniti dozu lijeka RXULTI ili drugih lijekova. Osobito je važno napomenuti liječniku da uzimate sljedeće lijekove:

• lijekove za regulaciju srčanog ritma (kao što je kinidin),

• antidepresive ili biljne lijekove koji se primjenjuju za liječenje depresije i tjeskobe (kao što su fluoksetin, paroksetin, gospina trava),

• lijekove za liječenje gljivičnih infekcija (kao što su ketokonazol, itrakonazol),

• određene lijekove za liječenje HIV-infekcije (kao što je ritonavir),

• antikonvulzive koji se primjenjuju za liječenje epilepsije (kao što su karbamazepin, fenobarbital),

• antibiotike za liječenje bakterijskih infekcija (kao što je klaritromicin),

• određene antibiotike koji se primjenjuju za liječenje tuberkuloze (kao što je rifampicin),

• lijekove kao što je moksifloksacin (antibiotik), za koje je poznato da produljuju QT-interval (važna mjera rada srca vidljiva na elektrokardiogramu [EKG]),

• lijekove koji mijenjaju koncentracije soli u tijelu (uzrokujući takozvanu neravnotežu elektrolita), primjerice tablete za izmokravanje kao što su furosemid i bendroflumetiazid,

• lijekove koji povisuju razinu enzima pod nazivom kreatin fosfokinaza (CPK), primjerice lijekove poznate kao statini (npr. simvastatin) za snižavanje kolesterola u krvi,

• lijekove koji utječu na središnji živčani sustav kao što je kodein (lijek za ublažavanje kašlja) ili morfin (za liječenje jakih bolova).

RXULTI s hranom i alkoholom

RXULTI se može uzimati s hranom ili bez nje. Alkohol je potrebno izbjegavati jer može utjecati na djelovanje ovog lijeka.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Ne preporučuje se uzimati RXULTI tijekom trudnoće. Ako ste u dobi kada možete zatrudnjeti, morate koristiti učinkovitu kontracepciju dok uzimate RXULTI. Novorođenčad majki koje su uzimale ovaj lijek tijekom zadnja tri mjeseca trudnoće mogu pokazivati sljedeće simptome: drhtanje, ukočenost mišića i/ili slabost mišića, pospanost, nemir, teškoće s disanjem i teškoće s hranjenjem. Ako Vaše dijete ima bilo koji od ovih simptoma, morate se obratiti liječniku.

Ako uzimate RXULTI, upitajte liječnika koji je najbolji način da hranite svoje dijete. Liječnik će razmotriti korist terapije za Vas i korist dojenja za dijete.

Upravljanje vozilima i strojevima

Postoji mogućnost da bi ovaj lijek mogao utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Provjerite da ne osjećate omaglicu ili pospanost prije nego što počnete upravljati vozilom ili rukovati strojevima. Nemojte upravljati vozilima niti se koristiti alatima ili strojevima dok se ne uvjerite da lijek ne utječe negativno na Vas.

RXULTI sadrži laktozu

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Lijek će Vam obično davati u sve višoj dozi na sljedeći način:

Za odrasle:

• tijekom prva 4 dana uzmite jednu filmom obloženu tabletu od 1 mg na dan

• od 5. dana do 7. dana uzmite dvije filmom obložene tablete od 1 mg na dan

• od 8. dana nadalje, svaki dan uzmite jednu filmom obloženu tabletu one jačine koju Vam propiše liječnik.

Pedijatrijski bolesnici:

• tijekom prva 4 dana uzmite jednu filmom obloženu tabletu od 0,5 mg na dan

• od 5. dana do 7. dana uzmite jednu filmom obloženu tabletu od 1 mg na dan

• od 8. dana nadalje, svaki dan uzmite jednu filmom obloženu tabletu one jačine koju Vam propiše liječnik.

Međutim, liječnik Vam može propisati nižu ili višu dozu do maksimalno 4 mg jedanput na dan.

Nije važno uzimate li ovaj lijek s hranom ili bez nje.

Ako ste uzimali drugi lijek za liječenje shizofrenije prije nego što ste počeli uzimati RXULTI, liječnik će odlučiti hoće li se njegova primjena prekinuti postupno ili odjednom te kako prilagoditi dozu lijeka RXULTI. Ako prelazite s lijeka RXULTI na druge lijekove, liječnik će Vas također uputiti kako to učiniti.

Bolesnici koji imaju probleme s bubrezima

Ako imate probleme s bubrezima, liječnik Vam može prilagoditi dozu ovog lijeka.

Bolesnici koji imaju probleme s jetrom

Ako imate probleme s jetrom, liječnik Vam može prilagoditi dozu ovog lijeka.

Ako uzmete više lijeka RXULTI nego što ste trebali

Ako ste uzeli više lijeka RXULTI od propisane doze, odmah se obratite liječniku ili otiđite u najbližu bolnicu. Ne zaboravite ponijeti pakiranje lijeka sa sobom tako da bude jasno što ste uzeli.

Ako ste zaboravili uzeti lijek RXULTI

Ako ste zaboravili uzeti dozu, uzmite je čim se sjetite. Međutim, ako je uskoro vrijeme za sljedeću dozu, preskočite propuštenu dozu i nastavite prema uobičajenom rasporedu. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Ako ste propustili uzeti dvije ili više doza, obratite se svom liječniku.

Ako prestanete uzimati lijek RXULTI

Ako prestanete uzimati ovaj lijek, njegovo će djelovanje prestati. Čak i ako se osjećate bolje, nemojte mijenjati ili prestati uzimati svoju dnevnu dozu lijeka RXULTI, osim ako Vam liječnik ne kaže da to učinite, jer se simptomi mogu vratiti.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Tijekom liječenja možete razviti sljedeće ozbiljne nuspojave koje zahtijevaju hitnu medicinsku intervenciju.

Odmah obavijestite liječnika ako imate:

• misli o samoozljeđivanju ili osjećate da biste si mogli nauditi ili počiniti samoubojstvo ili pokušaj samoubojstva (manje česta nuspojava – može se javiti u do 1 na 100 osoba).

• kombinaciju vrućice, znojenja, ukočenosti mišića i omamljenosti ili pospanosti. To mogu biti znakovi takozvanog neuroleptičkog malignog sindroma (nije poznato u koliko se ljudi pojavljuje).

• nepravilnosti srčanog ritma koje mogu biti posljedica abnormalnih živčanih impulsa u srcu, nepravilan nalaz na pregledu srca (EKG), produljenje QT-intervala – nije poznato u koliko ljudi se pojavljuje.

• simptome povezane s krvnim ugrušcima u venama, osobito u nogama (simptomi uključuju oticanje, bol i crvenilo noge), koji mogu putovati krvnim žilama do pluća, uzrokujući bol u prsnom košu i poteškoće s disanjem (manje česta nuspojava – može se javiti u do 1 na 100 osoba).

Druge nuspojave

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

• na pretragama krvi, liječnik Vam može pronaći veće količine prolaktina u krvi.

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

• osip

• povećanje tjelesne težine

• akatizija (neugodan osjećaj unutarnjeg nemira i nesavladiva potreba za neprekidnim kretanjem)

• omaglica

• drhtanje

• osjećaj pospanosti

• proljev

• mučnina

• bol u gornjem dijelu trbuha

• bol u leđima

• bol u rukama ili nogama ili oboje

• na krvnim pretragama, liječnik Vam može pronaći veće količine kreatin kinaze (koja se još naziva kreatin fosfokinaza) u krvi (enzim važan za rad mišića).

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

• alergijska reakcija (npr. oticanje usta, jezika, lica i grla, svrbež, koprivnjača)

• parkinsonizam – zdravstveno stanje s mnoštvom različitih simptoma koji uključuju smanjene ili usporene pokrete, usporene misli, iznenadno trzanje prilikom savijanja udova (ukočenost kao kod zupčastog kotača), sitne korake uz povlačenje nogu pri hodu, drhtanje, neznatnu izražajnost lica ili bezizražajno lice, ukočenost mišića, slinjenje

• omaglica pri ustajanju zbog pada krvnog tlaka, što može uzrokovati nesvjesticu

• kašalj

• kvarenje zubi ili karijes (zubni karijes)

• vjetrovi

• bol u mišićima

• povišen krvni tlak

• na krvnim pretragama, liječnik Vam može pronaći veće količine triglicerida u krvi

• na krvnim pretragama, liječnik Vam može pronaći povećane razine jetrenih enzima.

Druge nuspojave (nije poznato u koliko se osoba pojavljuju):

• napadaji

• mišićna slabost, osjetljivost ili bol, osobito ako se istodobno loše osjećate, imate povišenu tjelesnu temperaturu ili tamnu boju mokraće. To može biti uzrokovano neuobičajenom razgradnjom mišića, što može biti stanje opasno po život i dovesti do problema s bubrezima (stanje pod nazivom rabdomioliza)

• simptomi ustezanja u novorođenčadi ako je majka uzimala ovaj lijek tijekom trudnoće

• nemogućnost odupiranja nagonu, porivu ili iskušenju za vršenje radnji koje bi mogle naškoditi Vama ili drugima, što može uključivati:

- snažan nagon za pretjeranim kockanjem usprkos ozbiljnim posljedicama za Vas ili Vašu obitelj

- promijenjen ili povećan seksualni interes i ponašanje koje značajno zabrinjava Vas ili druge, na primjer, pojačan seksualni poriv

- pretjerano kupovanje koje se ne može kontrolirati

- prejedanje (jedenje ogromnih količina hrane u kratkom razdoblju) ili kompulzivno jedenje (jedenje veće količine hrane nego što je normalno i više nego je potrebno za utaženje gladi).

Obavijestite liječnika ako primijetite neko od ovih ponašanja, tako da možete raspraviti o načinima njihova zbrinjavanja ili smanjivanja simptoma.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što RXULTI filmom obložene tablete sadrže

• Djelatna tvar je brekspiprazol.

Jedna filmom obložena tableta sadrži 0,25 mg brekspiprazola. Jedna filmom obložena tableta sadrži 0,5 mg brekspiprazola. Jedna filmom obložena tableta sadrži 1 mg brekspiprazola. Jedna filmom obložena tableta sadrži 2 mg brekspiprazola. Jedna filmom obložena tableta sadrži 3 mg brekspiprazola. Jedna filmom obložena tableta sadrži 4 mg brekspiprazola.

• Drugi sastojci su:

Jezgra tablete:

Laktoza hidrat (pogledajte dio 2 „RXULTI sadrži laktozu“), kukuruzni škrob, mikrokristalična celuloza, djelomično supstituirana hidroksipropilceluloza, hidroksipropilceluloza, magnezijev stearat, pročišćena voda.

Ovojnica tablete:

Hipromeloza (E 464), talk (E 553b), titanijev dioksid (E 171).

RXULTI 0,25 mg filmom obložene tablete Željezov oksid (E 172) (žuti, crveni, crni)

RXULTI 0,5 mg filmom obložene tablete Željezov oksid (E 172) (žuti, crveni)

RXULTI 1 mg filmom obložene tablete Željezov oksid (E 172) (žuti)

RXULTI 2 mg filmom obložene tablete Željezov oksid (E 172) (žuti, crni)

RXULTI 3 mg filmom obložene tablete Željezov oksid (E 172) (crveni, crni)

Kako RXULTI filmom obložene tablete izgledaju i sadržaj pakiranja

RXULTI 0,25 mg filmom obložene tablete

Svjetlosmeđa, okrugla, promjera 6 mm, blago konveksna, s kosim rubovima i utisnutim BRX i 0.25 na jednoj strani.

RXULTI 0,5 mg filmom obložene tablete

Svjetlonarančasta, okrugla, promjera 6 mm, blago konveksna, s kosim rubovima i utisnutim BRX i 0.5 na jednoj strani.

RXULTI 1 mg filmom obložene tablete

Svjetložuta, okrugla, promjera 6 mm, blago konveksna, s kosim rubovima i utisnutim BRX i 1 na jednoj strani.

RXULTI 2 mg filmom obložene tablete

Svjetlozelena, okrugla, promjera 6 mm, blago konveksna, s kosim rubovima i utisnutim BRX i 2 na jednoj strani.

RXULTI 3 mg filmom obložene tablete

Svjetloljubičasta, okrugla, promjera 6 mm, blago konveksna, s kosim rubovima i utisnutim BRX i 3 na jednoj strani.

RXULTI 4 mg filmom obložene tablete

Bijela, okrugla, promjera 6 mm, blago konveksna, s kosim rubovima i utisnutim BRX i 4 na jednoj strani.

RXULTI filmom obložene tablete isporučuju se u aluminij/PVC blisterima koji sadrže 10, 28 ili 56 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292

1101 CT, Amsterdam Nizozemska

Proizvođač Elaiapharm

2881 Route des Crêtes, Z.I. Les Bouillides-Sophia Antipolis, 06560 Valbonne

Francuska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Lundbeck S.A./N.V. Tél/Tel: +32 2 535 79 79 Tél/Tel: +32 2 340 2828

Bъlgariя

Lundbeck Export A/S Representative Office Tel: +359 2 962 4696

Česká republika

Lundbeck Česká republika s.r.o. Tel: +420 225 275 600

Danmark

Otsuka Pharma Scandinavia AB Tel: +46 8 54528660

Deutschland

Otsuka Pharma GmbH Tel: +49 69 1700860

Eesti

H. Lundbeck A/S Tel: +45 36301311

Ελλάδα

Lundbeck Hellas S.A. Τηλ: +30 210 610 5036

España

Otsuka Pharmaceutical S.A. Tel: +34 93 208 10 20

France

Otsuka Pharmaceutical France SAS Tél: +33 (0)1 47 08 00 00

Lietuva

H. Lundbeck A/S Tel: +45 36301311

Luxembourg/Luxemburg Lundbeck S.A.

Tél: +32 2 535 79 79 Tél: +32 2 340 2828

Magyarország Lundbeck Hungaria Kft. Tel: +36 1 4369980

Malta

H. Lundbeck A/S Tel: +45 36301311

Nederland Lundbeck B.V.

Tel: +31 20 697 1901

Norge

Otsuka Pharma Scandinavia AB Tel: +46 8 54528660

Österreich

Lundbeck Austria GmbH Tel: +43 1 253 621 6033

Polska

Lundbeck Poland Sp. z o. o. Tel.: +48 22 626 93 00

Portugal

Lundbeck Portugal – Produtos Farmacêuticos, Unipessoal Lda.

Tel: +351 21 00 45 900

Hrvatska

Lundbeck Croatia d.o.o. Tel.: +385 1 644 82 63 Tel.: +385 1 3649 210

Ireland

Lundbeck (Ireland) Limited Tel: +353 1 468 9800

Ísland Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Italia

Otsuka Pharmaceutical Italy S.r.l. Tel: +39 02 00 63 27 10

Κύπρος

Lundbeck Hellas A.E Τηλ.: +357 22490305

Latvija

H. Lundbeck A/S Tel: +45 36301311

România

Lundbeck Romania SRL Tel: +40 21319 88 26

Slovenija

Lundbeck Pharma d.o.o. Tel.: +386 2 229 4500

Slovenská republika Lundbeck Slovensko s.r.o. Tel: +421 2 5341 42 18

Suomi/Finland

Otsuka Pharma Scandinavia AB Tel: +46 8 54528660

Sverige

Otsuka Pharma Scandinavia AB Tel: +46 8 54528660

Ova uputa je zadnji puta revidirana u.

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.