Rozlytrek*

Fuzija gena za neurotrofne receptorske tirozin kinaze (engl. neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK)

Rozlytrek je u monoterapiji indiciran za liječenje odraslih i pedijatrijskih bolesnika starijih od 1 mjeseca sa solidnim tumorima koji imaju fuziju gena NTRK,

● čija je bolest lokalno uznapredovala ili metastatska, ili bi kirurška resekcija vjerojatno dovela do teškog morbiditeta, te

● koji prethodno nisu primali inhibitor NTRK i

● za koje ne postoje zadovoljavajuće mogućnosti liječenja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Fuzija gena ROS1

Rozlytrek je u monoterapiji indiciran za liječenje odraslih bolesnika s ROS1-pozitivnim uznapredovalim rakom pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) koji prethodno nisu bili liječeni inhibitorima ROS1.

Liječenje lijekom Rozlytrek mora započeti liječnik s iskustvom u primjeni lijekova za liječenje raka.

Odabir bolesnika

Fuzija gena NTRK

Za odabir bolesnika sa solidnim tumorima pozitivnima na fuzije gena NTRK potrebno je provesti validirani test. Prije početka liječenja lijekom Rozlytrek mora se utvrditi pozitivan nalaz na fuzije gena NTRK (vidjeti dio 5.1).

34

Fuzija gena ROS1

Za odabir odraslih bolesnika s ROS1-pozitivnim NSCLC-om potrebno je provesti validiran test. Prije početka liječenja lijekom Rozlytrek mora se utvrditi pozitivan nalaz na ROS1 (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Rozlytrek je dostupan u obliku tvrdih kapsula ili filmom obloženih granula.

Liječnik treba propisati najprikladniji farmaceutski oblik u skladu s potrebnom dozom i bolesnikovim potrebama.

· Rozlytrek filmom obložene granule preporučuju se za pedijatrijske bolesnike koji otežano gutaju ili ne mogu progutati kapsule, ali mogu gutati meku hranu, i ako je potrebna doza 50 mg ili višekratnik 50 mg. Filmom obložene granule treba posipati po mekoj hrani.

· Bolesnici koji otežano gutaju ili ne mogu progutati kapsule ili oni kojima je potrebna enteralna primjena lijeka (npr. želučanom ili nazogastričnom sondom) mogu se liječiti Rozlytrek kapsulama primijenjenima u obliku oralne suspenzije. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Rozlytrek tvrde kapsule.

Odrasli

Preporučena doza za odrasle iznosi 600 mg entrektiniba jedanput na dan.

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijska populacija u dobi od > 6 mjeseci

Preporučena doza za pedijatrijske bolesnike u dobi od > 6 mjeseci temelji se na tjelesnoj površini (vidjeti Tablicu 1).

Tablica 1: Preporučena doza za pedijatrijske bolesnike u dobi od > 6 mjeseci

972311-1416670Tjelesna površina* Doza za primjenu jedanput na dan / Broj vrećica (s granulama) ≤ 0,42 m2 250 mg/m2** 0,43 m2 – 0,50 m2 100 mg (2 vrećice) 0,51 m2 - 0,80 m2 200 mg (4 vrećice) 0,81 m2 – 1,10 m2 300 mg (6 vrećica) 1,11 m2 - 1,50 m2 400 mg (8 vrećica) ≥ 1,51 m2 600 mg (12 vrećica) *Kategorije tjelesne površine i preporučene doze u Tablici 1 temelje se na razinama izloženosti koje se blisko podudaraju s onima kod primjene ciljne doze od 300 mg/m2.

**Da bi se omogućilo povećanje doze za 10 mg, mogu se koristiti kapsule pripremljene u obliku oralne suspenzije. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Rozlytrek tvrde kapsule.

Pedijatrijski bolesnici u dobi od > 1 mjeseca do ≤ 6 mjeseci

Preporučena doza entrektiniba za pedijatrijske bolesnike u dobi od > 1 mjeseca do ≤ 6 mjeseci iznosi 250 mg/m2 tjelesne površine jedanput na dan, a primjenjuje se koristeći kapsule pripremljene u obliku oralne suspenzije.

Kapsule primijenjene u obliku oralne suspenzije (za peroralnu ili enteralnu primjenu) omogućuju povećavanje doze u koracima od 10 mg. Dnevnu dozu koju je potrebno primijeniti treba zaokružiti na najbližih 10 mg. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Rozlytrek tvrde kapsule.

Trajanje liječenja

Preporučuje se liječiti bolesnike lijekom Rozlytrek do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

35

Odgođene ili propuštene doze 1022604479704422082764797044420776447970445811012479704410226045260340220827652603404207764526034010226045889752220827658897524207764588975210226046334760220827663347604207764633476010226046583172220827665831724207764658317210226046830059220827668300594207764683005910226047078472220827670784724207764707847210226047294880

Ako propusti uzeti planiranu dozu lijeka Rozlytrek, bolesnik je može nadoknaditi, osim ako je do sljedeće doze preostalo manje od 12 sati.

Kad Rozlytrek primjenjuje osoba koja nije zdravstveni radnik (npr. njegovatelj ili roditelj) i bolesnik povrati/ispljune dio doze ili cijelu dozu odmah nakon primjene, njegovatelj se treba posavjetovati sa zdravstvenim radnikom o sljedećim koracima.

Prilagođavanje doze

Zbrinjavanje nuspojava može zahtijevati privremeni prekid primjene, smanjenje doze ili trajni prekid liječenja lijekom Rozlytrek, u slučaju specificiranih nuspojava (vidjeti Tablicu 3) ili na temelju propisivačeve procjene sigurnosti ili podnošljivosti u pojedinog bolesnika.

Odrasli

Odraslima se doza lijeka Rozlytrek može smanjiti najviše 2 puta, ovisno o podnošljivosti (vidjeti Tablicu 2). Liječenje lijekom Rozlytrek mora se trajno prekinuti ako bolesnici ne mogu podnijeti dozu od 200 mg jedanput na dan.

Pedijatrijska populacija

8823961435Pedijatrijskim bolesnicima starijima od 1 mjeseca doza lijeka Rozlytrek može se smanjiti do najviše 2 puta, ovisno o podnošljivosti (vidjeti Tablicu 2).

8823962338Tablica 2: Raspored smanjivanja doze u odraslih i pedijatrijskih bolesnika

Početna doza	Prvo smanjenje doze	Drugo smanjenje doze	Trajno prekinuti primjenu lijeka Rozlytrek u bolesnika koji ne podnose Rozlytrek nakon dva smanjenja doze.
250 mg/m2	Smanjiti dozu na dvije trećine početne doze jedanput na dan*	Smanjiti dozu na jednu trećinu početne doze jedanput na dan*
100 mg	50 mg ili 100 mg jedanput na dan, prema rasporedu**	50 mg jedanput na dan
200 mg	150 mg jedanput na dan	100 mg jedanput na dan
300 mg	200 mg jedanput na dan	100 mg jedanput na dan
400 mg	300 mg jedanput na dan	200 mg jedanput na dan
600 mg	400 mg jedanput na dan	200 mg jedanput na dan
* Da bi se omogućilo povećavanje doze u koracima od 10 mg, mogu se koristiti kapsule pripremljene u obliku oralne suspenzije. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Rozlytrek tvrde kapsule.

Preporuke za prilagodbu doze lijeka Rozlytrek u odraslih i pedijatrijskih bolesnika u slučaju specifičnih nuspojava navedene su u Tablici 3 (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

36

Tablica 3: Preporuke za prilagodbu doze lijeka Rozlytrek kod nuspojava u odraslih i pedijatrijskih bolesnika 9723111201927 Nuspojava Težina* Prilagodba doze Kongestivno zatajenje srca Simptomatsko pri srednjoj ili umjerenoj aktivnosti ili naprezanju, uključujući slučajeve u kojima je indicirana intervencija (2. ili 3. stupanj) ● Odgoditi primjenu lijeka Rozlytrek dok se nuspojava ne ublaži do ≤ 1. stupnja ● Nastaviti liječenje smanjenom dozom Teško, praćeno simptomima u mirovanju, pri minimalnoj aktivnosti ili naprezanju ili slučajevi u kojima je indicirana intervencija (4. stupanj) ● Odgoditi primjenu lijeka Rozlytrek dok se nuspojava ne ublaži do ≤ 1. stupnja ● Nastaviti liječenje smanjenom dozom ili obustaviti liječenje, sukladno kliničkoj potrebi Kognitivni poremećaji Nepodnošljive, ali umjerene promjene koje ometaju aktivnosti svakodnevnog života (nepodnošljivi poremećaji 2. stupnja) ● Odgoditi primjenu lijeka Rozlytrek dok se nuspojava ne ublaži do ≤ 1. stupnja ili do početne vrijednosti ● Nastaviti liječenje istom ili smanjenom dozom, sukladno kliničkoj potrebi Teške promjene koje ograničavaju aktivnosti svakodnevnog života (3. stupanj) ● Odgoditi primjenu lijeka Rozlytrek dok se nuspojava ne ublaži do ≤ 1. stupnja ili do početne vrijednosti ● Nastaviti liječenje smanjenom dozom Indicirana je hitna intervencija (4. stupanj) ● U slučaju dugotrajnih, teških ili nepodnošljivih događaja obustaviti liječenje lijekom Rozlytrek sukladno kliničkoj potrebi Hiperuricemija Simptomatska ili 4. stupnja ● Uvesti terapiju za snižavanje razine urata ● Odgoditi primjenu lijeka Rozlytrek do poboljšanja znakova ili simptoma ● Nastaviti liječenje istom ili smanjenom dozom lijeka Rozlytrek Produljenje QT intervala QTc interval od 481 do 500 ms ● Odgoditi primjenu lijeka Rozlytrek dok se nuspojava ne ublaži do početne vrijednosti ● Nastaviti liječenje istom dozom QTc interval dulji od 500 ms ● Odgoditi primjenu lijeka Rozlytrek dok se QTc interval ne vrati na početnu vrijednost ● Nastaviti liječenje istom dozom ako se utvrde i korigiraju faktori koji uzrokuju produljenje QT intervala ● Nastaviti liječenje smanjenom dozom ako se ne utvrde drugi faktori koji uzrokuju produljenje QT intervala Torsade de pointes; polimorfna ventrikularna tahikardija; znakovi/simptomi ozbiljne aritmije ● Trajno obustaviti liječenje lijekom Rozlytrek

37

972311-7414907 Nuspojava Težina* Prilagodba doze Povišene vrijednosti transaminaza 3. stupanj ● Odgoditi primjenu lijeka Rozlytrek dok se nuspojava ne ublaži do ≤ 1. stupnja ili do početne vrijednosti ● Nastaviti liječenje istom dozom ako se nuspojava povuče unutar 4 tjedna ● Trajno obustaviti liječenje ako se nuspojava ne povuče unutar 4 tjedna ● U slučaju rekurentnih događaja 3. stupnja koji se povuku unutar 4 tjedna nastaviti liječenje smanjenom dozom 4. stupanj ● Odgoditi primjenu lijeka Rozlytrek dok se nuspojava ne ublaži do ≤ 1. stupnja ili do početne vrijednosti ● Nastaviti liječenje smanjenom dozom ako se nuspojava povuče unutar 4 tjedna ● Trajno obustaviti liječenje ako se nuspojava ne povuče unutar 4 tjedna ● Trajno obustaviti liječenje u slučaju rekurentnih događaja 4. stupnja ALT ili AST više od 3x GGN-a, uz istodobnu vrijednost ukupnog bilirubina višu od 2x GGN-a (u odsutnosti kolestaze ili hemolize) ● Trajno obustaviti liječenje lijekom Rozlytrek Anemija ili neutropenija 3. ili 4. stupanj ● Odgoditi primjenu lijeka Rozlytrek dok se nuspojava ne ublaži do ≤ 2. stupnja ili početne vrijednosti ● Nastaviti liječenje istom ili smanjenom dozom, sukladno kliničkoj potrebi. Druge klinički relevantne nuspojave 3. ili 4. stupanj ● Odgoditi primjenu lijeka Rozlytrek dok se nuspojava ne povuče ili ublaži do 1. stupnja ili početne vrijednosti ● Nastaviti liječenje istom ili smanjenom dozom ako se nuspojava povuče unutar 4 tjedna ● Razmotriti trajnu obustavu liječenja ako se nuspojava ne povuče unutar 4 tjedna ● Trajno obustaviti liječenje u slučaju rekurentnih događaja 4. stupnja *Težina definirana prema verziji 4.0 Zajedničkih terminoloških kriterija za nuspojave Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE).

Snažni ili umjereni inhibitori CYP3A

Istodobnu primjenu snažnih ili umjerenih inhibitora CYP3A u odraslih i pedijatrijskih bolesnika starijih od 1 mjeseca treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4).

Ako se u odraslih istodobna primjena snažnih ili umjerenih inhibitora CYP3A i lijeka Rozlytrek ne može izbjeći, treba je ograničiti na 14 dana, a dozu lijeka Rozlytrek smanjiti kako slijedi:

● na 100 mg jedanput na dan kod primjene sa snažnim inhibitorima CYP3A (vidjeti dio 4.5) ● na 200 mg jedanput na dan kod primjene s umjerenim inhibitorima CYP3A.

38

Nakon prekida istodobne primjene snažnih ili umjerenih inhibitora CYP3A može se nastaviti s primjenom doze lijeka Rozlytrek koja se koristila prije uvođenja snažnog ili umjerenog inhibitora CYP3A. U slučaju primjene inhibitora CYP3A4 s dugim poluvijekom možda će biti potrebno razdoblje ispiranja (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Rozlytrek u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Ne preporučuje se prilagođavati dozu u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A),

umjerenim (Child-Pugh stadij B) ili teškim (Child-Pugh stadij C) oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2). Bolesnicima s teškim oštećenjem jetrene funkcije potrebno je pažljivo pratiti funkciju jetre i nuspojave (vidjeti Tablicu 3).

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Entrektinib se nije ispitivao u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost entrektiniba u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 mjeseca ili mlađih nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Rozlytrek je namijenjen za peroralnu primjenu.

Rozlytrek se može uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2), ali ne smije se uzimati s grejpom, sokom od grejpa ni gorkim narančama (vidjeti dio 4.5).

Filmom obložene granule treba posipati na jednu ili više žlica meke hrane (npr. kaše od jabuke, jogurta, pudinga) i uzeti u roku od 20 minuta od miješanja.

Bolesnik mora popiti vodu nakon uzimanja filmom obloženih granula kako bi se osiguralo da je progutao sav lijek.

Bolesnike treba uputiti da ne drobe ni žvaču filmom obložene granule da izbjegnu gorak okus u ustima.

Sadržaj vrećice s filmom obloženim granulama ne smije se dijeliti kako bi se pripremila manja doza.

Detaljne upute za primjenu filmom obloženih granula navedene su u Uputama za uporabu na kraju upute o lijeku.

Filmom obložene granule nisu pogodne za enteralnu primjenu jer mogu začepiti sondu. Za enteralnu primjenu (npr. želučanom ili nazogastričnom sondom) vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Rozlytrek tvrde kapsule.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

39

Djelotvornost kod različitih vrsta tumora

Koristan učinak lijeka Rozlytrek utvrđen je u ispitivanjima s jednom skupinom koja su obuhvatila relativno malen uzorak bolesnika čiji su tumori imali fuzije gena NTRK. Povoljni učinci lijeka Rozlytrek utvrđeni su na temelju stope ukupnog odgovora i trajanja odgovora kod ograničenog broja različitih vrsta tumora. Učinak se može kvantitativno razlikovati ovisno o vrsti tumora kao i o istodobno prisutnim genskim mutacijama (vidjeti dio 5.1). Zbog toga Rozlytrek treba primjenjivati samo ako ne postoje zadovoljavajuće mogućnosti liječenja (tj. ako nije utvrđena njihova klinička korist ili ako su takve mogućnosti liječenja iscrpljene).

Kognitivni poremećaji

U kliničkim ispitivanjima lijeka Rozlytrek prijavljeni su kognitivni poremećaji, uključujući konfuziju, promjene psihičkog statusa, poremećaj pamćenja i halucinacije (vidjeti dio 4.8). Incidencija tih događaja bila je viša u bolesnika starijih od 65 godina nego u mlađih bolesnika. Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma kognitivnih promjena.

Ovisno o težini kognitivnih poremećaja, liječenje lijekom Rozlytrek treba prilagoditi na način opisan u Tablici 3 u dijelu 4.2.

882396143Bolesnike treba informirati o mogućim kognitivnim promjenama tijekom liječenja lijekom Rozlytrek. Bolesnike treba uputiti da u slučaju pojave kognitivnih poremećaja ne upravljaju vozilima ni strojevima sve dok se simptomi ne povuku (vidjeti dio 4.7).

Prijelomi

Prijelomi su prijavljeni u 29,7% (27/91) pedijatrijskih bolesnika liječenih lijekom Rozlytrek u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Koštani prijelomi su se uglavnom javljali u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 12 godina, a bili su lokalizirani u donjim ekstremitetima (uz predilekciju za bedrenu kost, goljeničnu kost, stopalo i lisnu kost). I u odraslih i u pedijatrijskih bolesnika su neki prijelomi nastupili nakon pada ili druge traume na zahvaćenom području.

U 14 pedijatrijskih bolesnika zabilježeno je više od jednog prijeloma. U većine je pedijatrijskih bolesnika došlo do srastanja prijeloma (vidjeti dio 4.8). Pet je pedijatrijskih bolesnika privremeno prekinulo liječenje lijekom Rozlytrek zbog prijeloma. Šest pedijatrijskih bolesnika trajno je prekinulo liječenje zbog prijeloma.

Bolesnike sa znakovima ili simptomima prijeloma (kao što su bol, poremećaj hoda, promjene u pokretljivosti i deformacije) treba procijeniti bez odlaganja.

Hiperuricemija

U bolesnika liječenih entrektinibom opažena je hiperuricemija. Serumske razine mokraćne kiseline treba odrediti prije uvođenja lijeka Rozlytrek i nastaviti ih periodički kontrolirati tijekom liječenja. Bolesnike treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma hiperuricemije. Liječenje lijekovima koji snizuju razine urata treba uvesti u skladu s kliničkom potrebom, a primjenu lijeka Rozlytrek privremeno odgoditi u slučaju znakova i simptoma hiperuricemije. Dozu lijeka Rozlytrek treba prilagoditi na temelju težine nuspojave na način opisan u Tablici 3 u dijelu 4.2.

Kongestivno zatajenje srca

U svim kliničkim ispitivanjima lijeka Rozlytrek kongestivno zatajenje srca prijavljeno je u 5,4% bolesnika (vidjeti dio 4.8). Te su reakcije opažene u bolesnika sa srčanom bolešću u anamnezi ili bez nje, a povukle su se u 63,0% tih bolesnika nakon uvođenja odgovarajućeg postupka kliničkog zbrinjavanja i/ili smanjenja doze/privremenog prekida primjene lijeka Rozlytrek.

40

U bolesnika sa simptomima ili poznatim faktorima rizika za kongestivno zatajenje srca potrebno je ocijeniti ejekcijsku frakciju lijeve klijetke (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) prije uvođenja lijeka Rozlytrek. Bolesnike koji uzimaju Rozlytrek potrebno je pažljivo nadzirati, a one s kliničkim znakovima i simptomima kongestivnog zatajenja srca, uključujući nedostatak zraka ili edem, treba ocijeniti i liječiti sukladno kliničkoj potrebi.

Ovisno o težini kongestivnog zatajenja srca, liječenje lijekom Rozlytrek treba prilagoditi na način opisan u Tablici 3 u dijelu 4.2.

Produljenje QTc intervala

U kliničkim je ispitivanjima u bolesnika liječenih lijekom Rozlytrek opaženo produljenje QTc intervala (vidjeti dio 4.8).

Primjenu lijeka Rozlytrek treba izbjegavati u bolesnika kojima je početni QTc interval dulji od 450 ms, bolesnika s prirođenim sindromom dugog QTc intervala te u onih koji uzimaju lijekove za koje je poznato da produljuju QTc interval.

Primjenu lijeka Rozlytrek treba izbjegavati u bolesnika koji imaju poremećene vrijednosti elektrolita ili značajnu srčanu bolest, uključujući nedavan infarkt miokarda, kongestivno zatajenje srca, nestabilnu anginu i bradiaritmije. Ako prema mišljenju nadležnog liječnika potencijalne koristi lijeka Rozlytrek u pojedinog bolesnika s bilo kojim od navedenih stanja nadmašuju moguće rizike, potrebno je provoditi dodatno praćenje i razmotriti savjetovanje sa specijalistom.

Preporučuje se provesti ocjenu EKG-a i vrijednosti elektrolita na početku ispitivanja te nakon mjesec dana liječenja lijekom Rozlytrek. Također se preporučuje periodički pratiti nalaze EKG-a i vrijednosti elektrolita tijekom cjelokupnog liječenja lijekom Rozlytrek, sukladno kliničkoj potrebi.

Ovisno o težini produljenja QTc intervala, liječenje lijekom Rozlytrek treba prilagoditi na način opisan u Tablici 3 u dijelu 4.2.

Žene reproduktivne dobi

Rozlytrek može naškoditi plodu kada se primjenjuje u trudnica. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visokoučinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja i do 5 tjedana nakon posljednje doze lijeka Rozlytrek.

Bolesnici muškog spola čije su partnerice u reproduktivnoj dobi moraju koristiti visokoučinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja lijekom Rozlytrek i još 3 mjeseca nakon posljednje doze (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3).

Interakcije s drugim lijekovima

Istodobna primjena lijeka Rozlytrek sa snažnim ili umjerenim inhibitorom CYP3A povisuje plazmatske koncentracije entrektiniba (vidjeti dio 4.5), što bi moglo povećati učestalost ili težinu nuspojava. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu lijeka Rozlytrek sa snažnim ili umjerenim inhibitorom CYP3A. Ako se u odraslih bolesnika istodobna primjena ne može izbjeći, dozu lijeka Rozlytrek treba smanjiti (vidjeti dio 4.2).

Tijekom liječenja lijekom Rozlytrek treba izbjegavati konzumaciju grejpa, proizvoda od grejpa i gorke naranče.

Istodobna primjena lijeka Rozlytrek sa snažnim ili umjerenim induktorom CYP3A ili P-glikoproteina snizuje plazmatske koncentracije entrektiniba (vidjeti dio 4.5), što može smanjiti djelotvornost lijeka Rozlytrek, pa je treba izbjegavati.

41

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi od 600 mg, tj. zanemarive količine natrija.

Učinak entrektiniba na druge lijekove

Učinak entrektiniba na supstrate CYP enzima

Entrektinib je slab inhibitor CYP3A4. Istodobna primjena entrektiniba u dozi od 600 mg jedanput na dan s peroralnim midazolamom (osjetljivim supstratom CYP3A) u bolesnika je povećala AUC midazolama za 50%, ali je smanjila njegov Cmax za 21%. Savjetuje se oprez kad se entrektinib primjenjuje istodobno s osjetljivim supstratima CYP3A4 uskog terapijskog raspona (npr. cisapridom, ciklosporinom, ergotaminom, fentanilom, pimozidom, kinidinom, takrolimusom, alfentanilom i sirolimusom), zbog povećanog rizika od nuspojava lijeka.

Učinak entrektiniba na supstrate P-glikoproteina (P-gp)

Podaci prikupljeni in vitro ukazuju na to da entrektinib ima potencijal za inhibiciju P-glikoproteina (P-gp).

Istodobna primjena jedne doze entrektiniba od 600 mg s digoksinom (osjetljivim supstratom P-gp-a) povećala je Cmax digoksina za 28%, a njegov AUC za 18%. Bubrežni klirens digoksina bio je sličan kada se digoksin primjenjivao sam i u kombinaciji s entrektinibom, što ukazuje na minimalan učinak entrektiniba na bubrežni klirens digoksina.

Učinak entrektiniba na apsorpciju digoksina ne smatra se klinički relevantnim, ali nije poznato je li njegov učinak možda jači na osjetljivije peroralne supstrate P-gp-a kao što je dabigatraneteksilat.

Učinak entrektiniba na supstrate BCRP-a

U ispitivanjima in vitro opažena je inhibicija proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP). Klinički značaj te inhibicije nije poznat, no preporučuje se oprez kad se osjetljivi peroralni supstrati BCRP-a (npr. metotreksat, mitoksantron, topotekan, lapatinib) primjenjuju istodobno s entrektinibom, zbog rizika od povećane apsorpcije.

Učinak entrektiniba na supstrate drugih prijenosnika

Podaci prikupljeni in vitro pokazali su da entrektinib ima slab potencijal za inhibiciju polipeptidnih prijenosnika organskih aniona (engl. organic anion-transporting polypeptide) (OATP)1B1. Klinički značaj te inhibicije nije poznat, no preporučuje se oprez kad se osjetljivi peroralni supstrati prijenosnika OATP1B1 (npr. atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin, repaglinid, bosentan) primjenjuju istodobno s entrektinibom, zbog rizika od povećane apsorpcije.

Učinak entrektiniba na supstrate enzima koje regulira receptor pregnana X

Ispitivanja in vitro ukazuju na to da bi entrektinib mogao inducirati enzime koje regulira receptor pregnana X (engl. pregnane X receptor, PXR) (npr. obitelj enzima CYP2C i UGT). Istodobna primjena entrektiniba sa supstratima izoenzima CYP2C8, CYP2C9 ili CYP2C19 (npr. repaglinidom, varfarinom, tolbutamidom ili omeprazolom) može smanjiti izloženost tim lijekovima.

Oralni kontraceptivi

Trenutno nije poznato može li entrektinib smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva sa sistemskim djelovanjem. Stoga se ženama koje koriste hormonske kontraceptive sa sistemskim djelovanjem preporučuje da uz njih primjenjuju i mehaničku metodu kontracepcije (vidjeti dio 4.6).

Učinci drugih lijekova na entrektinib

Na temelju podataka prikupljenih in vitro, u metabolizmu entrektiniba i stvaranju njegova glavnog aktivnog metabolita M5 prvenstveno sudjeluje enzim CYP3A4.

42

Učinak induktora CYP3A ili P-gp-a na entrektinib

Istodobna primjena višestrukih peroralnih doza snažnog induktora CYP3A rifampina s jednom peroralnom dozom entrektiniba smanjila je AUCinf entrektiniba za 77%, a njegov Cmax za 56%.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu entrektiniba i induktora CYP3A ili P-gp-a (uključujući, između ostaloga, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampicin, gospinu travu [Hypericum perforatum], apalutamid, ritonavir, deksametazon).

Ako se istodobna primjena lijeka Rozlytrek s deksametazonom ne može izbjeći, zdravstveni radnik treba odrediti preporučenu dozu deksametazona.

Učinak inhibitora CYP3A ili P-gp-a na entrektinib

Istodobna primjena snažnog inhibitora CYP3A4 itrakonazola i jedne peroralne doze entrektiniba povećala je AUCinf entrektiniba za 600%, a njegov Cmax za 173%. Prema rezultatima fiziološki utemeljenog farmakokinetičkog modeliranja, sličan opseg učinka očekuje se u djece u dobi od

2 godine.

Istodobnu primjenu snažnih i umjerenih inhibitora CYP3A (uključujući, između ostaloga, ritonavir, sakvinavir, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, grejp ili gorke naranče) treba izbjegavati. Ako se istodobna primjena snažnih ili umjerenih inhibitora CYP3A4 ne može izbjeći, potrebno je prilagoditi dozu entrektiniba (vidjeti dio 4.2).

Premda se ne očekuje izražen učinak inhibitora P-gp-a na farmakokinetiku entrektiniba, preporučuje se oprez kada se snažni ili umjereni inhibitori P-gp-a (npr. verapamil, nifedipin, felodipin, fluvoksamin, paroksetin) primjenjuju istodobno s entrektinibom zbog rizika od povećane izloženosti entrektinibu (vidjeti dio 5.2).

Učinak lijekova koji povisuju želučani pH na entrektinib

Istodobna primjena inhibitora protonske pumpe lanzoprazola i jedne doze entrektiniba od 600 mg smanjila je AUC entrektiniba za 25%, a njegov Cmax za 23%.

Nije potrebno prilagođavati dozu kada se entrektinib primjenjuje istodobno s inhibitorima protonske pumpe ili drugim lijekovima koji povisuju želučani pH (npr. antagonistima H2 receptora ili antacidima).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija u muškaraca i žena

U žena reproduktivne dobi treba prije početka terapije lijekom Rozlytrek provesti test na trudnoću pod medicinskim nadzorom.

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visokoučinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja i još najmanje 5 tjedana nakon posljednje doze lijeka Rozlytrek.

Trenutno nije poznato može li entrektinib smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva sa sistemskim djelovanjem (vidjeti dio 4.5). Stoga ženama koje koriste hormonske kontraceptive sa sistemskim djelovanjem treba savjetovati da uz njih primjenjuju i mehaničku metodu kontracepcije.

Muškarci koji imaju partnerice reproduktivne dobi moraju koristiti visokoučinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja i još najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Rozlytrek (vidjeti dio 5.3).

43

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o primjeni entrektiniba u trudnica. Na temelju ispitivanja na životinjama te s obzirom na mehanizam djelovanja, entrektinib može naškoditi plodu kada se primjenjuje u trudnica (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).

Primjena lijeka Rozlytrek ne preporučuje se tijekom trudnoće ni u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Bolesnice koje uzimaju Rozlytrek treba upozoriti na moguće štetne učinke na plod. Bolesnice treba uputiti da se u slučaju trudnoće jave liječniku.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se entrektinib ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenčad. Dojenje treba prekinuti tijekom liječenja lijekom Rozlytrek.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja na životinjama kojima bi se ocijenio učinak entrektiniba na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Rozlytrek umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima treba savjetovati da u slučaju nastupa kognitivnih nuspojava, sinkope, zamagljenog vida ili omaglice tijekom liječenja lijekom Rozlytrek ne upravljaju vozilima i ne rade sa strojevima sve dok se simptomi ne povuku (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave (≥ 20%) bile su umor, konstipacija, proljev, omaglica, disgeuzija, edem, povećana tjelesna težina, anemija, povišene vrijednosti kreatinina u krvi, mučnina, dizestezija, bol, povraćanje, pireksija, artralgija, povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze i dispneja, kognitivni poremećaji, kašalj i povišene vrijednosti alanin aminotransferaze. Najčešće ozbiljne nuspojave (≥ 2%) bile su plućna infekcija (5,3%), prijelomi (4,1%), dispneja (3,6%), poremećaj kognitivne funkcije (2,9%), pleuralni izljev (2,5%) i pireksija (2,5%). Liječenje je zbog nuspojave trajno prekinulo

6,0% bolesnika.

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 4 sažeto su prikazane nuspojave koje su se javile u 762 odrasla i 91 pedijatrijskog bolesnika liječenih lijekom Rozlytrek u trima kliničkim ispitivanjima provedenima u odraslih (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2), jednom kliničkom ispitivanju provedenom u pedijatrijskih bolesnika (STARTRK-NG) i jednom kliničkom ispitivanju provedenom u odraslih i pedijatrijskih

bolesnika (TAPISTRY). Medijan trajanja izloženosti iznosio je 8,6 mjeseci.

Tablica 5 obuhvaća pedijatrijske bolesnike iz triju kliničkih ispitivanja: STARTRK-NG, STARTRK-2 i TAPISTRY. Medijan trajanja izloženosti iznosio je 11,1 mjesec. Podaci za pedijatrijske bolesnike u opisu odabranih nuspojava odražavaju izloženost lijeku Rozlytrek u toj proširenoj pedijatrijskoj populaciji za ocjenu sigurnosti (n=91). Profil sigurnosti opažen u proširenoj pedijatrijskoj populaciji bio je u skladu s poznatim profilom sigurnosti u pedijatrijskih bolesnika iz objedinjene populacije za ocjenu sigurnosti, prikazanim u Tablici 4 u nastavku.

44

Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Korištene su sljedeće kategorije učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake kategorije organskih sustava nuspojave su navedene u padajućem nizu prema učestalosti.

Tablica 4:

Nuspojave koje su se javile u odraslih i pedijatrijskih bolesnika liječenih lijekom Rozlytrek u kliničkim ispitivanjima (n=853)

Klasifikacija organskih sustava	Nuspojava	Svi stupnjevi	Kategorija učestalosti (svi stupnjevi)	≥ 3. stupanj
Infekcije i infestacije	infekcija mokraćnih putova	15,7	vrlo često	2,7
	plućna infekcija1	14,4	vrlo često	6,1*
Poremećaji krvi i limfnog sustava	anemija	33,4	vrlo često	9,7
	neutropenija2	15,8	vrlo često	6,1
Poremećaji metabolizma i prehrane	povećanje tjelesne težine	34,1	vrlo često	10,6
	hiperuricemija	16,4	vrlo često	2,3
	smanjen tek	13,0	vrlo često	0,7
	dehidracija	6,6	često	1,1
	sindrom tumorske lize	0,2	manje često	0,2*
Poremećaji živčanog sustava	omaglica3	36,5	vrlo često	1,9
	disgeuzija	35,8	vrlo često	0,2
	dizestezija4	24,9	vrlo često	0,4
	kognitivni poremećaji5	23,3	vrlo često	3,6
	periferna senzorna neuropatija6	16,2	vrlo često	1,1
	glavobolja	16,1	vrlo često	0,6
	ataksija7	15,1	vrlo često	1,5
	poremećaji sna8	12,8	vrlo često	0,4
	poremećaji raspoloženja9	9,4	često	0,6
	sinkopa	5,0	često	3,5
Poremećaji oka	zamagljen vid10	11,7	vrlo često	0,2
Srčani poremećaji	kongestivno zatajenje srca11	5,4	često	2,5*
	produljenje QTc intervala na EKG-u	3,6	često	0,9
	miokarditis	0,2	manje često	0,1
Krvožilni poremećaji	hipotenzija12	15,9	vrlo često	2,3
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	dispneja	23,8	vrlo često	4,9*
	kašalj	21,1	vrlo često	0,4
	pleuralni izljev	6,0	često	2,2
Poremećaji probavnog sustava	konstipacija	42,3	vrlo često	0,4
	proljev	37,9	vrlo često	2,2
	mučnina	30,0	vrlo često	0,6
	povraćanje	25,1	vrlo često	1,1
	bol u abdomenu	11,6	vrlo često	0,6
	disfagija	10,7	vrlo često	0,6
Poremećaji jetre i žuči	povišene vrijednosti AST-a	21,1	vrlo često	2,9
	povišene vrijednosti ALT-a	20,2	vrlo često	3,2
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	osip13	13,4	vrlo često	1,2
	reakcija fotoosjetljivosti	1,9	često	0
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva	artralgija	21,0	vrlo često	0,7
	mialgija	19,7	vrlo često	0,8
	prijelomi14	11,3	vrlo često	3,4
	mišićna slabost	10,4	vrlo često	1,3
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava	povišene vrijednosti kreatinina u krvi	31,5	vrlo često	1,2

45

536447-5541657Klasifikacija organskih sustava Nuspojava Svi stupnjevi (%) Kategorija učestalosti (svi stupnjevi) ≥ 3. stupanj (%) retencija mokraće15 10,4 vrlo često 0,6 Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene umor16 43,5 vrlo često 5,0 edem17 34,3 vrlo često 1,8 bol18 25,6 vrlo često 1,5 pireksija 23,8 vrlo često 0,9 * Događaji 3. – 5. stupnja, što uključuje nuspojave sa smrtnim ishodom (uključujući 4 slučaja pneumonije, 3 slučaja dispneje, 1 slučaj zatajenja srca i 1 slučaj sindroma tumorske lize) 1 Plućna infekcija (bronhitis, infekcija donjih dišnih putova, plućna infekcija, pneumonija, infekcija dišnih putova, infekcija gornjih dišnih putova) 2 Neutropenija (neutropenija, smanjen broj neutrofila) 3 Omaglica (omaglica, vrtoglavica, posturalna omaglica) 4 Dizestezija (parestezija, hiperestezija, hipoestezija, dizestezija) 5 Kognitivni poremećaji (kognitivni poremećaj, stanje konfuzije, poremećaj pamćenja, poremećaj pažnje, amnezija, promjene psihičkog stanja, halucinacija, delirij, dezorijentacija, „moždana magla“, poremećaj pozornosti s hiperaktivnošću, vizualna halucinacija, auditorna halucinacija, mentalno oštećenje, psihički poremećaj) 6 Periferna senzorna neuropatija (neuralgija, periferna neuropatija, periferna motorička neuropatija, periferna senzorna neuropatija) 7 Ataksija (ataksija, poremećaj ravnoteže, poremećaj hoda) 8 Poremećaji sna (hipersomnija, nesanica, poremećaj spavanja, somnolencija) 9 Poremećaji raspoloženja (anksioznost, afektivna labilnost, afektivni poremećaj, agitacija, depresivno raspoloženje, euforično raspoloženje, promijenjeno raspoloženje, nagle promjene raspoloženja, razdražljivost, depresija, dugotrajan depresivni poremećaj, psihomotorička retardacija) 10 Zamagljen vid (diplopija, zamagljen vid, poremećaj vida) 11 Kongestivno zatajenje srca (akutno zatajenje desne klijetke, zatajenje srca, kongestivno zatajenje srca, kronično zatajenje desne klijetke, smanjena ejekcijska frakcija, edem pluća) 12 Hipotenzija (hipotenzija, ortostatska hipotenzija) 13 Osip (osip, makulopapularni osip, pruritički osip, eritemski osip i papularni osip) 14 Prijelomi (prijelom acetabula, prijelom gležnja, avulzijski prijelom, burzitis, ozljeda hrskavice, prijelom ključne kosti, kompresijski prijelom, prijelom vrata bedrene kosti, prijelom bedrene kosti, prijelom lisne kosti, prijelom stopala, prijelom, prijelom križne kosti, prijelom šake, prijelom kuka, prijelom nadlaktične kosti, prijelom bočne kosti, prijelom čeljusti, ozljeda zgloba, prijelom ekstremiteta, prijelom donjeg ekstremiteta, prijelom lumbalnog kralješka, osteoporotski prijelom, patološki prijelom, prijelom zdjelice, prijelom rebra, kompresijski prijelom kralježnice, prijelom kralježnice, spondilolisteza, prijelom prsne kosti, stresni prijelom, ruptura sinovije, prijelom torakalnog kralješka, prijelom goljenične kosti, prijelom lakatne kosti, prijelom zapešća) 15 Retencija mokraće (retencija mokraće, inkontinencija mokraće, odgođen početak mokrenja, poremećaj mokrenja, neodgodiva potreba za mokrenjem) 16 Umor (umor, astenija) 17 Edem (edem lica, zadržavanje tekućine, generalizirani edem, lokalizirani edem, edem, periferni edem, periferno oticanje) 18 Bol (bol u leđima, bol u vratu, bol u mišićima i kostima prsišta, bol u mišićima i kostima, bol u ekstremitetu)

Tablica 5: Nuspojave koje su se javile u pedijatrijskih bolesnika liječenih lijekom Rozlytrek u kliničkim ispitivanjima (n=91)

Klasifikacija organskih sustava	Učestalost	Dojenčad i mala djeca1 (n=21)	Djeca2 (n=55)	Adolescenti3 (n=15)	Svi pedijatrijski bolesnici (n=91)
Infekcije i infestacije	vrlo često	plućna infekcija (28,6%), infekcija mokraćnih putova (23,8%)	infekcija mokraćnih putova (23,6%), plućna infekcija (16,4%)		infekcija mokraćnih putova (19,8%), plućna infekcija (17,6%)
	često			plućna infekcija (6,7%)
Poremećaji krvi i limfnog sustava	vrlo često	anemija (61,9%), neutropenija (47,6%)	anemija (34,5%), neutropenija (27,3%)	anemija (33,3%), neutropenija (33,3%)	anemija (40,7%), neutropenija (33,0%)

46

Klasifikacija organskih sustava	Učestalost	Dojenčad i mala djeca1 (n=21)	Djeca2 (n=55)	Adolescenti3 (n=15)	Svi pedijatrijski bolesnici (n=91)
Poremećaji metabolizma i prehrane	vrlo često	povećanje tjelesne težine (23,8%), smanjen tek (14,3%)	povećanje tjelesne težine (38,5%), smanjen tek (29,1%), dehidracija (12,7%)	povećanje tjelesne težine (53,3%), smanjen tek (13,3%), hiperuricemija (13,3%)	povećanje tjelesne težine (38,5%), smanjen tek (23,1%)
	često	dehidracija (4,8%), hiperuricemija (4,8%)	hiperuricemija (3,6%)		dehidracija (8,8%), hiperuricemija (5,5%)
Poremećaji živčanog sustava	vrlo često		glavobolja (32,7%), poremećaji raspoloženja (16,4%), poremećaji sna (16,4%),	disgeuzija (20%), poremećaji raspoloženja (13,3%), kognitivni poremećaji (13,3), dizestezija (13,3%)	glavobolja (20,9%), poremećaji raspoloženja (14,3%), poremećaji sna (13,2%)
	često	poremećaji raspoloženja (9,5%), poremećaji sna (9,5%), kognitivni	kognitivni poremećaji (9,1%), disgeuzija (9,1%), dizestezija (5,5%), sinkopa (5,5%), periferna senzorna neuropatija (5,5%)	glavobolja (6,7%), poremećaji sna (6,7%),	kognitivni poremećaji (9,9%),
Poremećaji oka	često		zamagljen vid (7,3%)	zamagljen vid (6,7%)	zamagljen vid (5,5%)
Srčani poremećaji	često	kongestivno zatajenje srca (9,5%), produljenje QT intervala na EKG-u (9,5%)	kongestivno zatajenje srca (5,5%), produljenje QT intervala na EKG-u (5,5%)		kongestivno zatajenje srca (5,5%), produljenje QT intervala na EKG-u (5,5%)

47

Klasifikacija organskih sustava	Učestalost	Dojenčad i mala djeca1 (n=21)	Djeca2 (n=55)	Adolescenti3 (n=15)	Svi pedijatrijski bolesnici (n=91)
Krvožilni poremećaji	često	hipotenzija (9,5%)	hipotenzija (7,3%)	hipotenzija (6,7%)	hipotenzija (7,7%)
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	vrlo često	kašalj (42,9%)	kašalj (40%)	kašalj (20%), dispneja (13,3%)	kašalj (37,4%)
	često	dispneja (4,8%)	dispneja (9,1%), pleuralni izljev (5,5%)	pleuralni izljev (6,7%)	dispneja (8,8%), pleuralni izljev (4,4%)
Poremećaji probavnog sustava	vrlo često	povraćanje (47,6%), proljev (42,9%), konstipacija (42,9%)	povraćanje (43,6%), proljev (43,6%), konstipacija (36,4%),	mučnina (40%), konstipacija (33,3%), povraćanje (20%), proljev (20%),	povraćanje (40,7%), proljev (39,6%) konstipacija (37,4%), mučnina (28,6%), bol u abdomenu (19,8%),
	često	bol u abdomenu (9,5%), mučnina (4,8%)
Poremećaji jetre i žuči	vrlo često	povišene vrijednosti ALT-a (47,6%), povišene vrijednosti AST-a (42,9%)	povišene vrijednosti AST-a (29,1%), povišene vrijednosti ALT-a (25,5%)	povišene vrijednosti AST-a (53,3%), povišene vrijednosti ALT-a (46,7%)	povišene vrijednosti AST-a (36,3%), povišene vrijednosti ALT-a (34,1%)
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	vrlo često	osip (38,1%)	osip (21,8%)		osip (22%)
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva	vrlo često		prijelomi (40%), artralgija (16,4%)	prijelomi (20%), mišićna slabost (13,3%), mialgija (13,3%)	prijelomi (29,7%), artralgija (11,0%)
	često	prijelomi (9,5%)	mišićna slabost (7,3%), mialgija (7,3%)	artralgija (6,7%)	mišićna slabost (6,6%), mialgija (6,6%)
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava	vrlo često	povišene vrijednosti kreatinina u krvi (19%)	povišene vrijednosti kreatinina u krvi (34,5%), retencija mokraće (18,2%)	povišene vrijednosti kreatinina u krvi (46,7%)	povišene vrijednosti kreatinina u krvi (33%),
	često	retencija mokraće (9,5%)		retencija mokraće (6,7%)

48

361194-2952127Klasifikacija organskih sustava Učestalost Dojenčad i mala djeca1 (n=21) Djeca2 (n=55) Adolescenti3 (n=15) Svi pedijatrijski bolesnici (n=91) Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene vrlo često pireksija (61,9%) pireksija (50,9%), umor (40%), bol (30,9%), edem (14,5%) bol (33,3%), pireksija (33,3%), umor (20%) umor (28,6%), bol (26,4%), pireksija (50,5%), edem (11%) često bol (9,5%), edem (9,5%), umor (4,8%) % se odnosi na sve stupnjeve 1Dojenčad/mala djeca (≥ 28 dana do < 24 mjeseca): Prijavljene reakcije ≥ 3. stupnja bile su neutropenija, povećanje tjelesne težine, plućna infekcija, anemija, povišene vrijednosti AST-a, bol u abdomenu i infekcija mokraćnih putova 2Djeca (≥ 24 mjeseca do < 12 godina): Prijavljene reakcije ≥ 3. stupnja bile su neutropenija, povećanje tjelesne težine, prijelomi, plućna infekcija, anemija, povišene vrijednosti ALT-a, sinkopa, povišene vrijednosti AST-a, ataksija, dispneja, bol u abdomenu, kongestivno zatajenje srca, umor, glavobolja, bol, pireksija, infekcija mokraćnih putova, artralgija, kognitivni poremećaji, konstipacija, kašalj, smanjen tek, dehidracija, hipotenzija, mišićna slabost, edem i povraćanje 3Adolescenti (≥ 12 do < 18 godina): Prijavljene reakcije ≥ 3. stupnja bile su neutropenija, povećanje tjelesne težine, prijelom, plućna infekcija i glavobolja

Opis odabranih nuspojava

Kognitivni poremećaji

U kliničkim je ispitivanjima prijavljen niz različitih kognitivnih simptoma (vidjeti dio 4.4). Oni su uključivali događaje koji su bili prijavljeni kao kognitivni poremećaji (6,4%), stanje konfuzije (6,2%), poremećaj pamćenja (4,9%), poremećaji pažnje (4,1%), amnezija (2,3%), promjene psihičkog

stanja (0,9%), halucinacije (0,8%), delirij (0,8%), dezorijentacija (0,5%), „moždana magla“ (0,4%), poremećaj pozornosti s hiperaktivnošću (0,2%), vizualne halucinacije (0,2%), auditorne halucinacije (0,1%), mentalno oštećenje (0,1%) i psihički poremećaj (0,1%). U 3,6% bolesnika prijavljeni su kognitivni poremećaji 3. stupnja težine. Učestalost navedenih nuspojava bila je veća u odraslih bolesnika koji su na početku ispitivanja imali bolest u središnjem živčanom sustavu (SŽS)

(30%) nego u onih bez bolesti u SŽS-u (22,6%). Medijan vremena do nastupa kognitivnih poremećaja iznosio je 0,95 mjeseci. U pedijatrijskoj su populaciji u 2,2% (2/91) bolesnika zabilježeni poremećaji pozornosti 1. stupnja težine, a u 2,2% (2/91) njih poremećaji pozornosti 2. stupnja težine.

Prijelomi

Prijelomi su zabilježeni u 9,1% (69/762) odraslih i 29,7% (27/91) pedijatrijskih bolesnika. Ocjena zahvaćenosti tumorom na mjestu prijeloma općenito nije bila adekvatna, ali su u nekih odraslih bolesnika prijavljene radiološke abnormalnosti koje bi mogle ukazivati na zahvaćenost tumorom. I u odraslih i u pedijatrijskih bolesnika najčešći su bili prijelomi kuka ili drugi prijelomi donjih ekstremiteta (npr. trupa bedrene ili goljenične kosti) i neki su prijelomi nastupili nakon pada ili druge traume.

Medijan vremena do prijeloma u odraslih bolesnika iznosio je 8,11 mjeseci (raspon:

0,26 - 45,34 mjeseci). Liječenje lijekom Rozlytrek privremeno je prekinuto u 26,1% odraslih bolesnika koji su pretrpjeli prijelom. Osamnaest odraslih bolesnika privremeno je prekinulo liječenje lijekom Rozlytrek, dok su dva odrasla bolesnika trajno prekinula liječenje lijekom Rozlytrek zbog prijeloma. Doza lijeka Rozlytrek smanjena je zbog prijeloma u dva odrasla bolesnika.

Ukupno su prijavljene 52 nuspojave prijeloma u 27 pedijatrijskih bolesnika, pri čemu je u 14 bolesnika zabilježeno više od jednog prijeloma. Kod pedijatrijskih bolesnika prijelomi su se najčešće javljali u bolesnika mlađih od 12 godina. Prijelomi su srasli u 85,2% (23/27) pedijatrijskih bolesnika. Medijan vremena do prijeloma u pedijatrijskih bolesnika iznosio je 4,3 mjeseca (raspon: 2,0 - 28,65 mjeseci). Dvanaest je bolesnika pretrpjelo prijelom 2. stupnja, a njih 10 prijelom 3. stupnja. Sedam prijeloma

3. stupnja bili su ozbiljni događaji. Liječenje lijekom Rozlytrek privremeno je prekinuto u

18,5% (5/27) pedijatrijskih bolesnika koji su pretrpjeli prijelom. Šest je pedijatrijskih bolesnika trajno prekinulo liječenje lijekom Rozlytrek zbog prijeloma. Doza lijeka Rozlytrek smanjena je u jednog pedijatrijskog bolesnika.

49

Ataksija

Ataksija (uključujući događaje ataksije, poremećaja ravnoteže i poremećaja hoda) prijavljena je u 15,1% bolesnika. Medijan vremena do nastupa ataksije bio je 0,5 mjeseci (raspon:

0,03 – 65,48 mjeseci), a medijan trajanja iznosio je 0,7 mjeseci (raspon: 0,03 - 11,99 mjeseci). Većina bolesnika (55,8%) oporavila se od ataksije. Nuspojave povezane s ataksijom bile su češće u starijih bolesnika (24,2%) nego u onih mlađih od 65 godina (11,8%).

Sinkopa

Sinkopa je prijavljena u 5,0% bolesnika. U nekih su bolesnika uz sinkopu istodobno prijavljeni hipotenzija, dehidracija ili produljenje QTc intervala, dok u drugih bolesnika nije prijavljena istodobna prisutnost drugih povezanih stanja.

Produljenje QTc intervala

900684956U 47 od 853 bolesnika (7,2%) koja su primala entrektinib u kliničkim ispitivanjima i u kojih je provedena najmanje jedna EKG ocjena nakon početka ispitivanja zabilježeno je produljenje QTcF intervala za > 60 ms nakon početka liječenja entrektinibom, a u 27 bolesnika (4,1%) QTcF interval iznosio je > 500 ms (vidjeti dio 4.4).

Periferna senzorna neuropatija

9006841211Periferna senzorna neuropatija prijavljena je u 16,2% bolesnika. Medijan vremena do nastupa iznosio je 0,71 mjesec (raspon: 0,03 – 81,97 mjeseci), a medijan trajanja 0,9 mjeseci (raspon:

0,07 – 41 mjesec). Od periferne neuropatije oporavilo se 48,6% bolesnika.

Poremećaji oka

9006841211Poremećaji oka prijavljeni u kliničkim ispitivanjima uključivali su zamagljen vid (9%), poremećaj vida (1,9%) i dvoslike (1,8%). Medijan vremena do nastupa poremećaja oka iznosio je 1,9 mjeseci (raspon: 0,03 – 49,61 mjesec). Medijan trajanja poremećaja oka iznosio je 1,2 mjeseca (raspon: 0,03 – 14,98 mjeseci). Od poremećaja oka kao nuspojave oporavilo se 54% bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Ukupan sigurnosni profil lijeka Rozlytrek u pedijatrijskoj populaciji u načelu je sličan sigurnosnom profilu u odraslih.

Sigurnost lijeka Rozlytrek u pedijatrijskih bolesnika utvrđena je na temelju podataka o

91 pedijatrijskom bolesniku iz triju kliničkih ispitivanja (STARTRK-NG, STARTRK-2 i TAPISTRY). Među njima je 21 bolesnik bio u dobi od 28 dana do < 2 godine, 55 bolesnika bilo je u dobi od

≥ 2 do < 12 godina, a 15 bolesnika u dobi od ≥ 12 do < 18 godina.

Nuspojave i odstupanja u laboratorijskim nalazima 3. ili 4. stupnja težine koji su se javljali češće u pedijatrijskih nego u odraslih bolesnika (najmanje 5% veća incidencija) bili su neutropenija (19,8% naspram 4,5%), povećanje tjelesne težine (18,7% naspram 9,6%), koštani prijelomi (11% naspram 2,5%) i plućna infekcija (11% naspram 5,5%). U 91 bolesnika u proširenoj pedijatrijskoj populaciji za ocjenu sigurnosti nije opažen nijedan događaj 5. stupnja. Događaji 3. do 4. stupnja koji su se javljali s učestalošću od ≥ 5% bili su neutropenija (19,8%), povećanje tjelesne težine (18,7%), prijelomi (11%), plućna infekcija (11%) i anemija (8,8%).

Sigurnosni profil u svakoj dobnoj skupini (dojenčad i mala djeca, djeca i adolescenti) sličan je sveukupnom sigurnosnom profilu lijeka Rozlytrek u pedijatrijskih bolesnika.

Starije osobe

Od 853 bolesnika koja su primala entrektinib u svim kliničkim ispitivanjima, njih 227 (26,6%) bilo je u dobi od 65 ili više godina, a 53 bolesnika (6,2%) imala su 75 ili više godina. Ukupan profil sigurnosti entrektiniba u starijih bolesnika sličan je onom opaženom u bolesnika mlađih od 65 godina. Nuspojave koje su se češće javljale (najmanje 5% veća incidencija) u starijih bolesnika nego u onih

50

mlađih od 65 godina bile su omaglica (44,9% naspram 33,4%), povišene vrijednosti kreatinina u krvi (35,7% naspram 30%), hipotenzija (19,8% naspram 14,5%) i ataksija (24,2% naspram 11,8%).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352322411900684483955Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

U slučaju predoziranja bolesnike treba pažljivo nadzirati i uvesti potporno liječenje. Nema poznatog antidota za entrektinib.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01EX14

Mehanizam djelovanja

Entrektinib je inhibitor tropomiozinskih receptorskih tirozin kinaza TRKA, TRKB i TRKC (koje kodiraju NTRK1, NTRK2 odnosno NTRK3 geni za neurotrofne receptorske tirozin kinaze [NTRK]), protoonkogenske proteinske tirozin kinaze ROS (ROS1) i kinaze anaplastičnog limfoma (ALK), čije se vrijednost IC50 kreću od 0,1 do 2 nM. Glavni aktivni metabolit entrektiniba, M5, pokazao je sličnu potentnost i aktivnost protiv TRK, ROS1 i ALK in vitro.

Fuzijski proteini koji sadrže kinaznu domenu TRK, ROS1 ili ALK podržavaju tumorogeni potencijal hiperaktivacijom putova nizvodne signalizacije, koja dovodi do neograničene stanične proliferacije. Entrektinib je in vitro i in vivo ostvario inhibiciju staničnih linija raka dobivenih od različitih vrsta tumora s fuzijama gena NTRK, ROS1 i ALK, uključujući supkutane i intrakranijalne tumore.

Prethodno liječenje drugim lijekovima koji inhibiraju iste kinaze može dovesti do rezistencije na entrektinib. Mutacije u kinaznoj domeni TRK koje uzrokuju rezistenciju utvrđene nakon prekida liječenja entrektinibom uključuju NTRK1 (G595R, G667C) i NTRK3 (G623R, G623E i G623K). Mutacije u kinaznoj domeni ROS1 koje uzrokuju rezistenciju utvrđene nakon prekida liječenja entrektinibom uključuju G2032R, F2004C i F2004I.

Molekularni uzroci primarne rezistencije na entrektinib nisu poznati. Stoga nije poznato utječe li na djelotvornost TRK inhibicije istodobna prisutnost onkogene pogonske mutacije (engl. oncogenic driver) uz fuziju gena NTRK.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Solidni tumori pozitivni na fuzije gena NTRK

Djelotvornost u odraslih bolesnika

Djelotvornost lijeka Rozlytrek ocjenjivala se u objedinjenoj podskupini odraslih bolesnika s neresektabilnim ili metastatskim solidnim tumorima i fuzijama gena NTRK koji su bili uključeni u jedno od triju multicentričnih otvorenih kliničkih ispitivanja s jednom skupinom (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2) ili u multicentrično, otvoreno kliničko ispitivanje s više kohorti,

TAPISTRY. Za uključivanje u tu objedinjenu podskupinu bolesnici su morali imati potvrđene solidne tumore pozitivne na fuzije gena NTRK, mjerljivu bolest prema verziji 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) i najmanje

51

12 mjeseci praćenja nakon prve tumorske ocjene po uvođenju liječenja te prethodno nisu smjeli primati inhibitore TRK (nisu bili uključeni bolesnici za koje se znalo da imaju istodobne pogonske mutacije). Bolesnike s primarnim tumorima SŽS-a ocjenjivalo se zasebno, na temelju Kriterija za ocjenu odgovora kod neuroonkoloških bolesti (engl. Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria, RANO). Bolesnici su primali Rozlytrek u peroralnoj dozi od 600 mg jedanput na dan do pojave neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti. Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) i trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR) prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva (engl. Blinded Independent Central Review, BICR) na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija.

Djelotvornost se ocjenjivala u 242 odrasla bolesnika sa solidnim tumorima i fuzijama gena NTRK koja su bila uključena u navedena ispitivanja. Početne demografske značajke i značajke bolesti bile su sljedeće: 47,5% bolesnika bili su muškarci; medijan dobi iznosio je 58 godina (raspon: 19 do

92 godine), uz 37,2% bolesnika u dobi od 65 ili više godina i 9,9% u dobi od 75 ili više godina; 49,4% bolesnika bili su bijele rase, 36,5% Azijati, a njih 3,3% bilo je hispanoameričkog ili latinoameričkog podrijetla; 61,9% bolesnika nikad nije pušilo. Funkcionalni ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) status bolesnika na početku ispitivanja iznosio je 0 (42,1%), 1 (50%) ili 2 (7,9%). Većina je bolesnika (95,5%) imala metastatsku bolest (najčešća su metastatska sijela bila pluća [62,8%], limfni čvorovi [49,2%], jetra [33,1%], kost [31%] i mozak [16,5%]), 4,5% bolesnika imalo je lokalno uznapredovalu bolest. Kod 76,9% bolesnika rak je bio liječen kirurškim zahvatom, a kod njih 52,5% radioterapijom; 71,5% bolesnika prethodno je primilo sistemsku terapiju za svoj rak, uključujući kemoterapiju (61,6%), dok 37,2% bolesnika prethodno nije primalo sistemsku terapiju za metastatsku bolest. Najčešći oblici raka bili su rak pluća (24,8%), sarkom (19%), tumori žlijezda slinovnica (15,7%), rak štitnjače (13,6%), kolorektalni rak (7%) i rak dojke (7%). Ukupan medijan trajanja praćenja iznosio je 35,1 mjesec.

Rezultati za djelotvornost u bolesnika sa solidnim tumorima pozitivnima na fuzije gena NTRK sažeto su prikazani u Tablici 6.

Tablica 6: Ukupna djelotvornost prema ocjeni BICR-a u odraslih bolesnika sa solidnim tumorima pozitivnima na fuzije gena NTRK

972311-2548291Mjere ishoda za djelotvornost Rozlytrek n = 242 Primarne mjere ishoda (prema ocjeni BICR-a; RECIST 1.1) Stopa objektivnog odgovora Broj odgovora ORR% (95% CI*) Potpun odgovor, n (%) Djelomičan odgovor, n (%) 152/242 62,8% (56,4; 68,9) 41 (16,9%) 111 (45,9%) Trajanje odgovora** Broj (%) bolesnika s događajima Medijan, mjeseci (95% CI) Odgovor održan 6 mjeseci, % (95% CI) Odgovor održan 9 mjeseci, % (95% CI) Odgovor održan 12 mjeseci, % (95% CI) 86/152 (56,6%) 22 (16,6; 30,4) 85% (80; 91) 78% (71; 84) 69% (62; 77) *Intervali pouzdanosti (engl. confidence intervals, CI) izračunati su Clopper-Pearsonovom metodom. **Medijan i stope bez događaja procijenjeni su Kaplan-Meierovom metodom.

Stopa objektivnog odgovora i trajanje odgovora prema tipu tumora u odraslih bolesnika sa solidnim tumorima pozitivnima na fuzije gena NTRK prikazana je u Tablici 7 u nastavku.

52

Tablica 7: Djelotvornost prema tipu tumora u odraslih bolesnika sa solidnim tumorima pozitivnima na fuzije gena NTRK

903732-5639236Tip tumora Bolesnici (n=242) ORR DOR n (%) 95% CI Raspon (mjeseci) Sarkom Rak pluća nemalih stanica Rak žlijezda slinovnica (MASC) Rak dojke (sekretorni) Rak dojke (nesekretorni) Rak dojke (koji nije drugačije specificiran) Rak dojke (duktalni) Rak štitnjače Kolorektalni rak Neuroendokrini rak Rak glave i vrata Rak gušterače Rak nepoznatog primarnog sijela Rak jajnika Karcinom endometrija Kolangiokarcinom Rak probavnog sustava (drugi) Rak probavnog sustava (osim kolorektalnog raka) Neuroblastom Rak prostate Rak penisa Rak nadbubrežnih žlijezda 46 60 38 12 2 2 1 33 17 8 5 6 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 29 (63) 38 (63,3) 32 (84,2) 10 (83,3) NO, PR NO, NO PD 20 (60,6) 6 (35,3) 5 (62,5) 3 (60,0) 4 (66,7) 1 (33,3) Bez CR-a/PD-a PR PR CR PD NO PD PD PD (47,6; 76,8) (49,9; 75,4) (68,8; 94) (51,6; 97,9) NP NP NP (42,1; 77,1) (14,2; 61,7) (24,5; 91,5) (14,7; 94,7) (22,3; 95,7) (0,8; 90,6) NP NP NP NP NP NP NP NP NP 2,8; 68,6* 3,1; 71,6 2,8; 73,5* 5,5; 69,9* 4,2 NP NP 5,6; 60,7 5,6*; 24* 7,4; 31,1 4,0; 56,5* 5,6*; 12,9 9,1 NP 38,2 9,3 30,4 NP NP NP NP NP * Cenzurirano ORR (engl. Objective Response Rate) = stopa objektivnog odgovora; DOR (engl. Duration of Response) = trajanje odgovora; MASC (engl. mammary analogue secretory carcinoma) = sekretorni karcinom nalik karcinomu mliječnih žlijezda; NP = nije primjenjivo zbog malog broja ili izostanka odgovora; CR (engl. complete response) = potpun odgovor; PR (engl. partial response) = djelomičan odgovor; PD (engl. progressive disease) = progresija bolesti; NO = ne može se ocijeniti.

Budući da su oblici raka pozitivni na fuzije gena NTRK rijetki, ispitivali su se bolesnici s različitim vrstama tumora, za neke od kojih je postojao samo ograničen broj bolesnika, zbog čega procijenjeni ORR za pojedinu vrstu tumora nije posve pouzdan. ORR u ukupnoj populaciji možda ne odražava očekivani odgovor kod pojedine specifične vrste tumora.

ORR u 122 bolesnika kod kojih je prije liječenja lijekom Rozlytrek provedena opsežna molekularna karakterizacija iznosio je 59,8% (95% CI: 50,6; 68,6); među njima je ORR u 97 bolesnika koji su uz fuziju gena NTRK imali i druge genske mutacije iznosio 55,7% (95% CI: 45,2; 65,8), dok je ORR u 25 bolesnika bez drugih genskih mutacija iznosio 76% (95% CI: 54,9; 90,6).

Intrakranijalni odgovor

Ocjenom BICR-a utvrđena je podskupina od 36 odraslih bolesnika koji su na početku ispitivanja imali metastaze u SŽS-u, uključujući 20 bolesnika s mjerljivim lezijama u SŽS-u. Intrakranijalni odgovor (IK) prema ocjeni BICR-a na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija zabilježen je u 14 od tih

20 bolesnika (7 potpunih odgovora i 7 djelomičnih odgovora), što znači da je ORR iznosio 70% (95% CI: 45,7; 88,1), a medijan trajanja odgovora 19,7 mjeseci (95% CI: 7,4; 26,6). Pet od tih

20 bolesnika primilo je intrakranijalnu radioterapiju mozga unutar 2 mjeseca prije početka liječenja lijekom Rozlytrek.

53

Primarni tumor SŽS-a

U sva je tri ispitivanja ukupno 16 odraslih bolesnika s primarnim tumorima SŽS-a liječeno lijekom Rozlytrek uz minimalno 12 mjeseci praćenja. Dva od tih 16 odraslih bolesnika ostvarila su objektivan odgovor prema ocjeni BICR-a na temelju Kriterija za ocjenu odgovora kod neuroonkoloških bolesti (engl. Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria, RANO).

Djelotvornost u pedijatrijskih bolesnika

Djelotvornost lijeka Rozlytrek ocjenjivala se u 44 pedijatrijska bolesnika sa solidnim tumorima pozitivnima na fuzije gena NTRK uključena u ispitivanja STARTRK-NG ili TAPISTRY.

Za uključivanje u analizu bolesnici su morali imati potvrđene solidne tumore pozitivne na fuzije gena NTRK i najmanje 6 mjeseci praćenja, prethodno nisu smjeli primati inhibitore TRK, morali su primiti najmanje jednu dozu entrektiniba te imati mjerljivu ili ocjenjivu bolest na početku ispitivanja. Bolesnici su primali Rozlytrek u dozama od 20 mg do 600 mg jedanput na dan. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je potvrđeni ORR prema ocjeni BICR-a na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija za ekstrakranijalne tumore odnosno na temelju RANO kriterija za primarne tumore SŽS-a. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su trajanje potvrđenog odgovora prema ocjeni BICR-a i vrijeme do prvog potvrđenog objektivnog odgovora (CR ili PR).

Početne demografske značajke i značajke bolesti bile su sljedeće: 45,5% bolesnika bilo je muškog spola, medijan dobi bio je 4 godine (raspon: 2 mjeseca do 15 godina), 52,3% bolesnika bilo je bijele rase, 34,1% bili su Azijati, a 9,1% bolesnika bilo je hispanoameričkog ili latinoameričkog podrijetla, medijan tjelesne površine iznosio je 0,73 m2 (raspon: 0,2 – 1,9 m2). Na početku ispitivanja

23,8% bolesnika imalo je metastatsku bolest, 76,2% bolesnika imalo je lokalno uznapredovalu bolest, a 43,2% bolesnika prethodno nije primalo sistemsku terapiju za rak. Većina bolesnika prethodno je bila liječena, uključujući kirurški zahvat (n=24), radioterapiju (n=8) i/ili sistemsku terapiju (n=25). Sijela metastatske bolesti uključivala su „drugo“ (4 bolesnika), mozak (3 bolesnika) i

pluća (3 bolesnika). Primarne tumore SŽS-a imalo je 45,5% bolesnika. Ukupan medijan trajanja praćenja iznosio je 24,2 mjeseca.

Rezultati za djelotvornost u bolesnika sa solidnim tumorima pozitivnima na fuzije gena NTRK sažeto su prikazani u Tablici 8.

54

Tablica 8: Ukupna djelotvornost prema ocjeni BICR-a u pedijatrijskih bolesnika sa solidnim tumorima pozitivnima na fuzije gena NTRK

1190244-3453566Mjere ishoda za djelotvornost Rozlytrek n = 44 Primarne mjere ishoda** Stopa objektivnog odgovora Broj odgovora ORR% (95% CI***) Potpun odgovor, n (%) Djelomičan odgovor, n (%) 32/44 72,7% (57,21; 85,04) 20 (45,5%) 12 (27,3%) Sekundarne mjere ishoda** Trajanje odgovora* Broj (%) bolesnika s događajima Medijan, mjeseci (95% CI) Odgovor održan 6 mjeseci, % (95% CI) Odgovor održan 9 mjeseci, % (95% CI) Odgovor održan 12 mjeseci, % (95% CI) 6/32 (18,8%) NO (25,4; NO) 97% (90; 100) 97% (90; 100) 84% (70; 99) NO = ne može se ocijeniti. * Medijan i stope bez događaja procijenjeni su Kaplan-Meierovom metodom. ** Uključuje bolesnike s mjerljivom ili ocjenjivom bolešću. Analiza BICR-a na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija za solidne tumore (24 bolesnika) odnosno RANO kriterija za primarne tumore SŽS-a (20 bolesnika). *** Intervali pouzdanosti (CI) izračunati su Clopper-Pearsonovom metodom.

Stopa objektivnog odgovora i trajanje odgovora prema tipu tumora u pedijatrijskih bolesnika sa solidnim tumorima pozitivnima na fuzije gena NTRK prikazani su u Tablici 9.

Tablica 9: Djelotvornost prema tipu tumora u pedijatrijskih bolesnika sa solidnim tumorima pozitivnima na fuzije gena NTRK

903732148243Tip tumora Bolesnici (n=44) ORR DOR n (%) 95% CI Raspon (mjeseci) Primarni tumor SŽS-a Infantilni fibrosarkom Tumor vretenastih stanica Sarkom (drugi) Melanom Rak bubrega Rak štitnjače 20 11 8 2 1 1 1 10 (50) 10 (90,9) 8 (100,0) PR; nije CR/nije PD CR PR CR (27,2; 72,8) (58,7; 99,8) (63,1; 100,0) NP NP NP NP 5,5; 42,3* 5,7*; 24* 5,4*; 23* 3,7* 42,4* 9,2* 11,1* * Cenzurirano ORR (engl. Objective Response Rate) = stopa objektivnog odgovora; DOR (engl. Duration of Response) = trajanje odgovora; NP = nije primjenjivo zbog malog broja ili izostanka odgovora; CR (engl. complete response) = potpun odgovor; PR (engl. partial response) = djelomičan odgovor; PD (engl. progressive disease) = progresija bolesti.

Budući da je rak pozitivan na fuzije gena NTRK rijedak, ispitivali su se bolesnici s različitim vrstama tumora, za neke od kojih je postojao samo ograničen broj bolesnika, zbog čega procijenjeni ORR za pojedinu vrstu tumora nije posve pouzdan. ORR u ukupnoj populaciji možda ne odražava očekivani odgovor kod pojedine specifične vrste tumora.

ROS1-pozitivan NSCLC

Djelotvornost lijeka Rozlytrek ocjenjivala se u objedinjenoj podskupini bolesnika s ROS1-pozitivnim metastatskim NSCLC-om koji su primali Rozlytrek u peroralnoj dozi od 600 mg jedanput na dan, a

55

bili su uključeni u jedno od tri multicentrična, otvorena klinička ispitivanja s jednom skupinom (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2). Za uključivanje u tu objedinjenu podskupinu bolesnici su morali imati histološki potvrđen rekurentni ili metastatski ROS1-pozitivan NSCLC, funkcionalni ECOG status ≤ 2, mjerljivu bolest prema verziji 1.1 RECIST kriterija i ≥ 6 mjeseci praćenja te prethodno nisu smjeli primati inhibitor ROS1. U svih je bolesnika na početku ispitivanja provedena ocjena na lezije u SŽS-u.

Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su ORR i DOR prema ocjeni BICR-a na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su PFS, OS te u

bolesnika koji su na početku ispitivanja imali metastaze u SŽS-u IK-ORR i IK-DOR (također prema ocjeni BICR-a na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija).

Djelotvornost se ocjenjivala u 161 bolesnika s ROS1-pozitivnim NSCLC-om. Početne demografske značajke i značajke bolesti bile su sljedeće: 35,4% bolesnika bili su muškarci; medijan dobi iznosio je 54 godine (raspon: 20 do 86 godina); 24,2% bolesnika bilo je starije od 65 godina, a 4,3% bolesnika starije od 75 godina; 44,1% bolesnika bili su bijele rase, 45,3% Azijati, 4,3% crne rase, a 2,6% bolesnika bilo je hispanoameričkog ili latinoameričkog podrijetla; 62,7% bolesnika nikad nije pušilo. Funkcionalni ECOG status bolesnika na početku ispitivanja iznosio je 0 (41%), 1 (49,1%) ili 2 (9,9%). Većina je bolesnika (98,1%) imala metastatsku bolest (najčešća sijela bila su limfni čvorovi [69,6%], pluća [50,3%] i mozak [32,9%]), dok je 1,9% bolesnika imalo lokalno uznapredovalu bolest, a 37,3% bolesnika prethodno nije primalo sistemsku terapiju za metastatsku bolest. Pozitivan nalaz na ROS1 utvrđen je NGS-om u 83% bolesnika, fluorescentnom in situ hibridizacijom (FISH) u 9% bolesnika i polimeraznom lančanom reakcijom reverznom transkriptazom (engl. reverse transcription polymerase chain reaction, RT-PCR) u 8% bolesnika. Ukupan medijan trajanja praćenja od primitka prve doze iznosio je 15,8 mjeseci.

Rezultati za djelotvornost u bolesnika s ROS1-pozitivnim NSCLC-om sažeto su prikazani u Tablici 10.

56

Tablica 10: Ukupna djelotvornost prema ocjeni BICR-a u bolesnika s ROS1-pozitivnim NSCLC-om

Mjera ishoda za djelotvornost	Rozlytrek n = 161
Primarne mjere ishoda (prema ocjeni BICR-a, RECIST 1.1)
Stopa objektivnog odgovora Broj odgovora	108/161 67,1% (59,25; 74,27)
Trajanje odgovora*	48/108 (44,4%) 1,8**; 42,3** 83% (76; 90) 75% (67; 84) 63% (53; 73)
Sekundarne mjere ishoda (prema ocjeni BICR-a, RECIST 1.1)
PFS	82/161 (50,9%) 77% (70; 84) 66% (58; 74) 55% (47; 64)
Ukupno preživljenje*	38/161 (23,6%) 91% (87; 96) 86% (81; 92) 81% (74; 87)
*Stope bez događaja procijenjene su Kaplan-Meierovom metodom. **Cenzurirano

Među bolesnicima s ROS1-pozitivnim NSCLC-om koji su bili pogodni za ocjenu djelotvornosti i praćeni tijekom ≥ 12 mjeseci (n=94), ORR je iznosio 73,4% (95% CI: 63,3; 82), medijan DOR-a bio je 16,5 mjeseci (95% CI: 14,6; 28,6), a medijan PFS-a 16,8 mjeseci (95% CI: 12; 21,4).

Intrakranijalni odgovor

Ocjenom BICR-a utvrđena je podskupina od 46 bolesnika s ROS1-pozitivnim NSCLC-om koji su na početku ispitivanja imali metastaze u SŽS-u, uključujući 24 bolesnika s mjerljivim lezijama u SŽS-u. Intrakranijalni odgovor prema ocjeni BICR-a na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija prijavljen je u 19 od ta 24 bolesnika (3 potpuna odgovora i 16 djelomičnih odgovora), što znači da je ORR iznosio 79,2% (95% CI: 57,8; 92,9). Postotak bolesnika (95% CI) kod kojih je odgovor trajao ≥ 6 mjeseci,

≥ 9 mjeseci i ≥ 12 mjeseci iznosio je 76% (56; 97), 62% (38; 86) odnosno 55% (29; 80) (Kaplan-Meierove procjene). Devet od ta 24 bolesnika primilo je intrakranijalnu radioterapiju mozga unutar 2 mjeseca prije početka liječenja lijekom Rozlytrek.

Uvjetno odobrenje

Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog „uvjetnog odobrenja“. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku.

Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.

Farmakokinetički parametri entrektiniba i njegova glavnog aktivnog metabolita (M5) opisani su u bolesnika sa solidnim tumorima pozitivnima na fuzije gena NTRK i ROS1-pozitivnim NSCLC-om te u

57

zdravih ispitanika. Farmakokinetika entrektiniba i metabolita M5 linearna je te neovisna o dozi i vremenu. Stanje dinamičke ravnoteže uz svakodnevnu primjenu lijeka Rozlytrek postiže se unutar tjedan dana za entrektinib odnosno dva tjedna za M5.

Prema podacima in vitro, entrektinib je slab supstrat P-gp-a. Točan doprinos P-gp-a in vivo nije poznat. M5 je supstrat P-gp-a. Entrektinib nije supstrat BCRP-a, ali M5 jest. Entrektinib i M5 nisu supstrati prijenosnika OATP1B1 i OATP1B3.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene jedne doze od 600 mg lijeka Rozlytrek nakon obroka u bolesnika s NSCLC-om pozitivnim na fuzije gena NTRK i pozitivnim na ROS1, entrektinib se brzo apsorbirao, dostigavši maksimalne plazmatske koncentracije (Tmax) nakon približno 4 - 6 sati. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, kod primjene entrektiniba u dozi od 600 mg jedanput na dan stanje dinamičke ravnoteže postignuto je unutar 5 dana.

Nije opažen klinički značajan učinak hrane na bioraspoloživost entrektiniba.

U zdravih odraslih ispitanika AUC i Cmax lijeka Rozlytrek u obliku filmom obloženih granula bili su slični onima kod primjene kapsula. Rozlytrek kapsule primijenjene u obliku suspenzije s vodom ili mlijekom peroralno ili putem želučane ili nazogastrične sonde postižu sličan AUC i Cmax kao i kapsule koje bolesnik proguta cijele.

Distribucija

Entrektinib i njegov glavni aktivni metabolit M5 u velikoj se mjeri vezuju za proteine u plazmi ljudi neovisno o koncentraciji lijeka. Entrektinib i M5 u sličnoj su se mjeri vezivali za proteine u plazmi ljudi te je pri klinički značajnoj koncentraciji njihov vezani udio iznosio > 99%.

Nakon primjene jedne peroralne doze entrektiniba, geometrijska srednja vrijednost volumena distribucije (Vz/F) iznosila je 600 l, što ukazuje na opsežnu distribuciju lijeka. Entrektinib je u stanju dinamičke ravnoteže pokazao omjer koncentracija lijeka u mozgu i plazmi od 0,4 do 2,2 kod različitih životinjskih vrsta (miševa, štakora i pasa) pri klinički značajnim razinama sistemske izloženosti.

Biotransformacija

Entrektinib se prvenstveno metabolizira posredstvom CYP3A4 (~76%). U njegovu metabolizmu u manjoj mjeri sudjeluje i nekoliko drugih CYP enzima te UGT1A4, čiji se ukupan udio u metabolizmu procjenjuje na < 25%. Aktivni metabolit M5 (koji nastaje posredstvom CYP3A4) te izravni

N-glukoronidni konjugat M11 (koji nastaje posredstvom UGT1A4) dva su glavna utvrđena metabolita entrektiniba u cirkulaciji.

Eliminacija

Prema populacijskom farmakokinetičkom modelu, procijenjena srednja vrijednost akumulacije u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene entrektiniba u dozi od 600 mg jedanput na dan iznosila je 1,89 (± 0,381) za entrektinib te 2,01 (± 0,437) za M5. Nakon primjene jedne doze radioizotopom [14C] označenog entrektiniba 83% radioaktivnosti izlučilo se kroz feces (36% doze u obliku neizmijenjenog entrektiniba i 22% u obliku metabolita M5), uz minimalno izlučivanje kroz mokraću (3%).

Entrektinib i M5 čine približno 73% radioaktivnosti u sistemskoj cirkulaciji pri maksimalnoj koncentraciji (Cmax) te približno polovicu ukupne vrijednosti AUCinf radioaktivnog materijala.

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, procijenjeni prividni klirens (CL/F) iznosio je 19,6 l/h za entrektinib te 52,4 l/h za M5. Procijenjeno poluvrijeme eliminacije iznosi 20 sati za entrektinib te 40 sati za M5.

58

Linearnost/nelinearnost

Entrektinib ima linearnu farmakokinetiku u rasponu doza od 100 mg do 600 mg.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika entrektiniba ocjenjivala se u 78 pedijatrijskih bolesnika starijih od 1 mjeseca. U bolesnika u dobi od > 1 mjeseca do ≤ 6 mjeseci primjenjivala se doza od 250 mg/m2, dok se u bolesnika u dobi od > 6 mjeseci primjenjivala doza od 300 mg/m2 prema 5 kategorija tjelesne površine, pri čemu je najviša doza iznosila 600 mg za djecu tjelesne površine ≥ 1,51 m2.

Podaci dobiveni populacijskim farmakokinetičkim analizama pokazuju da se u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 ili više godina dozom lijeka Rozlytrek od 300 mg jedanput na dan kod tjelesne površine u rasponu od 0,81 m2 do 1,10 m2, odnosno dozom lijeka Rozlytrek od 400 mg jedanput na dan kod tjelesne površine u rasponu od 1,11 m2 do 1,50 m2 te dozom lijeka Rozlytrek od 600 mg jedanput na dan kod tjelesne površine ≥ 1,51 m2 postiže slična sistemska izloženost kao i kod primjene doze lijeka Rozlytrek od 600 mg jedanput na dan u odraslih.

Podaci iz nekompartmentalne analize u bolesnika u dobi od 1 mjeseca do < 6 godina pokazali su da je objedinjena sistemska izloženost entrektinibu i metabolitu M5 u pedijatrijskih bolesnika koji su primali Rozlytrek u dozi od 250 mg/m2 ili 300 mg/m2 jedanput na dan u načelu bila manja od srednje vrijednosti sistemske izloženosti u odraslih bolesnika koji su primali Rozlytrek u dozi od 600 mg jedanput na dan. Preporučena doza u toj dobnoj skupini temelji se na dostupnim podacima o djelotvornosti i sigurnosti.

Starije osobe

Farmakokinetička analiza nije ukazala na razlike u izloženosti entrektinibu između bolesnika starijih od 65 godina i mlađih odraslih osoba.

Oštećenje bubrežne funkcije

Kroz mokraću se u neizmijenjenom obliku izlučuju zanemarive količine entrektiniba i njegova aktivnog metabolita M5 (~3% doze), što pokazuje da bubrežni klirens igra malu ulogu u eliminaciji entrektiniba. Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, oštećenje bubrežne funkcije nema značajnog učinka na farmakokinetiku entrektiniba. Utjecaj teškog oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku entrektiniba nije poznat.

Oštećenje jetrene funkcije

Farmakokinetika entrektiniba ispitivala se u ispitanika s blagim (Child-Pugh stadij A), umjerenim (Child-Pugh stadij B) i teškim (Child-Pugh stadij C) oštećenjem jetrene funkcije, u odnosu na ispitanike s normalnom jetrenom funkcijom. Nakon peroralne primjene jedne doze od 100 mg entrektiniba objedinjene vrijednosti AUClast entrektiniba i metabolita M5 nisu ukazale ni na kakvu relevantnu promjenu u skupinama s oštećenjem jetrene funkcije u usporedbi sa skupinom s normalnom funkcijom. U odnosu na skupinu s normalnom jetrenom funkcijom, omjer geometrijskih srednjih vrijednosti AUClast (90% CI) iznosio je 1,30 (0,889; 1,89) za skupinu s blagim, 1,24 (0,886; 1,73) za skupinu s umjerenim odnosno 1,39 (0,988; 1,95) za skupinu s teškim oštećenjem jetrene funkcije. Za nevezani entrektinib i M5, omjer geometrijskih srednjih vrijednosti AUClast (fu) (90 % CI) iznosio je 1,91 (1,21; 3,02) za skupinu s blagim oštećenjem jetrene funkcije, 1,57 (1,06; 2,31) za skupinu s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije te 2,34 (1,57; 3,48) za skupinu s teškim oštećenjem jetrene funkcije, u usporedbi sa skupinom s normalnom funkcijom jetre. Iako je učinak oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetičke parametre nevezanog lijeka općenito slijedio obrazac sličan onom kod učinka na farmakokinetičke parametre ukupnog lijeka, zbog visokog nespecifičnog vezanja u puferu i visoke varijabilnosti, rezultate treba tumačiti s oprezom.

59

Uz to je također opaženo da je varijabilnost sistemske izloženosti bila visoka, a opažene su se razine izloženosti preklapale u svim ispitivanim skupinama (vidjeti dio 4.2).

Učinci tjelesne težine, rase i spola

Nisu opažene klinički značajne razlike u farmakokinetici entrektiniba na temelju spola, rase (Azijati, crna i bijela rasa) i tjelesne težine (4 - 130 kg).

Kancerogenost

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti kojima bi se utvrdio kancerogeni potencijal entrektiniba.

Genotoksičnost

Entrektinib se nije pokazao mutagenim u in vitro testu reverzne mutacije bakterija (Amesov test), ali je pokazao potencijal za abnormalnu segregaciju kromosoma (aneugenost) u kulturama limfocita iz ljudske periferne krvi. Entrektinib nije bio klastogen ni aneugen u in vivo mikronukleusnom testu provedenom na štakorima i nije uzrokovao oštećenje DNA u kometnom testu na štakorima.

Poremećaj plodnosti

Nisu provedena posebna ispitivanja na životinjama kojima bi se ocijenio učinak entrektiniba na plodnost. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza provedenima na štakorima i psima nisu opaženi štetni učinci entrektiniba na reproduktivne organe mužjaka i ženki pri izloženosti približno 2,4 odnosno 0,6 puta većoj od one koja se postiže u ljudi nakon primjene preporučene doze (na temelju AUC-a).

Reproduktivna toksičnost

U ispitivanju embriofetalnog razvoja provedenom na štakorima opažene su toksičnost za majku (smanjen prirast tjelesne težine i unos hrane) te malformacije ploda (uključujući poremećaje zatvaranja dijelova tijela te malformacije kralježaka i rebara) kod primjene entrektiniba u dozi od 200 mg/kg na dan, kojom se postiže približno dvostruko veća izloženost od one u ljudi nakon primjene preporučene doze (na temelju AUC-a). Smanjenje tjelesne težine ploda ovisno o odgovoru na dozu (niska, srednja i visoka doza) i smanjeno okoštavanje skeleta (srednja i visoka doza) opaženi su pri izloženosti < 2 puta većoj od one koja se postiže u ljudi nakon primjene preporučene doze (na temelju AUC-a).

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza

9006842154Toksičnosti povezane s entrektinibom opažene u ispitivanjima ponovljenih doza na odraslim štakorima i psima te juvenilnim štakorima uključivale su učinke na središnji živčani sustav (konvulzije, poremećaj hoda, tremor) pri razini izloženosti ≥ 0,2 puta izloženosti u ljudi nakon primjene preporučene doze (na temelju Cmax) te učinke na kožu (kraste/rane) i smanjene vrijednosti parametara crvene krvne slike pri razini izloženosti ≥ 0,1 puta izloženosti u ljudi nakon primjene preporučene doze (na temelju AUC-a). U odraslih štakora i pasa opaženi su učinci na jetru (povišene vrijednosti ALT-a i hepatocelularna nekroza) pri razini izloženosti ≥ 0,6 puta izloženosti u ljudi nakon primjene preporučene doze (na temelju AUC-a). U pasa je opažen i proljev pri razini izloženosti

≥ 0,1 puta izloženosti u ljudi nakon primjene preporučene doze (na temelju AUC-a) te produljenja QT/QTc intervala pri razini izloženosti ≥ 0,1 puta izloženosti u ljudi nakon primjene preporučene doze (na temelju Cmax).

60

9006841270Toksikološko ispitivanje na juvenilnim štakorima

900684902U 13-tjednom toksikološkom ispitivanju na juvenilnim štakorima životinje su dozu primale svakodnevno od 7. do 97. dana nakon okota (što približno odgovara razdoblju od rođenja do odrasle dobi u ljudi). Uz učinke na SŽS, ptozu i učinke na kožu, u razdobljima doziranja i oporavka opažene su smanjene vrijednosti parametara crvene krvne slike te učinci na rast i razvoj, uključujući smanjen prirast tjelesne težine i odgođeno spolno sazrijevanje (kod primjene doze od ≥ 4 mg/kg na dan, kojom se postiže izloženost približno 0,1 puta izloženosti u ljudi nakon primjene preporučene doze [na temelju AUC-a]). Opaženi su neurobihevioralni deficiti utvrđeni opservacijskom ocjenom funkcioniranja (smanjena širina raskoraka doskočnih nogu [engl. landing foot splay] te smanjena snaga hvata [engl. grip strength] prednjih i stražnjih nogu koja se manifestirala u nešto starijoj dobi) i ocjenom učenja i pamćenja (kod primjene doze od ≥ 8 mg/kg na dan, kojom se postiže izloženost približno 0,2 puta izloženosti u ljudi nakon primjene preporučene doze [na temelju AUC-a]) te skraćenje bedrene kosti (kod primjene doze od ≥ 16 mg/kg na dan, kojom se postiže izloženost približno 0,3 puta izloženosti u ljudi nakon primjene preporučene doze [na temelju AUC-a]).

Jezgra granule

celuloza, mikrokristalična (E460) tartaratna kiselina (E334)

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551) karmelozanatrij, umrežena (E468)

natrijev stearilfumarat manitol (E421)

magnezijev stearat (E470b)

Film ovojnica

titanijev dioksid (E171) talk

željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, crni (E172) polietilenglikol 3350

poli(vinilni alkohol) (djelomično hidroliziran)

Nije primjenjivo.

2 godine.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

61

Rozlytrek filmom obložene granule pakirane su u vrećice od laminirane PET/Alu/PE folije. Jedna kutija sadrži 42 vrećice.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Rozlytrek

Rozlytrek je lijek za liječenje raka koji sadrži djelatnu tvar entrektinib.

Za što se Rozlytrek koristi

Rozlytrek se koristi za liječenje:

· odraslih, adolescenata i djece starije od 1 mjeseca sa solidnim tumorima (rakom) u različitim dijelovima tijela uzrokovanima promjenom u genu za neurotrofnu receptorsku tirozin kinazu (engl. neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK), ili

· odraslih osoba oboljelih od jedne vrste raka pluća, koji se zove rak pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC), a uzrokuje ga promjena u genu naziva ROS1.

Ovaj se lijek koristi za liječenje solidnih tumora:

· ako je test pokazao da stanice Vašeg raka imaju promjenu u genima koji se zovu NTRK (pogledajte odlomak „Kako Rozlytrek djeluje“ u nastavku)

· ako se rak proširio unutar zahvaćenog organa ili na druge organe u tijelu, ili ako bi kirurški zahvat radi odstranjivanja raka vjerojatno uzrokovao teške komplikacije

· ako dosad niste primali lijekove koji se zovu inhibitori NTRK te

· ako druge terapije nisu djelovale ili nisu prikladne za Vas.

Ovaj se lijek koristi ako je Vaš rak pluća (NSCLC):

· ROS1-pozitivan – to znači da stanice raka imaju promjenu u genu koji se zove ROS1 (pogledajte odlomak „Kako Rozlytrek djeluje“ u nastavku)

· uznapredovao – primjerice, proširio se (metastazirao) u druge dijelove tijela, a

· dosad niste primali lijekove koji se zovu inhibitori ROS1.

Kako Rozlytrek djeluje

Rozlytrek djeluje tako što blokira djelovanje neispravnih enzima. Neispravnost tih enzima posljedica je promjena u genima NTRK ili ROS1 koji su odgovorni za njihovo stvaranje. Takvi neispravni enzimi uzrokuju rast stanica raka.

Rozlytrek može usporiti ili zaustaviti rast raka. Također može pomoći smanjiti veličinu raka.

Nemojte uzeti Rozlytrek

· ako ste alergični na entrektinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Ako niste sigurni, razgovarajte sa svojim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom prije nego uzmete Rozlytrek.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete Rozlytrek:

· ako ste nedavno doživjeli gubitak pamćenja, smetenost, halucinacije ili promjene psihičkog stanja

· ako ste imali prijelome kostiju ili stanja koja mogu povećati Vaš rizik od prijeloma kostiju, a zovu se osteoporoza ili osteopenija

· ako uzimate lijek za snižavanje razine mokraćne kiseline u krvi

· ako imate zatajenje srca (kad srce otežano pumpa krv da opskrbi tijelo kisikom) – znakovi mogu uključivati kašalj, osjećaj nedostatka zraka ili oticanje nogu ili ruku

· ako ste ikada imali srčane tegobe ili poremećaj srčane provodljivosti koji se zove produljen QTc interval - to je vidljivo na elektrokardiogramu (EKG-u) ili na temelju niskih razina elektrolita u krvi

· ako imate nasljedni poremećaj koji se zove nepodnošenje galaktoze, prirođen nedostatak laktaze ili malapsorpcija glukoze i galaktoze.

Ako se bilo što od gore navedenoga odnosi na Vas (ili niste sigurni), razgovarajte sa svojim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom prije nego što uzmete Rozlytrek.

Drugi lijekovi i Rozlytrek

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Naime, Rozlytrek može utjecati na način djelovanja nekih drugih lijekova. Isto tako neki drugi lijekovi mogu utjecati na način djelovanja lijeka Rozlytrek.

Osobito je važno da kažete liječniku ili ljekarniku ako uzimate neki od sljedećih lijekova:

· za gljivične infekcije (antimikotike) – kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol

· za AIDS / HIV infekciju – kao što su ritonavir ili sakvinavir

· za depresiju – kao što su paroksetin, fluvoksamin ili biljni lijek za depresiju – gospina trava

· za sprječavanje napadaja – kao što su fenitoin, karbamazepin ili fenobarbital

· za tuberkulozu – kao što su rifampicin ili rifabutin

· za solidne tumore i rak krvi – topotekan, lapatinib, mitoksantron, apalutamid ili metotreksat

· za upaljene zglobove ili autoimune bolesti zglobova (reumatoidni artritis) – metotreksat

· za migrene – ergotamin

· za jaku bol – fentanil

· za psihičku bolest (psihoze) ili Tourretteov sindrom – pimozid

· za nepravilan srčani ritam – kinidin

· za sprječavanje nastanka krvnih ugrušaka – varfarin ili dabigatraneteksilat

· za želučani refluks (žgaravicu) – cisaprid ili omeprazol

· za snižavanje razine kolesterola u krvi – atorvastatin, pravastatin ili rosuvastatin

· za potiskivanje imunosnog sustava tijela ili sprječavanje odbacivanja presađenog organa – sirolimus, takrolimus ili ciklosporin

· za snižavanje razine šećera u krvi – repaglinid ili tolbutamid

· za visok krvni tlak – bosentan, felodipin, nifedipin ili verapamil

· za upalu ili mučninu – deksametazon.

Ako se bilo što od gore navedenoga odnosi na Vas (ili niste sigurni), razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom prije nego što uzmete Rozlytrek.

Rozlytrek s hranom i pićem

Nemojte piti sok od grejpa niti jesti grejp ili gorke naranče dok se liječite ovim lijekom jer to može povećati količinu lijeka u krvi do štetne razine.

Žene i kontracepcija

Morate izbjegavati trudnoću dok uzimate ovaj lijek jer on može naškoditi djetetu. Ako možete zatrudnjeti, morate koristiti visokoučinkovitu metodu kontracepcije:

· tijekom liječenja i

· još najmanje 5 tjedana po njegovu završetku.

Nije poznato može li Rozlytrek smanjiti učinak kontracepcijskih sredstava (kontracepcijskih pilula ili hormonskih implantata). Trebate koristiti još jednu pouzdanu metodu kontracepcije, kao što je mehanička barijera (poput prezervativa).

Razgovarajte sa svojim liječnikom o odgovarajućim metodama kontracepcije za Vas i Vašeg partnera.

Muškarci i kontracepcija

Vaša partnerica mora izbjegavati trudnoću dok uzimate ovaj lijek jer on može naškoditi djetetu. Ako Vaša partnerica može zatrudnjeti, morate koristiti visokoučinkovitu metodu kontracepcije:

· tijekom liječenja i

· još najmanje 3 mjeseca po njegovu završetku.

Razgovarajte sa svojim liječnikom o odgovarajućim metodama kontracepcije za Vas i Vašu partnericu.

Trudnoća

● Nemojte uzimati Rozlytrek ako ste trudni jer on može naškoditi Vašem djetetu.

● Ako zatrudnite tijekom liječenja ovim lijekom ili unutar 5 tjedana nakon uzimanja posljednje doze, odmah o tome obavijestite liječnika.

Dojenje

Nemojte dojiti dok uzimate ovaj lijek. Naime, nije poznato izlučuje li se Rozlytrek u majčino mlijeko pa bi mogao naškoditi Vašem djetetu.

Upravljanje vozilima, biciklima i strojevima

Rozlytrek može utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima, vožnje bicikla ili rada sa strojevima. Rozlytrek može uzrokovati:

● zamagljen vid

● umor, omaglicu ili nesvjesticu

● promjene psihičkog stanja, smetenost ili halucinacije (vidite stvari kojih nema).

Ako se to dogodi, ne smijete upravljati vozilima, voziti bicikl ni raditi s teškim strojevima sve dok se ne budete osjećali bolje. Pitajte liječnika ili ljekarnika smijete li upravljati vozilima, voziti bicikl ili raditi sa strojevima.

Rozlytrek sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi od 600 mg, tj. zanemarive količine natrija. Vidjeti dio 6.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Koliko lijeka uzeti

Za odrasle:

● Preporučena doza je 12 vrećica jedanput na dan (ukupno 600 mg). Svaka pojedinačna vrećica sadrži 50 mg.

● Ako se budete osjećali loše, liječnik će Vam možda smanjiti dozu, privremeno prekinuti primjenu lijeka ili posve obustaviti liječenje.

Za adolescente i djecu stariju od 1 mjeseca:

● Djetetov liječnik odredit će odgovarajuću dozu lijeka ovisno o visini i težini djeteta. ● Djetetov će liječnik provjeravati dozu i po potrebi je promijeniti.

Rozlytrek je dostupan i u obliku tvrdih kapsula za bolesnike koji mogu progutati cijele kapsule. Kapsule se također mogu pripremiti u obliku oralne suspenzije za bolesnike koji ne mogu gutati meku hranu ili im je potrebna sonda za hranjenje.

Kako uzimati lijek

Rozlytrek filmom obložene granule uzimaju se kroz usta – posipane po mekoj hrani.

· Nemojte dijeliti sadržaj vrećice s filmom obloženim granulama da biste pripremili manju dozu.

· Filmom obložene granule treba posipati na jednu ili dvije žlice meke hrane (npr. kaše od jabuke, jogurta, pudinga) i uzeti u roku od 20 minuta od miješanja.

· Nemojte drobiti ni žvakati filmom obložene granule da izbjegnete gorak okus u ustima.

· Popijte vodu nakon uzimanja lijeka.

· Filmom obložene granule ne smiju se primjenjivati putem sonde za hranjenje jer mogu začepiti sondu.

Pročitajte „Upute za uporabu“ na kraju ove upute o lijeku

Pažljivo pročitajte i slijedite „Upute za uporabu“ na kraju ove upute o lijeku o tome kako uzimati ili davati Rozlytrek. U njima se navode pojedinosti o tome kako pripremiti dozu koristeći filmom obložene granule i meku hranu.

Ako povratite nakon uzimanja lijeka Rozlytrek

Ako bolesnik djelomično ili potpuno povrati ili ispljune lijek odmah nakon primjene doze, savjetujte se s bolesnikovim liječnikom ili ljekarnikom oko daljnjih koraka.

Ako uzmete više lijeka Rozlytrek nego što ste trebali

Ako uzmete više lijeka Rozlytrek nego što ste trebali, odmah se obratite liječniku ili otiđite u bolnicu. Ponesite sa sobom pakiranje lijeka i ovu uputu.

Ako zaboravite uzeti Rozlytrek

· Ako je do sljedeće doze preostalo više od 12 sati, uzmite propuštenu dozu čim se sjetite.

· Ako je do sljedeće doze preostalo manje od 12 sati, nemojte uzeti propuštenu dozu. Uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

· Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete uzimati Rozlytrek

Nemojte prestati uzimati ovaj lijek bez prethodnog razgovora s liječnikom. Važno je da ovaj lijek uzimate svakodnevno, onoliko dugo koliko Vam ga liječnik propisuje.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Kod primjene ovog lijeka mogu se javiti sljedeće nuspojave.

Ozbiljne nuspojave

Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojava. Liječnik će Vam možda smanjiti dozu, privremeno prekinuti primjenu lijeka ili posve obustaviti liječenje ako imate:

· kašalj, nedostatak zraka ili oticanje nogu ili ruku (zadržavanje tekućine) – to mogu biti znakovi srčanih tegoba (kongestivno zatajenje srca)

· smetenost, promjene raspoloženja, poteškoće s pamćenjem ili vidite stvari kojih nema (halucinacije)

· omaglicu, ošamućenost ili nepravilne ili ubrzane otkucaje srca, jer to mogu biti znakovi poremećaja otkucaja srca

· bol u zglobovima, bol u kostima, koštane deformacije ili promjene u sposobnosti kretanja, jer to mogu biti znakovi prijeloma

· bubrežne tegobe ili artritis – možda imate visoku razinu mokraćne kiseline u krvi.

Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo koju od tih nuspojava.

Ostale nuspojave

Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava:

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

· umor

· promjene osjeta okusa

· nestabilnost ili omaglica

· zamagljen vid

· oticanje

· proljev ili zatvor

· povraćanje ili mučnina

· otežano gutanje

· poremećaj osjeta dodira koji se očituje kao svrbež, trnci ili osjećaj žarenja

· osip

· nedostatak zraka

· kašalj ili vrućica

· glavobolja

· povećanje tjelesne težine

· povraćanje

· bol ili slabost u mišićima

· bol, uključujući bol u leđima, bol u vratu, bol u mišićima i kostima, bol u udovima

· bol u trbuhu

· bol u zglobovima

· neuobičajen neugodan osjećaj u rukama ili nogama

· gubitak mišićne koordinacije, nestabilnost pri hodu

· poremećaj uobičajenih obrazaca spavanja

· plućna infekcija

· infekcija mokraćnih putova

· nemogućnost potpunog pražnjenja mokraćnog mjehura

· gubitak teka

· nizak krvni tlak

· smanjen broj jedne vrste bijelih krvnih stanica koje se zovu neutrofili

· nedovoljan broj crvenih krvnih stanica (anemija)

· povišene razine određenih jetrenih enzima u krvi (AST/ALT)

· povišena razina kreatinina u krvi (tvari koja se obično izlučuje kroz bubrege u mokraću)

Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

· poremećaji raspoloženja

· dehidracija

· tekućina oko pluća

· nesvjestica

· pojačana osjetljivost kože na sunčevu svjetlost

Manje česte (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

· promjene razina određenih kemijskih spojeva u krvi uzrokovane brzom razgradnjom tumorskih stanica – to može uzrokovati oštećenje organa, uključujući bubrege, srce i jetru

· upala srčanog mišića

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri ako primijetite bilo koju od gore navedenih nuspojava.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

· Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

· Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i vrećici iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

· Filmom obložene granule čuvajte u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

· Nakon dodavanja mekoj hrani primijenite unutar 20 minuta od pripreme.

· Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Rozlytrek sadrži

Djelatna tvar je entrektinib. Jedna vrećica sadrži 50 mg entrektiniba.

Drugi sastojci su:

● Jezgra granule: mikrokristalična celuloza (E460), tartaratna kiselina (E334), bezvodni koloidni silicijev dioksid (E551), umrežena karmelozanatrij (E468), natrijev stearilfumarat,

manitol (E421), magnezijev stearat (E470b).

● Film ovojnica: titanijev dioksid (E171), talk, žuti željezov oksid (E172), crveni željezov oksid (E172), crni željezov oksid (E172), polietilenglikol 3350, djelomično hidroliziran poli(vinilni alkohol).

Kako Rozlytrek izgleda i sadržaj pakiranja

Rozlytrek 50 mg filmom obložene granule su smećkasto-narančaste ili sivkasto-narančaste granule u vrećici. Jedna kutija sadrži 42 vrećice.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Njemačka

Proizvođač

Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1

D-79639 Grenzach-Whylen Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien, Luxembourg/Luxemburg N.V. Roche S.A. België/Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Bъlgariя

Roš Bъlgariя EOOD Tel: +359 2 474 5444

Česká republika Roche s. r. O.

Tel: +420 - 2 20382111

Danmark

Roche Pharmaceuticals A/S Tlf.: +45 - 36 39 99 99

Deutschland Roche Pharma AG

Tel: +49 (0) 7624 140

Eesti

Roche Eesti OÜ

Tel: + 372 - 6 177 380

Ελλάδα, Κύπρος Roche (Hellas) A.E. Ελλάδα

Τηλ: +30 210 61 66 100

España

Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00

France Roche

Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00

Hrvatska Roche d.o.o.

Tel: +385 1 4722 333

Ireland, Malta

Roche Products (Ireland) Ltd. Ireland/L-Irlanda

Tel: +353 (0) 1 469 0700

Latvija

Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831

Lietuva

UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 1 279 4500

Nederland

Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

Norge

Roche Norge AS

Tlf: +47 - 22 78 90 00

Österreich

Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

Polska

Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

România

Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00

Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201

Ísland

Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf

Sími: +354 540 8000

Italia

Roche S.p.A.

Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland Roche Oy

Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Sverige Roche AB

Tel: +46 (0) 8 726 1200

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ovom lijeku izdano je „uvjetno odobrenje“. To znači da će biti dostavljeno još dodatnih podataka o ovome lijeku.

Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se ova uputa ažurirati prema potrebi.

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu

7. Upute za uporabu

Rozlytrek (entrektinib)

filmom obložene granule za primjenu kroz usta

Ove Upute za uporabu sadrže informacije o tome kako pripremiti, uzimati i davati Rozlytrek filmom obložene granule.

Prije početka liječenja

· Pročitajte ove Upute za uporabu prije uzimanja ili davanja Rozlytrek filmom obloženih granula.

· Zamolite svog zdravstvenog radnika da Vam pokaže kako primijeniti Rozlytrek prije nego što započnete liječenje.

· Ako imate dodatnih pitanja u vezi s primjenom lijeka Rozlytrek, obratite se svom zdravstvenom radniku.

Važne informacije koje trebate znati prije pripreme i uzimanja ili davanja lijeka Rozlytrek

· Zdravstveni radnik treba Vam pokazati kako ćete pravilno pripremiti i uzeti ili dati dnevnu dozu Rozlytrek filmom obloženih granula. Uvijek uzmite ili bolesniku dajte Rozlytrek filmom obložene granule točno onako kako Vam je rekao zdravstveni radnik.

· Nemojte uzimati ili davati Rozlytrek drugoj osobi prije nego što Vam zdravstveni radnik pokaže kako pravilno pripremiti i uzeti ili dati Rozlytrek.

· Operite ruke prije i nakon primjene lijeka Rozlytrek.

· Prije primjene provjerite rok valjanosti i pregledajte ima li kakvih oštećenja na lijeku. Nemojte upotrijebiti lijek ako je istekao rok valjanosti ili ako je oštećen.

· Ako bolesnik djelomično ili potpuno povrati ili ispljune lijek odmah nakon primjene doze, savjetujte se s bolesnikovim liječnikom ili ljekarnikom oko daljnjih koraka.

· Dajte bolesniku lijek unutar 20 minuta od pripreme.

Doziranje Rozlytrek filmom obloženih granula

Zdravstveni radnik odredit će odgovarajuću dozu lijeka Rozlytrek za Vas ili Vaše dijete.

· Jedna vrećica sadrži 50 mg lijeka Rozlytrek.

· Nemojte dijeliti sadržaj vrećice s filmom obloženim granulama da biste pripremili manju dozu.

· Rozlytrek filmom obložene granule uzimajte kroz usta – posipane po mekoj hrani. Filmom obložene granule treba posipati na jednu ili više žlica meke hrane (primjerice kaše od jabuke, jogurta ili pudinga) i uzeti unutar 20 minuta od pripreme.

· Nemojte drobiti ni žvakati filmom obložene granule da izbjegnete gorak okus u ustima.

· Popijte vodu nakon uzimanja lijeka.

· Filmom obložene granule ne smiju se primjenjivati putem sonde za hranjenje jer mogu začepiti sondu.

· Priprema za primjenu lijeka Rozlytrek

Čuvanje lijeka Rozlytrek

· Rozlytrek filmom obložene granule čuvajte na temperaturi ispod 30°C u originalnom spremniku radi zaštite od vlage.

· Bacite Rozlytrek ako je bio izložen temperaturama iznad 30°C i pogledajte dio 5. upute o lijeku.

· Rozlytrek uvijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

PRILOG IV.

ZNANSTVENI ZAKLJUČCI I RAZLOZI ZA IZMJENU UVJETA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Znanstveni zaključci

Uzimajući u obzir PRAC-ovo izvješće o ocjeni periodičkog(ih) izvješća o neškodljivosti lijeka (PSUR) za entrektinib, znanstveni zaključci PRAC-a su sljedeći:

S obzirom na dostupne podatke o miokarditisu iz kliničkog(ih) ispitivanja, literature, spontanih prijava, uključujući u devet slučajeva blisku vremensku povezanost i povlačenje nuspojave nakon prekida primjene lijeka (pozitivan dechallenge), PRAC smatra da je uzročna povezanost između entrektiniba i miokarditisa barem razumna mogućnost. PRAC je zaključio da je u skladu s time potrebno ažurirati informacije o lijeku za lijekove koji sadrže entrektinib.

Nakon pregleda PRAC-ove preporuke, CHMP je suglasan sa sveukupnim zaključcima koje je donio PRAC i razlozima za takvu preporuku.

Razlozi za izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Na temelju znanstvenih zaključaka za entrektinib, CHMP smatra da je omjer koristi i rizika lijeka(ova) koji sadrži(e) entrektinib nepromijenjen, uz predložene izmjene informacija o lijeku.

CHMP preporučuje izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet.