Roxiper 20 mg/8 mg/2,5 mg filmom obložene tablete

Roxiper je indiciran za prevenciju ozbiljnih kardiovaskularnih dogaĎaja kao supstitucijska terapija u odraslih bolesnika s hiperkolesterolemijom i esencijalnom hipertenzijom u kojih su ti faktori rizika odgovarajuće kontrolirani istodobnom primjenom rosuvastatina, perindoprila i indapamida u istim dozama kao u kombinaciji.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Roxiper je jedna tableta na dan, po mogućnosti uzeta ujutro natašte.

Roxiper nije prikladan za početak liječenja. Dozu lijeka Roxiper treba odrediti prema dozama pojedinih komponenti kombinacije s kojima je bolesnik kontroliran.

Ako je tijekom liječenja potrebno promijeniti dozu bilo koje djelatne tvari lijeka, potrebno je ponovno primjenjivati pojedine komponente kako bi se odredila odgovarajuća doza.

Starije osobe

Starije osobe mogu se liječiti nakon razmatranja funkcije bubrega i odgovora krvnog tlaka. Prije početka liječenja treba ispitati funkciju bubrega i razine kalija. Početna se doza zatim prilagoĎava prema odgovoru krvnog tlaka, posebno u slučajevima deplecije vode i elektrolita, kako bi se izbjegao iznenadni nastup hipotenzije.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min) liječenje je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3.).

U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina >60 ml/min), nije potrebno prilagoĎavanje doze. Uobičajeno medicinsko praćenje treba uključiti čestu kontrolu razine kreatinina i kalija.

Oštećenje funkcije jetre

Rosuvastatin je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije ili aktivnom bolešću jetre (vidjeti dio 4.3.).

U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagoĎavanje doze. Nije bilo porasta sustavne izloţenosti rosuvastatinu u osoba koje prema Child-Pughovoj klasifikaciji imaju 7 ili manje bodova. No povećana sustavna izloţenost zabiljeţena je u osoba kojima je broj bodova prema Child-Pughovoj klasifikaciji bio 8 i 9 (vidjeti dio 5.2.). U tih se bolesnika mora procijeniti stanje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4.). Nema iskustva s primjenom u osoba kojima je prema Child-Pughovoj klasifikaciji broj bodova viši od 9.

Rasa

Povećana sustavna izloţenost rosuvastinu uočena je u pripadnika mongoloidne rase (vidjeti dijelove 4.3., 4.4. i 5.2.). U tih je bolesnika kontraindicirana primjena rosuvastatina u dozi od 40 mg.

Genetski polimorfizam

Pokazalo se da su genotipovi SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC i ABCG2 (BCRP) c.421AA povezani s povećanjem izloţenosti rosuvastatinu. Za bolesnike za koje se zna da imaju genotip c.521CC ili c.421AA, preporučuje se polovica uobičajeno preporučene doze i maksimalna doza od 20 mg rosuvastatina jednom dnevno (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2).

6049264149518Doziranje u bolesnika s predisponirajućim faktorima za miopatiju

U bolesnika s predisponirajućim faktorima za miopatiju preporučuje se početna doza od 5 mg rosuvastatina (vidjeti dio 4.4.).

U nekih od tih bolesnika kontraindicirana je primjena doze od 40 mg (vidjeti dio 4.3.).

Istodobna terapija

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Povećan je rizik od miopatije (uključujući rabdomiolizu) kada se rosuvastatin primjenjuje istodobno s nekim lijekovima koji mogu povećati koncentraciju rosuvastatina u plazmi zbog interakcije s tim transportnim proteinima (npr. ciklosporin i neki inhibitori proteaze, uključujući kombinacije ritonavira s atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom; vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.). Kad god je to moguće treba razmotriti primjenu alternativnih lijekova te, po potrebi, razmotriti i privremeni prekid liječenja rosuvastatinom. U situacijama kada je istodobna primjena navedenih lijekova s rosuvastatinom neizbjeţna, mora se paţljivo razmotriti korist i rizici istodobne primjene kao i prilagodba doze rosuvastatina (vidjeti dio 4.5.).

Pedijatrijska populacija

Roxiper se ne smije primjenjivati u djece i adolescenata jer djelotvornost i sigurnost primjene lijeka nije utvrĎena u toj populaciji.

Način primjene

Peroralna primjena. Tabletu treba progutati s čašom vode.

- preosjetljivost na rosuvastatin, perindopril ili neki drugi ACE inhibitor, indapamid ili na bilo koje druge sulfonamide ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

- povijest pojave angioedema (Quinckeov edem) povezan s prethodnom terapijom ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.4.).

- hereditarni/idiopatski angioedem.

- istodobna primjena lijeka Roxiper s lijekovima koji sadrţe aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).

- hipokalemija.

- bolesnicima s neliječenim dekompenziranim zatajenjem srca.

- umjereno do teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <60 ml/min) ili u bolesnika na dijalizi.

- aktivna bolest jetre, uključujući neobjašnjeno, trajno povećanje vrijednosti serumskih transaminaza i bilo koje povećanje vrijednosti serumskih transaminaza koje je više od 3 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti.

- hepatička encefalopatija. - bolesnici s miopatijom.

- istodobna primjena kombinacije sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (vidjeti dio 4.5.). - bolesnici koji istodobno dobivaju ciklosporin.

- trudnoća i dojenje te u ţena fertilne dobi koje ne koriste odgovarajuće kontraceptivne mjere. - istodobna primjena sa sakubitrilom/valsartanom (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.).

- izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama (vidjeti dio 4.5.).

- značajna bilateralna stenoza bubreţne arterije ili stenoza bubreţne arterije u jednom funkcionalnom bubregu (vidjeti dio 4.4).

Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindicirana u bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za miopatiju/rabdomiolizu. To su bolesnici sa slijedećim stanjima:

- umjereno narušena funkcija bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min) - hipotireoza

- osobna ili obiteljska anamneza nasljednih mišićnih poremećaja

6049264309492- prethodna povijest mišićne toksičnosti s nekim inhibitorom HMG-CoA reduktaze ili fibratom - zlouporaba alkohola

- situacije u kojima moţe doći do povećanja koncentracije u plazmi - pripadnici mongoloidne rase

- istodobna primjena fibrata.

Litij

Istodobna primjena litija i kombinacije perindoprila i indapamida obično se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5.).

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija zabiljeţene su u bolesnika koji primaju ACE-inhibitore. U bolesnika s normalnom funkcijom bubrega i bez drugih komplicirajućih čimbenika, neutropenija se javlja rijetko. Perindopril treba primjenjivati s osobitim oprezom u bolesnika s kolagenskom vaskularnom bolesti, kod imunosupresivne terapije, liječenja alopurinolom ili prokainamidom, ili kod kombinacije ovih komplicirajućih čimbenika, posebno ako je prisutno postojeće oštećenje bubreţne funkcije. Neki od ovih bolesnika razvili su ozbiljne infekcije koje u nekoliko slučajeva nisu reagirale na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ako se perindopril primjenjuje u takvih bolesnika, savjetuje se periodički nadzor broja bijelih krvnih stanica, a bolesnike treba uputiti da prijave bilo koji znak infekcije (npr. grlobolju, vrućicu) (vidjeti dijelove 4.5. i 4.8.).

Preosjetljivost/angioedem

Angioedem lica, udova, usana, jezika, glotisa i/ili grkljana rijetko je zabiljeţen u bolesnika liječenih inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima, uključujući perindopril (vidjeti dio 4.8.). Ovo se moţe pojaviti u bilo koje vrijeme tijekom liječenja. U takvim slučajevima, odmah se mora prekinuti primjena perindoprila te započeti odgovarajući nadzor kako bi osigurali nestanak svih simptoma prije otpuštanja bolesnika. U slučajevima kada je oteknuće ograničeno na lice i usne, stanje se uglavnom popravlja bez liječenja, iako su se antihistaminici pokazali korisnima u ublaţavanju simptoma.

Angioedem povezan s laringealnim edemom moţe biti fatalan. Ako su zahvaćeni jezik, glotis ili grkljan, što moţe dovesti do opstrukcije zračnih putova, potrebna je odgovarajuća terapija. Liječenje uključuje primjenu otopine adrenalina supkutano 1:1000 (0,3 ml do 0,5 ml) i/ili hitne mjere koje osiguravaju prohodnost zračnih putova.

U bolesnika negroidne rase koji su uzimali ACE inhibitore zabiljeţena je veća učestalost angioedema u usporedbi s bolesnicima drugih rasa.

Bolesnici s anamnezom angioedema nevezanog uz terapiju ACE inhibitorima mogu imati povećan rizik nastanka angioedema kod primjene ACE inhibitora (vidjeti dio 4.3.).

U bolesnika liječenih ACE inhibitorima rijetko je zabiljeţen angioedem crijeva. Ovi su bolesnici imali bol u abdomenu (s ili bez mučnine ili povraćanja); u nekim slučajevima nije prethodio angioedem lica, a razine C-1 esteraze bile su normalne. Angioedem je dijagnosticiran postupcima koji su obuhvaćali CT snimanje abdomena ili ultrazvuk ili operativni zahvat, a simptomi su se povukli nakon prestanka primjene ACE inhibitora.

Angioedem crijeva mora biti uključen u diferencijalnu dijagnozu bolesnika koji primaju ACE inhibitore i imaju bolove u abdomenu.

Istodobna primjena perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika nastanka angioedema (vidjeti dio 4.3.). Primjena sakubitrila/valsartana se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ako se liječenje sakubitrilom/valsartanom

6049264616101prekida, liječenje perindoprilom moţe započeti tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3. i 4.5.). Istodobna primjena ACE inhibitora s drugim NEP inhibitorima (npr. racekadotril), inhibitorima mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ili gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) moţe takoĎer povećati rizik nastanka angioedema

(npr. oticanje dišnih putova ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (vidjeti dio 4.5.). Treba biti oprezan prije započinjanja liječenja racekadotrilom, inhibitorima mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) u bolesnika koji već uzima ACE inhibitore.

Anafilaktoidne reakcije tijekom desenzitizacije

Postoje izolirana izvješća bolesnika u kojih su se pojavile produljene ţivotno ugroţavajuće anafilaktoidne reakcije pri uzimanju ACE inhibitora tijekom liječenja desenzitizacijom na otrove opnokrilaca (pčele, ose). ACE inhibitori se moraju oprezno primjenjivati u alergičnih bolesnika liječenih desenzitizacijom te ih izbjegavati u onih koji se podvrgavaju imunoterapiji otrovima. MeĎutim, ove se reakcije mogu izbjeći privremenom obustavom ACE inhibitora barem 24 sata prije liječenja u bolesnika kojima su potrebni i ACE inhibitori i desenzitizacija.

Anafilaktoidne reakcije tijekom LDL afereze

U bolesnika koji su primali ACE inhibitore tijekom afereze lipoproteina niske gustoće (LDL) s dekstran sulfatom rijetko su nastale ţivotno ugroţavajuće anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije izbjegle su se privremenom obustavom terapije ACE inhibitorima prije svake afereze.

Bolesnici na hemodijalizi

Anafilaktoidne reakcije zabiljeţene su u bolesnika dijaliziranih visokoprotočnim membranama

(npr. AN 69®) i istodobno liječenih ACE inhibitorom. U ovih se bolesnika mora razmotriti primjena drugačijeg tipa dijalizne membrane ili druge skupine antihipertenziva.

Primarni aldosteronizam

Bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom općenito neće reagirati na antihipertenzivne lijekove inhibitore renin – angiotenzinskog sustava. Stoga se kod njih ne preporučuje primjena ovog lijeka.

Razine kalija

Deplecija kalija s hipokalemijom predstavlja glavni rizik kod primjene tiazidnih diuretika i tiazidima sličnih diuretika. Hipokalemija moţe uzrokovati mišićne poremećaje. Zabiljeţeni su slučajevi rabdomiolize, uglavnom u kontekstu ozbiljne hipokalemije. Rizik nastanka sniţenih razina kalija

(< 3,4 mmol/l) mora se spriječiti u nekih visoko rizičnih populacija kao što su starije i/ili pothranjene osobe, bez obzira na to uzimaju li više lijekova ili ne, bolesnici s cirozom, edemom i ascitesom, bolesnici s bolesnim srcem i bolesnici sa zatajenjem srca. U takvim slučajevima hipokalemija povećava toksičnost srčanih glikozida i rizik od poremećaja ritma. U bolesnika koji imaju dugi QT interval takoĎer postoji rizik tih pojava, bilo da je uzrok kongenitalan ili jatrogen. Hipokalemija, kao i bradikardija, predstavljaju faktor za nastup teških poremećaja ritma, posebno torsades de pointes, što moţe biti i fatalno.

U svim je slučajevima potrebno učestalije odreĎivanje razine kalija. Prvo mjerenje treba obaviti tijekom prvog tjedna liječenja.

Ako se utvrde niske razine kalija, potrebno ih je korigirati. Hipokalemija povezana s niskom koncentracijom magnezija u serumu moţe biti refraktorna na liječenje ako se ne korigira razina magnezija u serumu.

Kombinacija perindoprila i indapamida ne prevenira pojavu hipokalemije, posebno u dijabetičara ili u bolesnika sa zatajenjem funkcije bubrega. Kao i u ostalih antihipertenzivnih lijekova u kombinaciji s diuretikom, potrebno je redovito nadziranje plazmatskih razina kalija.

Razina magnezija u plazmi

Dokazano je da tiazidi i srodni diuretici, uključujući indapamid, povećavaju izlučivanje magnezija urinom, što moţe rezultirati hipomagnezemijom (vidjeti dijelove 4.5. i 4.8.).

Diuretici koji štede kalij, suplementi kalija ili nadomjesci soli koji sadrţavaju kalij

6049264307473Kombinacija perindoprila i lijekova koji štede kalij, suplementi kalija ili nadomjesci soli kalija koji sadrţavaju kalij općenito se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5.).

Hiperkalemija

Povišene razine kalija u serumu uočene su u nekih bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući perindopril. Faktori rizika za razvoj hiperkalemije uključuju bolesnike s insuficijencijom bubrega, pogoršanjem funkcije bubrega, dobi (> 70 godina), dijabetesom melitusom, interkurentnim dogaĎajima, posebno s dehidracijom, akutnom srčanom dekompenzacijom i metaboličkom acidozom, te istodobnom primjenom diuretika koji štede kalij (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), uporabom dodataka kalija ili nadomjestaka soli koji sadrţe kalij ili obuhvaćaju bolesnike koji uzimaju druge lijekove povezane s porastom kalija u serumu (vidjeti dio 4.5.). Primjena dodataka kalija, diuretika koji štede kalij ili nadomjestaka soli koji sadrţe kalij, posebno u bolesnika s oštećenom bubreţnom funkcijom moţe dovesti do značajnog porasta serumskog kalija. Hiperkalemija moţe uzrokovati ozbiljne, ponekad fatalne aritmije. Ako se istodobna primjena navedenih lijekova smatra primjerenom, preporučuje se redovito praćenje razine kalija u serumu (vidjeti dio 4.5.).

Fotosenzitivnost

Zabiljeţeni su slučajevi reakcija fotoosjetljivosti kod primjene tiazida i tiazidima sličnih diuretika (vidjeti dio 4.8.). Ako se tijekom liječenja pojavi reakcija fotoosjetljivosti, preporučuje se prekinuti liječenje. Ako se ponovna primjena diuretika smatra potrebnom, preporučuje se zaštita izloţenih područja od sunca ili umjetnih izvora UV zračenja.

Oštećenje funkcije bubrega

U slučajevima umjerenog do teškog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min) liječenje je kontraindicirano (vidjeti dijelove 4.2. i 4.3.).

U hipertenzivnih bolesnika bez prethodno očitih bubreţnih lezija u kojih krvne pretrage pokazuju funkcionalnu insuficijenciju bubrega liječenje treba prekinuti i eventualno ponovno započeti s niskom dozom ili samo s jednom od djelatnih tvari.

U ovih bolesnika uobičajeno medicinsko praćenje uključivati će učestali nadzor razine kalija i kreatinina, nakon dva tjedna liječenja, a zatim svaka dva mjeseca tijekom razdoblja stabilizacije liječenja. Zatajenje bubrega zabiljeţeno je uglavnom u bolesnika s teškim zatajenjem srca ili podleţećim zatajivanjem bubrega, uključujući stenozu bubreţne arterije.

Lijek se obično ne preporučuje u slučaju bilateralne stenoze renalne arterije ili stenoze kod jednog funkcionalnog bubrega.

Uglavnom je tubularna proteinurija otkrivena indikatorskom trakom u bolesnika koji su liječeni višim dozama rosuvastatina, posebice dozom od 40 mg. U većini slučajeva proteinurija je bila prolazna ili povremena. Proteinurija se nije pokazala kao prediktor akutne ili progresivne bolesti bubrega (vidjeti dio 4.8.). Učestalost prijavljivanja ozbiljnih bubreţnih nuspojava je veća za dozu od 40 mg. Tijekom rutinskoga praćenja bolesnika koji uzimaju dozu od 40 mg treba razmotriti i procjenu funkcije bubrega.

Bubreţna funkcija i diuretici

Tiazidni diuretici i tiazidima slični diuretici potpuno su učinkoviti samo kada je funkcija bubrega normalna ili samo blago oštećena (razine kreatinina niţe od pribliţno 25 mg/l, tj. 220 µmol/l za odraslu osobu). U starijih osoba vrijednosti razina kreatinina u plazmi moraju se prilagoditi kako bi se u obzir uzela dob, teţina i spol bolesnika, prema Cockroftovoj formuli:

Clcr = (140 - dob) × tjelesna masa/0,814 × razina kreatinina u plazmi u µmol/l. pri čemu je:

- dob izraţena u godinama, - tjelesna masa u kg,

- razina kreatinina u plazmi u mikromolima/l.

Ova formula prikladna je za starije muškarce i mora se prilagoditi za ţene mnoţenjem rezultata s 0,85.

6049264149138

Hipovolemija nastala zbog gubitka vode i natrija uzrokovana diuretikom na početku liječenja indapamidom uzrokuje smanjenje glomerularne filtracije. To moţe rezultirati povećanjem razine ureje i kreatinina u krvi. Ova prolazna funkcionalna insuficijencija bubrega nema štetne posljedice u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, ali moţe pogoršati već postojeće oštećenje bubrega.

Hipotenzija i deplecija vode i elektrolita

Postoji rizik nastanka iznenadne hipotenzije u prisutnosti prethodno postojeće deplecije natrija (osobito u pojedinaca sa stenozom bubreţne arterije). Stoga se moraju provesti sustavna testiranja na kliničke znakove deplecije vode i elektrolita do kojih moţe doći uz interkurentnu epizodu proljeva ili povraćanja. U takvih se bolesnika mora provoditi redoviti nadzor razine elektrolita u plazmi.

Kod izrazite hipotenzije moţe biti potrebna primjena intravenozne infuzije izotonične fiziološke otopine.

Prolazna hipotenzija nije kontraindikacija za nastavak liječenja. Nakon ponovne uspostave zadovoljavajućeg volumena krvi i krvnog tlaka, liječenje moţe opet započeti ili pri sniţenoj dozi ili sa samo jednim sastojkom.

Rizik od arterijske hipotenzije i/ili insuficijencije bubrega (u slučajevima insuficijencije srca, deplecije vode i elektrolita, itd.)

Opaţena je izrazita stimulacija renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava, posebno tijekom znatnih deplecija vode i elektrolita (stroga dijeta bez natrija ili produţeno liječenje diureticima), u bolesnika čiji je krvni tlak na početku bio nizak, u slučajevima stenoze bubreţne arterije, kongestivnog zatajenja srca ili ciroze s edemima i ascitesom.

Blokiranje ovog sustava inhibitorom angiotenzin konvertirajućeg enzima moţe stoga uzrokovati, osobito tijekom prve primjene i tijekom prva dva tjedna liječenja, iznenadno sniţenje krvnog tlaka i/ili povećanje razina kreatinina u plazmi, što ukazuje na funkcionalnu insuficijenciju bubrega. Povremeno, ona moţe nastati akutno, iako rijetko te s promjenjivim vremenom do pojave.

U takvim slučajevima liječenje mora započeti niţom dozom perindoprila i postupno je povećavati.

Renovaskularna hipertenzija

U nekih bolesnika s bilateralnom stenozom bubreţne arterije ili stenozom bubreţne arterije u jednom funkcionalnom bubregu, pri liječenju ACE inhibitorima uočen je povećan rizik nastanka hipotenzije i insuficijencije bubrega (vidjeti dio 4.3.). Primjena diuretika moţe biti dodatni čimbenik rizika. Gubitak funkcije bubrega se moţe pojaviti uz male promjene kreatinina u serumu čak i u bolesnika s jednostranom stenozom bubreţne arterije.

Renovaskularna hipertenzija liječi se revaskularizacijom. Ipak, inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima mogu biti korisni u bolesnika s renovaskularnom hipertenzijom koji čekaju na korektivni operativni zahvat ili kada takav operativni zahvat nije moguć.

Liječenje kombinacijom perindopril/indapamid u bolesnika s poznatom ili suspektnom stenozom bubreţne arterije mora započeti u bolnici.

Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska/hipertrofična kardiomiopatija

ACE inhibitori moraju se oprezno primjenjivati u bolesnika s opstrukcijom izlaznog trakta lijeve klijetke.

Kašalj

Kod primjene inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima zabiljeţen je suhi kašalj. Karakterizira ga dugo trajanje i nestanak nakon prekida liječenja. U slučaju ovog simptoma mora se uzeti u obzir jatrogena etiologija i razmotriti potrebu za nastavak liječenja ACE-inhibitorom.

Intersticijska bolest pluća

6049264149142Intersticijska bolest pluća je bila prijavljivana u iznimnim slučajevima, tijekom liječenja nekim

statinima, naročito za vrijeme dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 4.8.). Simptomi bolesti mogu uključiti dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje općeg stanja (umor, gubitak tjelesne mase i vrućica). Ako se posumnja da je bolesnik razvio intersticijsku bolest pluća, potrebno je prekinuti liječenje statinima.

Zatajenje jetre

Rijetko su ACE inhibitori povezani sa sindromom koji započinje kolestatskom ţuticom i napreduje do fulminantne hepatičke nekroze i (ponekad) smrti. Mehanizam ovog sindroma nije razjašnjen. U bolesnika koji primaju ACE inhibitore u kojih se razvije ţutica ili izrazito povise enzimi jetre mora se prekinuti primjena ACE inhibitora te provoditi prikladno medicinsko praćenje (vidjeti dio 4.8.).

Hepatička encefalopatija

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, tiazidni diuretici i tiazidima srodni diuretici mogu, osobito u slučajevima neuravnoteţenosti elektrolita, uzrokovati hepatičku encefalopatiju. Ako se to dogodi, primjena diuretika se mora odmah prekinuti.

Učinci na funkciju jetre

Kao što je slučaj i s ostalim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, rosuvastatin s oprezom moraju uzimati bolesnici koji konzumiraju povećane količine alkoholnih pića i/ili imaju u anamnezi bolest jetre.

Preporuča se prije početka terapije i 3 mjeseca nakon toga učiniti pretrage jetrene funkcije. Rosuvastatin se mora prestati uzimati ili se doza mora sniziti kad su vrijednosti transaminaza u serumu 3 puta veće od gornje granice normalnih vrijednosti.

Učestalost prijava ozbiljnih jetrenih nuspojava (uglavnom povećanja jetrenih transaminaza) nakon stavljanja lijeka u promet je veća pri primjeni doze od 40 mg.

Bolesnici sa sekundarnom hiperkolesterolemijom koja je uzrokovana hipotireozom ili nefrotskim sindromom trebaju liječiti osnovnu bolest prije terapije rosuvastatinom.

Razine natrija

Razine natrija se moraju provjeriti prije početka liječenja, a potom u redovitim intervalima. Sniţavanje razina natrija moţe u početku biti asimptomatsko te je stoga ključno redovito provjeravanje. Provjeravanje se mora provoditi češće u starijih i u bolesnika s cirozom (vidjeti dijelove 4.8. i 4.9.). Svako liječenje diureticima moţe izazvati sniţenje razine natrija koje moţe imati ozbiljne posljedice. Hiponatremija s hipovolemijom mogu biti odgovorne za dehidraciju i ortostatsku hipotenziju. Istodobni gubitak kloridnih iona moţe dovesti do kompenzatorne metaboličke alkaloze: incidencija i stupanj ovog učinka je blagi.

Razine kalcija

Tiazidni diuretici i tiazidima slični diuretici mogu smanjiti izlučivanje kalcija urinom te uzrokovati blago i prolazno povećanje razina kalcija u plazmi. Izrazito povišene razine kalcija mogu biti povezane s nedijagnosticiranim hiperparatireoidizmom. U takvim je slučajevima liječenje potrebno prekinuti prije ispitivanja paratireoidne funkcije.

Mokraćna kiselina

U hiperuricemičnih bolesnika moţe biti povećana sklonost napadima gihta.

Starije osobe

Bubreţnu funkciju i razine kalija treba ispitati prije početka liječenja. Početna se doza zatim prilagoĎava prema odgovoru krvnog tlaka, posebno u slučajevima deplecije vode i elektrolita, kako bi se izbjegao iznenadni nastup hipotenzije.

Bolesnici s potvrĎenom aterosklerozom

6049264470795Rizik pojave hipotenzije postoji u svih bolesnika, ali posebno treba obratiti pozornost na bolesnike s ishemijskom bolešću srca ili cerebrovaskularnom cirkulacijskom insuficijencijom, kojima liječenje perindoprilom treba započeti niskom dozom.

Bolesnici s dijabetesom

U bolesnika s dijabetesom ovisnim o inzulinu (spontana sklonost povišenim vrijednostima kalija) liječenje treba započeti pod medicinskim nadzorom niţom početnom dozom.

Glikemijske razine treba paţljivo pratiti u dijabetičara prethodno liječenih oralnim antidijabeticima ili inzulinom, tijekom prvog mjeseca liječenja ACE inhibitorom (vidjeti dio 4.5.).

Nadziranje glukoze u krvi vaţno je u dijabetičara, osobito kada su razine kalija niske.

Postoje dokazi koji ukazuju na to da lijekovi iz skupine statina podiţu razinu glukoze u krvi, a u pojedinih bolesnika s visokim rizikom za nastanak dijabetesa mogu uzrokovati hiperglikemiju koju treba liječiti kao dijabetes. Ovaj je rizik, meĎutim, prevladan redukcijom vaskularnog rizika primjenom statina i stoga ne bi trebao biti razlogom za prekidanje liječenja statinima. Bolesnike s rizikom (s vrijednostima glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m2, povišenim trigliceridima, hipertenzijom) treba nadzirati klinički i biokemijski sukladno nacionalnim smjernicama.

U studiji JUPITER učestalost prijave šećerne bolesti bila je 2,8% za rosuvastatin i 2,3% za placebo, uglavnom u bolesnika u kojih je vrijednost glukoze u krvi natašte iznosila od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Zatajenje srca/teška insuficijencija srca

U bolesnika s teškom srčanom insuficijencijom (IV. stupanj), liječenje treba započeti pod medicinskim nadzorom i sniţenom početnom dozom. Liječenje beta-blokatorima u hipertenzivnih bolesnika s koronarnom insuficijencijom ne smije se prekidati: ACE inhibitor treba dodati beta-blokatoru.

Etničke razlike

Kao i kod drugih inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima, perindopril je očigledno manje učinkovit u sniţavanju krvnog tlaka u pripadnika negroidne rase nego u pripadnika ostalih rasa, vjerojatno zbog veće prevalencije stanja niske razine renina u hipertenzivnoj populaciji pripadnika negroidne rase.

Farmakokinetička ispitivanja pokazuju povećanu izloţenost rosuvastatina u pripadnika mongoloidne rase u usporedbi s pripadnicima kavkaske rase (vidjeti dijelove 4.2., 4.3. i 5.2.).

Kirurški zahvati/anestezija

Inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima mogu uzrokovati hipotenziju u slučajevima anestezije, posebno kada je primijenjeni anestetik sredstvo s hipotenzivnim potencijalom.

Stoga se preporučuje prekinuti liječenje dugodjelujućim inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima, kao što je perindopril, jedan dan prije operativnog zahvata, gdje je to moguće.

Sportaši

Sportaši moraju imati na umu da ovaj lijek sadrţava djelatnu tvar indapamid koja moţe uzrokovati pozitivnu reakciju u doping testovima.

Efuzija ţilnice, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog kuta

Sulfonamidi ili derivati sulfonamida mogu uzrokovati idiosinkratičnu reakciju koja dovodi do efuzije ţilnice uz ispad vidnog polja, prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog kuta. Simptomi uključuju akutni nastup smanjene oštrine vida ili boli u očima, a obično se javljaju u roku od nekoliko sati do tjedana nakon uzimanja lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog kuta moţe dovesti do trajnog gubitka vida. Prvo je potrebno prekinuti liječenje što je brţe moguće. Ako se ne postigne kontrola intraokularnog tlaka, potrebno je razmotriti potrebu za hitnim medicinskim ili kirurškim zahvatima. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog kuta mogu uključivati anamnestički podatak o alergijama na sulfonamide ili penicilin.

Učinci na skeletne mišiće

6049264470964Učinci na skeletne mišiće, npr. mijalgija, miopatija i rijetko rabdomioliza, prijavljeni su u bolesnika liječenih rosuvastatinom u svim terapijskim dozama, a osobito u dozama većim od 20 mg. Prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi rabdomiolize pri istodobnoj primjeni ezetimiba i inhibitora HMG-CoA

reduktaze. Farmakodinamička interakcija ne moţe se isključiti (vidjeti dio 4.5.) i potreban je oprez kod primjene ove kombinacije lijekova. Nakon stavljanja lijeka u promet, kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, uĉestalost prijavljivanja rabdomiolize veća je kod primjene doze od 40 mg.

U nekoliko je slučajeva zabiljeţeno da statini induciraju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti dio 4.8.). Primjenu lijeka Roxiper potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabiljeţeno je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primijenjen.

Određivanje kreatin kinaze

Kreatin kinazu (CK) se ne smije odreĎivati nakon napornog vjeţbanja ili kad postoji bilo kakav prihvatljivi alternativni uzrok njenom povećanju koji moţe utjecati na interpretaciju rezultata. Ako su početne vrijednosti kreatin kinaze značajno povećane (više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti), mjerenje se mora ponoviti unutar 5-7 dana. Ako ponovljeno mjerenje potvrdi da su početne vrijednosti kreatin kinaze više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti, liječenje rosuvastatinom se ne smije započeti.

Prije liječenja rosuvastatinom

Rosuvastatin, kao i druge inhibitore HMG-CoA reduktaze nuţno je propisivati s oprezom bolesnicima s predisponirajućim faktorima rizika za miopatiju/rabdomiolizu. Ti faktori uključuju:

- oštećenu funkciju bubrega, - hipotireozu,

- osobnu ili obiteljsku anamnezu nasljednih mišićnih poremećaja,

- prethodnu povijest mišićne toksičnosti s nekim inhibitorom HMG-CoA reduktaze ili fibratima, - zloupotrebu alkohola,

- dob višu od 70 godina,

- situacije u kojima moţe doći do povećanja koncentracije lijeka u plazmi (vidjeti dijelove 4.2., 4.5. i 5.2.),

- istodobnu primjenu fibrata.

U tih se bolesnika rizik liječenja mora razmotriti u odnosu na moguće koristi te se preporučuje klinički nadzor. Ako su vrijednosti kreatin kinaze značajno povećane (više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti), ne smije se započeti liječenje.

Za vrijeme liječenja

Bolesnike treba zatraţiti da odmah prijave neobjašnjive mišićne bolove, slabost ili grčeve, osobito kad su povezani s malaksalošću ili temperaturom. U tih se bolesnika mora odrediti kreatin kinaza. Liječenje treba prekinuti ako su vrijednosti kreatin kinaze značajno povećane (više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti) ili ako su mišićni simptomi ozbiljni i dnevno uzrokuju nelagodu (čak i onda kad je vrijednost kreatin kinaze povišena 5 puta ili manje u odnosu na gornju granicu normalne vrijednosti). Kad se simptomi povuku, a vrijednosti kreatin kinaze vrate na normalu, tada treba razmotriti ponovno uvoĎenje rosuvastatina ili nekog drugog inhibitora HMG-CoA reduktaze u najniţim dozama, uz pomni nadzor. Rutinsko praćenje vrijednosti kreatin kinaze kod asimptomatskih bolesnika nije opravdano. Vrlo rijetko su prijavljena izvješća o imunološki posredovanoj nekrotizirajućoj miopatiji tijekom ili nakon liječenja statinima, uključujući rosuvastatin. Imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija je klinički karakterizirana slabošću proksimalnih mišića te povišenim razinama kreatin kinaze koji se ne povlače unatoč prekidu liječenja statinom.

60492641434157U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza za povećane učinke na skeletne mišiće u malog broja bolesnika koji su istodobno primali rosuvastatin i neki drugi lijek. MeĎutim, povećana incidencija miozitisa i miopatije primijećena je u bolesnika koji su primali neke druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno s derivatima fibratne kiseline kao što su gemfibrozil, ciklosporin, nikotinska kiselina, azolni antimikotici, inhibitori proteaze i makrolidni antibiotici. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kad se uzima istodobno s nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Kombinacija rosuvastatina i gemfibrozila se ne preporučuje. Korist od budućih promjena vrijednosti lipida pri kombiniranoj primjeni rosuvastatina i fibrata ili niacina treba paţljivo ocijeniti prema potencijalnim rizicima takvih kombinacija. Kontraindicirano je istodobno uzimanje doze od 30 mg ili 40 mg

rosuvastatina i fibrata (vidjeti dijelove 4.3., 4.5. i 4.8.).

Rosuvastatin ne smiju uzimati bolesnici s akutnim, teškim stanjem koje ukazuje na miopatiju ili predispoziciju za razvoj zatajenja bubrega kao posljedice rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veći kirurški zahvati, trauma, teški metabolički, endokrini i elektrolitski poremećaji ili nekontrolirane konvulzije).

Roxiper se ne smije davati istodobno sa sistemskim formulacijama fusidatne kiseline ili unutar 7 dana od prestanka liječenja fusidatnom kiselinom. U bolesnika u kojih se sistemska primjena fusidatne kiseline smatra neophodnom, liječenje statinom se mora prekinuti tijekom trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući neke sa smrtnim ishodom) u bolesnika koji su primali kombinaciju fusidatne kiseline i statina (vidjeti dio 4.5.). Bolesnike se mora uputiti da se odmah obrate liječniku ako se jave simptomi slabosti mišića, bolova u mišićima ili osjetljivosti mišića na dodir.

Terapija statinom moţe se ponovno uvesti sedam dana nakon zadnje doze fusidatne kiseline.

U iznimnim okolnostima, kada je potrebna produljena sistemska primjena fusidatne kiseline, npr. za liječenje teških infekcija, potrebu za istodobnom primjenom rosuvastatina i fusidatne kiseline treba razmotriti individualno i pod strogim liječničkim nadzorom.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubreţne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nuţnom, smije se provoditi samo pod nadzorom specijalista i uz paţljivo praćenje bubreţne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Inhibitori proteaze

Opaţena je povećana sistemska izloţenost rosuvastatinu u osoba koje su rosuvastatin primale istodobno s različitim inhibitorima proteaze u kombinaciji s ritonavirom. Treba razmotriti korist od sniţavanja lipida primjenom rosuvastatina u bolesnika zaraţenih HIV-om koji primaju inhibitore proteaze i mogućnost povećanja koncentracija rosuvastatina u plazmi kod uvoĎenja i povećanja doze rosuvastatina u bolesnika liječenih inhibitorima proteaze. Ne preporučuje se istodobna primjena s odreĎenim inhibitorima proteaze bez prilagodbe doze rosuvastatina (vidjeti dijelove 4.2. i 4.5.).

Teške koţne nuspojave

Teške koţne nuspojave, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti po ţivot opasne ili smrtonosne, zabiljeţene su kod primjene rosuvastatina. U trenutku propisivanja terapije, bolesnike treba savjetovati o znakovima i simptomima teških koţnih reakcija, te ih pomno pratiti. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na te reakcije, liječenje lijekom Roxiper treba odmah prekinuti te razmotriti zamjensko liječenje.

Ako je prilikom primjene lijeka Roxiper bolesnik razvio ozbiljnu reakciju poput SJS-a ili DRESS-a, liječenje lijekom Roxiper u ovih bolesnika ne smije se ni u jednom trenutku ponovno započeti.

Istodobna primjena je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.)

6049264149431

Povezano s perindoprilom

Aliskiren: U bolesnika s dijabetesom ili s oštećenjem funkcije bubrega, povećava se rizik nastanka hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega kao i kardiovaskularnog oboljenja i smrtnosti.

Izvantjelesno liječenje: Izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama kao kod dijalize ili hemofiltracije s odreĎenim membranama visoke protočnosti (npr. poliakrilonitrilne membrane) te afereza lipoproteina niske gustoće s dekstran sulfatom kontraindicirani su zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3.). Ako je potrebno takvo liječenje, u obzir treba uzeti mogućnost primjene drugačijeg tipa membrane za dijalizu ili nekog drugog antihipertenziva.

Sakubitril/valsartan: Istodobna primjena kombinacije perindopril 10 mg/indapamid sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana jer istodobna inhibicija neprilizina i ACE povećava rizik nastanka angioedema. Liječenje sakubitrilom/valsartanom smije započeti tek 36 sati nakon posljednje doze kombinacije perindopril 10 mg/indapamid. Primjena perindoprila smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Istodobna primjena se ne preporučuje

Povezano s kombinacijom perindoprila i indapamida

Litij: Reverzibilan porast koncentracije litija u serumu te toksičnost zabiljeţeni su tijekom istodobne primjene litija s ACE inhibitorima. Ne preporučuje se primjena perindoprila u kombinaciji s indapamidom s litijem, ali ako je kombinacija neophodna, mora se provesti paţljivi nadzor razina litija u serumu (vidjeti dio 4.4.).

Povezano s perindoprilom

Istodobna primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora: U literaturi je prijavljeno da je istodobna primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora u bolesnika s aterosklerotskom bolešću, zatajenjem srca ili dijabetesom s oštećenjem krajnjih organa povezana s povišenom pojavom hipotenzije, sinkope, hiperkalemije i pogoršanjem funkcije bubrega (uključujući i akutno zatajenje bubrega) u usporedbi sa samostalnom primjenom lijeka koji utječe na sustav renin-angiotenzin-aldosteron. Dvostruka blokada (npr. istodobna primjena ACE inhibitora s blokatorom angiotenzinskih receptora) treba se ograničiti samo na pojedinačne slučajeve s briţnim praćenjem bubreţne funkcije, razine kalija i krvnog tlaka (vidjeti dio 4.4.).

Podaci iz kliničkih ispitivanja su pokazali da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih dogaĎaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubreţna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3., 4.4. i 5.1.).

Aliskiren: U ostalih bolesnika, osim u onih s dijabetesom ili s oštećenjem bubrega, povećavaju se rizici od nastanka hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega kao i kardiovaskularnog oboljenja i smrtnosti (vidjeti dio 4.4.).

Estramustin: Povećan je rizik nastanka nuspojava kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol): Bolesnici koji istodobno uzimaju kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) imaju povećani rizik za nastanak hiperkalemije (vidjeti dio 4.4.).

6049264470229Lijekovi koji uzrokuju hiperkalemiju: Neki lijekovi ili terapijske klase povisuje pojavu hiperkalemije: aliskiren, soli kalija, diuretici koji štede kalij, ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora, nesteroidni protuupalni lijekovi, heparini, imunosupresivi poput ciklosporina ili takrolimusa,

trimetoprim. Kombinacija ovih lijekova povisuje rizik nastanka hiperkalijemije (vidjeti dio 4.4.).

Diuretici koji štede kalij (npr. triamteren, amilorid, itd.), kalij (soli): Hiperkalemija (moguće ţivotno ugroţavajuća), osobito povezana s oštećenjem funkcije bubrega (dodatni hiperkalemični učinak). Ne preporučuje se istodobna primjena perindoprila s gore navedenim lijekovima (vidjeti dio 4.4.). MeĎutim, ako je istodobna primjena nuţna, moraju se primijeniti uz oprez i s čestim odreĎivanjem vrijednosti serumskog kalija. Za primjenu spironolaktona kod zatajenja srca vidjeti dio „Istodobna primjena zahtijeva posebnu pozornost“.

Istodobna primjena koja zahtijeva poseban oprez

Povezano s kombinacijom perindoprila i indapamida

Baklofen: Potenciranje antihipertenzivnog učinka. Nadzor krvnog tlaka i funkcije bubrega te prilagodba doze antihipertenziva, ako je potrebno.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL), uključujući acetilsalicilatnu kiselinu u dozama ≥ 3g/dan): Kada se ACE inhibitori primjenjuju istodobno s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (tj. acetilsalicilatnom kiselinom u reţimima protuupalnog doziranja, COX-2 inhibitorima i neselektivnim NSAIL-ima), moţe doći do slabljenja antihipertenzivnog učinka. Istodobna primjena ACE inhibitora i NSAIL-a moţe dovesti do povećanog rizika od pogoršanja funkcije bubrega, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega te do porasta kalija u serumu, osobito u bolesnika s već postojećim oštećenjem funkcije bubrega. Kombinacija se mora oprezno primjenjivati, osobito u starijih. Bolesnici se moraju prikladno hidrirati i mora se obratiti paţnja na praćenje funkcije bubrega nakon uvoĎenja istodobne terapije te povremeno nakon toga.

Povezano s perindoprilom

Antidijabetici (inzulin, oralni hipoglikemijski lijekovi): Epidemiološka ispitivanja upućuju na pretpostavku da se pri istodobnoj primjeni ACE inhibitora s antidijabeticima (inzulini, oralni hipoglikemijski lijekovi) moţe pojačati učinak na sniţenje razine glukoze, te se javlja rizik od hipoglikemije. Čini se da je ta pojava vjerojatnija u prvim tjednima uzimanja kombinacije tih lijekova i u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

Diuretici koji ne štede kalij: U bolesnika koji uzimaju diuretike, posebno u onih s nedostatnim volumenom i/ili nedostatkom soli, krvni se tlak na početku liječenja ACE inhibitorom moţe prekomjerno sniziti. Mogućost hipotenzijskog učinka moţe se smanjiti obustavom diuretika, povećanjem volumena ili povećanim unosom soli prije početka primjene niskih doza perindoprila, koje se potom povećavaju.

U arterijskoj hipertenziji, kada postoji mogućnost da je prethodno liječenje diuretikom uzrokovalo nedostatak volumena i/ili nedostatak soli, liječenje diuretikom mora se obustaviti prije započinjanja liječenja ACE inhibitorom, nakon čega se u terapiju moţe ponovno uvesti diuretik koji ne štedi kalij, ili se liječenje ACE inhibitorom započinje niţom dozom lijeka koja se postupno povisuje.

U liječenju zatajenja srca pomoću diuretika, liječenje ACE inhibitorom treba započeti u vrlo niskoj dozi, po mogućnosti nakon smanjenja doze diuretika koji ne štedi kalij.

U svih bolesnika, tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja ACE inhibitorom mora se pratiti funkcija bubrega (razina kreatina).

6049264791338Diuretici koji štede kalij (eplerenon, spironolakton): sa eplerenonom ili spironolaktonom pri dozama izmeĎu 12,5 mg i 50 mg dnevno i s niskim dozama ACE inhibitora: U liječenju srčanog zatajenja II. do IV. stupnja (NYHA) s ejekcijskom frakcijom <40% u bolesnika ranije liječenih ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, povišen je rizik nastanka hiperkalemije, potencijalno smrtonosne, osobito pri nepridrţavanju preporuka vezanih uz propisivanje ove kombinacije lijekova.

Prije početka liječenja treba provjeriti postoje li hiperkalemija i oštećenje funkcije bubrega. Preporučuje se pomno praćenje kalemije i kreatinemije i to u prvom mjesecu liječenja jednom tjedno, a nakon toga jednom mjesečno.

Racekadotril: Poznato je da ACE inhibitori (npr. perindopril) mogu izazvati angioedem. Ovaj se rizik moţe povećati uz istodobnu primjenu s racekadotrilom (lijek za liječenje akutnog proljeva) (vidjeti dio 4.4.).

mTOR inhibitori (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus): Bolesnici koji istodobno uzimaju terapiju mTOR inhibitorima, mogu biti izloţeni povećanom riziku razvoja angioedema (vidjeti dio 4.4.).

Povezano s indapamidom

Lijekovi koji izazivaju torsades de pointes: Zbog rizika pojave hipokalemije, indapamid se mora primjenjivati s oprezom kada se koristi s lijekovima koji induciraju torsades de pointes kao što su antiaritmici skupine IA (kinidin, hidrokinidin, dizopiramid); antiaritmici skupine III (amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretilium, sotalol); neki neuroleptici (klorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidi (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butirofenoni (droperidol, haloperidol), drugi neuroleptici (pimozid); druge tvari poput bepridila, cisaprida, difemanil, i.v. eritromicin, halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin, i.v. vincamin, metadon, astemizol, terfenadin. Prevenciju niskih razina kalija i korekciju razina treba obaviti ako je potrebno praćenje QT intervala.

Lijekovi koji uzrokuju hipokalemiju: amfotericin B (iv. primjena), glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sustavna primjena), tetrakosaktid, stimulirajući laksativi: Povećan rizik pojave niskih razina kalija (aditivni učinak). Praćenje razina kalija i njihovu korekciju treba obaviti ako je to potrebno; posebna pozornost potrebna je u slučajevima liječenja s digitalisom. Trebaju se primjenjivati nestimulativni laksativi.

Preparati digitalisa: Hipokalemija i/ili hipomagnezemija stvaraju predispoziciju za toksične učinke digitalisa. Preporučuje se praćenje razine kalija i magnezija u krvnoj plazmi, EKG-a te po potrebi, prilagodba liječenja.

Alopurinol: Istodobna primjena s indapamidom moţe povećati učestalost reakcija preosjetljivosti na alopurinol.

Istodobna primjena koja zahtijeva umjeren oprez

Povezano s kombinacijom perindoprila i indapamida

Antidepresivi slični imipraminu (triciklici), neuroleptici: Povećan antihipertenzivni učinak i povećan rizik pojave ortostatske hipotenzije (aditivni učinak).

Povezano s perindoprilom

Antihipertenzivi i vazodilatatori: Pri istodobnoj primjeni s tim lijekovima moţe se povećati hipotenzijski učinak perindoprila. Pri istodobnoj primjeni s nitroglicerinom i ostalim nitratima, ili ostalim vazodilatatorima, krvni se tlak moţe još više sniziti.

Alopurinol, citostatici i imunosupresivi, sustavni kortikosteroidi ili prokainamid: Istodobna primjena s ACE inhibitorima moţe dovesti do povećanog rizika pojave leukopenije (vidjeti dio 4.4.).

Anestetici: ACE-inhibitori mogu povećati hipotenzivne učinke odreĎenih anestetika (vidjeti dio 4.4.).

6049264310422Gliptini (linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin): Povišen rizik od nastanka angioedema, zbog smanjene aktivnosti dipeptidil peptidaze IV (DPP-IV) uzrokovane gliptinom, uz istodobnu

primjenu s ACE inhibitorom (vidjeti dio 4.4.).

Simpatomimetici: Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzijske učinke ACE inhibitora.

Soli zlata: nitroidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica uz osjećaj vrućine, mučninu, povraćanje i hipotenziju) rijetko su zabiljeţene u bolesnika na terapiji s injektibilnim zlatom (natrij-aurotiomalat) i kod istodobne terapije ACE inhibitorima uključujući perindopril.

Povezano s indapamidom

Diuretici koji štede kalij (amilorid, spironolakton, triamteren): Dok su ove racionalne kombinacije u nekih bolesnika korisne, mogu se ipak pojaviti hipokalemija ili hiperkalemija (pogotovo u bolesnika s bubreţnim zatajenjem ili dijabetesom). Potrebno je pratiti razinu kalija u plazmi i EKG, i ako je potrebno, revidirati liječenje.

Metformin: Laktatna acidoza zbog metformina uzrokovana je mogućom insuficijencijom bubreţne funkcije koja je povezana s diureticima te osobito s diureticima Henleove petlje. Ne smije se primjenjivati metformin kada razina kreatinina u plazmi premašuje 15 mg/l (135 mikromola/l) u muškaraca i 12 mg/l (110 mikromola/l) u ţena.

Jodirano kontrastno sredstvo: U slučajevima dehidracije uzrokovane diureticima, postoji povećani rizik pojave akutne renalne insuficijencije, posebno kada se koriste visoke doze jodiranog kontrastnog sredstva. Rehidracija se treba obaviti prije primjene jodirane komponente.

Kalcij (soli): Rizik od povećanih razina kalcija zbog smanjene eliminacije kalcija urinom.

Ciklosporin, takrolimus: Rizik od povećanih razina kreatinina bez promjene cirkulirajućih razina ciklosporina, čak i ako ne postoji deplecija vode i soli.

Kortikosteroidi, tetrakosaktid (sistemska primjena): Smanjen antihipertenzivni učinak (zadrţavanje soli i vode zbog kortikosteroida).

Povezano s rosuvastatinom

Učinak istodobno primijenjenih lijekova na rosuvastatin

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat odreĎenih transportnih proteina, uključujući transporter pohrane u jetru OATP1B1 i efluksni transporter BCRP. Istodobna primjena rosuvastatina s lijekovima koji su inhibitori tih transportnih proteina moţe dovesti do povećanja koncentracija rosuvastatina u plazmi i povećati rizik od miopatije (vidjeti dijelove 4.2., 4.4. i 4.5., Tablica 1).

Ciklosporin: Tijekom istodobne primjene ciklosporina i rosuvastatina, vrijednosti AUC rosuvastatina bile su prosječno 7 puta veće od onih primijećenih u zdravih ispitanika (vidjeti Tablicu 1). Rosuvastatin je kontraindiciran u bolesnika koji istodobno primaju ciklosporin (vidjeti dio 4.3.). Istodobna primjena nije utjecala na koncentraciju ciklosporina u plazmi.

Inhibitori proteaze: Iako je točan mehanizam interakcije nepoznat, istodobna primjena inhibitora proteaze moţe jako povećati raspoloţivost rosuvastatina (vidjeti Tablicu 1). Primjerice, u farmakokinetičkom je ispitivanju istodobna primjena 10 mg rosuvastatina i kombiniranog lijeka koji sadrţi dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/100 mg ritonavira) u zdravih dobrovoljaca dovela do pribliţno trostrukog povećanja AUC-a te pribliţno sedmerostrukog povećanja Cmax rosuvastatina. Istodobna primjena rosuvastatina i nekih kombinacija inhibitora proteaze moţe se razmotriti nakon pomnog razmatranja prilagodbe doze rosuvastatina na temelju očekivanog porasta izloţenosti rosuvastatinu (vidjeti dijelove 4.2., 4.4. i 4.5., Tablica 1).

6049264149260Gemfibrozil i ostali lijekovi za snižavanje lipida: Istodobno uzimanje rosuvastatina i gemfibrozila

rezultira dvostrukim povećanjem Cmax i AUC-a rosuvastatina (vidjeti dio 4.4.).

Na temelju podataka iz specifičnih interakcijskih studija ne očekuje se bilo kakva relevantna farmakokinetička interakcija s fenofibratom, iako je farmakodinamička interakcija moguća. Gemfibrozil, fenofibrat, ostali fibrati i doze niacina (nikotinska kiselina), koje smanjuju vrijednosti lipida (doza od 1 g/dan ili više), povećavaju rizik od miopatije kad se uzimaju istodobno s inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Do toga vjerojatno dolazi zbog njihove sposobnosti izazivanja miopatije i kad se primjenjuju kao monoterapija. Kontraindicirana je istodobna primjena rosuvastatina u dozi od

40 mg sa fibratima (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.). Ovi bolesnici trebaju takoĎer započeti terapiju s 5 mg rosuvastatina.

Ezetimib: Istodobna primjena 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba povećala je za 1,2 puta AUC rosuvastatina u osoba s hiperkolesterolemijom (Tablica 1). Ne moţe se isključiti farmakodinamička interakcija izmeĎu rosuvastatina i ezetimiba koja bi mogla dovesti do nuspojava (vidjeti dio 4.4.).

Antacidi: Istodobna primjena rosuvastatina i suspenzije antacida koja sadrţi aluminijev i magnezijev hidroksid rezultira smanjenjem koncentracije rosuvastatina u plazmi za oko 50%. Taj je utjecaj bio ublaţen kad se antacid uzimao 2 sata nakon rosuvastatina. Klinička vaţnost te interakcije do sada se nije ispitivala.

Eritromicin: Istodobno uzimanje rosuvastatina i eritromicina rezultira 20%-tnim smanjenjem površine ispod krivulje (AUC(0-t)) i 30%-tnim smanjenjem vršne koncentracije (Cmax) rosuvastatina. Tu interakciju vjerojatno uzrokuje povećanje motiliteta crijeva koje izaziva eritromicin.

Enzimi citokroma P450: Rezultati in vitro i in vivo studija pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor niti induktor izoenzima citokroma P450. Osim toga, rosuvastatin je slabi supstrat za te izoenzime. Stoga se ne očekuju interakcije izmeĎu lijekova koje bi bile posljedica metabolizma posredovanog citokromom P450. Nisu primijećene klinički relevantne interakcije izmeĎu rosuvastatina i flukonazola (inhibitora CYP2C9 i CYP3A4), odnosno ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcije koje zahtijevaju prilagodbu doze rosuvastatina (vidjeti i Tablicu 1): Kad se rosuvastatin mora primjenjivati zajedno s drugim lijekovima za koje se zna da povećavaju izloţenost rosuvastatinu, mora se prilagoditi doza rosuvastatina. Započinje se s dozom rosuvastatina od 5 mg jednom na dan ako je očekivano povećanje izloţenosti (AUC) pribliţno dvostruko ili veće. Maksimalnu dnevnu dozu rosuvastatina treba prilagoditi tako da očekivana izloţenost rosuvastatinu ne prijeĎe onu koja se postiţe primjenom dnevne doze rosuvastatina od 40 mg kada se uzima bez popratnih lijekova koji mogu izazvati interakciju, primjerice doza od 20 mg rosuvastatina s gemfibrozilom (povećanje od

1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina s kombinacijom atazanavira/ritonavira (povećanje od 3,1 puta).

Tikagrelor: Tikagrelor moţe uzrokovati bubreţnu insuficijenciju te moţe utjecati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući rizik od nakupljanja rosuvastatina. U nekim je slučajevima istodobna primjena tikagrelora i rosuvastatina dovela do smanjenja bubreţne funkcije, povišene razine kreatin fosfokinaze te rabdomiolize. Preporučeno je kontrolirati bubreţnu funkciju i razinu kreatin fosfokinaze tijekom istodobne primjene tikagrelora i rosuvastatina.

Za lijekove koji uzrokuju povećanje izloţenosti rosuvastatinu (AUC) manje od 2 puta nije potrebno sniziti početnu dozu, ali je potreban oprez u slučaju povećanja doze rosuvastatina iznad 20 mg.

8321041999233832104838123883210469452498321048135874

Roxiper je kontraindiciran u trudnoći i za vrijeme dojenja (vidjeti dio 4.3.).

Ţene u fertilnoj dobi moraju koristiti primjerenu kontracepciju.

Kada se utvrdi trudnoća, liječenje statinima i ACE inhibitorima se mora odmah prekinuti te, ako je prikladno, započeti zamjensku terapiju.

Trudnoća

Budući da su kolesterol i ostali proizvodi biosinteze kolesterola ključni za razvoj ploda, mogući rizik inhibicije HMG-CoA reduktaze ima u trudnoći veću teţinu od prednosti koje bi donijelo liječenje tijekom trudnoće. Ispitivanja na ţivotinjama daju ograničene pokazatelje reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3.).

Primjena ACE inhibitora ne preporučuje se tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Primjena ACE inhibitora kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.3.).

Epidemiološki podaci vezani uz teratogenost ACE inhibitora u prvom tromjesečja trudnoće nisu jednoznačni, meĎutim mali se rizik ne moţe isključiti. Ako nije neophodan nastavak terapije ACE inhibitorom, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na zamjensku terapiju antihipertenzivima koja ima utvrĎen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći.

Poznato je da izloţenost terapiji ACE inhibitorom tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće inducira fetotoksičnost u ljudi (smanjena bubreţna funkcija, oligohidramnion, usporavanje osifikacije lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (vidjeti dio 5.3.). Ako je došlo do izloţenosti ACE inhibitorima od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučni pregled bubrega i lubanje. Dojenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore potrebno je pomno pratiti zbog hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Nema podataka ili su podaci o primjeni indapamida u trudnoći ograničeni (manje od 300 trudnoća). Produljena izloţenost tiazidima tijekom trećeg tromjesečja trudnoće moţe smanjiti volumen plazme majke, kao i utero-placentarni protok krvi što moţe uzrokovati feto-placentarnu ishemiju i zaostajanje u rastu.

Ispitivanja na ţivotinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Kao mjeru opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu indapamida tijekom trudnoće.

Dojenje

Roxiper je kontraindiciran za vrijeme dojenja zbog djelovanja rosuvastatina i indapamida.

Budući da nema dostupnih podataka o primjeni perindoprila tijekom dojenja, perindopril se ne preporučuje. Za vrijeme dojenja prednost treba dati zamjenskim terapijama s bolje utvrĎenim sigurnosnim profilima, osobito tijekom dojenja novoroĎenčeta ili nedonoščeta.

Nedostaju podaci o izlučivanju indapamida/metabolita u majčinom mlijeku. Moguća je i pojava preosjetljivosti na derivate sulfonamida ili hipokalemija. Ne moţe se isključiti rizik za novoroĎenčad/dojenčad.

Indapamid je srodan tiazidnim diureticima, koji su povezani sa smanjenjem ili čak supresijom izlučivanja mlijeka tijekom dojenja.

Primjena indapamida se ne preporučuje tijekom dojenja.

Ograničeni podaci iz objavljenih izvješća pokazuju da je rosuvastatin prisutan u majčinom mlijeku. Rosuvastatin se izlučuje u mlijeko štakora. Zbog mehanizma djelovanja rosuvastatina, postoji potencijalni rizik od nuspojava u dojenčeta.

Plodnost

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti za perindopril i indapamid su pokazala da nema učinka na plodnost u muţjaka i ţenki štakora (vidjeti dio 5.3.). Ne očekuju se učinci na ljudsku plodnost.

Nema poznatih učinaka na plodnost nakon primjene rosuvastatina.

U pasa i majmuna primjena viših doza rosuvastatina uzrokovala je testikularnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.).

Perindopril i indapamid ne utječu na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja strojevima, meĎutim, u pojedinih bolesnika mogu se pojaviti individualne reakcije povezane s niskim krvnim tlakom, osobito na početku liječenja ili u kombinaciji s drugim antihipertenzivima.

6049264149282Nisu provedena ispitivanja koja bi utvrdila učinak rosuvastatina na sposobnost upravljanja vozilima i

rada sa strojevima. Na temelju farmakodinamičkih svojstava malo je vjerojatno da bi rosuvastatin mogao utjecati na tu sposobnost. Pri upravljanju vozilom ili strojem treba uzeti u obzir da se tijekom uzimanja ovog lijeka moţe javiti omaglica.

Kao posljedica toga, sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima moţe biti smanjena.

a. Saţetak sigurnosnog profila

Primjena perindoprila inhibira renin-angiotenzin-aldosteron os i pokazuje tendenciju k smanjivanju gubitka kalija koji je uzrokovao indapamid.

Najčešće prijavljene nuspojave su:

- za perindopril: omaglica, glavobolja, parestezije, disgeuzija, poremećaji vida, vrtoglavica, tinitus, hipotenzija, kašalj, dispneja, bolovi u abdomenu, konstipacija, dispepsija, proljev, mučnina, povraćanje, svrbeţ, osip, spazam mišića i astenija.

- za indapamid: hipokalemija i reakcije preosjetljivosti, u prvom redu koţne u osoba predisponiranih za alergijske i astmatične reakcije i makulopapularni osip.

b. Tablični prikaz nuspojava

- Vrlo često (1/10)

- Često (1/100 i <1/10)

- Manje često (1/1000 i <1/100) - Rijetko (1/10 000 i <1/1000)

- Vrlo rijetko (<1/10 000)

- Nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka)

MedDRA Organski sustav	Nuspojave	Učestalost
		Perindopril	Indapamid	Rosuvastatin
Infekcije i infestacije	rinitis	Vrlo rijetko	-
Poremećaji krvi i limfnog sustava	eozinofilija	Manje često*	-
	agranulocitoza (vidjeti dio 4.4.)	Vrlo rijetko	Vrlo rijetko
	aplastična anemija	-	Vrlo rijetko
	pancitopenija	Vrlo rijetko	-
	leukopenija	Vrlo rijetko	Vrlo rijetko	-
	neutropenija (vidjeti dio 4.4.)	Vrlo rijetko	-	-
	hemolitička anemija	Vrlo rijetko	Vrlo rijetko	-
	trombocitopenija (vidjeti dio 4.4.)	Vrlo rijetko	Vrlo rijetko	Rijetko
Poremećaji imunološkog sustava	reakcije preosjetljivosti, u prvom redu koţne u osoba predisponiranih za alergijske i astmatične reakcije	-	Često	Rijetko
Endokrini poremećaji	dijabetes mellitus1	-		Često
	sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH)	Rijetko
Poremećaji metabolizma i prehrane	hipoglikemija (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.)	Manje često*	-
	hiperkalemija, koja je reverzibilna nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.4.)	Manje često*	-
	H A L M E D 06 - 05 - 2025
	hiponatremija (vidjeti dio 4.4.)	Manje često*	Manje često
	hiperkalcemija	-	Vrlo rijetko	-
	hipokalemija (vidjeti dio 4.4..)		Često	-
	hipokloremija	-	Rijetko	-
	hipomagnezemija	-	Rijetko	-
Psihijatrijski poremećaji	poremećaji raspoloţenja	Manje često		Nepoznato
	poremećaji sna (uključujući nesanicu i noćne more)	Manje često		Nepoznato
	depresija	Manje često		Nepoznato
	konfuzija	Vrlo rijetko		Nepoznato
Poremećaji živčanog sustava	omaglica	Često		Često
	glavobolja	Često		Često
	parestezija	Često	Rijetko	-
	disgeuzija	Često	Rijetko
	somnolencija	Manje često*		-
	sinkopa	Manje često*	Nepoznato	-
	moţdani udar, potencijalno kao posljedica pretjerane hipotenzije u visokorizičnih bolesnika (vidjeti dio 4.4.)	Vrlo rijetko	-
	mogući nastanak hepatične encefalopatije u slučaju hepatične insuficijencije (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.)	-	Nepoznato
	periferna neuropatija	-		Nepoznato
	polineuropatija	-		Vrlo rijetko
	gubitak pamćenja	-		Vrlo rijetko
	miastenija gravis	-	-	Nepoznato
Poremećaji oka	poremećaji vida	Često	Nepoznato	-
	miopija (vidjeti dio 4.4.)	-	Nepoznato
	zamućen vid	-	Nepoznato
	efuzija ţilnice	-	Nepoznato	-
	okularna miastenija	-	-	Nepoznato
Poremećaji uha i labirinta	tinitus	Često	-	-
	vrtoglavica	Često	Rijetko
Srčani poremećaji	palpitacije	Manje često*	-
	tahikardija	Manje često*	-
	angina pektoris (vidjeti dio 4.4.)	Vrlo rijetko	-
	aritmija, uključujući bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju, fibrilaciju atrija	Vrlo rijetko	Vrlo rijetko	-
	infarkt miokarda, potencijalno kao posljedica pretjerane hipotenzije u visokorizičnih bolesnika (vidjeti dio 4.4.)	Vrlo rijetko	-
	torsades de pointes (potencijalno fatalne) (vidjeti dio 4.4.)	-	Nepoznato	-
Krvožilni poremećaji	hipotenzija, bilo ortostatska ili neortostatska (vidjeti dio 4.4.)	Često	Vrlo rijetko	-
	vaskulitis	Manje često*	-
	navale crvenila	Rijetko
	Raynaudov fenomen	Nepoznato	-	-
Poremećaji dišnog sustava,	dispneja	Često	-	Nepoznato
	kašalj (vidjeti dio 4.4.)	Često	-	N
					epoznato
	H A L M E D 06 - 05 - 2025
	opće loše stanje	Manje često*	-
	periferni edemi	Manje često*	-
	pireksija	Manje često*	-
	umor	-	Rijetko
Pretrage	hemoglobin sniţen i hematokrit sniţen (vidjeti dio 4.4.)	Vrlo rijetko	-	-
	povišene razine jetrenih enzima: ALT, AST (uglavnom u skladu s kolestazom)	Rijetko	Nepoznato	Rijetko
	produljen QT interval u elektrokardiogramu (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.)	-	Nepoznato	-
	povišene razine mokraćne kiseline u krvi	-	Nepoznato	-
	porast vrijednosti glukoze u krvi	-	Nepoznato
	porast vrijednosti kreatinina u plazmi	Manje često*	-	-
	porast vrijednosti ureje u plazmi	Manje često*	-
	povišene vrijednosti serumskog bilirubina	Rijetko	-
	Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije	padovi	Manje često*	-

*Učestalost izračunata iz kliničkih ispitivanja za nuspojave otkrivene iz spontanih prijava

1 Učestalost će ovisiti o prisutnosti ili odsutnosti drugih faktora rizika (vrijednosti glukoze u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/L, BMI >30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija u povijesti bolesti)

Opis odabranih nuspojava

Dodatne informacije vezane uz rosuvastatin

Kao što je slučaj i s ostalim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, incidencija nuspojava lijeka ovisna je o dozi.

Učinci na bubrege: Proteinurija, otkrivena indikatorskom trakom i uglavnom tubularne naravi, primijećena je u bolesnika koji su se liječili rosuvastatinom. Promjene vrijednosti proteina u urinu od „negativnog“ ili „u tragovima“ do ++ (vrlo pozitivno) ili više primijećene su u <1% bolesnika tijekom liječenja s 10 i 20 mg te u pribliţno 3% koji su uzimali dozu od 40 mg. Manje povećanje od „negativnog“ ili „u tragovima“ do + (pozitivno) primijećeno je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva proteinurija slabi ili nestaje spontano tijekom liječenja. Pregledom podataka iz kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet do sada nije ustanovljena uzročna povezanost izmeĎu proteinurije i akutne ili progresivne bubreţne bolesti.

Opaţena je hematurija u bolesnika pri primjeni rosuvastatina i prema podacima iz kliničkih ispitivanja učestalost je bila niska.

Učinci na skeletne mišiće: Učinci na skeletne mišiće, npr. mijalgija, miopatija (uključujući miozitis) i, rijetko, rabdomioliza prijavljeni su u bolesnika koji su se liječili bilo kojom dozom rosuvastatina, a osobito s dozom višom od 20 mg.

O dozi ovisno povećanje kreatin kinaze primijećeno je u bolesnika koji su uzimali rosuvastatin. Većina slučajeva bila je blaga, asimptomatska i prolazna. Kad se povećaju vrijednosti kreatin kinaze više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti, uzimanje lijeka treba prekinuti (vidjeti

dio 4.4.).

Učinci na jetru: Kao i slučaju svih ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, o dozi ovisno povećanje

604926453245H A transaminaza primijećeno je u malog broja bolesnika koji su uzimali rosuvastatin. Većina slučajeva L M E D

bila je blaga, asimptomatska i prolazna.

Sljedeće nuspojave su prijavljene pri liječenju pojedinim statinima: - poremećaji seksualne funkcije

- iznimni slučajevi intersticijske bolesti pluća, posebice tijekom dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 4.4.).

Učestalost prijavljivanja rabdomiolize, ozbiljnih bubreţnih nuspojava i ozbiljnih jetrenih dogaĎaja (uglavnom povišenje jetrenih transaminaza) veća je pri dozi od 40 mg.

Dodatne informacije vezane uz indapamid

Tijekom ispitivanja faze II i III u kojima su usporeĎeni indapamid u dozi od 1,5 mg i 2,5 mg, analiza razine kalija u plazmi pokazala je učinak indapamida ovisan o dozi:

- indapamid u dozi od 1,5 mg: Kalij u plazmi < 3,4 mmol/l zabiljeţen je u 10% bolesnika, a

< 3,2 mmol/l u 4% bolesnika nakon 4 do 6 tjedana liječenja. Nakon 12 tjedana liječenja srednja vrijednost pada razine kalija u plazmi iznosila je 0,23 mmol/l.

- indapamid u dozi od 2,5 mg: Kalij u plazmi < 3,4 mmol/l zabiljeţen je u 25% bolesnika, a < 3,2 mmol/l u 10% bolesnika nakon 4 do 6 tjedana liječenja. Nakon 12 tjedana liječenja srednja vrijednost pada razine kalija u plazmi iznosila je 0,41 mmol/l.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traţi se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Simptomi

Najvjerojatnija nuspojava u slučaju predoziranja je hipotenzija, ponekad praćena mučninom, povraćanjem, grčevima, omaglicom, pospanošću, mentalnom konfuzijom, oligurijom koja moţe napredovati do anurije (zbog hipovolemije). Mogu se pojaviti poremećaji razina soli i vode (niske razine natrija, niske razine kalija).

Zbrinjavanje

Nema posebnog liječenja u slučaju predoziranja. U slučaju predoziranja bolesnika treba liječiti simptomatski i po potrebi uvesti potporne mjere. Prve mjere koje treba poduzeti sastoje se od ispiranja ţeluca i/ili primjene aktivnog ugljena, a zatim uspostavljanja ravnoteţe tekućine i elektrolita sve do stabilizacije općeg stanja. Ako se pojavi izrazita hipotenzija, bolesnika je potrebno postaviti u leţeći poloţaj s glavom postavljenom niţe. Ako je potrebno moţe se dati intravenska infuzija fiziološke otopine ili primijeniti bilo koja druga metoda ekspanzije volumena. Moraju se nadzirati funkcija jetre i vrijednosti CK.

Perindoprilat, djelatni metabolit perindoprila, moţe se dijalizirati (vidjeti dio 5.2.). Što se tiče rosuvastatina, hemodijaliza najvjerojatnije ne bi bila korisna.

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi koji modificiraju lipide; Inhibitori HMG CoA reduktaze, ostale kombinacije. ATK oznaka: C10BX13.

6049264148542

Roxiper je kombinacija soli perindopril-tert-butilamina, inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima, indapamida, klorosulfamoilnog diuretika te rosuvastatina, selektivnog i kompetitivnog inhibitora HMG CoA reduktaze. Njegova farmakološka svojstva izvedena su iz onih svake komponente zasebno, pored onih proizašlih iz aditivnog sinergističkog antihipertenzivnog učinka perindoprila i indapamida.

Mehanizam djelovanja

Vezano uz perindopril

Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitor) koji pretvara angiotenzin I u angiotenzin II, vazokonstriktivnu tvar; osim toga, enzim stimulira izlučivanje aldosterona putem adrenalnog korteksa i potiče degradaciju bradikina, vazodilatacijske tvari, u neaktivne heptapeptide.

Inhibicija tog enzima rezultira:

- smanjenjem izlučivanja aldosterona;

- povećanjem aktivnosti renina u plazmi, jer aldosteron više ne pokazuje negativnu povratnu spregu;

- smanjenjem ukupnog periferneog otpora s preferencijalnim djelovanjem na vaskularni sloj u mišiću i bubregu, bez prateće retencije soli i vode ili refleksne tahikardije, uz kronično liječenje.

Antihipertenzivno djelovanje perindoprila takoĎer se javlja u bolesnika s niskim ili normalnim koncentracijama renina.

Perindopril djeluje putem svog aktivnog metabolita, perindoprilata. Drugi metaboliti su inaktivni.

Perindopril smanjuje rad srca:

- vazodilatacijskim učinkom na vene, vjerojatno uzrokovano promjenama u metabolizmu prostaglandina: smanjenje volumnog opterećenja;

- smanjenjem ukupnog perifernog otpora: smanjenje tlačnog opterećenja.

Ispitivanja provedena u bolesnika s insuficijencijom srca pokazala su: - smanjenje tlakova punjenja lijevog i desnog ventrikula,

- smanjenje ukupnog perifernog vaskularnog otpora,

- povećanje minutnog volumena srca i poboljšanje srčanih indeksa, - povećanje regionalnog protoka krvi u mišiću.

Poboljšanje je zapaţeno i u testu opterećenja.

Vezano uz indapamid

Indapamid je derivat sulfonamida s indolskim prstenom i farmakološki je srodan skupini tiazidnih diuretika. Indapamid inhibira reapsorpciju natrija u segmentu kortikalnog razrjeĎenja. On povećava ekskreciju natrija i klorida urinom te u manjoj mjeri i ekskreciju kalija i magnezija, čime povećava količinu urina i ima antihipertenzivno djelovanje.

Vezano uz rosuvastatin

Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji pretvara 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A u mevalonat, preteču kolesterola. Rosuvastatin primarno djeluje u jetri, ciljnom organu za sniţavanje kolesterola.

Rosuvastatin povećava broj jetrenih LDL receptora na površini stanice, povećavajući apsorpciju i katabolizam LDL-a (lipoproteina niske gustoće). Rosuvastatin koči sintezu VLDL-a (lipoproteini vrlo niske gustoće) u jetri, smanjujući na taj način ukupan broj čestica VLDL-a i LDL-a.

6049264149391Farmakodinamički učinci i klinička djelotvornost/sigurnost primjene

Vezano uz perindopril/indapamid

U hipertenzivnih bolesnika, bez obzira na dob, perindopril/indapamid ispoljava o dozi ovisan antihipertenzivni učinak na dijastolički i sistolički krvni tlak u leţećem ili stojećem poloţaju.

Ovaj antihipertenzivni učinak traje 24 sata. Sniţenje krvnog tlaka postiţe se za manje od mjesec dana bez tahifilaksije; prekid liječenja nema povratni učinak (engl. rebound effect). Kliničkim je ispitivanjima utvrĎeno da istodobna primjena perindoprila i indapamida izaziva sinergistički antihipertenzivni učinak u odnosu na primjenu svakog lijeka u monoterapiji.

PICXEL, multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, aktivno kontrolirano ispitivanje utvrdilo je na ehokardiografiji učinak kombinacije perindopril/indapamid na LVH (hipertrofija lijevog ventrikula) u odnosu na monoterapiju enalaprilom.

U ispitivanju PICXEL, hipertenzivni bolesnici s LVH (definiran kao indeks mase lijevog ventrikula (LVMI) > 120 g/m2 u muškaraca i > 100 g/m2 u ţena) randomizirani su ili za perindopril

2 mg/indapamid 0,625 mg ili za enalapril 10 mg jednom na dan tijekom jednogodišnjeg liječenja. Doza je prilagoĎena prema kontroli krvnog tlaka, do 8 mg perindoprila i 2,5 mg indapamida ili 40 mg enalaprila jednom na dan. Samo je 34% ispitanika ostalo na terapiji perindoprilom 2 mg/indapamidom 0,625 mg (u usporedbi s 20% liječenih enalaprilom 10 mg).

Na kraju liječenja, LVMI značajno je više smanjen u skupini s perindoprilom/indapamidom (-10,1 g/m²) nego u skupini s enalaprilom (-1,1 g/m²). Razlika izmeĎu skupina u promjeni LVMI iznosila je -8,3 g/m² (95% CI (-11,5, -5,0), p < 0,0001).

Bolji učinak na LVMI postignut je perindoprilom 8 mg/indapamidom 2,5 mg.

Vezano za krvni tlak, procijenjene srednje razlike izmeĎu skupina bile su -5,8 mmHg (95% CI (-7,9, -3,7), p < 0,0001) za sistolički krvni tlak, odnosno -2,3 mmHg (95% CI (-3,6, -0,9), p = 0,0004) za dijastolički krvni tlak, u prilog skupine perindopril/indapamid.

Vezano uz perindopril

Perindopril djeluje pri svim stupnjevima hipertenzije: blagoj, umjerenoj ili teškoj. Sniţenje dijastoličkog i sistoličkog krvnog tlaka opaţeno je u leţećem i stojećem poloţaju. Antihipertenzivna aktivnost nakon pojedinačne doze maksimalna je izmeĎu 4 do 6 sati i odrţava se kroz 24 sata. Nakon 24 sata postoji visok stupanj rezidualne blokade angiotenzin-konvertirajućeg enzima, pribliţno 80%.

U bolesnika koji reagiraju na liječenje, normalizacija krvnog tlaka postiţe se nakon mjesec dana i odrţava se bez tahifilaksije.

Prekid liječenja nema povratni učinak (engl. rebound effect) na hipertenziju.

Perindopril ima vazodilatatorna svojstva i obnavlja elastičnost glavnih arterijskih stabala, korigira histomorfometrijske promjene u otpornim arterijama i dovodi do smanjenja hipertrofije lijevog ventrikula.

Kombinacija inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima s tiazidnim diuretikom smanjuje rizik od hipokalemije povezane s primjenom samog diuretika.

Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

6049264149295ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom

bolešću u anamnezi ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa.

VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubreţne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moţdani udar oboje su bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni dogaĎaji i ozbiljni štetni dogaĎaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubreţna disfunkcija) bili su učestalije zabiljeţeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Vezano uz indapamid

Indapamid u monoterapiji ima antihipertenzivni učinak koji traje 24 sata. Ovaj se učinak javlja pri dozama pri kojima je diuretički učinak minimalan.

Njegov je antihipertenzivni učinak proporcionalan poboljšanju rastezljivosti arterija i smanjenju ukupnog i arteriolarnog perifernog vaskularnog otpora. Indapamid smanjuje hipertrofiju lijevog ventrikula.

Kada se doza tiazidnih diuretika i tiazidima srodnih diuretika prekorači, antihipertenzivni učinak dostiţe plato, dok se neţeljeni učinci nastavljaju pojačavati. Ako liječenje nije učinkovito, dozu ne treba povećavati.

Nadalje, pokazalo se da indapamid u hipertenzivnih bolesnika kratkoročno, srednjoročno ni dugoročno:

- nema učinka na metabolizam lipida: trigliceride, LDL-kolesterol i HDL-kolesterol;

- nema učinka na metabolizam ugljikohidrata, čak ni u hipertenzivnih bolesnika s dijabetesom.

Vezano uz rosuvastatin

Rosuvastatin smanjuje povećani LDL-kolesterol (LDL-C), ukupni kolesterol (ukupni C) i trigliceride (TG) te povećava HDL-kolesterol (HDL-C). Smanjuje, takoĎer, ApoB, ne-HDL kolesterol (ne-HDL-C), VLDL kolesterol (VLDL-C), VLDL trigliceride (VLDL-TG) i povećava ApoA-I (vidjeti Tablicu 1). Rosuvastatin takoĎer sniţava omjere LDL-C/HDL-C, ukupni C/HDL-C i omjere neHDL-C/HDL-C i ApoB/ApoA-I.

Vezano uz perindopril

Apsorpcija

Nakon oralne primjene, perindopril se brzo apsorbira, a vršna se koncentracija postiţe unutar 1 sata. Poluvijek eliminacije perindoprila u plazmi iznosi 1 sat.

Budući da uzimanje hrane smanjuje pretvorbu perindoprila u perindoprilat, a time i bioraspoloţivost, perindopril-tert-butilamin treba primjenjivati oralno u jednokratnoj dnevnoj dozi, ujutro prije obroka.

Distribucija

Volumen distribucije iznosi pribliţno 0,2 l/kg za nevezani perindoprilat. Vezanje perindoprilata na proteine plazme iznosi 20%, uglavnom na angiotenzin konvertirajući enzim, ali ovisi o koncentraciji.

Biotransformacija

Perindopril je prolijek. 27% primijenjene doze perindoprila dospije u krvotok u obliku aktivnog metabolita perindoprilata. Osim aktivnog perindoprilata, iz perindoprila nastaje još pet inaktivnih metabolita. Vršna koncentracija perindoprilata u plazmi postiţe se unutar 3 do 4 sata.

Eliminacija

Perindoprilat se eliminira u urin, a terminalno poluvrijeme nevezane frakcije je pribliţno 17 sati, te se stanje dinamičke ravnoteţe postiţe unutar 4 dana.

Linearnost/nelinearnost

Dokazan je linearan odnos izmeĎu doze perindoprila i njegove izloţenosti u plazmi.

6049264149535Starije osobe

60492649817100

Eliminacija perindoprilata smanjena je u starijih osoba te u bolesnika sa zatajenjem srca ili bubrega.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s insuficijencijom bubrega poţeljna je prilagodba doze, ovisno o stupnju insuficijencije (klirens kreatinina).

U slučaju dijalize

Klirens perindoprila kod dijalize iznosi 70 ml/min.

Ciroza

Kinetika perindoprila promijenjena je u bolesnika s cirozom: jetreni klirens matične molekule je prepolovljen. Ipak, količina nastalog perindoprilata nije smanjena, stoga nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.).

Vezano uz indapamid

Apsorpcija

Indapamid se brzo i potpuno apsorbira iz probavnog trakta.

Vršna koncentracija u plazmi u ljudi postiţe se pribliţno jedan sat nakon oralne primjene lijeka.

Distribucija

Vezanje na proteine plazme iznosi 79%.

Biotransformacija i eliminacija

Poluvijek eliminacije je izmeĎu 14 i 24 sata (prosječno 18 sati). Ponovljena primjena ne dovodi do nakupljanja lijeka. Izlučuje se uglavnom urinom (70% doze) i stolicom (22% doze) u obliku inaktivnih metabolita.

Oštećenje funkcije bubrega

Tiazidi i njima srodni diuretici potpuno su učinkoviti jedino kada je bubreţna funkcija normalna ili tek neznatno oštećena. Farmakokinetika je nepromijenjena u bolesnika s bubreţnom insuficijencijom.

Vezano uz rosuvastatin

Apsorpcija

Maksimalna koncentracija rosuvastatina u plazmi postiţe se za pribliţno 5 sati nakon peroralne primjene. Apsolutna bioraspoloţivost iznosi pribliţno 20%.

Distribucija

Rosuvastatin brzo prodire u jetru gdje primarno dolazi do sinteze kolesterola i klirensa LDL-C. Volumen distribucije rosuvastatina iznosi pribliţno 134 l. Pribliţno 90% rosuvastatina veţe se za proteine plazme, uglavnom za albumin.

Biotransformacija

Rosuvastatin se ograničeno metabolizira (otprilike 10%). Studije metabolizma in vitro na humanim hepatocitima ukazuju da je rosuvastatin slab supstrat za metabolizam s pomoću citokroma P450. CYP2C9 je glavni izoenzim koji je uključen u metaboliziranje rosuvastatina, dok su izoenzimi 2C19, 3A4 i 2D6 uključeni u manjoj mjeri. Glavni identificirani metaboliti su N-desmetil i metaboliti laktona. N-desmetil je za pribliţno 50% manje aktivan od rosuvastatina dok se lakton smatra klinički neaktivnim. Rosuvastatin je odgovoran za više od 90% aktivnosti cirkulirajućeg inhibitora HMG-CoA reduktaze.

Eliminacija

Pribliţno 90% rosuvastatina izluči se nepromijenjeno u fecesu (sastoji se od apsorbirane i neapsorbirane djelatne tvari), a ostatak se izlučuje u urinu. Pribliţno 5% izluči se u urinu nepromijenjeno. Poluvijek eliminacije iznosi oko 19 sati i ne povećava se s višim dozama.

Geometrijski srednji klirens iznosi otprilike 50 l/h (koeficijent varijacije 21,7%). Kao i u slučaju ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, za ulazak rosuvastatina u jetrene stanice uključen je membranski prijenosnik OATP-C. Taj prijenosnik vaţan je u eliminaciji rosuvastatina iz jetre.

Linearnost/nelinearnost

Sistemska izloţenost rosuvastatinu povećava se proporcionalno dozi. Nema promjena u farmakokinetičkim pokazateljima nakon višekratnog dnevnog doziranja.

Dob i spol

U odraslih osoba dob ili spol ne utječ značajno na farmakokinetiku rosuvastatina.

Rasa

Farmakokinetičke studije pokazuju pribliţno dvostruko povećanje medijana AUC i Cmax rosuvastatina u krvi u pripadnika mongoloidne rase (Japanci, Kinezi, Filipinci, Vijetnamci i Korejci) u odnosu na pripadnike kavkaske rase. Indijci pokazuju pribliţno 1,3 puta povećanje medijana AUC i Cmax. Populacijska farmakokinetička analiza nije otkrila klinički relevantne razlike u farmakokinetici izmeĎu pripadnika kavkaske i negroidne rase.

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanju bolesnika s različitim stupnjem bubreţne insuficijencije uočeno je da blaga do umjerena bubreţna bolest ne utječe na koncentraciju rosuvastatina i metabolita N-desmetila u plazmi. Ispitanici s teško narušenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min) imali su u plazmi trostruko povećanje koncentracije rosuvastatina i deveterostruko povećanje koncentracije metabolita N-desmetila u odnosu na zdrave ispitanike. Koncentracija rosuvastatina u stanju dinamičke ravnoteţe u ispitanika na dijalizi bila je pribliţno 50% veća u usporedbi sa zdravim osobama.

Oštećenje funkcije jetre

U ispitivanju bolesnika s različitim stupnjem jetrene insuficijencije nije bilo dokaza za povećanu izloţenost rosuvastatinu u ispitanika sa 7 ili manje bodova po Child-Poughovoj klasifikaciji. MeĎutim, dva ispitanika s 8 i 9 bodova po Child-Poughovoj klasifikaciji imala su barem dvostruko povećanje sistemske izloţenosti u odnosu na ispitanike s manje bodova po istoj klasifikaciji. Nema iskustva s ispitanicima s više od 9 bodova po Child-Poughovoj klasifikaciji.

Genski polimorfizam

Dispozicija inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući rosuvastatin, uključuje transportne proteine OATP1B1 i BCRP kodirane genom SLCO1B1 (OATP1B1) i genom ABCG2 (BCRP). OdreĎene varijante ovih gena, poput SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA povezani su s pribliţno 1,6 puta većom izloţenošću rosuvastatinu (AUC) odnosno 2,4 puta većom izloţenošću u usporedbi s genotipovima SLCO1B1 c.521TT ili ABCG2 c.421CC. Za bolesnike za koje se zna da imaju ove genotipove (SLCO1B1 c.521CC ili ABCG2 c.421AA), preporučuje se niţa dnevna doza rosuvastatina.

Vezano uz perindopril/indapamid

Perindopril/indapamid ima lagano povećanu toksičnost od one pojedinačnih komponenti. Čini se da u štakora nisu pojačani učinci na bubrege. MeĎutim, kombinacija lijekova uzrokuje gastrointestinalnu toksičnost u pasa, a čini se da su toksični učinci na majku povećani u štakora (u usporedbi s perindoprilom). MeĎutim, ove su nuspojave opaţene pri razinama izloţenosti koje su mnogo veće od kliničkih razina izloţenosti.

Neklinička ispitivanja provedena odvojeno za perindopril i indapamid nisu ukazala na genotoksični ili kancerogeni potencijal. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nisu pokazala znakove embriotoksičnosti ili teratogenosti, a nije bila narušena niti plodnost.

Vezano uz rosuvastatin

6049264149421Neklinički podaci o rosuvastatinu ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih

60492649817100

ispitivanja sigurnosne farmakologije, genotoksičnosti i kancerogenosti. Specifični testovi za učinke na hERG nisu procjenjivani. Sljedeći neţeljeni dogaĎaji nisu primijećeni u kliničkim studijama, ali su primijećeni na ţivotinjama pri razinama izloţenosti sličnima kliničkim razinama izloţenosti: U studiji toksičnosti ponovljenih doza, histopatološke promjene jetre, vjerojatno uzrokovane farmakološkim učinkom rosuvastatina, primijećene su u miševa i štakora, a u manjoj mjeri primijećeni su i učinci na ţučni mjehur u pasa, ali ne i u majmuna. Dodatno, testikularna toksičnost je primijećena u majmuna i pasa pri višim dozama. Reproduktivna toksičnost je bila očita u štakora, sa smanjenom veličinom i teţinom mladunčadi te njihovim smanjenim preţivljenjem. Ti su učinci primijećeni pri dozama toksičnim za majku, pri sistemskoj izloţenosti nekoliko puta većoj od terapijske razine.

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična krospovidon (tip A)

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat (E470b)

Film ovojnica

- Roxiper 10 mg/4 mg/1,25 mg filmom obloţene tablete - Roxiper 20 mg/4 mg/1,25 mg filmom obloţene tablete - Roxiper 20 mg/8 mg/2,5 mg filmom obloţene tablete poli(vinilni alkohol)

titanijev dioksid (E171) makrogol 3350

talk

ţeljezov oksid, crveni (E172) ţeljezov oksid, crni (E172) ţeljezov oksid, ţuti (E172)

- Roxiper 10 mg/8 mg/2,5 mg filmom obloţene tablete poli(vinilni alkohol)

titanijev dioksid (E171) makrogol 3350

talk

ţeljezov oksid, crveni (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

10, 20, 30, 60, 90 i 100 filmom obloţenih tableta u blisteru (OPA/Al/PVC//Al), u kutiji.

U prometu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Roxiper sadrži kombinaciju tri djelatne tvari: rosuvastatina, perindoprila i indapamida.

Rosuvastatin pripada skupini lijekova koji se nazivaju statini. Statini su tvari koje smanjuju aktivnost enzima HMG-KoA reduktaze i tako pomažu u snižavanju visoke razine kolesterola u krvi.

Perindopril je tvar koja smanjuje aktivnost angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE-inhibitor). Indapamid je tvar koja u bubrezima djeluje na pojačano izlučivanje mokraće (diuretik). Perindopril i indapamid pomažu u snižavanju visokog krvnog tlaka (hipertenzije).

Roxiper je lijek za sprječavanje ozbiljnih kardiovaskularnih dogaĎaja kao zamjenska terapija u odraslih bolesnika koji istodobno liječe visoki krvni tlak (hipertenziju) i visoke razine kolesterola u krvi (hiperkolesterolemiju). Bolesnici koji već uzimaju sve tri djelatne tvari ovog lijeka u odvojenim tabletama mogu umjesto njih uzimati Roxiper koji u istim dozama sadrži sva tri sastojka.

Nemojte uzimati Roxiper

- ako ste alergični na rosuvastatin, perindopril ili neki drugi ACE inhibitor, na indapamid ili neki drugi sulfonamid ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.);

- ako ste imali simptome poput piskanja pri disanju, oticanja lica ili jezika, intenzivan svrbež ili jak kožni osip uz prethodno liječenje ACE inhibitorima ili ako ste Vi ili član Vaše obitelji imali ove simptome u bilo kojim drugim okolnostima (stanje koje se naziva angioedem);

- ako imate šećernu bolest i liječite se lijekom za snižavanje krvnog tlaka koji sadrži aliskiren; - ako imate nisku razinu kalija u krvi;

- ako postoji sumnja da imate neliječeno dekompenzirano zatajenje srca (jako zadržavanje vode, otežano disanje);

- ako imate ozbiljnu bolest bubrega kada je smanjena njihova opskrba krvlju (stenoza bubrežne arterije);

- ako primate dijalizu ili bilo kakvu drugu vrstu filtracije krvi. Ovisno o aparatu koji se koristi, Roxiper možda nije prikladan za Vas;

- ako imate bolest jetre ili bolujete od stanja koje se zove hepatička encefalopatija (bolest mozga uzrokovana bolešću jetre);

- ako imate ponavljajuće ili neobjašnjive bolove u mišićima;

- ako uzimate kombinaciju lijekova sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (kombinacija lijekova koja se koristi za virusnu infekciju jetre odnosno hepatitis C);

- ako uzimate lijek koji se zove ciklosporin (koristi se npr. poslije presaĎivanja organa); - ako ste trudni ili dojite. Pogledajte dio „Trudnoća i dojenje“;

- ako ste uzimali ili trenutno uzimate sakubitril/valsartan, koji se koristi za liječenje jedne vrste dugoročnog (kroničnog) zatajivanja srca u odraslih, jer je u tom slučaju povećan rizik od angioedema (naglo oticanje potkožnog tkiva na području kao što je vrat).

Dodatno, nemojte uzimati dozu od 40 mg rosuvastatina (dvije tablete s 20 mg rosuvastatina): - ako imate poremećenu funkciju štitnjače;

- ako ste imali ponavljajuće ili neobjašnjive bolove u mišićima, ako ste Vi ili članovi Vaše obitelji imali probleme s mišićima ili ako ste pri uzimanju lijekova za sniženje razine kolesterola imali problema s mišićima;

- ako redovito konzumirate veće količine alkohola;

- ako ste podrijetlom Azijat (npr. Japanac, Kinez, Filipinac, Vijetnamac, Korejac ili Indijac); - ako uzimate druge lijekove za smanjenje kolesterola koji se zovu fibrati.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Roxiper:

- ako imate stenozu aorte (suženje glavne krvne žile koja izlazi iz srca) ili hipertrofičnu kardiomiopatiju (bolest srčanog mišića) ili stenozu bubrežne arterije (suženje arterije koja opskrbljuje bubreg krvlju);

- ako imate bilo koje druge probleme sa srcem ili bubrezima;

- ako imate poremećaje mišića, uključujući bolove u mišićima, osjetljivost, slabost ili grčeve; - ako imate povišene razine hormona aldosterona u krvi (primarni aldosteronizam);

- ako imate probleme s jetrom;

- ako imate kolagensku bolest (kožna bolest) kao što je sistemski lupus eritematosus ili sklerodermiju;

- ako imate teško zatajenje dišnog sustava;

- ako ste imali reakcije osjetljivosti na svjetlo;

- ako ste na dijeti s ograničenim unosom soli ili koristite nadomjeske soli koje sadrže kalij;

- ako uzimate litij ili lijekove koji štede kalij (spironolakton, triamteren) ili dodatke kalija jer se njihova primjena s lijekom Roxiper treba izbjegavati (pogledajte „Drugi lijekovi i Roxiper“);

- ako imate hiperparatireoidizam (previše aktivne paratireoidne žlijezde); - ako imate ulog (giht);

- ako imate šećernu bolest (dijebetes); - ako Vam je poremećen rad štitnjače;

- ako imate aterosklerozu (otvrdnjavanje arterija);

- ako ste Azijac podrijetlom, npr. Japanac, Kinez, Filipinac, Vijetnamac, Korejac i Indijac. Vaš liječnik mora odrediti točnu dozu rosuvastatina koja Vama odgovara.

- ako ste imali ponavljajuće ili neobjašnjive bolove u mišićima, ako ste Vi ili članovi Vaše obitelji imali ili imate bilo kakve probleme s mišićima ili ako ste prije pri uzimanju lijekova za snižavanje kolesterola imali problema s mišićima. Obavijestite odmah liječnika ako imate neobjašnjive bolove u mišićima, posebno ako se osjećate loše ili imate povišenu temperaturu. TakoĎer, obavijestite liječnika ako imate dugotrajnu mišićnu slabost.

- ako imate ili ste imali miasteniju (bolest s općom slabosti mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju) ili okularnu miasteniju (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića) jer statini ponekad mogu pogoršati stanje ili dovesti do pojave miastenije (vidjeti dio 4.);

- ako uzimate druge lijekove za smanjenje kolesterola koji se zovu fibrati ili druge lijekove koji se koriste za snižavanje kolesterola (kao što je ezetimib). Molimo Vas da ovu uputu pažljivo pročitate, čak i ako ste prije uzimali druge lijekove za povišeni kolesterol.

- ako uzimate lijekove koji se koriste za liječenje infekcije HIV-om, npr. ritonavir s lopinavirom i/ili atazanavirom, pogledajte dio „Drugi lijekovi i Roxiper“.

- ako redovito konzumirate veće količine alkohola;

- ako idete na hemodijalizu koja koristi visokopropusne membrane;

- ako uzimate bilo koji od lijekova navedenih u nastavku koji se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka:

- blokator angiotenzin II receptora (ARB) (nazivaju se i sartanima – primjerice valsartan, telmisartan, irbesartan), osobito ako imate bubrežne tegobe povezane sa šećernom bolešću;

- aliskiren.

- ako ste ikad razvili teški kožni osip ili ljuštenje kože, mjehuriće i/ili ranice u ustima nakon uzimanja rosuvastatina ili drugih lijekova koji sadrže rosuvastatin.

Vidjeti takoĎer informacije pod naslovom „Nemojte uzimati Roxiper“.

Ako uzimate ili ste u posljednjih 7 dana uzimali lijek pod nazivom fusidatna kiselina (lijek za liječenje bakterijske infekcije) kroz usta ili putem injekcije. Primjena kombinacije fusidatne kiseline i rosuvastatina može dovesti do ozbiljnih problema s mišićima (rabdomioliza).

Angioedem

Angioedem (teška alergijska reakcija s oticanjem lica, usana, usta, jezika ili grla što može imati za posljedicu otežano gutanje ili disanje) zabilježen je u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključivši Roxiper. Ovo se može javiti bilo kada tijekom liječenja. Ako Vam se razviju takvi simptomi, treba odmah prekinuti s uzimanjem lijeka i javiti se svom liječniku. Pogledajte takoĎer dio 4.

Ako ste crne rase možete imati veću učestalost angioedema i manju učinkovitost lijeka u snižavanju krvnog tlaka.

Ako uzimate bilo koji od navedenih lijekova, povećava se rizik od razvoja angioedema (brzo oticanje potkožnog tkiva u području poput grla):

- racekadotril (primjenjuje se za liječenje proljeva);

- sirolimus, everolimus, temsirolimus i ostali lijekovi koji pripadaju skupini mTOR inhibitora (koriste se kako bi se izbjeglo odbacivanje presaĎenih organa);

- sakubitril (dostupan u fiksnoj kombinaciji s valsartanom), koji se koristi u liječenju dugotrajnog zatajenja srca);

- linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin i druge lijekove koji pripadaju skupini koja se naziva gliptini (za liječenje dijabetesa).

Obavezno recite svom liječniku ako mislite da ste trudni ili biste mogli zatrudnjeti. Roxiper se ne smije uzimati u trudnoći. Pogledajte dio „Trudnoća i dojenje“.

Kada uzimate Roxiper, obavezno obavijestite svog liječnika ili medicinsko osoblje: - ako ćete biti podvrgnuti anesteziji i/ili kirurškom zahvatu;

- ako ste nedavno imali proljev ili povraćali ili ste dehidrirani;

- ako ćete biti podvrgnuti dijalizi ili LDL aferezi (uklanjanje kolesterola iz Vašeg organizma pomoću ureĎaja);

- ako ćete biti podvrgnuti desenzibilizacijskom tretmanu radi smanjivanja učinaka alergije na ubod pčele ili ose;

- ako ćete biti podvrgnuti medicinskoj pretrazi koja zahtijeva primjenu injekcije kontrastnog sredstva koje sadrži jod (tvar koja omogućava da organi poput bubrega ili želuca budu vidljivi na rendgenu);

- ako primijetite slabljenje vida ili osjetite bol u očima. To mogu biti simptomi nakupljanja tekućine u sloju oka u kojem su smještene krvne žile (efuzija žilnice) ili povećanja tlaka u oku, a mogu nastupiti u roku od nekoliko sati do tjedana nakon uzimanja lijeka Roxiper. Ako se ne liječi, to može dovesti do trajnog gubitka vida. Ako ste ranije imali alergiju na penicilin ili

sulfonamid, možete biti izloženi većem riziku razvoja toga stanja.

Sportaši trebaju imati na umu da Roxiper sadrži djelatnu tvar (indapamid) koja može dati pozitivnu reakciju prilikom testiranja na doping.

Liječnik će Vam na početku liječenja i u redovitim intervalima tijekom liječenja pretragama krvi provjeravati funkciju bubrega i jetre te razinu elektrolita (npr. kalija).

Tijekom liječenja ovim lijekom Vaš će liječnik pažljivo nadzirati imate li šećernu bolest ili rizik za razvoj šećerne bolesti. Veća je vjerojatnost rizika za razvoj šećerne bolesti ako imate povišene razine šećera i masnoća u krvi, prekomjernu tjelesnu težinu i visoki krvni tlak.

Ozbiljne kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), zabilježene su kod liječenja lijekom Roxiper. Prestanite uzimati Roxiper i odmah potražite liječničku pomoć ako primijetite bilo koje simptome opisane u dijelu 4.

Djeca i adolescenti

Roxiper se ne smije davati djeci i adolescentima.

Drugi lijekovi i Roxiper

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Trebate izbjegavati primjenu lijeka Roxiper s: - litijem (koristi se za liječenje depresije);

- aliskirenom (lijek koji se koristi u liječenju hipertenzije) čak i ako nemate šećernu bolest ili probleme s bubrezima;

- diureticima koji štede kalij (npr. triamteren, amilorid samostalno ili u kombinacijama), solima koji sadržavaju kalij kao i drugi lijekovima koji mogu povisiti razinu kalija u Vašem tijelu (poput heparina, lijeka koji se upotrebljava za razrjeĎivanje krvi; trimetoprima i kotrimoksazola, takoĎer poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol za liječenje infekcije uzrokovane bakterijama);

- estramustinom (koristi se u liječenju karcinoma);

- drugim lijekovima koji se koriste u liječenju povišenog krvnog tlaka: ACE inhibitori i blokatori angiotenzinskih receptora.

Na liječenje lijekom Roxiper mogu utjecati drugi lijekovi.

Obavezno obavijestite svog liječnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova, jer to može zahtijevati promjenu doze ovog lijeka ili posebnu skrb:

- drugi lijekovi za liječenje visokog krvnog tlaka, uključujući diuretike (lijekovi koji povećavaju količinu mokraće kojeg proizvedu bubrezi);

- diuretici koji štede kalij, koji se koriste u liječenju zatajenja srca: eplerenon i spironolakton pri dozama izmeĎu 12,5 mg i 50 mg na dan;

- sakubitril/valsartan (primjenjuje se u liječenju dugotrajnog zatajenja srca). Pogledajte dijelove „Nemojte uzimati Roxiper“ i „Upozorenja i mjere opreza“;

- jodna kontrastna sredstva;

- moksifloksacin, sparfloksacin (antibiotici); - metadon (za liječenje ovisnosti);

- prokainamid, kinidin, hidrokinidin, disopiramid, amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid, digitalis, bretilij (lijekovi za liječenje poremećaja srčanog ritma);

- alopurinol (za liječenje gihta);

- antihistaminike koji se koriste u liječenju alergijskih reakcija poput peludne groznice (npr. mizolastin, terfenadin ili astemizol);

- kortikosteroidi koji se primjenjuju za liječenje različitih stanja uključujući tešku astmu i reumatoidni artritis;

- tetrakozaktid (za liječenje Crohnove bolesti);

- imunosupresivi koji se primjenjuju u liječenju autoimunih poremećaja ili nakon transplantacije

kako bi se spriječilo odbacivanja organa (npr. ciklosporin, takrolimus); - eritromicin u obliku injekcija (antibiotik);

- flukonazol, ketokonazol (lijekovi protiv gljivica); - rifampin;

- halofantrin (koristi se za liječenje odreĎenih vrsta malarije); - pentamidin (koristi se za liječenje upale pluća);

- zlato koje se daje u obliku injekcije (koristi se u liječenju reumatoidnog poliartritisa);

- vinkamin (koristi se u liječenju poremećaja razumijevanja i pamćenja u starijih osoba); - bepridil (lijekovi za srce);

- cisaprid, difemanil (za liječenje probavnih smetnji); - benzamidi (za liječenje psihoza);

- digoksin i drugi srčani glikozidi (za liječenje srčanih problema);

- baklofen (za liječenje ukočenosti mišića koja se javlja u bolestima poput multiple skleroze);

- lijekovi koji se koriste za liječenje šećerne bolesti (dijabetesa) kao što su inzulin ili metformin; - kalcij, uključujući dodatke kalcija;

- stimulirajući laksativi (npr. sena);

- nesteroidni protuupalni lijekovi (npr. ibuprofen) ili visoke doze salicilata (npr. aspirin); - amfotericin B koji se daje injekcijom (za liječenje teških gljivičnih bolesti);

- lijekovi za liječenje psihijatrijskih bolesti poput depresije, tjeskobe, shizofrenije (npr. triciklički antidepresivi, neuroleptici);

- anestetici;

- varfarin, klopidogrel ili tikagrelor (ili bilo koji drugi lijek koji se koristi za razrjeĎivanje krvi); - fibrati (kao što su gemfibrozil, fenofibrat) ili bilo koji drugi lijek koji se koristi za sniženje

kolesterola (kao što je ezetimib);

- lijekovi protiv probavnih smetnji (koriste se za neutraliziranje kiseline u želucu);

- lijekovi za sprječavanje začeća koji se uzimaju kroz usta (pilule) ili hormonsko nadomjesno liječenje;

- kapmatinib (koristi se u liječenju karcinoma);

- fostamatinib (koristi se za liječenje niskog broja trombocita);

- febuksostat (koristi se za liječenje i sprječavanje visokih razina mokraćne kiseline u krvi); - teriflunomid (koristi se u liječenju multiple skleroze);

- bilo koji od sljedećih lijekova koji se primjenjuju za liječenje virusnih infekcija, uključujući infekcije virusom HIV-a ili hepatitisa C, pojedinačno ili u kombinaciji (pogledajte dio „Upozorenja i mjere opreza“): ritonavir, lopinavir, atazanavir, sofosbuvir, voksilaprevir, ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir, velpatasvir, grazoprevir, elbasvir, glekaprevir, pibrentasvir – pogledajte dio „Nemojte uzimati Roxiper“ i „Upozorenja i mjere opreza“;

- roksadustat (koristi se u liječenju anemije u bolesnika s kroničnom bolešću bubrega); - tafamidis (koristi se u liječenju bolesti zvane transtiretinska amiloidoza);

- lijekovi koji se često primjenjuju u liječenju proljeva (racekadotril) ili za sprječavanje odbacivanje presaĎenih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lijekovi koji pripadaju skupini koja se naziva inhibitori mTOR-a). Vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza“.

- regorafenib (koristi se za liječenje raka); - trimetoprim (za liječenje infekcija);

- vazodilatatori, uključujući nitrate (lijekovi koji šire krvne žile);

- lijekovi koji se koriste u liječenju niskog krvnog tlaka, šoka ili astme (npr. efedrin, noradrenalin ili adrenalin);

- ako trebate uzimati fusidatnu kiselinu kroz usta za liječenje bakterijske infekcije, morat ćete privremeno prestati uzimati ovaj lijek. Vaš će Vam liječnik reći kada možete ponovno sigurno početi uzimati ovaj lijek. Uzimanje lijeka s fusidatnom kiselinom može u rijetkim slučajevima dovesti do mišićne slabosti, osjetljivosti mišića na dodir ili bolova u mišićima (rabdomioliza). Više informacija o rabdomiolizi pročitajte u dijelu 4.

Vaš liječnik će možda morati promijeniti Vašu dozu i/ili poduzeti druge mjere predostrožnosti:

- ako uzimate blokator angiotenzin II receptora (ARB) ili aliskiren (vidjeti takoĎer informacije

pod naslovima „Nemojte uzimati Roxiper“ i „Upozorenja i mjere opreza“).

Roxiper s hranom i pićem

Preporučuje se uzimati Roxiper prije obroka.

Trudnoća i dojenje

Nemojte uzimati Roxiper ako ste trudni ili dojite.

Trudnoća

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Zatrudnite li tijekom uzimanja lijeka Roxiper, odmah prekinite s njegovim uzimanjem i obavijestite svog liječnika. Liječnik će Vas obično savjetovati da prestanete uzimati ovaj lijek te će Vam savjetovati da uzmete drugi lijek.

Žene plodne dobi bi tijekom uzimanja ovog lijeka trebale koristiti prikladnu metodu kontracepcije. Obratite se za savjet svom liječniku ili ljekarniku prije uzimanja bilo kojeg lijeka.

Dojenje

Obavijestite svog liječnika ako dojite ili počinjete dojiti. Dojilje ne smiju uzimati Roxiper te će liječnik odabrati drugo liječenje za Vas ako želite dojiti.

Upravljanje vozilima i strojevima

Roxiper ne utječe na pozornost, ali Vam se može pojaviti omaglica ili slabost zbog niskog krvnog tlaka što može utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima. Savjetuje se da ne upravljate vozilima ili radite sa strojevima dok ne znate kako Roxiper na Vas djeluje.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Uobičajena doza je jedna tableta jednom dnevno. Svoju tabletu po mogućnosti uzmite ujutro prije obroka. Progutajte tabletu uz čašu vode.

Liječnik će odrediti ispravnu dozu za Vas. Roxiper je namijenjen bolesnicima koji već uzimaju sve sastojke ovog lijeka ali u zasebnim tabletama.

Ako uzmete više lijeka Roxiper nego što ste trebali

Ako uzmete previše tableta, što je prije moguće zatražite savjet svog liječnika ili najbliže medicinske ustanove. Najčešći učinak u slučaju predoziranja je pretjerani pad krvnog tlaka. Ako se pojave znaci znatnog pada krvnog tlaka (mučnina, povraćanje, grčevi, vrtoglavica, pospanost, zbunjenost, promjena u količini mokraće), može pomoći ležanje s podignutim nogama.

Ako ste zaboravili uzeti Roxiper

Važno je da svakog dana uzmete svoj lijek jer je redovito liječenje učinkovitije. MeĎutim, ako zaboravite uzeti dozu lijeka Roxiper, sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme.

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.

Ako prestanete uzimati Roxiper

Trebali biste razgovarati sa svojim liječnikom prije nego prestanete uzimati ovaj lijek.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Prekinite uzimanje lijeka i obratite se odmah Vašem liječniku ako se kod Vas pojave sljedeće nuspojave koje mogu biti ozbiljne:

- poteškoće pri disanju, s ili bez oticanja lica, usana, jezika i/ili grla (angioedem); - otok lica, usana, jezika i/ili grla, što može uzrokovati poteškoće s gutanjem;

- teška omaglica ili nesvjestica kao posljedica niskog krvnog tlaka;

- bronhospazam (pritisak u prsima, stezanje u prsima, piskanje pri disanju i kratkoća daha);

- teške kožne reakcije, uključujući multiformni eritem (kožni osip koji obično počinje s crvenim mrljama na licu, rukama ili nogama koji jako svrbe) ili intenzivni kožni osip, koprivnjača, crvenilo kože po cijelom tijelu, jak svrbež s promjenama na koži, pojava mjehura, ljuštenje i oteklina kože, upala sluznice (Stevens-Johnsonov sindrom) ili druge alergijske reakcije;

- kardiovaskularni poremećaji (nepravilan rad srca, angina (bolovi u prsima, vilici i leĎima koji se javljaju u fizičkom naporu), infarkt);

- široko raširen osip, visoka tjelesna temperatura i povećani limfni čvorovi (reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima takoĎer poznata kao DRESS ili sindrom preosjetljivosti na lijek);

- slabost u rukama i nogama ili poteškoće s govorom koji mogu biti znak moždane kapi; - upala gušterače što može uzrokovati jaku bol u trbuhu i leĎima povezano s općim lošim

osjećajem;

- žutilo kože ili očiju (žutica) koje može biti znak upale jetre (hepatitisa); - nepravilan rad srca koji je životno ugrožavajući;

- bolest mozga uzrokovana bolešću jetre (hepatička encefalopatija);

- slabost u mišićima, grčevi, osjetljivosti ili bol, osobito ako pritom osjećate slabost ili imate povišenu temperaturu, moguće je da je uzrokovano neuobičajenim oštećenjem mišića;

- smetenost i napadaji koji mogu biti posljedica neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona.

Također, prestanite uzimati Roxiper i odmah se obratite svom liječniku ako osjetite bilo kakvu neuobičajenu bol u mišićima koja dulje traje. Ovi simptomi se javljaju češće u djece i adolescenata nego u odraslih. Kao i kod uzimanja drugih statina, u rijetkim slučajevima bolesnik osjeti neugodne pojave u mišićima što rijetko prijeĎe u potencijalno po život opasno oštećenje mišića koje se naziva rabdomioliza.

Ostale nuspojave mogu uključivati:

Česte (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

- kožne reakcije preosjetljivosti u osoba predisponiranih za alergijske i astmatične reakcije; - šećerna bolest (to je vjerojatnije ako imate povišene razine šećera i masnoća u krvi i

prekomjernu tjelesnu težinu; Vaš liječnik će Vas pratiti dok uzimate ovaj lijek); - omaglica, glavobolja, trnci i bockanje;

- smetnje vida (uključujući dvostruki vid); - tinitus (osjećaj šumova u ušima);

- vrtoglavica;

- ošamućenost zbog niskog krvnog tlaka; - poteškoće u disanju, kašalj;

- probavni poremećaji (poremećaji osjeta okusa, otežana probava, povraćanje, bol u trbuhu, mučnina, proljev, zatvor);

- alergijske reakcije (kožni osip, svrbež); - bol u mišićima, grčevi;

- osjećaj umora;

- niska razina kalija u krvi.

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

- prekomjeran broj eozinofila (vrste bijelih krvnih stanica);

- hipoglikemija (vrlo niske razine šećera u krvi) u bolesnika koji boluju od šećerne bolesti;

- promjene u laboratorijskim nalazima: povišena razina kalija u krvi koja se vraća na normalu nakon prekida liječenja, niska razina natrija u krvi koja može dovesti do dehidracije i niskog

krvnog tlaka; - depresija;

- promjene raspoloženja, poremećaji sna, uključujući nesanicu i noćne more; - jaka pospanost, nesvjestica;

- palpitacije (lupanje srca), tahikardija (ubrzan rad srca); - vaskulitis (upala stijenke krvnih žila);

- bronhospazam (suženje dišnih putova, piskanje i nedostatak zraka); - suha usta;

- urtikarija, purpura (crvene točkice na koži), pemfigoid (mjehuri na koži i sluznicama); - poremećaj rada bubrega, povišene razine ureje i kreatinina u krvi;

- nemogućnost postizanja erekcije (ukrućenja muškog spolnog uda); - znojenje;

- reakcije fotosenzitivnosti (povećana osjetljivost kože na sunčevo svjetlo); - artralgija (bolovi u zglobovima);

- bol u prsima, malaksalost, periferni edemi (oticanje ruku i/ili nogu); - vrućica;

- padovi;

- povećanje količine proteina u mokraći.

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

- smanjenje broja krvnih pločica (što može uzrokovati lako nastajanje modrica i krvarenje iz nosa);

- tamna mokraća, mučnina ili povraćanje, grčevi u mišićima, smetenost i napadaji. To mogu biti simptomi stanja koje se naziva neodgovarajuće izlučivanje antidiuretskog hormona (SIADH);

- navale crvenila;

- pogoršanje psorijaze;

- upala gušterače (očituje se jakim bolom u trbuhu);

- promjene u laboratorijskim nalazima krvi: povišena razna jetrenih enzima, povišena razina bilirubina, niska razina klorida u krvi, niska razina magnezija u krvi;

- promjene nalik lupusnoj bolesti (osip, poremećaji zglobova, promjene u krvnoj slici); - oštećenje mišića;

- akutno zatajenje bubrega;

- smanjena količina mokraće ili prestanak mokrenja; - umor.

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba):

- smanjeni broj bijelih krvnih stanica, crvenih krvnih stanica, krvnih pločica ili svih vrsta krvnih stanica;

- smanjena razina hemoglobina u krvi; - visoke razine kalcija u krvi;

- oštećenje živaca (utrnulost nogu i ruku), gubitak pamćenja;

- poremećaji u radu srca (ubrzani, usporeni ili nepravilni otkucaji), srčani udar;

- eozinofilna upala pluća (rijetka vrsta upale pluća), rinitis (začepljenje ili curenje nosa); - poremećaj funkcije jetre, upala jetre (hepatitis), žutica (žuta boja kože i bjeloočnica);

- multiformni eritem (kožni osip koji često počinje crvenim mrljama na licu, rukama ili nogama koji svrbe);

- tragovi krvi u mokraći;

- ginekomastija (povećanje dojki u muškaraca).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

- hepatička encefalopatija (bolest mozga uzrokovana oštećenjem funkcije jetre); - zamućen vid, kratkovidnost;

- oslabljen vid ili bol u očima zbog visokog tlaka (mogući znakovi nakupljanja tekućine u sloju oka u kojem su smještene krvne žile (efuzija žilnice) ili akutnog glaukoma zatvorenog kuta);

- okularna miastenija (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića); - dugotrajna mišićna slabost;

- poremećaji tetiva, ponekad zakomplicirani rupturom;

- miastenija gravis (bolest koja uzrokuje opću slabost mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju);

- edemi (oticanje);

- ozbiljne nepravilnosti srčanog ritma;

- promjena boje, utrnulost i bol u prstima ruku ili nogu (Raynaudov fenomen);

- promjene u laboratorijskim nalazima krvi: visoka razina mokraćne kiseline i visoka razina šećera.

Obratite se svojem liječniku ako primijetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon razdoblja aktivnosti, dvostruku sliku ili spuštanje očnih kapaka, otežano gutanje ili nedostatak zraka.

Ako bolujete od sistemskog eritemskog lupusa (bolest vezivnih tkiva), simptomi bolesti se mogu pogoršati.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Roxiper sadrži

- Djelatne tvari su rosuvastatin, perindopril-tert-butilamin i indapamid. Roxiper 10 mg/4 mg/1,25 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 10 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatinkalcija), 4 mg perindopril-tert-butilamina što odgovara 3,34 mg perindoprila i 1,25 mg indapamida.

Roxiper 20 mg/4 mg/1,25 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 20 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatinkalcija), 4 mg perindopril-tert-butilamina što odgovara 3,34 mg perindoprila i 1,25 mg indapamida.

Roxiper 10 mg/8 mg/2,5 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 10 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatinkalcija), 8 mg perindopril-tert-butilamina što odgovara 6,68 mg perindoprila i 2,5 mg indapamida.

Roxiper 20 mg/8 mg/2,5 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 20 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatinkalcija), 8 mg perindopril-tert-butilamina što odgovara 6,68 mg perindoprila i 2,5 mg indapamida.

- Drugi sastojci (pomoćne tvari) su:

Jezgra tablete: mikrokristalična celuloza, krospovidon (tip A), koloidni bezvodni silicijev dioksid i magnezijev stearat (E470b).

Film ovojnica:

10 mg/4 mg/1,25 mg; 20 mg/4 mg/1,25 mg i 20 mg/8 mg/2,5 mg: poli(vinilni alkohol), titanijev dioksid (E171), makrogol 3350, talk, crveni željezov oksid (E172), crni željezov oksid (E172) i žuti željezov oksid (E172).

10 mg/8 mg/2,5 mg: poli(vinilni alkohol), titanijev dioksid (E171), makrogol 3350, talk i crveni željezov oksid (E172).

Kako Roxiper izgleda i sadržaj pakiranja

Roxiper 10 mg/4 mg/1,25 mg filmom obložene tablete:

CrvenkastosmeĎe, okrugle, blago bikonveksne filmom obložene tablete ukošenih rubova, s utisnutom oznakom PIR1 na jednoj strani tablete. Promjer: oko 7,5 mm.

Roxiper 20 mg/4 mg/1,25 mg filmom obložene tablete:

Blijedoružičaste, okrugle, blago bikonveksne filmom obložene tablete ukošenih rubova, s utisnutom oznakom PIR2 na jednoj strani tablete. Promjer: oko 10 mm.

Roxiper 10 mg/8 mg/2,5 mg filmom obložene tablete:

Svjetloružičaste, okrugle, blago bikonveksne filmom obložene tablete ukošenih rubova, s utisnutom oznakom PIR3 na jednoj strani tablete. Promjer: oko 10 mm.

Roxiper 20 mg/8 mg/2,5 mg filmom obložene tablete:

Blijedo ružičastosmeĎe, okrugle, blago bikonveksne filmom obložene tablete ukošenih rubova, s utisnutom oznakom PIR4 na jednoj strani tablete. Promjer: oko 10 mm.

Roxiper je dostupan u blister pakiranju od 10, 20, 30, 60, 90 i 100 filmom obloženih tableta, u kutiji.

U prometu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja:

KRKA - FARMA d.o.o., Radnička cesta 48, 10 000 Zagreb

Proizvođač:

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u svibnju 2025.