Ronapreve*

Ronapreve je indiciran za:

● liječenje bolesti COVID-19 u odraslih osoba, adolescenata i djece u dobi od 2 ili više godina i tjelesne težine od najmanje 10 kg kojima nije potrebna nadomjesna terapija kisikom i koji imaju povećan rizik od progresije do teškog oblika bolesti COVID-19

● liječenje bolesti COVID-19 u odraslih osoba i adolescenata u dobi od 12 ili više godina i tjelesne težine od najmanje 40 kg koji primaju nadomjesnu terapiju kisikom i koji imaju negativan nalaz testa na protutijela protiv virusa SARS-CoV-2

● prevenciju bolesti COVID-19 u odraslih osoba i adolescenata u dobi od 12 ili više godina i tjelesne težine od najmanje 40 kg.

Ronapreve se mora primjenjivati u skladu sa službenim preporukama, ako su dostupne, i u skladu s informacijama o djelovanju kasirivimaba i imdevimaba protiv trenutno cirkulirajućih virusnih varijanti (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

26

Primjena se mora provoditi u uvjetima u kojima je moguće zbrinjavanje teških reakcija preosjetljivosti, poput anafilaksije. Osobe treba nadzirati nakon primjene lijeka u skladu s lokalnom medicinskom praksom.

Doziranje

Ronapreve se može primijeniti intravenski ili supkutano ovisno o dobi i tjelesnoj težini bolesnika te ovisno o namjeni (tj. liječenju ili prevenciji bolesti COVID-19).

Liječenje bolesti COVID-19 u odraslih osoba, adolescenata i djece u dobi od 2 ili više godina i tjelesne težine od najmanje 10 kg kojima nije potrebna nadomjesna terapija kisikom

Preporuke za doziranje prikazane su u Tablici 1. U tih bolesnika liječenje kasirivimabom i imdevimabom treba započeti unutar 7 dana od nastupa simptoma bolesti COVID-19.

Tablica 1:

Preporuke za doziranje kasirivimaba i imdevimaba za liječenje odraslih, adolescenata i djece u dobi od 2 ili više godina kojima nije potrebna nadomjesna terapija kisikom

903732-5170963Tjelesna težina bolesnika Doza protutijela Veličina infuzijske vrećice napunjene otopinom natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%) ili otopinom glukoze od 50 mg/ml (5%) Volumen koji je potrebno izvući iz svake od bočica kako bi se potom razrijedio prije primjene (vidjeti dio 6.6) Ukupan volumen po jednoj dozi Trajanje intravenske infuzije Od 10 kg do manje od 20 kg 155 mg kasirivimaba 155 mg imdevimaba 50 ml 100 ml 150 ml 1,3 ml iz jedne višedozne bočice kasirivimaba od 1332 mg 1,3 ml iz jedne višedozne bočice imdevimaba od 1332 mg 2,6 ml 2 sata Od 20 kg do manje od 40 kg 270 mg kasirivimaba 270 mg imdevimaba 50 ml 100 ml 150 ml 250 ml Ukupno 2,3 ml iz jedne višedozne bočice kasirivimaba od 1332 mg Ukupno 2,3 ml iz jedne višedozne bočice imdevimaba od 1332 mg 4,6 ml 2 sata Najmanje 40 kg 600 mg kasirivimaba 600 mg imdevimaba 50 ml 100 ml 150 ml 250 ml 5 ml iz jedne višedozne bočice kasirivimaba od 1332 mg 5 ml iz jedne višedozne bočice imdevimaba od 1332 mg 10 ml 20 ili 30 minuta, ovisno o volumenu infuzije, vidjeti dio 6.6

ili više godina i tjelesne težine od najmanje 40 kg, kasirivimab i imdevimab primjenjuju se u jednoj intravenskoj infuziji ili supkutanim injekcijama (vidjeti Tablice 1 i 4). Vidjeti dio 4.4.

27

Liječenje bolesti COVID-19 u odraslih bolesnika i adolescenata tjelesne težine od najmanje 40 kg kojima je potrebna nadomjesna terapija kisikom

Preporuka za doziranje iznosi 4000 mg kasirivimaba i 4000 mg imdevimaba primijenjenih u jednoj intravenskoj infuziji (vidjeti Tablicu 2 sažetka opisa svojstava lijeka za lijek Ronapreve).

Tablica 2:

Preporuke za doziranje kasirivimaba i imdevimaba za liječenje odraslih bolesnika i adolescenata tjelesne težine od najmanje 40 kg kojima je potrebna nadomjesna terapija kisikom

842772-3957448Indikacija Doza protutijela Veličina infuzijske vrećice napunjene otopinom natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%) ili otopinom glukoze od 50 mg/ml (5%) Volumen koji je potrebno izvući iz svake od bočica kako bi se potom razrijedio prije primjene (vidjeti dio 6.6) Ukupan volumen po jednoj dozi Trajanje intravenske infuzije Liječenje (bolesnici koji primaju nadomjesnu terapiju kisikom) 4000 mg kasirivimaba i 4000 mg imdevimaba 250 ml* Ukupno 33,3 ml iz višedoznih bočica kasirivimaba od 1332 mg Ukupno 33,3 ml iz višedoznih bočica imdevimaba od 1332 mg Pročitajte i sažetak opisa svojstava lijeka za Ronapreve 1332 mg + 1332 mg otopinu za injekciju/infuziju 66,6 ml 1 sat * Prije dodavanja kasirivimaba i imdevimaba, iz infuzijske vrećice treba izvući i baciti 66,6 ml otopine natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%) ili otopine glukoze od 50 mg/ml (5%).

Prevencija bolesti COVID-19 u odraslih osoba i adolescenata u dobi od 12 ili više godina i tjelesne težine od najmanje 40 kg

Profilaksa nakon izlaganja virusu

Preporuka za doziranje iznosi 600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba primijenjenih u jednoj intravenskoj infuziji ili supkutanim injekcijama (vidjeti Tablice 3 i 4). Kasirivimab i imdevimab treba primijeniti što je prije moguće nakon kontakta s osobom oboljelom od bolesti COVID-19.

Profilaksa prije izlaganja virusu

Početna doza iznosi 600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba primijenjenih u jednoj intravenskoj infuziji ili supkutanim injekcijama (vidjeti Tablice 3 i 4). Sljedeće doze od 300 mg kasirivimaba i 300 mg imdevimaba primijenjenih u jednoj intravenskoj infuziji ili supkutanim injekcijama mogu se primjenjivati svaka 4 tjedna sve dok profilaksa više nije potrebna. Nema podataka o ponovljenom doziranju duljem od 24 tjedna (6 doza).

28

Tablica 3:

Preporuke za doziranje kasirivimaba i imdevimaba za prevenciju bolesti u odraslih bolesnika i adolescenata tjelesne težine od najmanje 40 kg

842772-4485699Indikacija Doza protutijela Veličina infuzijske vrećice napunjene otopinom natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%) ili otopinom glukoze od 50 mg/ml (5%) Volumen koji je potrebno izvući iz svake od bočica kako bi se potom razrijedio prije primjene (vidjeti dio 6.6) Ukupan volumen po jednoj dozi Trajanje intravenske infuzije Profilaksa nakon izlaganja (jednokratna doza) Profilaksa prije izlaganja (početna doza) 600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba 50 ml 100 ml 150 ml 250 ml 5 ml iz jedne višedozne bočice kasirivimaba od 1332 mg 5 ml iz jedne višedozne bočice imdevimaba od 1332 mg 10 ml 20 ili 30 minuta (ovisno o volumenu razrjeđivanja, vidjeti dio 6.6) Profilaksa prije izlaganja (ponovljena doza) 300 mg kasirivimaba i 300 mg imdevimaba 50 ml 100 ml 150 ml 250 ml 2,5 ml iz jedne višedozne bočice kasirivimaba od 1332 mg 2,5 ml iz jedne višedozne bočice imdevimaba od 1332 mg 5 ml 20 ili 30 minuta (ovisno o volumenu razrjeđivanja, vidjeti dio 6.6)

Propuštena doza

Kod primjene ponovljenih doza za profilaksu prije izlaganja virusu, ako se doza lijeka Ronapreve propusti, treba je primijeniti što je prije moguće. Nakon toga raspored primjene treba prilagoditi tako da se održi odgovarajući interval između doza.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu za bolesnike u dobi od 65 ili više godina (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

29

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost kasirivimaba i imdevimaba u sljedećim skupinama još nisu ustanovljene jer nema dostupnih podataka:

· u djece mlađe od 2 godine i tjelesne težine < 10 kg kojima nije potrebna nadomjesna terapija kisikom, za indikaciju liječenja bolesti COVID-19

· u djece mlađe od 12 godina i tjelesne težine < 40 kg koja primaju nadomjesnu terapiju kisikom, za indikaciju liječenja bolesti COVID-19

· u djece mlađe od 12 godina i tjelesne težine < 40 kg, za indikaciju prevenciju bolesti COVID-19.

Način primjene

Ronapreve je namijenjen samo za intravensku ili supkutanu primjenu. Svaka bočica namijenjena je za jednokratnu uporabu.

Intravenska infuzija

Za detaljne upute o pripremi i primjeni ovog lijeka vidjeti dio 6.6.

Brzina infuzije može se smanjiti, infuzija se može privremeno prekinuti ili trajno obustaviti ako se u bolesnika razviju bilo kakvi znakovi događaja povezanih s infuzijom ili drugih nuspojava (vidjeti dio 4.4).

Supkutana injekcija

Za detaljne upute o pripremi i primjeni ovog lijeka vidjeti dio 6.6.

Supkutane injekcije kasirivimaba i imdevimaba treba primijeniti jednu za drugom na različitim mjestima na tijelu (u gornji dio bedra, vanjski dio nadlaktice ili abdomen, osim područja 5 cm oko pupka i područja struka).

Tablica 4: Priprema 600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba ili 300 mg kasirivimaba i 300 mg imdevimaba za supkutanu injekciju

903732-3555872Indikacija Doza lijeka Ronapreve Ukupan volumen za 1 dozu Volumen koji treba izvući iz svake bočice za pripremu 4 štrcaljke Liječenje (bolesnici u dobi od 12 ili više godina i tjelesne težine od najmanje 40 kg koji ne primaju nadomjesnu terapiju kisikom), profilaksa nakon izlaganja (jednokratna doza), profilaksa prije izlaganja (početna doza) 600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba 10 ml 2,5 ml (2x) iz jedne višedozne bočice kasirivimaba od 1332 mg 2,5 ml (2x) iz jedne višedozne bočice imdevimaba od 1332 mg Indikacija Doza lijeka Ronapreve Ukupan volumen za 1 dozu Volumen koji treba izvući iz svake bočice za pripremu 2 štrcaljke Profilaksa prije izlaganja (ponovljene doze) 300 mg kasirivimaba i 300 mg imdevimaba 5 ml 2,5 ml iz jedne višedozne bočice kasirivimaba od 1332 mg 2,5 ml iz jedne višedozne bočice imdevimaba od 1332 mg

30

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Antivirusna rezistencija

Kasirivimab i imdevimab razvijeni su da budu učinkoviti protiv virusa SARS-CoV-2 prije pojave omikron varijanti. Zbog smanjenja neutralizirajućeg djelovanja in vitro, ne očekuje se da će kasirivimab i imdevimab pružiti zaštitu od infekcije virusnim varijantama koje imaju mutacije u proteinu šiljka karakteristične za omikron varijante (vidjeti dio 5.1).

Prilikom donošenja odluka o primjeni lijeka Ronapreve za liječenje ili profilaksu potrebno je razmotriti poznate činjenice o značajkama cirkulirajućih varijanti virusa SARS-CoV-2, uključujući regionalne ili geografske različitosti, i dostupne informacije o obrascima osjetljivosti na lijek Ronapreve. Vidjeti dio 5.1.

Bolesnike koji primaju lijek Ronapreve za profilaksu potrebno je upoznati s mogućom pojavom probojnih infekcija (engl. breakthrough infections). Ako se pojave znakovi ili simptomi bolesti COVID-19 (najčešći simptomi uključuju vrućicu, zimicu, grlobolju, kašalj, umor i novonastali gubitak osjeta okusa ili mirisa; najozbiljniji simptomi uključuju otežano disanje ili nedostatak zraka, gubitak sposobnosti govora ili pokretljivosti ili smetenost i bol u prsnom košu), bolesnicima je potrebno savjetovati da odmah potraže liječničku pomoć.

Supkutana primjena za liječenje bolesti COVID-19

Klinička djelotvornost lijeka Ronapreve primijenjenog supkutanim putem za liječenje bolesti COVID-19 nije se ocjenjivala u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 5.1). Farmakokinetika kasirivimaba i imdevimaba u prvih 48 sati nakon supkutane primjene 600 mg svakog monoklonskog protutijela ukazuje na niže razine serumske izloženosti nego kod intravenske primjene iste doze. Nije poznato uzrokuju li razlike u početnoj sistemskoj izloženosti posljedične razlike u kliničkoj

djelotvornosti. Preporučuje se da se supkutani put primjene koristi samo ako intravenska primjena nije moguća i ako bi ona dovela do odgode liječenja.

Reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju

Kod primjene kasirivimaba i imdevimaba prijavljene su reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju (vidjeti dio 4.8). U slučaju pojave znakova ili simptoma klinički značajne reakcije preosjetljivosti ili anafilaksije potrebno je odmah prekinuti primjenu lijeka i uvesti odgovarajuću terapiju i/ili potporno liječenje.

Slučajevi konvulzivne sinkope primijećeni su nakon intravenske i supkutane primjene (vidjeti dio 4.8). Konvulzivnu sinkopu treba razlikovati od napadaja i liječiti prema kliničkoj indikaciji.

Reakcije na infuziju

Kod intravenske primjene kasirivimaba i imdevimaba opažene su reakcije na infuziju.

Reakcije na infuziju opažene u kliničkim ispitivanjima većinom su bile umjerene težine i obično su se javile tijekom ili unutar 24 sata od primjene infuzije. Često prijavljeni znakovi i simptomi tih reakcija uključivali su mučninu, zimicu, omaglicu (ili sinkopu), osip, urtikariju, pruritus, tahipneju i navale

31

crvenila. Međutim, reakcije na infuziju mogu se manifestirati kao teški i po život opasni događaji te mogu uključivati druge znakove i simptome.

U slučaju pojave reakcije na infuziju treba privremeno prekinuti, usporiti ili trajno obustaviti infuziju.

Polisorbat

Ovaj lijek sadrži 11,1 mg polisorbata 80 u jednoj bočici od 1332 mg/11,1 ml kasirivimaba i

1332 mg/11,1 ml imdevimaba, što odgovara 1 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije. Treba uzeti u obzir poznate alergije bolesnika.

Nisu provedena formalna ispitivanja interakcija s drugim lijekovima. Kasirivimab i imdevimab su monoklonska protutijela, koja se ne izlučuju putem bubrega niti se metaboliziraju posredstvom enzima citokroma P450; stoga nisu vjerojatne interakcije s istodobno primijenjenim lijekovima koji se izlučuju putem bubrega ili koji su supstrati, induktori ili inhibitori enzima citokroma P450.

Trudnoća

Podaci o primjeni kasirivimaba i imdevimaba u trudnica su ograničeni. Podaci prikupljeni iz kliničkih ispitivanja u trudnica izloženih kasirivimabu i imdevimabu, kohorte utemeljene na registru, i praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, što je uključivalo ukupno 364 trudnice izložene lijeku, nisu ukazali na postojanje štetnih učinaka na trudnoću i zdravlje ploda u razvoju koji su povezani s primjenom kasirivimaba i imdevimaba. Nisu provedena ispitivanja na životinjama u kojima se procjenjivala reproduktivna toksičnost. Poznato je da ljudska imunoglobulinska G1 (IgG1) protutijela prolaze kroz placentu. Nije poznato predstavlja li potencijalni placentalni prijenos kasirivimaba i imdevimaba bilo kakvu terapijsku korist ili rizik za plod u razvoju. Međutim, budući da kasirivimab i imdevimab izravno ciljano djeluju na protein šiljka virusa SARS-CoV-2 te s obzirom na izostanak križne reaktivnosti s tkivima reproduktivnih organa i fetusa u ispitivanjima tkivne križne reaktivnosti, ne očekuju se negativni učinci na plod u razvoju. Ronapreve se tijekom trudnoće smije primjenjivati samo ako moguća korist opravdava mogući rizik za majku i plod, uzevši u obzir sve povezane zdravstvene čimbenike. Ako žena zatrudni dok se liječi ovim lijekom, treba je upozoriti da nisu poznati bilo koji mogući rizici za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se kasirivimab i imdevimab u majčino mlijeko, no poznato je da se majčina IgG protutijela prenose u mlijeko u prvih nekoliko dana nakon poroda. Budući da kasirivimab i imdevimab izravno ciljano djeluju na protein šiljka virusa SARS-CoV-2 te s obzirom na malu sistemsku apsorpciju nakon peroralnog unosa protutijela, može se razmotriti primjena lijeka Ronapreve tijekom dojenja kad je to klinički indicirano.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja plodnosti.

Ronapreve ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

32

91287641038789128767074154

Sažetak sigurnosnog profila

Sveukupno je 8796 ispitanika (6373 intravenskom primjenom i 2423 supkutanom primjenom) liječeno kasirivimabom i imdevimabom u kliničkim ispitivanjima.

Najčešće prijavljene nuspojave lijeka su reakcije preosjetljivosti, koje uključuju reakcije na infuziju i reakcije na mjestu injiciranja.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave u Tablici 5 razvrstane su prema organskim sustavima i učestalosti pojavljivanja. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000).

Tablica 5:

Tablični prikaz nuspojava utvrđenih u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet:

Klasifikacija organskih sustava	Nuspojava	Kategorija učestalosti
Intravenska primjena
Poremećaji imunološkog sustava	anafilaksija	rijetko
	preosjetljivost	rijetko
Poremećaji živčanog sustava	omaglica* konvulzivna sinkopa	manje često nepoznato
Krvožilni poremećaji	navale crvenila*	manje često
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	tahipneja*	manje često
Poremećaji probavnog sustava	mučnina*	manje često
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	pruritus*	manje često
	osip*	manje često
	urtikarija*	rijetko
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	zimica*	manje često
Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije	reakcije na infuziju	manje često
Supkutana primjena
Poremećaji krvi i limfnog sustava	limfadenopatija	manje često
Poremećaji živčanog sustava	omaglica	manje često
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	pruritus1*	rijetko
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	reakcije na mjestu injiciranja1	često

1 Reakcije na mjestu injiciranja uključuju eritem, pruritus, ekhimozu, edem, bol, osjetljivost na dodir, urtikariju i konvulzivnu sinkopu.

* U nekim su slučajevima simptomi reakcija na infuziju i reakcija na mjestu injiciranja prijavljeni kao pojedinačne nuspojave.

33

Pedijatrijska populacija

Intravenska primjena

U ispitivanju COV-2067 kasirivimabom i imdevimabom liječeno je 98 adolescenata u dobi od ≥ 12 i < 18 godina i 102 djeteta u dobi od ≥ 2 i < 12 godina. U ispitivanju RECOVERY liječenje kasirivimabom i imdevimabom primila su 4 adolescenta u dobi od ≥ 12 i < 18 godina. Sigurnosni profil u ovim ispitivanjima bio je sličan onomu opaženom u odraslih bolesnika.

Supkutana primjena

U ispitivanju COV-2069 liječenje kasirivimabom i imdevimabom primilo je 66 adolescenata u dobi od ≥ 12 i < 18 godina. Sigurnosni profil bio je sličan onomu opaženom u odraslih bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352322856900684482876Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

U kliničkim ispitivanjima primjenjivale su se doze do 4000 mg kasirivimaba i 4000 mg imdevimaba. Nema dostupnih podataka za doze veće od navedenih.

Nema poznatog specifičnog protulijeka za predoziranje kasirivimabom i imdevimabom. Liječenje predoziranja treba obuhvatiti opće potporne mjere, uključujući praćenje vitalnih znakova i kliničkog statusa bolesnika.

Farmakoterapijska skupina: Imunoserumi i imunoglobulini, antivirusna monoklonska protutijela. ATK oznaka: J06BD07

Mehanizam djelovanja

Kasirivimab (IgG1κ) i imdevimab (IgG1λ) dva su rekombinantna ljudska monoklonska protutijela s nepromijenjenim Fc regijama. Kasirivimab i imdevimab vezuju se za nepreklapajuće epitope na receptor-vezujućoj domeni (engl. receptor-binding domain, RBD) proteina šiljka virusa SARS-CoV-2. To onemogućuje vezivanje RBD-a za ljudski receptor ACE2 i na taj način sprječava ulazak virusa u stanicu.

Protuvirusna aktivnost in vitro

8823961189U testu neutralizacije virusa SARS-CoV-2 na Vero-E6 stanicama kasirivimab, imdevimab te kombinacija kasirivimaba i imdevimaba neutralizirali su SARS-CoV-2 (izolat USA-WA1/2020), uz vrijednosti EC50 od 37,4 pM (0,006 μg/ml), 42,1 pM (0,006 μg/ml) odnosno 31,0 pM (0,005 μg/ml).

Rezistencija

Postoji mogući rizik od terapijskog neuspjeha zbog razvoja virusnih varijanti rezistentnih na kasirivimab i imdevimab primijenjene u kombinaciji.

Neutralizacijska aktivnost kasirivimaba, imdevimaba te kombinacije kasirivimaba i imdevimaba ocjenjivala se u odnosu na različite varijante S-proteina, uključujući poznate varijante koje izazivaju

34

zabrinutost/varijante od interesa, varijante utvrđene u in vitro ispitivanjima izbjegavanja učinka lijeka i varijante iz javno dostupnih podataka o genomu virusa SARS-CoV-2 preuzetih iz baze podataka Global Initiative on Sharing All Influenza Data (GISAID). Podaci o neutralizacijskoj aktivnosti kasirivimaba i imdevimaba protiv varijanti koje izazivaju zabrinutost/varijanti od interesa navedeni su u Tablici 6.

Tablica 6: Podaci o neutralizaciji pseudotipiziranih virusu sličnih čestica (engl. virus-like particle, VLP) za cijelu sekvencu ili ključne supstitucije u varijantama S-proteina virusa SARS-CoV-2 za varijante koje izazivaju zabrinutost/varijante od interesa* kod primjene kasirivimaba i imdevimaba samostalno ili u kombinaciji

972311-6099433Linija sa supstitucijama u S-proteinu Ispitivane ključne supstitucije Smanjena osjetljivost na kasirivimab i imdevimab u kombinaciji Smanjena osjetljivost na kasirivimab primijenjen samostalno Smanjena osjetljivost na imdevimab primijenjen samostalno B.1.1.7 (alfa) cjeloviti S-proteina bez promjenee bez promjenee bez promjenee B.1.351 (beta) cjeloviti S-proteinb bez promjenee 45 puta bez promjenee P.1 (gama) cjeloviti S-proteinc bez promjenee 418 puta bez promjenee B.1.617.2 (delta) cjeloviti S-proteing bez promjenee bez promjenee bez promjenee B.1.617.2/ AY.3 (delta) L452R+T478K bez promjenee bez promjenee bez promjenee AY.1/AY.2 (delta [+K417N]) K417N+L452R+ T478Kd bez promjenee 9 puta bez promjenee AY 4.2 (delta) Y145H+A222V+ L452R+T478K bez promjenee bez promjenee bez promjenee B.1.427/B.1.429 (epsilon) L452R bez promjenee bez promjenee bez promjenee B.1.526 (jota)f E484K bez promjenee 25 puta bez promjenee B.1.617.1/B.1.617.3 (kapa) L452R+E484Q bez promjenee 7 puta bez promjenee B.1.621/B.1.621.1 (mi) R346K, E484K, N501Y bez promjenee 23 puta bez promjenee C.37 (lambda) L452Q+F490S bez promjenee bez promjenee bez promjenee B.1.1.529/BA.1 (omikron) cjeloviti S-proteinh > 1013 puta > 1732 puta > 754 puta BA.1.1 (omikron) cjeloviti S-proteini > 1461 put > 1336 puta > 1109 puta BA.2 (omikron)j cjeloviti S-proteink 325 puta > 1369 puta 264 puta BA.2.12.1 (omikron)j cjeloviti S-proteinl 275 puta > 702 puta 138 puta BA.2.75 (omikron)j cjeloviti S-proteinm 881 puta 289 puta > 1148 puta BA.3 (omikron) cjeloviti S-proteinn > 1457 puta > 1259 puta > 900 puta BA.4/BA.5 (omikron)j cjeloviti S-proteino 201 put > 653 puta 54 puta BA.4.6 (omikron)j cjeloviti S-proteinp > 1611 puta > 687 puta > 1148 puta BQ.1 (omikron)j cjeloviti S-proteinq > 1913 puta > 1329 puta > 1615 puta BQ.1.1 (omikron)j cjeloviti S-proteinr > 1368 puta > 1171 put > 1377 puta XBB (omikron)j cjeloviti S-proteins > 1368 puta > 1171 put > 1377 puta a Ispitivan je pseudotipizirani VLP koji eksprimira cjeloviti S-protein varijante B.1.1.7 (alfa). Utvrđene su sljedeće promjene u odnosu na divlji tip S-proteina: del69-70, del145, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H.

b Ispitivan je pseudotipizirani VLP koji eksprimira cjeloviti S-protein varijante B.1.351 (beta). Utvrđene su sljedeće promjene u odnosu na divlji tip S-proteina: D80Y, D215Y, del241-243, K417N, E484K, N501Y, D614G, A701V.

c Ispitivan je pseudotipizirani VLP koji eksprimira cjeloviti S-protein varijante P.1 (gama). Utvrđene su sljedeće promjene u odnosu na divlji tip S-proteina: L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417T, E484K, N501Y, D614G, H655Y, T1027I, V1176F.

d Za AY.1: Ispitivan je pseudotipizirani VLP koji eksprimira cjeloviti S-protein ove varijante. Utvrđene su sljedeće promjene u odnosu na divlji tip S-proteina: T19R, G142D, E156G, F157-, F158-, K417N, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N.

35

e Bez promjene: smanjenje osjetljivosti za ≤ 5 puta.

f Ne sadržavaju svi izolati linije jota supstituciju E484K (podaci iz veljače 2021.).

g Ispitivan je pseudotipizirani VLP koji eksprimira cjeloviti S-protein varijante B.1.617.2 (delta). Utvrđene su sljedeće promjene u odnosu na divlji tip S-proteina: T19R, G142D, E156G, F157del, R158del, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N.

h Ispitivan je pseudotipizirani VLP koji eksprimira cjeloviti S-protein varijante B.1.1.529/BA.1 (omikron). Utvrđene su sljedeće promjene u odnosu na divlji tip S-proteina: A67V, del69-70, T95I, G142D/del143-145, del211/L212I, ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F.

i Ispitivan je pseudotipizirani VLP s cjelovitim S-proteinom varijante BA.1.1 (omikron). Utvrđene su sljedeće promjene u odnosu na divlji tip S-proteina: A67V, del69-70, T95I, G142D/del143-145, del211/L212I, ins214EPE, G339D, R346K, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F.

j Prikazane vrijednosti predstavljaju geometrijsku sredinu iz najmanje 3 replicirana testa.

k Ispitivan je pseudotipizirani VLP s cjelovitim S-proteinom varijante BA.2 (omikron). Utvrđene su sljedeće promjene u odnosu na divlji tip S-proteina: T19I, del24-26, A27S, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.

l Ispitivan je pseudotipizirani VLP s cjelovitim S-proteinom varijante BA.2.12.1 (omikron). Utvrđene su sljedeće promjene u odnosu na divlji tip S-proteina: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452Q, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, S704L, N764K, D796Y, Q954H, N969K.

m Ispitivan je pseudotipizirani VLP s cjelovitim S-proteinom varijante BA.2.75 (omikron). Utvrđene su sljedeće promjene u odnosu na divlji tip S-proteina: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.

n Ispitivan je pseudotipizirani VLP s cjelovitim S-proteinom varijante BA.3 (omikron). Utvrđene su sljedeće promjene u odnosu na divlji tip S-proteina: A67V, H69del, V70del, T95I, G142D, V143del, Y144del, Y145del, N211del, L212I, G339D, S371F, S373P, S375F, D405N, K417N, N440K, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.

o Ispitivan je pseudotipizirani VLP s cjelovitim S-proteinom varijante BA.4/BA.5 (omikron). BA.4 i BA.5 imaju identične sekvence S-proteina. Utvrđene su sljedeće promjene u odnosu na divlji tip S-proteina: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.

p Ispitivan je pseudotipizirani VLP s cjelovitim S-proteinom varijante BA.4.6 (omikron). Utvrđene su sljedeće promjene u odnosu na divlji tip S-proteina: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.

q Ispitivan je pseudotipizirani VLP s cjelovitim S-proteinom varijante BQ.1 (omikron). Utvrđene su sljedeće promjene u odnosu na divlji tip S-proteina: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.

r Ispitivan je pseudotipizirani VLP s cjelovitim S-proteinom varijante BQ.1.1 (omikron). Utvrđene su sljedeće promjene u odnosu na divlji tip S-proteina: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.

s Ispitivan je pseudotipizirani VLP s cjelovitim S-proteinom varijante XBB (omikron). Utvrđene su sljedeće promjene u odnosu na divlji tip S-proteina: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144-, H146Q, Q183E, V213E, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486S, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K. * Varijante koje izazivaju zabrinutost/varijante od interesa definirane su prema američkom Centru za kontrolu i prevenciju bolesti (engl. Centers for Disease Control and Prevention, CDC, 2021.) {https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/variants/variant-info.html}.

Vidjeti Tablicu 7 za sveobuhvatan popis autentičnih varijanti virusa SARS-CoV-2 koje izazivaju zabrinutost/koje su od interesa i za koje se ocjenjivala osjetljivost na kasirivimab i imdevimab primijenjene samostalno i u kombinaciji.

36

Tablica 7:

Podaci o neutralizaciji autentičnih varijanti virusa SARS-CoV-2 koje izazivaju zabrinutost/koje su od interesa kod primjene kasirivimaba i imdevimaba samostalno ili u kombinaciji

900690-2650439Linija sa supstitucijom u S-proteinu Smanjena osjetljivost na kasirivimab i imdevimab u kombinaciji Smanjena osjetljivost na kasirivimab primijenjen samostalno Smanjena osjetljivost na imdevimab primijenjen samostalno B.1.1.7 (alfa) bez promjenea bez promjenea bez promjenea B.1.351 (beta) bez promjenea 5 puta bez promjenea P.1 (gama) bez promjenea > 371 put bez promjenea AY.1 (delta) bez promjenea bez promjenea bez promjenea B.1.617.1 (kapa) bez promjenea 6 puta bez promjenea B.1.617.2 (delta) bez promjenea bez promjenea bez promjenea C.37 (lambda) bez promjenea bez promjenea bez promjenea B.1.621 (mi) bez promjenea bez promjenea bez promjenea BA.2 (omikron) 513 puta > 531 put 1028 puta BA.2.12.1 (omikron) 239 puta > 531 put 1081 put BA.4 (omikron) 617 puta > 1191 put 473 puta a Bez promjene: smanjenje osjetljivosti za ≤ 5 puta.

Klinička djelotvornost

Liječenje bolesti COVID-19

COV-2067 – kohorta odraslih bolesnika (u dobi od ≥ 18 godina)

Ispitivanje COV-2067 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje u kojem su se kasirivimab i imdevimab ocjenjivali u liječenju ispitanika s bolešću COVID-19 (simptomatskih, kojima je SARS-CoV-2 utvrđen kvantitativnom lančanom reakcijom polimerazom uz reverznu transkripciju [RT-qPCR]) kojima nije bila potrebna nadomjesna terapija kisikom i koji su imali povećan rizik od progresije do teškog oblika bolesti.

U kohorti 1 u fazi 3 ovog ispitivanja ispitanici koji prethodno nisu bili cijepljeni protiv virusa SARS-CoV-2 randomizirani su unutar 7 dana od nastupa simptoma u skupinu koja je primila jednu intravensku infuziju u dozi od 600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba (n = 1347), 1200 mg kasirivimaba i 1200 mg imdevimaba (n = 2036) ili placebo (n = 2009).

Ispitanici u kohorti 1 u fazi 3 ispitivanja imali su najmanje jedan u planu ispitivanja naveden faktor rizika za razvoj teškog oblika bolesti COVID-19 (oni su uključivali dob > 50 godina, pretilost koja se definirala kao ITM ≥ 30 kg/m2, kardiovaskularnu bolest uključujući hipertenziju, kroničnu plućnu bolest uključujući astmu, šećernu bolest tipa 1 ili tipa 2, kroničnu bubrežnu bolest uključujući osobe na dijalizi, kroničnu jetrenu bolest, trudnoću i imunosupresiju).

Medijan dobi iznosio je 50 godina (uz 13,1% ispitanika u dobi od 65 ili više godina), a 51,4% ispitanika bile su žene. Početne demografske značajke i značajke bolesti bile su dobro ujednačene među skupinama koje su primale kasirivimab i imdevimab odnosno placebo.

Primarna mjera ishoda bio je udio ispitanika s ≥ 1 hospitalizacijom povezanom s bolešću COVID-19 ili smrti zbog bilo kojeg uzroka do 29. dana.

37

Tablica 8: Sažetak rezultata za primarnu mjeru ishoda u fazi 3 ispitivanja COV-2067

903732-1324074 1200 mg i.v. Placebo 2400 mg i.v. Placebo n = 1192 n = 1193 n = 1812 n = 1790 Bolesnici u mFAS populaciji s ≥ 1 hospitalizacijom povezanom s bolešću COVID-19 ili smrtnim ishodom do 29. dana Smanjenje rizika 72,5% (p < 0,0001) 70,9% (p < 0,0001) Broj bolesnika s događajima 11 (0,9%) 40 (3,4%) 23 (1,3%) 78 (4,4%) mFAS: modificirani potpuni skup podataka za analizu uključivao je ispitanike s pozitivnim rezultatom RT-qPCR testa na SARS-CoV-2 u obrisku nazofarinksa u trenutku randomizacije te najmanje jednim faktorom rizika za težak oblik bolesti COVID-19.

Medijan vremena do povlačenja simptoma, prema zapisima u dnevniku simptoma specifičnom za ovo ispitivanje, smanjio se s 13 dana kod primjene placeba na 10 dana uz obje doze kasirivimaba i imdevimaba (p < 0,0001).

COV-2067 – kohorta pedijatrijskih bolesnika (< 18 godina)

U kohorti 2 ovog ispitivanja 206 ispitanika mlađih od 18 godina s najmanje jednim faktorom rizika za težak oblik bolesti COVID-19 bilo je randomizirano da prima jednu intravensku infuziju kasirivimaba i imdevimaba u dozi od 1200 mg (ili dozi koja odgovara tjelesnoj težini; n = 129), kasirivimaba i imdevimaba u dozi od 2400 mg (ili dozi koja odgovara tjelesnoj težini; n = 75) ili placeba (n = 2). Nakon unaprijed planirane interim analize provedene u odraslih bolesnika uklonjena je skupina koja je primala placebo.

Medijan dobi iznosio je 11 godina (uz 50% ispitanika mlađih od 12 godina).

Mjere ishoda za djelotvornost bile su opisne i ocjenjivale su se u ispitanika s pozitivnim rezultatom RT-qPCR testa na SARS-CoV-2 na obrisku nazofarinksa u vrijeme randomizacije. U kohorti pedijatrijskih bolesnika nije bilo smrtnih slučajeva ni hospitalizacija povezanih s bolešću COVID-19.

RECOVERY

RECOVERY je multicentrično, randomizirano, kontrolirano, otvoreno, platformno ispitivanje koje je u tijeku i u kojem se ocjenjuju djelotvornost i sigurnost potencijalnih terapija u hospitaliziranih ispitanika s bolešću COVID-19. U ispitivanje RECOVERY uključeni su hospitalizirani ispitanici koji ne primaju nadomjesnu terapiju kisikom i ispitanici koji primaju kisik putem niskoprotočnih ili visokoprotočnih sustava, neinvazivne ili invazivne mehaničke ventilacije te izvantjelesne membranske oksigenacije. U ovom je ispitivanju 9785 ispitanika u Ujedinjenom Kraljevstvu (UK) randomizirano za primanje jednokratne i.v. infuzije u dozi od 4000 mg kasirivimaba i 4000 mg imdevimaba uz uobičajeno liječenje (n = 4839) ili za primanje samo uobičajenog standardnog liječenja (n = 4946; u daljnjem tekstu: uobičajeno liječenje). Ispitanici su mogli primiti 0 – 4 terapije dodatno uz uobičajeno standardno liječenje.

Ispitanici su imali klinički suspektnu ili laboratorijski potvrđenu infekciju virusom SARS-CoV-2, a uključeni su u ispitivanje neovisno o potrebi za respiratornom potporom. Populacije za analizu definirale su se na temelju nalaza početnih seroloških testova.

Srednja vrijednost dobi na početku ispitivanja iznosila je 62 godine (uz 30% ispitanika u dobi od 70 ili više godina, a uključeno je i 11 adolescenata u dobi od ≥ 12 i < 18 godina), a 63% ispitanika bili su muškarci. Početne demografske značajke i značajke bolesti bile su dobro ujednačene između skupine liječene kasirivimabom i imdevimabom i one koja je primila samo uobičajeno liječenje. Uključivanje ispitanika u ispitivanje provodilo se dok je dominantna varijanta u UK-u bila varijanta B.1.1.7 (alfa). Što se tiče respiratorne potpore koju su ispitanici primali, 7% ispitanika nije primalo nadomjesnu

38

terapiju kisikom, 61% njih primalo je jednostavnu nadomjesnu terapiju kisikom, 26% njih bilo je na neinvazivnoj ventilaciji, a 6% na invazivnoj ventilaciji (uključujući 17 bolesnika koji su primali kisik putem izvantjelesne membranske oksigenacije). U ispitanika koji su na početku ispitivanja bili seronegativni, 10% njih na početku ispitivanja nije primalo nikakav oblik nadomjesne terapije kisikom, 66% njih primalo je jednostavnu nadomjesnu terapiju kisikom, 21% njih bilo je na neinvazivnoj ventilaciji, a 2% na invazivnoj ventilaciji (uključujući jednog ispitanika koji je primao kisik putem izvantjelesne membranske oksigenacije). Približno 94% svih randomiziranih ispitanika je u sklopu osnovnog standardnog liječenja primalo kortikosteroide.

Primarna mjera ishoda bila je 28-dnevna stopa smrti zbog bilo kojeg uzroka u svih randomiziranih ispitanika koji su na početku ispitivanja bili seronegativni. Rezultati su prikazani u Tablici 9.

Tablica 9: Sažetak rezultata za primarnu mjeru ishoda u ispitivanju RECOVERY

903732-1815642 4000 mg kasirivimaba i 4000 mg imdevimaba (intravenski) u kombinaciji s uobičajenim liječenjem Samo uobičajeno liječenje n = 1633 n = 1520 28-dnevna stopa smrti zbog bilo kojeg uzroka u seronegativnih ispitanika Broj ispitanika kod kojih je zabilježena smrt zbog bilo kojeg uzroka (%) 396 (24%) 452 (30%) Omjer stopa (95% CI) 0,79 (0,69 – 0,91) (p = 0,0009)

U seropozitivnih ispitanika 28-dnevna stopa smrti zbog bilo kojeg uzroka iznosila je 16% (410/2636) u skupini koja je primala kasirivimab + imdevimab odnosno 15% (384/2636) u skupini koja je primala samo uobičajeno liječenje (omjer stopa: 1,09 [95% CI: 0,94 - 1,25]).

U seronegativnih ispitanika u dobi od ≥ 80 godina 28-dnevna stopa smrti zbog bilo kojeg uzroka iznosila je 54,5% (126/231) u skupini koja je primala kasirivimab + imdevimab odnosno

57,5% (134/233) u skupini koja je primala samo uobičajeno liječenje (omjer stopa: 0,97 [95% CI: 0,76 - 1,25]).

Statističko testiranje sekundarne mjere ishoda provedeno je izvan hijerarhijskog testiranja i stoga se smatra deskriptivnim.

Otpust živih ispitanika iz bolnice unutar 28 dana, što je bila sekundarna mjera ishoda, zabilježen je češće u populaciji svih randomiziranih seronegativnih ispitanika liječenih kasirivimabom i imdevimabom nego u onih koji su primili samo uobičajeno liječenje (64% naspram 58%; omjer stopa: 1,19 [95% CI: 1,09 - 1,31]), pri čemu je medijan trajanja hospitalizacije bio kraći za 4 dana (13 dana naspram 17 dana).

U populaciji svih randomiziranih seronegativnih ispitanika koji na početku ispitivanja nisu bili na invazivnoj mehaničkoj ventilaciji, liječenje kasirivimabom i imdevimabom bilo je povezano s nižim rizikom od progresije do kompozitne mjere ishoda koja je uključivala invazivnu mehaničku ventilaciju ili smrt (31% naspram 37%; omjer rizika: 0,83 [95% CI: 0,75 - 0,92]).

COV-2066

COV-2066 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje u kojem su se kasirivimab i imdevimab ocjenjivali u liječenju hospitaliziranih ispitanika s bolešću COVID-19 koji su primali kisik putem niskoprotočnih sustava (npr. maske za kisik ili nosne kanile) ili koji nisu primali nadomjesnu terapiju kisikom. U tom ispitivanju faze 2/3, 1197 ispitanika je na početku ispitivanja imalo pozitivan rezultat RT-qPCR testa na SARS-CoV-2 te su bili randomizirani u omjeru 1:1:1 za primanje jedne intravenske infuzije u dozi od 1200 mg kasirivimaba i 1200 mg

39

imdevimaba (n = 406), 4000 mg kasirivimaba i 4000 mg imdevimaba (n = 398) ili placeba (n = 393), pri čemu su svi ispitanici kasirivimab i imdevimab odnosno placebo primili kao dodatak uobičajenom standardnom liječenju bolesti COVID-19. Sveukupna veličina uzorka bila je manja od predviđene zbog prijevremenog prekida ispitivanja nakon što su nekoliko mjeseci stope uključivanja u ispitivanje bile niske. Sveukupno su u bolesnika koji nisu primali nadomjesnu terapiju kisikom ili su primali kisik putem niskoprotočnih sustava opaženi slični učinci kod primjene doze od 2400 mg kasirivimaba i imdevimaba odnosno 8000 mg kasirivimaba i imdevimaba, što ukazuje na izostanak učinka doze u toj populaciji. U analizi djelotvornosti te su dozne skupine objedinjene kad se provodila usporedba sa skupinom koja je primila placebo.

Na početku ispitivanja medijan dobi iznosio je 62 godine (uz 44% ispitanika u dobi od 65 ili više godina), 54% ispitanika bili su muškarci, 43% njih bilo je seronegativno, 48% seropozitivno, dok je za 9% njih serološki status bio nepoznat. Što se tiče respiratorne potpore koju su ispitanici primali na početku ispitivanja, 44% njih nije primalo nadomjesnu terapiju kisikom, a 56% je primalo kisik putem niskoprotočnih sustava. Prije randomizacije približno 33% ispitanika je u sklopu osnovnog uobičajenog liječenja primalo remdesivir, a njih 50% sistemske kortikosteroide. Početne demografske značajke i značajke bolesti bile su dobro ujednačene između skupine liječene kasirivimabom i imdevimabom i one koja je primila placebo.

Primarna mjera ishoda za virološku djelotvornost bila je vremenski ponderirana prosječna (engl. time weighted average, TWA) dnevna promjena virusnog opterećenja (log10 kopija/ml) od početka ispitivanja do 7. dana, mjereno RT-qPCR testom na obrisku nazofarinksa, u ispitanika koji su na početku ispitivanja bili seronegativni i imali pozitivan rezultat RT-qPCR testa na SARS-CoV-2. Liječenje kasirivimabom i imdevimabom u objedinjenim doznim skupinama dovelo je do statistički značajnog smanjenja srednje vrijednosti virusnog opterećenja prema metodi najmanjih kvadrata (log10 kopija/ml) u odnosu na placebo (-0,28 log10 kopija/ml/dan uz kasirivimab i imdevimab;

p = 0,0172).

Primarna klinička mjera ishoda bio je udio ispitanika koji su umrli ili su stavljeni na mehaničku ventilaciju među onima s pozitivnim rezultatom RT-qPCR testa na SARS-CoV-2.

Liječenje kasirivimabom i imdevimabom u objedinjenim doznim skupinama dovelo je do smanjenja udjela ispitanika s velikim virusnim opterećenjem koji su umrli ili su stavljeni na mehaničku ventilaciju od 6. do 29. dana, no ta mjera ishoda nije postigla statističku značajnost (smanjenje relativnog rizika [engl. relative risk reduction, RRR]: 25,5% [95% CI: -16,2%; 52,2%]; p = 0,2048).

Liječenje kasirivimabom i imdevimabom u objedinjenim doznim skupinama dovelo je do smanjenja relativnog rizika za 47,1% (95% CI: 10,2%; 68,8%) s obzirom na udio seronegativnih ispitanika koji su umrli ili su stavljeni na mehaničku ventilaciju od 6. do 29. dana.

U post-hoc analizi svih randomiziranih seronegativnih ispitanika u dobi od ≥ 80 godina stopa smrti zbog bilo kojeg uzroka od 1. do 29. dana iznosila je 18,1% (19/105 ispitanika) u skupini koja je primala kasirivimab + imdevimab (objedinjene doze) odnosno 30,0% (18/60 ispitanika) u skupini koja je primala placebo (omjer rizika: 0,60 [95% CI: 0,34; 1,06]).

Prevencija bolesti COVID-19

Ispitivanje COV-2069 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje u kojem su se uspoređivale supkutano primijenjene doze od 600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba u odnosu na placebo za prevenciju bolesti COVID-19 među asimptomatskim kućnim kontaktima simptomatskih osoba zaraženih virusom SARS-CoV-2 (indeksni slučajevi). Ispitanici prethodno nisu bili cijepljeni protiv virusa SARS-CoV-2.

Ispitanici su bili randomizirani u omjeru 1:1 za primanje kasirivimaba i imdevimaba ili placeba unutar 96 sati od prikupljanja prvog uzorka indeksnog slučaja koji je bio pozitivan na SARS-CoV-2

(RT-qPCR).

40

Randomizirani ispitanici s negativnim rezultatom RT-qPCR testa na SARS-CoV-2 na početku ispitivanja uključeni su u kohortu A, a oni s pozitivnim rezultatom RT-qPCR testa na SARS-CoV-2 uključeni su u kohortu B.

Kohorta A

Populacija za primarnu analizu uključivala je ispitanike koji su na početku ispitivanja imali negativan nalaz RT-qPCR testa na SARS-CoV-2 i bili seronegativni. U primarnu analizu djelotvornosti nisu bili uključeni ispitanici koji su na početku ispitivanja bili seropozitivni ili čiji su nalazi seroloških testova bili neutvrđeni ili su nedostajali.

U populaciji za primarnu analizu na početku ispitivanja medijan dobi iznosio je 44 godine (uz 9% ispitanika u dobi od 65 ili više godina), a 54% ispitanika bile su žene. Početne demografske značajke i značajke bolesti bile su dobro ujednačene među skupinama koje su primale kasirivimab i imdevimab odnosno placebo.

Primarna mjera ishoda bio je udio ispitanika u kojih se do 29. dana razvila simptomatska bolest COVID-19 potvrđena RT-qPCR testom. Došlo je do statistički značajnog smanjenja rizika od razvoja bolesti COVID-19 za 81% uz liječenje kasirivimabom i imdevimabom u odnosu na placebo. U analizi osjetljivosti koja je obuhvatila sve ispitanike s negativnim nalazom RT-qPCR testa na početku ispitivanja, neovisno o početnom serološkom statusu, zabilježeno je statistički značajno smanjenje rizika od razvoja bolesti COVID-19 za 82% uz liječenje kasirivimabom i imdevimabom u odnosu na placebo.

Tablica 10: Primarna analiza u ispitivanju COV-2069, kohorta A

903732-1807550 Kasirivimab i imdevimab (jednokratna doza od 1200 mg) Placebo Populacija za primarnu analizu: seronegativni na početku ispitivanja n = 753 n = 752 Rizik od bolesti COVID-19 Do 29. dana (primarna mjera ishoda) Neprilagođeno smanjenje rizika (Prilagođeni omjer izgleda, p-vrijednost)1 81% (0,17; p < 0,0001) Broj osoba s događajima 11 (1,5%) 59 (7,8%) 1 Interval pouzdanosti (CI) za p-vrijednost temelji se na omjeru izgleda (skupina koja je primala kasirivimab i imdevimab naspram skupine koja je primala placebo) prema logističkom regresijskom modelu s fiksnim učincima u kategoričkim varijablama: liječena skupina, dobna skupina (≥ 12 do < 50 te ≥ 50 godina) i geografska regija (SAD naspram izvan SAD-a).

Kohorta B

Populacija za primarnu analizu obuhvaćala je asimptomatske ispitanike koji su na početku ispitivanja imali pozitivan nalaz RT-qPCR testa na SARS-CoV-2 i bili seronegativni.

U populaciji za primarnu analizu na početku ispitivanja medijan dobi iznosio je 40 godina (uz 11% ispitanika u dobi od 65 ili više godina), a 55% ispitanika bile su žene. Početne demografske značajke i značajke bolesti bile su dobro ujednačene među skupinama koje primale kasirivimab i imdevimab odnosno placebo.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je udio ispitanika koji su do 29. dana razvili COVID-19 potvrđen nalazom RT-qPCR testa. Zabilježeno je smanjenje rizika od razvoja bolesti COVID-19 za 31% uz liječenje kasirivimabom i imdevimabom u odnosu na placebo. U analizi osjetljivosti koja je obuhvatila sve ispitanike koji su imali pozitivan nalaz RT-qPCR testa na početku ispitivanja neovisno o početnom serološkom statusu, zabilježeno je smanjenje rizika od bolesti COVID-19 potvrđene

RT-qPCR testom za 35% uz liječenje kasirivimabom i imdevimabom u odnosu na placebo.

41

Tablica 11: Primarna analiza u ispitivanju COV-2069, kohorta B

903732-1809214 Kasirivimab i imdevimab (jednokratna doza od 1200 mg) Placebo Populacija za primarnu analizu: seronegativni na početku ispitivanja n = 100 n = 104 Rizik od bolesti COVID-19 Ukupno smanjenje rizika do 29. dana (primarna mjera ishoda) Neprilagođeno smanjenje rizika (Prilagođeni omjer izgleda, p-vrijednost)1 31% (0,54; p = 0,0380) Broj osoba s događajima 29 (29%) 44 (42,3%) 1 Interval pouzdanosti (CI) za p-vrijednost temelji se na omjeru izgleda (skupina koja je primala kasirivimab i imdevimab naspram skupine koja je primala placebo) prema logističkom regresijskom modelu s fiksnim učincima u kategoričkim varijablama: liječena skupina, dobna skupina (≥ 12 do < 50 te ≥ 50 godina) i geografska regija (SAD naspram izvan SAD-a).

I kasirivimab i imdevimab pokazali su linearnu farmakokinetiku proporcionalnu dozi u rasponu intravenskih (150 mg do 4000 mg svakog monoklonskog protutijela) i supkutanih (300 mg i 600 mg svakog monoklonskog protutijela) doza koje su se ispitivale u kliničkim ispitivanjima.

Srednje vrijednosti vršne koncentracije (Cmax), područja ispod krivulje koncentracije kroz vrijeme od 0. do 28. dana (AUC0-28) i koncentracije 28 dana nakon primjene doze (C28) kasirivimaba i imdevimaba bile su usporedive nakon primjene jedne intravenske doze od 1200 mg (600 mg svakog monoklonskog protutijela) (182,7 mg/l, 1754,9 mg.dan/l odnosno 37,9 mg/l za kasirivimab te

181,7 mg/l, 1600,8 mg.dan/l odnosno 27,3 mg/l za imdevimab), i jedne supkutane doze od 1200 mg (600 mg svakog monoklonskog protutijela) (52.5 mg/l, 1121,7 mg.dan/l odnosno 30,5 mg/l za kasirivimab te 49,2 mg/l, 1016,9 mg.dan/l odnosno 25,9 mg/l za imdevimab).

Nakon primjene jedne intravenske doze od 8000 mg (po 4000 mg svakog monoklonskog protutijela) u bolesnika kojima je potrebna nadomjesna terapija kisikom, srednje vrijednosti vršne koncentracije (Cmax), područja ispod krivulje koncentracije kroz vrijeme od 0. do 28. dana (AUC0-28) i koncentracije 28 dana nakon primjene doze (C28) kasirivimaba i imdevimaba iznosile su 1046 mg/l, 9280 mg.dan/l odnosno 165,2 mg/l za kasirivimab te 1132 mg/l, 8789 mg.dan/l odnosno 136,2 mg/l za imdevimab.

Kod primjene za profilaksu prije izlaganja virusu, nakon intravenske i supkutane mjesečne primjene u dozi od 300 mg kasirivimaba i 300 mg imdevimaba nakon početne (udarne) doze od 600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba, medijani predviđenih najnižih serumskih koncentracija kasirivimaba i imdevimaba u stanju dinamičke ravnoteže slični su opaženim srednjim vrijednostima serumskih koncentracija 29. dana nakon primjene jedne supkutane doze kasirivimaba i imdevimaba od 1200 mg (600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba).

Apsorpcija

Nakon primjene jedne intravenske doze kasirivimab i imdevimab postižu vršnu koncentraciju u serumu na kraju infuzije. Procijenjeni medijan (raspon) vremena do postizanja maksimalnih serumskih koncentracija kasirivimaba i imdevimaba (Tmax) nakon primjene jedne supkutane doze od 600 mg svakog monoklonskog protutijela iznosi 6,7 (raspon: 3,4 – 13,6) dana za kasirivimab te 6,6 (raspon: 3,4 – 13,6) dana za imdevimab. Nakon jedne supkutane doze od 600 mg svakog monoklonskog protutijela procijenjena bioraspoloživost kasirivimaba iznosila je 71,8%, a imdevimaba 71,7%.

Distribucija

Ukupan volumen distribucije procijenjen populacijskom farmakokinetičkom analizom iznosio je 7,072 l za kasirivimab te 7,183 l za imdevimab.

42

Biotransformacija

Budući da su kasirivimab i imdevimab ljudska monoklonska IgG1 protutijela, očekuje se da će se kataboličkim putovima razgraditi na male peptide i aminokiseline na isti način kao i endogeni IgG.

Eliminacija

Srednje vrijednosti (5.; 95. percentil) poluvijeka eliminacije iz seruma nakon primjene doze od 600 mg svakog monoklonskog protutijela bile su 29,8 (16,4; 43,1) dana za kasirivimab i 26,2 (16,9; 35,6) dana za imdevimab. Srednje vrijednosti (5.; 95. percentil) klirensa bile su 0,188 (0,11; 0,30) za kasirivimab i 0,227 (0,15;0,35) za imdevimab.

U bolesnika kojima je potrebna nadomjesna terapija kisikom, srednje vrijednosti (5.; 95. percentil) poluvremena eliminacije iz seruma nakon primjene doze od 4000 mg svakog monoklonskog protutijela iznosile su 21,9 (12,4; 36,9) dana za kasirivimab i 18,8 (11,7; 29,4) dana za imdevimab. Srednje vrijednosti (5.; 95. percentil) klirensa bile su 0,303 (0,156; 0,514) za kasirivimab i 0,347 (0,188;0,566) za imdevimab.

Starije osobe

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, dob (od 18 do 96 godina) nije utvrđena kao značajna kovarijata koja utječe na farmakokinetiku kasirivimaba i imdevimaba.

Oštećenje bubrežne funkcije

Ne očekuje se da će se kasirivimab i imdevimab u značajnoj mjeri izlučivati bubrežnim putem zbog svoje molekularne težine (> 69 kDa).

Oštećenje jetrene funkcije

Ne očekuje se da će se kasirivimab i imdevimab u značajnoj mjeri izlučivati jetrenim putem.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika kasirivimaba i imdevimaba nakon intravenske ili supkutane primjene ispitivala se u pedijatrijskoj populaciji, u dobi od rođenja do < 18 godina u ispitanika koji nisu bili zaraženi, u bolesnika koji nisu bili hospitalizirani a bili su zaraženi virusom SARS-CoV-2, ili u kućnih kontakata osoba zaraženih virusom SARS-CoV-2 te hospitaliziranih bolesnika zaraženih virusom SARS-CoV-2 primjenom populacijske farmakokinetike. Farmakokinetička svojstva kasirivimaba i imdevimaba u adolescenata i djece kojima nije potrebna nadomjesna terapija kisikom prikazana su u Tablici 12.

Tablica 12:

Farmakokinetička svojstva kasirivimaba i imdevimaba u adolescenata i djece kojima nije potrebna nadomjesna terapija kisikom

903732-993867Parametar Kasirivimab Imdevimab Supkutana bioraspoloživost (%) ~89 ~86 Srednja vrijednost terminalnog poluvijeka (dani) (90% CI) 35,5 (14; 57) 29,1 (16; 42,1) Srednja vrijednost klirensa (l/dan) (5., 95. percentil) 0,125 (0,04; 0,23) 0,157 (0,06; 0,28)

Očekuje se da će intravenske doze na temelju tjelesne težine, preporučene u Tablici 1 za bolesnike kojima nije potrebna nadomjesna terapija kisikom, dovesti do izloženosti u adolescenata i djece usporedive s onom u odraslih koji primaju intravensku dozu lijeka Ronapreve od 1200 mg (600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba).

43

U Tablici 13 prikazana je predviđena sistemska izloženost (C28, Cmax i AUCd28) nakon intravenske primjene preporučenih doza kasirivimaba i imdevimaba u adolescenata i djece u dobi od 2 ili više godina i tjelesne težine od najmanje 10 kg kojima nije potrebna nadomjesna terapija kisikom.

Tablica 13:

Predviđena sistemska izloženost kasirivimabu i imdevimabu u adolescenata i djece u dobi od 2 ili više godina i tjelesne težine ≥ 10 kg kojima nije potrebna nadomjesna terapija kisikom

903732-3164437Populacija Intravenska doza (po mAb) Mjere izloženosti Kasirivimab (srednja vrijednost ± SD) Imdevimab (srednja vrijednost ± SD) Odrasli ≥ 40 kg 600 mg i.v. AUCd28 (mg*dan/l) 1664,0 ± 451,2 1518,7 ± 410,6 C28 (mg/l) 33,8 ± 12,2 27,5 ± 10,7 Cmax (mg/l) 166,2 ± 64,9 167,7 ± 64,5 Pedijatrijska populacija od ≥ 20 do < 40 kg 270 mg i.v. AUCd28 (mg*dan/l) 1657,5 ± 303,4 1512,5 ± 271,5 C28 (mg/l) 38,5 ± 8,2 31,6 ± 7,6 Cmax (mg/l) 151,4 ± 52,4 151,5 ± 51,8 Pedijatrijska populacija od ≥ 10 do < 20 kg 155 mg i.v. AUCd28 (mg*dan/l) 1502,9 ± 251,3 1371,7 ± 224,4 C28 (mg/l) 37,0 ± 6,7 30,6 ± 6,3 Cmax (mg/l) 133,4 ± 44,4 132,8 ± 43,6 AUC0-28 = površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme za 28-dnevni interval nakon doziranja; C28 = koncentracija 28. dana nakon jednokratne doze; Cmax = maksimalna (vršna) koncentracija za 28-dnevni interval nakon doziranja; i.v. = intravenski; mAb = monoklonsko protutijelo;

SD = standardna devijacija

Farmakokinetika kasirivimaba i imdevimaba u pedijatrijskih bolesnika kojima je potrebna nadomjesna terapija kisikom nije ustanovljena.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti, genotoksičnosti ni reproduktivne toksičnosti kasirivimaba i imdevimaba. Ne očekuje se da protutijela kao što su kasirivimab i imdevimab imaju genotoksičan ili kancerogeni potencijal. U ispitivanjima tkivne križne reaktivnosti kasirivimaba i imdevimaba na tkivima odraslih ljudi i majmuna te na tkivima ljudskog fetusa nije opaženo vezivanje.

U toksikološkom ispitivanju na makaki majmunima opaženi su učinci na jetru koji nisu bili štetni (blaga prolazna povećanja vrijednosti AST-a i ALT-a).

L-histidin

L-histidinklorid hidrat polisorbat 80 (E 433) saharoza

voda za injekcije

44

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Neotvorena bočica: 2 godine

Zajedno pakirane višedozne bočice od 1332 mg

Nakon prvog uvođenja igle: ako se ne upotrijebi odmah, lijek u bočici može se čuvati 16 sati na sobnoj temperaturi do 25°C ili najviše 48 sati u hladnjaku (na temperaturi od 2°C do 8°C). Čuvanje lijeka u primjeni izvan tih razdoblja i uvjeta odgovornost je korisnika.

Razrijeđena otopina za intravensku primjenu

900684482501Otopinu u bočici potrebno je razrijediti prije primjene. Pripremljena otopina za infuziju predviđena je za primjenu bez odgode. Dokazana je kemijska i fizička stabilnost lijeka u primjeni tijekom 20 sati na sobnoj temperaturi (do 25°C) odnosno tijekom 72 sata na temperaturi od 2°C do 8°C. S mikrobiološkog stajališta pripremljenu infuziju treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja do primjene lijeka odgovornost su korisnika. Pripremljeni lijek ne bi se smio čuvati dulje od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima. Ako se vrećica za intravensku infuziju čuva u hladnjaku, prije primjene treba pričekati približno 30 minuta da dosegne sobnu temperaturu.

Čuvanje štrcaljki za supkutanu primjenu

5010912322169Pripremljene štrcaljke treba odmah primijeniti. Dokazana je kemijska i fizička stabilnost lijeka u primjeni tijekom 24 sata na sobnoj temperaturi (do 25°C) te tijekom 72 sata na temperaturi od 2°C do 8°C. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja do primjene lijeka odgovornost su korisnika te ne bi smjeli premašiti 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako je priprema provedena u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima. Ako se štrcaljke čuvaju u hladnjaku, prije primjene treba pričekati približno 10 – 15 minuta da dosegnu sobnu temperaturu.

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Ne tresti.

Bočice čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Ronapreve dolazi u bočicama od prozirnog stakla tipa I, volumena 20 ml.

Ronapreve 1332 mg + 1332 mg otopina za injekciju/infuziju, višedozne bočice

Jedna kutija sadrži 1 bočicu svakog protutijela.

Pakiranje od 2 bočice volumena 20 ml, od prozirnog stakla tipa I, sa čepom od butilne gume, sadrži jednu bočicu s 11,1 ml otopine s 1332 mg kasirivimaba i jednu bočicu s 11,1 ml otopine s 1332 mg imdevimaba.

45

Priprema za intravensku infuziju

Ronapreve mora pripremiti zdravstveni radnik primjenom aseptične tehnike:

1. Izvadite bočice kasirivimaba i imdevimaba iz hladnjaka i pričekajte približno 20 minuta prije pripreme da dosegnu sobnu temperaturu,

- Nemojte izlagati bočice izravnoj toplini. - Nemojte tresti bočice.

2. Bočice kasirivimaba i imdevimaba treba prije primjene vizualno pregledati kako bi se utvrdilo sadrže li vidljive čestice i jesu li promijenile boju. Ako se primijeti bilo što od toga, bočica se mora baciti i zamijeniti novom.

- Otopina u svakoj bočici mora biti bistra do blago opalescentna te bezbojna do blijedo žuta.

3. Uzmite napunjenu vrećicu za intravensku infuziju (od polivinilklorida [PVC] ili poliolefina [PO]) koja sadrži 50 ml, 100 ml, 150 ml ili 250 ml otopine natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) ili otopine glukoze za injekciju od 50 mg/ml (5%).

4. Koristeći sterilnu štrcaljku i iglu, izvucite odgovarajući volumen kasirivimaba i imdevimaba iz njihovih bočica i ubrizgajte ga u napunjenu infuzijsku vrećicu koja sadrži otopinu natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) ili otopinu glukoze za injekciju od 50 mg/ml (5% ) (vidjeti dio 4.2, Tablice 1, 2 i 3).

5. Lagano promiješajte preokrećući infuzijsku vrećicu. Nemojte je tresti.

6. Ronapreve ne sadrži konzervanse i stoga razrijeđenu otopinu za infuziju treba odmah primijeniti.

Primjena intravenskom infuzijom

● Prikupite preporučeni pribor za infuziju:

- Infuzijski komplet od polivinilklorida (PVC), polietilenom (PE) obloženog PVC-a ili poliuretana (PU)

- Ugrađeni ili pričvrsni filtar za intravensku primjenu od polietersulfona, polisulfona ili poliamida, veličine pora od 0,2 μm – 5 μm

● Spojite infuzijski komplet na vrećicu za intravensku infuziju ● Provjerite protočnost infuzijskog kompleta

● Primijenite cjelokupnu otopinu za infuziju u vrećici uz pomoć pumpe ili gravitacijskom metodom kroz intravensku liniju koja ima sterilni, ugrađeni ili pričvrsni filtar za intravensku primjenu od polietersulfona, polisulfona ili poliamida, veličine pora od 0,2 μm ‑ 5 μm.

● Pripremljena otopina za infuziju ne smije se primijeniti istodobno s bilo kojim drugim lijekom. Nije utvrđena kompatibilnost injekcije kasirivimaba i imdevimaba s drugim intravenskim otopinama i lijekovima osim s otopinom natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) ili otopinom glukoze za injekciju od 50 mg/ml (5%).

● Nakon završetka infuzije isperite cjevčice otopinom natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) ili otopinom glukoze za injekciju od 50 mg/ml (5%) kako bi se osigurala primjena cjelokupne doze.

● Osobe treba nadzirati nakon intravenske infuzije u skladu s lokalnom medicinskom praksom.

Priprema za supkutanu injekciju

Izvadite bočice kasirivimaba i imdevimaba iz hladnjaka i pričekajte približno 20 minuta prije pripreme da dosegnu sobnu temperaturu.

Nemojte izlagati bočice izravnoj toplini. Nemojte tresti bočice.

Bočice kasirivimaba i imdevimaba treba prije primjene vizualno pregledati kako bi se utvrdilo sadrže li vidljive čestice i jesu li promijenile boju. Ako se primijeti bilo što od toga, bočica se mora baciti i

46

zamijeniti novom. Otopina u svakoj bočici mora biti bistra do blago opalescentna te bezbojna do blijedo žuta.

1. Ronapreve treba pripremiti koristeći odgovarajući broj štrcaljki (vidjeti dio 4.2, Tablicu 4). Nabavite polipropilenske štrcaljke od 3 ml ili 5 ml s Luer priključkom i igle za prijenos veličine 21G.

2. Koristeći sterilnu štrcaljku i iglu, izvucite odgovarajući volumen kasirivimaba i imdevimaba iz njihovih bočica u svaku štrcaljku (vidjeti dio 4.2, Tablicu 4) – potrebne su ukupno 4 štrcaljke za ukupnu kombiniranu dozu od 1200 mg te ukupno 2 štrcaljke za ukupnu kombiniranu dozu od 600 mg. Sav preostali lijek pohranite prema uputama navedenima u dijelu 6.3.

3. Zamijenite iglu za prijenos veličine 21G iglom za supkutanu injekciju veličine 25G ili 27G.

4. Ovaj lijek ne sadrži konzervanse i stoga pripremljene štrcaljke treba odmah primijeniti. Ako nije moguće odmah primijeniti lijek, čuvajte pripremljene štrcaljke s kasirivimabom i imdevimabom na temperaturi od 2°C do 8°C najviše 72 sata odnosno na sobnoj temperaturi do 25°C najviše

24 sata. Ako se štrcaljke čuvaju u hladnjaku, prije primjene treba pričekati približno 10 – 15 minuta da dosegnu sobnu temperaturu.

Primjena supkutanom injekcijom

● Za primjenu lijeka Ronapreve u dozi od 1200 mg (600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba) uzmite 4 štrcaljke (vidjeti dio 4.2, Tablicu 4) i pripremite ih za supkutane injekcije.

● Za primjenu lijeka Ronapreve u dozi od 600 mg (300 mg kasirivimaba i 300 mg imdevimaba) uzmite 2 štrcaljke (vidjeti dio 4.2, Tablicu 4) i pripremite ih za supkutane injekcije.

● Zbog njihova volumena supkutane injekcije treba primijeniti jednu za drugom na različitim mjestima na tijelu (u gornji dio bedra, vanjski dio nadlaktice ili abdomen, osim područja 5 cm oko pupka i područja struka).

Zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Treba se strogo pridržavati sljedećih uputa za uporabu i odlaganje štrcaljki i drugih medicinskih oštrih predmeta:

● Igle i štrcaljke nikada se ne smiju ponovno upotrijebiti.

● Odložite sve upotrijebljene igle i štrcaljke u spremnik za oštre predmete (neprobojan spremnik).

Što je Ronapreve

Ronapreve se sastoji od djelatnih tvari kasirivimaba i imdevimaba. Kasirivimab i imdevimab su vrste proteina koji se zovu monoklonska protutijela.

Za što se Ronapreve koristi

Ronapreve se koristi za liječenje odraslih osoba, adolescenata i djece u dobi od 2 ili više godina i tjelesne težine od najmanje 10 kg koji imaju COVID-19, kojima nije potreban kisik za liječenje bolesti COVID-19 te koji prema ocjeni liječnika imaju povećan rizik od razvoja teškog oblika bolesti.

Ronapreve se koristi za liječenje bolesti COVID-19 u odraslih osoba i adolescenata u dobi od 12 ili više godina i tjelesne težine od najmanje 40 kg kojima je potreban kisik za liječenje bolesti COVID-19 i koji imaju negativan nalaz testa na protutijela (proteine u obrambenom sustavu tijela) na COVID-19.

Ronapreve se koristi za prevenciju (sprječavanje) bolesti COVID-19 u odraslih osoba i adolescenata u dobi od 12 ili više godina i tjelesne težine od najmanje 40 kg.

Kako Ronapreve djeluje

Ronapreve se vezuje za protein na površini koronavirusa koji se naziva „protein šiljka“. Time se zaustavlja ulazak virusa u stanice i njegovo širenje na druge stanice.

Ne smijete primiti Ronapreve

● ako ste alergični na kasirivimab, imdevimab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

Obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri što je prije moguće ako se to odnosi na Vas.

Upozorenja i mjere opreza

· Ovaj lijek može uzrokovati alergijske reakcije ili reakcije nakon primjene infuzije ili injekcije. Znakovi tih reakcija navedeni su u dijelu 4. Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo koji od tih znakova ili simptoma.

· Ovaj lijek sadrži 11,1 mg polisorbata 80 u jednoj bočici od 1332 mg/11,1 ml kasirivimaba i 1332 mg/11,1 ml imdevimaba, što odgovara 1 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije. Obavijestite svog liječnika ako Vi ili Vaše dijete imate bilo koju poznatu alergiju.

Djeca i adolescenti

· Ovaj se lijek ne smije davati djeci mlađoj od 2 godine ili tjelesne težine manje od 10 kg.

· Ovaj se lijek ne smije davati za liječenje bolesti COVID-19 u djece mlađe od 12 godina ili adolescenata tjelesne težine manje od 40 kg kojima je potrebna terapija kisikom.

· Ovaj se lijek ne smije davati za prevenciju bolesti COVID-19 u djece mlađe od 12 godina ili adolescenata tjelesne težine manje od 40 kg.

Drugi lijekovi i Ronapreve

Prije nego što primite Ronapreve, obavijestite liječnika ili medicinsku sestru koji Vam daju lijek o bilo kojim drugim lijekovima koje uzimate ili ste nedavno uzeli.

Nakon što primite Ronapreve:

● obavijestite liječnika, medicinsku sestru ili ljekarnika da ste primili ovaj lijek za liječenje ili prevenciju bolesti COVID-19

● obavijestite liječnika, medicinsku sestru ili ljekarnika da ste primili ovaj lijek ako trebate primiti cjepivo protiv bolesti COVID-19

Trudnoća i dojenje

Obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako ste trudni ili biste mogli biti trudni.

● To je zato što nema dovoljno informacija da bi se moglo potvrditi da je primjena ovog lijeka tijekom trudnoće sigurna.

● Ovaj će se lijek primijeniti samo ako moguće koristi liječenja nadmašuju moguće rizike za majku i nerođeno dijete.

Recite liječniku ili medicinskoj sestri ako dojite.

● To je zato što još uvijek nije poznato izlučuje li se ovaj lijek u majčino mlijeko i kako bi mogao utjecati na dojenče ili stvaranje mlijeka u majke.

● Liječnik će Vam pomoći da odlučite hoćete li nastaviti dojiti ili započeti liječenje ovim lijekom.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ne očekuje se da bi ovaj lijek mogao utjecati na sposobnost upravljanja vozilima.

3. Kako ćete primiti Ronapreve

Koliko ćete lijeka primiti?

Preporučena doza za liječenje bolesti COVID-19 ovisit će o Vašoj tjelesnoj težini i težini bolesti.

Preporučena doza za liječenje bolesti COVID-19 u odraslih, adolescenata i djece kojima nije potrebna nadomjesna terapija kisikom iznosi:

· 155 mg kasirivimaba i 155 mg imdevimaba u osoba tjelesne težine od 10 kg do manje od 20 kg

· 270 mg kasirivimaba i 270 mg imdevimaba u osoba tjelesne težine od 20 kg do manje od 40 kg

· 600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba u osoba tjelesne težine od najmanje 40 kg.

Preporučena doza za liječenje bolesti COVID-19 u odraslih osoba i adolescenata u dobi od 12 ili više godina i tjelesne težine od najmanje 40 kg, kojima je potrebna nadomjesna terapija kisikom, iznosi 4000 mg kasirivimaba i 4000 mg imdevimaba.

Preporučena doza za prevenciju bolesti COVID-19 u odraslih osoba i adolescenata u dobi od 12 ili više godina i tjelesne težine od najmanje 40 kg iznosi 600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba.

Preporučena doza za kontinuiranu prevenciju bolesti COVID-19 u odraslih i adolescenata u dobi od 12 ili više godina i tjelesne težine od najmanje 40 kg iznosi 600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba za početnu dozu te 300 mg kasirivimaba i 300 mg imdevimaba za sljedeće doze, a primjenjuje se jedanput svaka četiri tjedna.

Kako se ovaj lijek primjenjuje?

Kasirivimab i imdevimab mogu se primijeniti zajedno u obliku jedne infuzije (dripa) u venu koja traje od 20 minuta do 2 sata. U bolesnika u dobi od 12 ili više godina tjelesne težine od najmanje 40 kg kojima nije potrebna nadomjesna terapija kisikom ovaj se lijek može primijeniti i u obliku injekcija koje se primjenjuju jedna za drugom pod kožu na različitim mjestima na tijelu, ako bi infuzija odgodila liječenje. Liječnik ili medicinska sestra odlučit će koliko će Vas dugo nadzirati nakon što primite lijek za slučaj da se pojave bilo koje nuspojave.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Kod primjene lijeka Ronapreve prijavljene su sljedeće nuspojave.

Reakcije nakon primjene infuzije

Odmah obavijestite svog liječnika ako tijekom ili nakon primjene infuzije primijetite bilo koji od znakova alergijske reakcije ili reakcije na infuziju navedenih u nastavku. Infuzija će se možda morati usporiti, privremeno prekinuti ili trajno obustaviti, a možda će Vam biti potrebni drugi lijekovi za liječenje simptoma. Znakovi ili simptomi alergijske reakcije ili reakcije na infuziju mogu biti:

Manje često: mogu se javiti u do 1 na 100 osoba ● mučnina

● zimica

● omaglica

● navale crvenila ● svrbež

● neuobičajeno brzo disanje ● osip

Rijetko: mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba ● teška alergijska reakcija (anafilaksija) ● alergijske reakcije

● osip koji svrbi

Ostale nuspojave koje su prijavljene (učestalost nepoznata):

● nesvjestica koja može biti popraćena grčevima ili trzanjem mišića

Reakcije nakon primjene supkutane (potkožne) injekcije

Odmah se obratite svom liječniku ako primijetite bilo koji od ovih znakova reakcije nakon primjene injekcije.

Često: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba

● crvenilo, nastanak modrica, oticanje, bol ili osip koji svrbi na mjestu injiciranja

Manje često: mogu se javiti u do 1 na 100 osoba ● omaglica

● otečeni limfni čvorovi blizu mjesta injiciranja

Rijetko: mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba ● svrbež

Ostale nuspojave koje su prijavljene (učestalost nepoznata):

● nesvjestica koja može biti popraćena grčevima ili trzanjem mišića

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici bočice iza oznake „Rok valjanosti“ ili „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ronapreve će čuvati zdravstveni radnici u bolnici ili klinici pod sljedećim uvjetima:

● Prije uporabe čuvajte neotvorenu Ronapreve koncentriranu otopinu u hladnjaku do dana kad Vam bude potrebna. Prije razrjeđivanja pričekajte da se koncentrirana otopina ugrije na sobnu temperaturu.

● Nakon razrjeđivanja Ronapreve se mora odmah primijeniti. Ako je to potrebno, vrećice s razrijeđenom otopinom mogu se čuvati na temperaturi od 2°C do 8°C najviše 72 sata, a na sobnoj temperaturi do 25°C najviše 20 sati. Ako se otopina za infuziju čuva u hladnjaku, prije primjene treba pričekati približno 30 minuta da dosegne sobnu temperaturu.

● Pripremljene štrcaljke treba odmah primijeniti. Ako je to potrebno, pripremljene štrcaljke mogu se čuvati na temperaturi od 2°C do 8°C najviše 72 sata, a na sobnoj temperaturi do 25°C najviše 24 sata. Ako se štrcaljke čuvaju u hladnjaku, prije primjene treba pričekati približno

10 – 15 minuta da dosegnu sobnu temperaturu.

Nemojte primijeniti ovaj lijek ako primijetite da sadrži vidljive čestice ili je sadržaj promijenio boju.

Što Ronapreve sadrži

● Djelatne tvari su kasirivimab i imdevimab. Jedna višedozna bočica od 20 ml sadrži 1332 mg kasirivimaba ili 1332 mg imdevimaba.

● Drugi sastojci su L-histidin, L-histidinklorid hidrat, polisorbat 80, saharoza i voda za injekcije.

Kako Ronapreve izgleda i sadržaj pakiranja

Ronapreve je otopina za injekciju/infuziju. To je bistra do blago zamućena i bezbojna do blijedo žuta otopina i dostupna je u kutijama koje sadrže 2 bočice po pakiranju, jednu bočicu za svaku djelatnu tvar.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Njemačka

Proizvođač:

Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A.

Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Bъlgariя

Roš Bъlgariя EOOD Tel: +359 2 474 5444

Česká republika Roche s. r. o.

Tel: +420 - 2 20382111

Danmark

Roche Pharmaceuticals A/S Tlf: +45 - 36 39 99 99

Lietuva

UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 1 279 4500

Malta

(See Ireland)

Deutschland Roche Pharma AG

Tel: +49 (0) 7624 140

Eesti

Roche Eesti OÜ

Tel: + 372 - 6 177 380

Ελλάδα

Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

España

Roche Farma S.A.

Tel: +34 - 91 324 81 00

France Roche

Tél: +33 (0)1 47 61 40 00

Hrvatska Roche d.o.o.

Tel: + 385 1 47 22 333

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700

Ísland

Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf

Sími: +354 540 8000

Italia

Roche S.p.A.

Tel: +39 - 039 2471

Κύπρος

Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

Latvija

Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Nederland

Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

Norge

Roche Norge AS

Tlf: +47 - 22 78 90 00

Österreich

Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

Polska

Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88.

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

România

Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00

Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201

Suomi/Finland Roche Oy

Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Sverige Roche AB

Tel: +46 (0) 8 726 1200

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu/

Ova uputa o lijeku dostupna je na svim jezicima EU-a/EGP-a na internetskim stranicama Europske agencije za lijekove.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima. Za dodatne informacije pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka.

Upute za zdravstvene radnike

Ronapreve 1332 mg + 1332 mg otopina za injekciju/infuziju

Kasirivimab i imdevimab moraju se primijeniti zajedno intravenskom infuzijom (nakon razrjeđivanja) ili jedan za drugim ako se primjenjuju supkutanom injekcijom

Kasirivimab:

Jedna višedozna bočica sadrži 1332 mg kasirivimaba u 11,1 ml (120 mg/ml) u obliku bistre do blago opalescentne i bezbojne do blijedo žute otopine.

Imdevimab:

Jedna višedozna bočica sadrži 1332 mg imdevimaba u 11,1 ml (120 mg/ml) u obliku bistre do blago opalescentne i bezbojne do blijedo žute otopine.

Sažetak liječenja i prevencije

Ronapreve je indiciran za:

● liječenje bolesti COVID-19 u odraslih osoba, adolescenata i djece u dobi od 2 ili više godina i tjelesne težine od najmanje 10 kg kojima nije potrebna nadomjesna terapija kisikom i koji imaju povećan rizik od progresije do teškog oblika bolesti COVID-19.

● liječenje bolesti COVID-19 u odraslih osoba i adolescenata u dobi od 12 ili više godina i tjelesne težine od najmanje 40 kg koji primaju nadomjesnu terapiju kisikom i koji imaju negativan nalaz testa na protutijela protiv virusa SARS-CoV-2.

● prevenciju bolesti COVID-19 u odraslih osoba i adolescenata u dobi od 12 ili više godina i tjelesne težine od najmanje 40 kg.

Ovisno o tjelesnoj težini i kliničkoj indikaciji, preporučena doza je:

· 155 mg kasirivimaba i 155 mg imdevimaba ili

· 270 mg kasirivimaba i 270 mg imdevimaba ili

· 300 mg kasirivimaba i 300 mg imdevimaba ili

· 600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba ili

· 4000 mg kasirivimaba i 4000 mg imdevimaba

Priprema za primjenu intravenske infuzije

Koncentrirana otopina lijeka Ronapreve mora se razrijediti s otopinom natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9%) ili otopinom glukoze za injekciju od 50 mg/ml (5%) u aseptičnim uvjetima. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

1. Izvadite bočice kasirivimaba i imdevimaba iz hladnjaka i pričekajte približno 20 minuta prije pripreme da dosegnu sobnu temperaturu. Nemojte izlagati bočice izravnoj toplini. Nemojte tresti bočice.

2. Bočice kasirivimaba i imdevimaba treba prije primjene vizualno pregledati kako bi se utvrdilo sadrže li vidljive čestice i jesu li promijenile boju. Ako se bilo što od toga primijeti, bočica se mora baciti i zamijeniti novom.

- Otopina u svakoj bočici mora biti bistra do blago opalescentna te bezbojna do blijedo žuta.

3. Uzmite napunjenu vrećicu za intravensku infuziju (načinjenu od polivinilklorida [PVC] ili poliolefina [PO]) koja sadrži 50 ml, 100 ml, 150 ml ili 250 ml otopine natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) ili otopine glukoze za injekciju od 50 mg/ml (5%).

4. Koristeći sterilnu štrcaljku i iglu, izvucite odgovarajući volumen kasirivimaba i imdevimaba iz njihovih bočica i ubrizgajte ga u napunjenu infuzijsku vrećicu koja sadrži otopinu natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) ili otopinu glukoze za injekciju od 50 mg/ml (5%) (vidjeti Tablice 1 i 2).

5. Lagano promiješajte preokrećući infuzijsku vrećicu. Nemojte je tresti.

6. Ovaj lijek ne sadrži konzervanse i stoga razrijeđenu otopinu za infuziju treba odmah primijeniti. - Ako nije moguće odmah primijeniti razrijeđenu infuzijsku otopinu kasirivimaba i

imdevimaba, čuvajte je na temperaturi od 2°C do 8°C najviše 72 sata, odnosno na sobnoj temperaturi do 25°C najviše 20 sati. Ako se otopina za infuziju čuva u hladnjaku, prije primjene treba pričekati približno 30 minuta da dosegne sobnu temperaturu.

Tablica 1:

Upute za preporučeno razrjeđivanje i intravensku infuziju 155 mg kasirivimaba i 155 mg imdevimaba, 270 mg kasirivimaba i 270 mg imdevimaba, 600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba ili 300 mg kasirivimaba i 300 mg imdevimaba

Tablica 2: Upute za preporučeno razrjeđivanje i intravensku infuziju 4000 mg kasirivimaba i 4000 mg imdevimaba

* Prije dodavanja kasirivimaba i imdevimaba iz infuzijske vrećice treba izvući i baciti 66,6 ml otopine natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%) ili otopine glukoze od 50 mg/ml (5%).

Primjena intravenskom infuzijom

Otopinu za infuziju lijeka Ronapreve mora primijeniti kvalificirani zdravstveni radnik primjenom aseptične tehnike.

● Pripremite preporučeni pribor za infuziju:

- Infuzijski komplet od polivinilklorida (PVC), polietilenom (PE) obloženog PVC-a ili poliuretana (PU).

- Ugrađeni ili pričvrsni filtar za intravensku primjenu od polietersulfona, polisulfona ili poliamida, veličine pora od 0,2 μm – 5 μm

● Spojite infuzijski komplet na vrećicu za intravensku infuziju. ● Provjerite protočnost infuzijskog kompleta.

● Primijenite cjelokupnu otopinu za infuziju u vrećici uz pomoć pumpe ili gravitacijskom metodom kroz intravensku liniju koja ima sterilni, ugrađeni ili pričvrsni filtar za intravensku primjenu od polietersulfona, polisulfona ili poliamida, veličine pora od 0,2 μm ‑ 5 μm.

● Infuziju treba primijeniti tijekom 20 minuta do 2 sata. Brzina infuzije može se smanjiti, infuzija se može privremeno prekinuti ili trajno obustaviti ako se u bolesnika razviju bilo kakvi znakovi događaja povezanih s infuzijom ili drugih nuspojava.

● Pripremljena otopina za infuziju ne smije se primijeniti istodobno s bilo kojim drugim lijekom. Nije utvrđena kompatibilnost injekcije kasirivimaba i imdevimaba s drugim intravenskim otopinama i lijekovima osim s otopinom natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) ili otopinom glukoze za injekciju od 50 mg/ml (5%).

● Nakon završetka infuzije isperite cjevčice otopinom natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) ili otopinom glukoze za injekciju od 50 mg/ml (5%) kako bi se osigurala primjena cjelokupne doze.

Priprema za supkutanu injekciju

Izvadite bočice kasirivimaba i imdevimaba iz hladnjaka i pričekajte približno 20 minuta prije pripreme da dosegnu sobnu temperaturu. Nemojte izlagati bočice izravnoj toplini. Nemojte tresti bočice.

Bočice kasirivimaba i imdevimaba treba prije primjene vizualno pregledati kako bi se utvrdilo sadrže li vidljive čestice i jesu li promijenile boju. Ako se bilo što od toga primijeti, bočica se mora baciti i zamijeniti novom. Otopina u svakoj bočici mora biti bistra do blago opalescentna te bezbojna do blijedo žuta.

1. Ronapreve treba pripremiti koristeći odgovarajući broj štrcaljki (vidjeti Tablicu 3). Nabavite polipropilenske štrcaljke od 3 ml ili 5 ml s Luer priključkom i igle za prijenos veličine 21G.

2. Koristeći sterilnu štrcaljku i iglu, izvucite odgovarajući volumen kasirivimaba i imdevimaba iz njihovih bočica u svaku štrcaljku (vidjeti Tablicu 3) - potrebne su ukupno 4 štrcaljke za ukupnu kombiniranu dozu od 1200 mg te ukupno 2 štrcaljke za ukupnu kombiniranu dozu od 600 mg. Sav preostali lijek pohranite prema uputama.

3. Zamijenite iglu za prijenos veličine 21G iglom za supkutanu injekciju veličine 25G ili 27G.

4. Ovaj lijek ne sadrži konzervanse i stoga pripremljene štrcaljke treba odmah primijeniti. Ako nije moguće odmah primijeniti lijek, čuvajte pripremljene štrcaljke s kasirivimabom i imdevimabom na temperaturi od 2°C do 8°C najviše 72 sata, odnosno na sobnoj temperaturi do 25°C najviše 24 sata. Ako se štrcaljke čuvaju u hladnjaku, prije primjene treba pričekati približno

10 – 15 minuta da dosegnu sobnu temperaturu.

Tablica 3:

Priprema 600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba ili 300 mg kasirivimaba i 300 mg imdevimaba za supkutanu injekciju

Primjena supkutanom injekcijom

● Za primjenu lijeka Ronapreve u dozi od 1200 mg (600 mg kasirivimaba i 600 mg imdevimaba) uzmite 4 štrcaljke (vidjeti Tablicu 3) i pripremite ih za supkutane injekcije.

● Za primjenu lijeka Ronapreve u dozi od 600 mg (300 mg kasirivimaba i 300 mg imdevimaba) uzmite 2 štrcaljke (vidjeti Tablicu 3) i pripremite ih za supkutane injekcije.

● Zbog njihova volumena supkutane injekcije kasirivimaba i imdevimaba treba primijeniti jednu za drugom na različitim mjestima na tijelu (u gornji dio bedra, vanjski dio nadlaktice ili abdomen, osim područja 5 cm oko pupka i područja struka).

Praćenje i prijavljivanje nuspojava

● Bolesnike je potrebno nadzirati zbog mogućih nuspojava tijekom i nakon primjene infuzije ili injekcije u skladu s postojećom medicinskom praksom. Brzina infuzije može se smanjiti ili se infuzija može privremeno prekinuti ako se u bolesnika razviju bilo kakvi znakovi događaja povezanih s infuzijom ili drugih štetnih događaja. U slučaju pojave znakova ili simptoma klinički značajne reakcije preosjetljivosti ili anafilaksije potrebno je odmah prekinuti primjenu lijeka i uvesti odgovarajuću terapiju i/ili potporno liječenje.

● Nuspojave možete prijaviti putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Čuvanje

● Prije uporabe čuvajte bočice kasirivimaba i imdevimaba u hladnjaku na temperaturi od 2°C do 8°C dok ih ne zatrebate. Ne koristiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na bočicama/kutiji iza oznake „Rok valjanosti“ ili „EXP“.

● Koncentrati kasirivimaba i imdevimaba bistre su do blago opalescentne i bezbojne do blijedo žute otopine.

● Prije razrjeđivanja pričekajte da se kasirivimab i imdevimab ugriju na sobnu temperaturu (do 25°C)

● Nakon prvog uvođenja igle u bočicu od 20 ml, ako se ne upotrijebi odmah, lijek u bočici može se čuvati 16 sati na sobnoj temperaturi do 25°C ili 48 sati u hladnjaku na temperaturi od 2°C do 8°C. Druga razdoblja i uvjeti čuvanja lijeka u uporabi odgovornost su korisnika.

● Nakon razrjeđivanja Ronapreve se mora odmah primijeniti. Ako je to potrebno, vrećice s razrijeđenom otopinom mogu se čuvati do 20 sati na sobnoj temperaturi (do 25°C) i do najviše 72 sata na temperaturi od 2°C do 8°C. S mikrobiološkog stajališta, pripremljenu otopinu za infuziju treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja do primjene lijeka odgovornost su korisnika. Pripremljeni lijek ne bi se smio čuvati dulje od

24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako razrjeđivanje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.