Rivastigmin Actavis*

Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške Alzheimerove demencije.

Simptomatsko liječenje blage do umjereno teške demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću.

Liječenje treba započeti i nadgledati liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju Alzheimerove demencije ili demencije povezane s Parkinsonovom bolešću. Dijagnozu treba postaviti u skladu s

2

trenutnim smjernicama. Liječenje rivastigminom treba započeti jedino ako postoji njegovatelj koji će redovito nadzirati uzima li bolesnik lijek.

Doziranje

Rivastigmin treba primjenjivati dva puta dnevno, uz jutarnji i večernji obrok. Kapsule treba cijele progutati.

Početna doza

1,5 mg dva puta na dan.

Titriranje doze

Početna doza je 1,5 mg dva puta na dan. Ako se ova doza nakon najmanje dva tjedna liječenja dobro podnosi, doza se može povećati na 3 mg dva puta dnevno. Daljnja se povećanja na dozu od 4,5 mg, a zatim na 6 mg dva puta dnevno, trebaju također zasnivati na dobroj podnošljivosti trenutne doze, a mogu se razmatrati nakon najmanje dva tjedna liječenja tom dozom.

Ako se u bolesnika s demencijom koja je povezana s Parkinsonovom bolešću tijekom liječenja uoče nuspojave (npr. mučnina, povraćanje, abdominalna bol ili gubitak teka), smanjenje tjelesne težine ili pogoršanje ekstrapiramidnih simptoma (npr. tremora), oni se mogu izbjeći izostavljanjem jedne ili više doza. Ako nuspojave i dalje traju, dnevnu dozu treba privremeno smanjiti na prethodnu dozu koju je bolesnik dobro podnosio ili se liječenje može prekinuti.

Doza održavanja

Djelotvorna doza je 3 do 6 mg dva puta na dan; da bi se postigla maksimalna korist od liječenja, bolesnike treba održavati na najvišoj dozi koju dobro podnose. Preporučena maksimalna dnevna doza je 6 mg dva puta dnevno.

Liječenje dozom održavanja može se nastaviti tako dugo dok za bolesnika postoji korist od liječenja. Zbog toga je potrebno redovito provjeravati kliničku korist primjene rivastigmina, osobito u bolesnika koji se liječe dozama manjim od 3 mg dva puta dnevno. Ako nakon 3 mjeseca liječenja bolesnika dozom održavanja ne dođe do povoljne promjene u brzini smanjivanja simptoma demencije u bolesnika, liječenje treba prekinuti. Na prekid liječenja treba također pomišljati kad više nije prisutan dokaz terapijskog učinka.

Individualni odgovor na rivastigmin ne može se predvidjeti. No, veći terapijski učinak uočen je u bolesnika s Parkinsonovom bolešću i umjerenom demencijom. Slično tome, zapažen je veći učinak u bolesnika s Parkinsonovom bolešću i vidnim halucinacijama (vidjeti dio 5.1).

Terapijski učinak nije proučavan u placebo kontroliranim ispitivanjima duljim od 6 mjeseci.

Ponovni početak liječenja

Ako se liječenje prekine na više od tri dana, treba ga ponovno početi u dozi od 1,5 mg dva puta dnevno. Dozu treba nakon toga titrirati kao što je gore opisano.

Oštećenje bubrega i jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega ili jetre nije potrebna prilagodba doze. Međutim, u ovih populacija bolesnika, zbog veće izloženosti, nužno je pažljivo pratiti preporuke o doziranju glede titriranja prema individualnoj podnošljivosti, jer bolesnici s klinički značajnim oštećenjem bubrega ili jetre mogu razviti više nuspojava ovisnih o dozi. Nisu proučavani bolesnici s teškim oštećenjem jetre, međutim, Rivastigmin Actavis kapsule mogu se primjenjivati u ovoj bolesničkoj populaciji pod uvjetom da se provodi pažljivo praćenje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene rivastigmina u pedijatrijskoj populaciji u liječenju Alzheimerove bolesti.

3

Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge derivate karbamata ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Prethodna anamneza reakcija na mjestu primjene, koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis s rivastigminskim flasterom (vidjeti dio 4.4).

Incidencija i težina nuspojava općenito se povećavaju pri većim dozama. Ako se liječenje prekida na više od tri dana, treba ga ponovno početi dozom od 1,5 mg dva puta na dan, kako bi se smanjila mogućnost nuspojava (npr. povraćanja).

Reakcije na mjestu primjene obično su blagog ili umjerenog intenziteta i mogu se pojaviti kod primjene rivastigminskog flastera. Ove reakcije nisu same po sebi indikacija senzibilizacije. Međutim, primjena rivastigminskog flastera može dovesti do alergijskog kontaktnog dermatitisa.

Na alergijski kontaktni dermatitis treba posumnjati ako se reakcije na mjestu primjene prošire izvan opsega flastera, ako postoji dokaz intenzivnije lokalne reakcije (npr. povećanje eritema, edema, papula, vezikula) te ako se simptomi ne povuku značajno unutar 48 sati nakon skidanja flastera. U ovim slučajevima, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici u kojih se razviju reakcije na mjestu primjene, koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis na rivastigminski flaster, te koje još treba liječiti rivastigminom, treba samo prebaciti na oralni rivastigmin nakon negativnog testa na alergiju te pod strogim liječničkim nadzorom. Neki bolesnici, senzibilizirani na rivastigmin izlaganjem rivastigminskom flasteru, možda neće moći uzimati rivastigmin u bilo kojem obliku.

Postojala su rijetka iskustva s alergijskim dermatitisom (diseminiranim) u bolesnika nakon stavljanja lijeka u promet kod primjene rivastigmina, bez obzira na put primjene (peroralno, transdermalno). U ovim slučajevima, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.3).

O tome bolesnici i njegovatelji trebaju dobiti odgovarajuće upute.

Titriranje doze: Nuspojave (npr. hipertenzija i halucinacije u bolesnika s Alzheimerovom demencijom te pogoršanje ekstrapiramidnih simptoma, osobito tremora, u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću) zapažene su ubrzo nakon povećanja doze. One mogu reagirati na smanjenje doze. U ostalim je slučajevima prekinuta primjena rivastigmina (vidjeti dio 4.8).

Gastrointestinalni poremećaji poput mučnine, povraćanja i proljeva, ovisni su o dozi, te se mogu javiti osobito kod početka liječenja i/ili povećavanja doze (vidjeti dio 4.8). Ove se nuspojave češće javljaju u žena. Bolesnici u kojih se pojave znakovi ili simptomi dehidracije zbog dugotrajnog povraćanja ili proljeva, mogu se zbrinuti intravenskom nadoknadom tekućina te smanjenjem doze ili prekidom liječenja, ako se prepoznaju i brzo liječe. Dehidracija može biti povezana s ozbiljnim ishodima.

Moguć je gubitak tjelesne težine u bolesnika s Alzheimerovom bolešću. Primjena inhibitora kolinesteraze, uključujući rivastigmin, bila je u tih bolesnika povezana s gubitkom tjelesne težine. Tijekom liječenja potrebno je pratiti tjelesnu težinu bolesnika.

U slučaju teškog povraćanja povezanog s liječenjem rivastigminom, nužno je prikladno podesiti dozu kao što se preporučuje u dijelu 4.2. Neki su slučajevi teškog povraćanja bili povezani s rupturom jednjaka (vidjeti dio 4.8). Čini se da su se takvi događaji javljali osobito nakon povećavanja doze ili visokih doza rivastigmina.

Produljenje QT intervala na elektrokardiogramu može se javiti u bolesnika liječenih određenim inhibitorima kolinesteraze, uključujući rivastigmin. Rivastigmin može uzrokovati bradikardiju koja predstavlja rizični čimbenik za pojavu torsades de pointes, pretežito u bolesnika s rizičnim čimbenicima. Savjetuje se oprez u bolesnika s već postojećim ili produljenjem QTc intervala u

4

obiteljskoj anamnezi ili s visokim rizikom od razvoja torsades de pointes, primjerice, bolesnici s nekompenziranim zatajenjem srca, nedavnim infarktom miokarda, bradiaritmijama, predispozicijom za hipokalijemiju ili hipomagnezijemiju ili bolesnici koji istodobno koriste lijekove za koje je poznato da induciraju produženje QT-intervala i/ili torsades de pointes. Kliničko praćenje (EKG) također može biti potrebno (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Mora se paziti kada se rivastigmin primjenjuje u bolesnika s bolešću sinusnog čvora ili smetnjama provođenja (sinus-atrijski blok, atrioventrikularni blok) (vidjeti dio 4.8).

Rivastigmin može uzrokovati povećanu sekreciju želučane kiseline. Treba pažljivo postupati pri liječenju bolesnika s aktivnim želučanim ili duodenalnim ulkusima ili bolesnika koji su predisponirani za ta stanja.

Inhibitore kolinesteraze treba pažljivo propisivati bolesnicima koji u anamnezi imaju astmu ili opstruktivnu bolest pluća.

Kolinomimetici mogu inducirati ili pogoršati urinarnu opstrukciju i napadaje. Pri liječenju bolesnika koji su predisponirani za takve bolesti, preporučuje se oprez.

Nije istražena primjena rivastigmina u bolesnika s teškom demencijom Alzheimerove bolesti ili onom povezanom s Parkinsonovom bolešću, drugim vrstama demencije ili drugim vrstama poremećaja pamćenja (npr. smanjenje kognitivne sposobnosti povezano s dobi) te se stoga ne preporučuje primjena u ovoj populaciji bolesnika.

Poput drugih kolinomimetika, rivastigmin može pogoršati ili inducirati ekstrapiramidne simptome. Pogoršanje (uključujući bradikineziju, diskineziju, neuobičajeni hod) i povećana incidencija ili težina tremora zapaženi su u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.8). U nekim su slučajevima ti događaji doveli do prekida liječenja rivastigminom (npr. prekidi liječenja zbog tremora u 1,7 % bolesnika na rivastigminu naspram 0 % na placebu). Za te se nuspojave preporučuje kliničko praćenje.

Posebne populacije

U bolesnika s klinički značajnim oštećenjem bubrega ili jetre može se razviti više nuspojava (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Moraju se strogo pratiti preporuke za titraciju u skladu s individualnom podnošljivošću.Bolesnici s teškim oštećenjem jetre nisu proučavani. Međutim, rivastigmin se može koristiti u ovoj populaciji bolesnika te je nužno pažljivo praćenje.

Bolesnici s tjelesnom težinom manjom od 50 kg mogu imati više nuspojava, pa je vjerojatnije da će prekinuti liječenje zbog nuspojava.

Kao inhibitor kolinesteraze, rivastigmin može tijekom anestezije pojačati djelovanje mišićnih relaksansa sukcinilkolinskog tipa. Pri odabiru anestetika preporučuje se oprez. Ako je potrebno, mogu se razmotriti moguće prilagodbe doze ili privremeni prekid liječenja.

S obzirom na njegovo farmakodinamičko djelovanje i moguće aditivne učinke, rivastigmin se ne smije davati istodobno s drugim kolinomimeticima. Rivastigmin može utjecati na djelovanje antikolinergika (npr. oksibutinina, tolterodina).

Aditivni učinci koji dovode do bradikardije (koja može rezultirati sinkopom) bili su zabilježeni uz kombiniranu primjenu raznih beta blokatora (uključujući atenolol) i rivastigmina. Za kardiovaskularne beta blokatore očekuje se da su povezani s većim rizikom, ali zabilježeni su slučajevi i u bolesnika koji su koristili druge beta blokatore. Stoga je potreban oprez kada se rivastigmin kombinira s beta blokatorima i drugim tvarima za bradikardiju (npr. antiaritmicima skupine III, antagonistima kalcijevih kanala, digitalis glikozidom, pilokarpinom).

5

Obzirom da bradikardija predstavlja rizik za pojavu torsades de pointes, kombinacija rivastigmina s lijekovima koji mogu inducirati produljenje QT intervala ili torsades de pointes kao što su što su antipsihotici npr. neki fenotiazini (klorpromazin, levomepromazin), benzamidi (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, eritromicin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin i moksifloksacin mora se pažljivo pratiti te također može biti potrebno kliničko praćenje (EKG).

U ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima nije zapažena farmakokinetička interakcija između rivastigmina i digoksina, varfarina, diazepama ili fluoksetina. Primjena rivastigmina ne utječe na povećanje protrombinskog vremena koje inducira varfarin. Nisu zapaženi neželjeni učinci na srčano provođenje nakon istodobne primjene digoksina i rivastigmina.

Prema njegovom metabolizmu, metaboličke interakcije s drugim lijekovima ne čine se vjerojatne, iako rivastigmin može inhibirati metabolizam drugih tvari posredovan butirilkolinesterazom.

Trudnoća

Rivastigmin i/ili metaboliti prelaze posteljicu u gravidnih životinja. Nije poznato da li se to događa u ljudi. Za rivastigmin nema kliničkih podataka o izloženosti u trudnoći. U ispitivanjima u štakora tijekom i nakon trudnoće, primijećeno je produljenje vremena gestacije. Rivastigmin se ne smije koristiti za vrijeme trudnoće, osim u slučaju jasne potrebe.

Dojenje

U životinja se rivastigmin izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se rivastigmin u majčino mlijeko u ljudi. Zbog toga žene koje uzimaju rivastigmin ne smiju dojiti.

Plodnost

Nisu zabilježeni štetni učinci rivastigmina na plodnost ili reproduktivna svojstva štakora (vidjeti dio 5.3). Učinci rivastigmina na plodnost u ljudi nisu poznati.

Alzheimerova bolest može postupno smanjiti sposobnost upravljanja vozilima ili narušiti sposobnost rada sa strojevima. Nadalje, rivastigmin može dovesti do omaglice i somnolencije, posebice na početku liječenja ili pri povećavanju doze. Posljedično tome, rivastigmin ima mali ili umjereni utjecaj na sposobnost vožnje i rada sa strojevima. Zbog toga odgovorni liječnik treba rutinski procijeniti sposobnost bolesnika s demencijom koji uzimaju rivastigmin, da nastave upravljati vozilima ili raditi sa složenim strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće zabilježene nuspojave su one gastrointestinalne, uključujući mučninu (38 %) i povraćanje (23 %), osobito tijekom titracije. Utvrđeno je da su na gastrointestinalne nuspojave i gubitak tjelesne težine bolesnice u kliničkim ispitivanjima bile osjetljivije od muških bolesnika.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave u Tablici 1 i 2 navedene su prema MedDRA organskim sustavima i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećim pravilima: vrlo često (≥1/10); često

6

(≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Sljedeće nuspojave, navedene u Tablici 1, prikupljene su u bolesnika s Alzheimerovom demencijom liječenih rivastigminom.

Tablica 1

7

Kod primjene rivastigmin transdermalnog flastera zabilježene su sljedeće dodatne nuspojave: delirij, pireksija, smanjeni apetit, inkontinencija mokraće (često), psihomotorička hiperaktivnost (manje često), eritem, urtikarija, vezikule, alergijski dermatitis (nepoznato).

Tablica 2 pokazuje nuspojave zabilježene u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću, liječenih rivastigmin kapsulama.

Tablica 2

8

Sljedeća dodatna nuspojava zabilježena je u ispitivanju na bolesnicima s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću, koji su liječeni rivastigmin transdermalnim flasterima: agitiranost (često).

Tablica 3 navodi broj i postotak bolesnika iz specifičnog kliničkog ispitivanja u trajanju od 24 tjedna, provedenog rivastigminom u bolesnika s demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću, pri čemu su nuspojave, koje bi mogle odražavati pogoršanje simptoma parkinsonizma, bile unaprijed definirane.

Tablica 3

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

3635502332518900684497873Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

9

Simptomi

Većina slučajeva slučajnog predoziranja nije bila povezana s nekim od kliničkih znakova ili simptoma, a gotovo su svi bolesnici, na koje se to odnosilo, nastavili liječenje rivastigminom 24 sata nakon predoziranja.

Zabilježena je kolinergička toksičnost s muskarinskim simptomima koji su uočeni uz umjereno trovanje kao što su mioza, crvenilo uz osjećaj vrućine, probavni poremećaji uključujući bol u abdomenu, mučninu, povraćanje i proljev, bradikardija, bronhospazam i pojačano izlučivanje bronhijalne sluzi, hiperhidroza, nevoljno mokrenje i/ili defekacija, suzenje očiju, hipotenzija i hipersekrecija sline.

U težim slučajevima mogu se razviti nikotinski učinci kao što su slabost mišića, fascikulacije, napadaji i respiratorni arest s mogućim smrtnim ishodima.

Uz to, nakon stavljanja lijeka u promet bilo je slučajeva omaglice, tremora, glavobolje, somnolencije, stanja konfuzije, hipertenzije, halucinacije i malaksalosti.

Zbrinjavanje

S obzirom na to da je poluvijek rivastigmina u plazmi oko l sat, a trajanje inhibicije acetilkolinesteraze oko 9 sati, preporučuje se da se u slučajevima asimptomatskog predoziranja u iduća 24 sata ne daju daljnje doze rivastigmina. U slučaju predoziranja praćenog teškom mučninom i povraćanjem, treba razmotriti primjenu antiemetika. Simptomatsko liječenje zbog drugih nuspojava treba primijeniti prema potrebi.

Kod masivnog predoziranja može se primijeniti atropin. Preporučuje se početna doza od 0,03 mg/kg atropin sulfata intravenski, a ostale doze ovise o kliničkom odgovoru. Primjena skopolamina kao antidota se ne preporučuje.

Farmakoterapijska skupina: psihoanaleptici, antikolinesteraze, ATK oznaka: N06DA03

Rivastigmin je inhibitor acetilkolinesteraze i butirilkolinesteraze karbamatnog tipa, za kojeg se smatra da olakšava kolinergičku neurotransmisiju usporavanjem razgradnje acetilkolina kojeg otpuštaju funkcionalno intaktni kolinergički neuroni. Stoga rivastigmin može imati ublažavajuće djelovanje na kolinergički posredovane deficite kognitivne funkcije kod demencije povezane s Alzheimerovom i Parkinsonovom bolešću.

Rivastigmin u interakciji sa svojim ciljnim enzimima tvori kovalentno vezani kompleks koji privremeno inaktivira enzime. U zdravih, mladih muškaraca, oralna doza od 3 mg smanjuje aktivnost acetilkolinesteraze (AChE) u cerebrospinalnoj tekućini za približno 40 % unutar prvih 1,5 sati nakon primjene. Aktivnost enzima vraća se na početne razine za oko 9 sati nakon što se postigne maksimalno inhibicijsko djelovanje. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću, inhibicija AChE u cerebrospinalnoj tekućini rivastigminom bila je ovisna o dozi sve do 6 mg dva puta na dan, što je bila najviša ispitivana doza. Inhibicija aktivnosti butirilkolinesteraze u cerebrospinalnoj tekućini 14 bolesnika s Alzheimerovom bolešću, koji su bili liječeni rivastigminom, bila je slična inhibiciji aktivnosti AChE-a.

Klinička ispitivanja u Alzheimerovoj demenciji

Djelotvornost rivastigmina utvrđena je korištenjem tri nezavisne, područno specifične ljestvice za procjenu, koje su upotrebljavane u periodičkim intervalima tijekom razdoblja liječenja od 6 mjeseci.

10

One uključuju ADAS-Cog ljestvicu (eng. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – kognitivna podljestvica, mjerilo kognitivne sposobnosti koje se temelji na izvedbi), CIBIC-Plus ljestvicu (eng. Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, detaljna globalna procjena bolesnika od strane liječnika, u koju su uvršteni podaci dobiveni od njegovatelja) te PDS ljestvicu (eng. Progressive Deterioration Scale, njegovateljeva procjena svakodnevnih aktivnosti, uključujući osobnu higijenu, hranjenje, oblačenje, poslove vezane za domaćinstvo kao što su odlazak u kupovinu, očuvanje sposobnosti orijentiranja u okolini, kao i uključivanje u aktivnosti koje se odnose na financije, itd.).

Ispitivani bolesnici imali su broj bodova od 10 do 24 na MMSE ljestvici (eng. Mini-Mental State Examination – kratki pregled mentalnog stanja).

U Tablici 4 ispod su prikazani rezultati bolesnika s klinički relevantnim odgovorom, iz udruženih rezultata dva ispitivanja s fleksibilnom dozom, od tri osnovna 26-tjedna multicentrična ispitivanja u bolesnika s blagom do umjereno teškom Alzheimerovom demencijom. Klinički značajno poboljšanje u ovim ispitivanjima definirano je prvenstveno kao poboljšanje od najmanje 4 boda na ADAS-Cog ljestvici, poboljšanje na CIBIC-Plus ili poboljšanje od najmanje 10 % na PDS ljestvici.

Dodatno, post-hoc definicija odgovora nalazi se u istoj tablici. Za sekundarnu je definiciju odgovora bilo potrebno poboljšanje od 4 boda ili više na ADAS-Cog ljestvici, nikakvo pogoršanje na CIBIC-Plus ljestvici te nikakvo pogoršanje na PDS ljestvici. Srednja vrijednost stvarne dnevne doze za osobe koje su dobro reagirale na liječenje u skupini koja je primala 6-12 mg, prema ovoj definiciji, bila je 9,3 mg. Važno je napomenuti da se ljestvice korištene u ovoj indikaciji razlikuju, a izravne usporedbe rezultata za različita terapijska sredstva nisu važeća.

Tablica 4

903732-2552003 Bolesnici s klinički značajnim odgovorom (%) Populacija planirana za liječenje (ITT) Zadnje zapažanje preneseno dalje (LOCF) Mjerilo odgovora Rivastigmin 6-12 mg N=473 Placebo N=472 Rivastigmin 6-12 mg N=379 Placebo N=444 ADAS-Cog: poboljšanje od najmanje 4 boda 21*** 12 25*** 12 CIBIC-Plus: poboljšanje 29*** 18 32*** 19 PDS: poboljšanje od najmanje 10% 26*** 17 30*** 18 Poboljšanje od najmanje 4 boda na ADAS-Cog bez pogoršanja na CIBIC-Plus i PDS 10* 6 12** 6 *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Klinička ispitivanja u demenciji povezanoj s Parkinsonovom bolešću

Djelotvornost rivastigmina u demenciji povezanoj s Parkinsonovom bolešću pokazana je u 24-tjednom multicentričnom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom, osnovnom ispitivanju, te njegovoj 24-tjednoj otvorenoj produženoj fazi. Bolesnici uključeni u ovo ispitivanje imali su MMSE (eng. Mini-Mental State Examination) vrijednost od 10 do 24. Djelotvornost je utvrđena primjenom dvije neovisne ljestvice, koje su procjenjivane u redovitim intervalima tijekom razdoblja liječenja od 6 mjeseci, kako je prikazano u Tablici 5: ADAS-Cog, mjerilo kognitivne sposobnosti i globalno mjerilo ADCS-CGIC (eng. Alzheimer’s Disease Cooperative Study - Clinician’s Global Impression of Change, ispitivanje suradljivosti osoba s Alzheimerovom bolešću - globalna procjena bolesnika od strane liječnika).

Tablica 5

11

903732-3547491Demencija povezana s Parkinsonovom bolešću ADAS-Cog Rivastigmin ADAS-Cog Placebo ADCS-CGIC Rivastigmin ADCS-CGIC Placebo Populacija ITT + RDO Početna srednja vrijednost ± SD Srednja promjena nakon 24 tjedna ± SD Prilagođena razlika u liječenju p-vrijednost u odnosu na placebo Populacija ITT – LOCF Početna srednja vrijednost ± SD Srednja promjena nakon 24 tjedna ± SD Prilagođena razlika u liječenju p-vrijednost u odnosu na placebo (n=329) 23,8 ± 10,2 2,1 ± 8,2 (n=161) 24,3 ± 10,5 -0,7 ± 7,5 (n=329) n/p 3,8 ± 1,4 (n=165) n/p 4,3 ± 1,5 2,881 <0,0011 (n=287) (n=154) 24,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6 2,5 ± 8,4 -0,8 ± 7,5 3,541 <0,0011 n/p 0,0072 (n=289) (n=158) n/p n/p 3,7 ± 1,4 4,3 ± 1,5 n/p <0,0012 1 Na temelju ANCOVA, s liječenjem i državom kao faktorima, i početnom ADAS-Cog kao kovarijatom. Pozitivna promjena upućuje na poboljšanje.

2 Zbog prikladnosti su prikazani prosječni podaci, analiza po kategorijama provedena je primjenom van Elterenovog testa

ITT: (eng.Intent-To-Treat; namjera liječiti); RDO: (eng. Retrieved Drop Outs - slučajevi koji su ispali, a uzeti su u obzir); LOCF (eng. Last Observation Carried Forward; zadnje zapažanje prenešeno dalje).

Iako se učinak liječenja pokazao u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji, podaci su upućivali da je, u odnosu na placebo, veći učinak liječenja viđen u podskupini bolesnika s umjerenom demencijom povezanom s Parkinsonovom bolešću. Slično tome, zapažen je veći učinak liječenja u bolesnika s vidnim halucinacijama (vidjeti Tablicu 6).

Tablica 6

12

903732-488696 Prilagođena razlika u liječenju p-vrijednost u odnosu na placebo 4,731 0,0021 2,141 0,0101 1 Na temelju ANCOVA, s liječenjem i državom kao faktorima, i početnom ADAS-Cog kao kovarijatom. Pozitivna promjena upućuje na poboljšanje.

ITT: (eng.Intent-To-Treat; namjera liječiti); RDO (eng. Retrieved Drop Outs; slučajevi koji su ispali, a uzeti su u obzir).

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja rivastigmina u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju Alzheimerove demencije te u liječenju demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Rivastigmin se apsorbira brzo i potpuno. Vršne se koncentracije u plazmi postižu za približno 1 sat. Kao posljedica interakcije rivastigmina s njegovim ciljnim enzimom, povećanje bioraspoloživosti je oko 1,5 puta veće od onoga koje se očekuje od povećanja doze. Apsolutna bioraspoloživost nakon doze od 3 mg iznosi oko 36 %±13 %. Primjena rivastigmina s hranom odgađa apsorpciju (tmax) za 90 minuta te snižava Cmax i povećava AUC za otprilike 30 %.

Distribucija

Rivastigmin se veže na proteine plazme približno 40 %. Brzo prolazi kroz krvnomoždanu barijeru te ima prividni volumen distribucije u rasponu od 1,8 do 2,7 l/kg.

Biotransformacija

Rivastigmin se metabolizira brzo i u velikoj mjeri (poluvrijeme eliminacije u plazmi je približno 1 sat), primarno hidrolizom posredovanom kolinesterazom, u dekarbamilirani metabolit. In vitro, taj metabolit pokazuje minimalnu inhibiciju acetilkolinesteraze (<10 %). Na temelju in vitro ispitivanja, ne očekuje se nikakva farmakokinetička interakcija s lijekovima koji se metaboliziraju sljedećim izoenzimima citokroma: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ili CYP2B6. Na temelju dokaza iz i ispitivanja na životinjama, u metabolizam rivastigmina minimalno su uključeni glavni izoenzimi citrokroma P450. Ukupni je klirens rivastigmina u plazmi bio oko 130 l/h nakon intravenske doze od 0,2 mg, a smanjio se na 70 l/h nakon intravenske doze od 2,7 mg.

Eliminacija

Nepromijenjeni rivastigmin nije nađen u mokraći; glavni put eliminacije je izlučivanje metabolita putem bubrega. Nakon primjene rivastigmina označenog s 14C, eliminacija putem bubrega bila je brza i u osnovi potpuna (>90 %) unutar 24 sata. Manje od 1 % primijenjene doze izlučuje se u stolici. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću nema nakupljanja rivastigmina ili dekarbamiliranog metabolita.

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da nakon doza rivastigmina u oralnim kapsulama do 12 mg/dan, u bolesnika s Alzheimerovom bolešću, uporaba nikotina povećava oralni klirens rivastigmina za 23% (n=75 pušača i 549 nepušača).

Stariji

Dok je bioraspoloživost rivastigmina veća u starijih nego u mladih zdravih dobrovoljaca, ispitivanja na bolesnicima s Alzheimerovom bolešću u dobi između 50 i 92 godine nisu pokazala da se bioraspoloživost mijenja s dobi.

Oštećenje jetre

Cmax rivastigmina bio je oko 60 % veći, a AUC rivastigmina bila je više nego dvostruko veća u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, nego u zdravih ispitanika.

Oštećenje bubrega

13

U usporedbi sa zdravim ispitanicima, Cmax i AUC rivastigmina bili su više nego dvostruko veći u ispitanika s umjerenim oštećenjem bubrega; no, u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega nije bilo promjena u Cmax i AUC vrijednostima rivastigmina.

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u štakora, miševa i pasa otkrila su samo učinke povezane s prekomjernim farmakološkim djelovanjem. Nije zapažena toksičnost u ciljnim organima. Zbog osjetljivosti korištenih životinjskih modela, u ispitivanjima na životinjama nisu postignute granice sigurnosti za izloženost lijeku kod ljudi.

U standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova, rivastigmin nije bio mutagen, osim u testu kromosomske aberacije na perifernim limfocitima ljudi u dozi koja je bila 104 puta veća od maksimalne kliničke izloženosti. In vivo mikronukleusni test bio je negativan. Glavni metabolit NAP226-90 također nije pokazao genotoksični potencijal.

U ispitivanjima na miševima i štakorima pri maksimalnoj dozi koju su životinje podnosile, nije utvrđen dokaz kancerogenosti, iako je izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila niža od izloženosti u ljudi. Preračunata na tjelesnu površinu, izloženost rivastigminu i njegovim metabolitima bila je približno jednaka maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude od 12 mg/dan; no, u usporedbi s maksimalnom dozom za ljude, u životinja je postignut približno njen 6-struki višekratnik.

U životinja rivastigmin prolazi kroz posteljicu i izlučuje se u mlijeko. U ispitivanjima peroralne primjene lijeka na skotnim ženkama štakora i kunića nije bilo naznaka teratogenog potencijala rivastigmina. U peroralnim ispitivanjima na mužjacima i ženkama štakora nisu zabilježeni štetni učinci rivastigmina na plodnost ili reproduktivna svojstva roditeljske generacije ili njihovog potomstva.

Ispitivanje rivastigmina na zečevima ukazalo je na blagi potencijal iritacije oka/sluznice.

Sadržaj kapsule: magnezijev stearat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni hipromeloza

celuloza, mikrokristalična

Ovojnica kapsule:

Rivastigmine Actavis 1,5 mg tvrde kapsule titanijev dioksid (E171)

željezov oksid, žuti (E172) želatina

Rivastigmine Actavis 3 mg, 4,5 mg i 6 mg tvrde kapsule željezov oksid, crveni (E172)

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172) želatina

14

Nije primjenjivo.

Blisteri:

Rivastigmin Actavis 1,5 mg i 3 mg tvrde kapsule 2 godine.

Rivastigmin Actavis 4,5 mg i 6 mg tvrde kapsule 3 godine.

Spremnici:

Rivastigmin Actavis 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg i 6 mg tvrde kapsule 2 godine.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

- Blisteri (Al/PVC): 28, 56 i 112 tvrdih kapsula.

- Spremnici (HDPE) s kapsulama zatvoreni zaštitnom folijom s PP zatvaračima: 250 tvrdih kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Djelatna tvar Rivastigmina Actavis je rivastigmin.

Rivastigmin pripada skupini tvari koje se nazivaju inhibitori kolinesteraze. U bolesnika s Alzheimerovom demencijom ili demencijom uzrokovanom Parkinsonovom bolešću, određene živčane stanice u mozgu odumiru, što ima za posljedicu nisku koncentraciju neurotransmitera acetilkolina (tvari koja omogućuje živčanim stanicama da međusobno komuniciraju). Rivastigmin djeluje tako da blokira enzime koji razgrađuju acetilkolin: acetilkolinesterazu i butirilkolinesterazu. Blokiranjem tih enzima, Rivastigmin Actavis omogućava povećavanje koncentracije acetilkolina u mozgu te tako pomaže u smanjivanju simptoma Alzheimerove bolesti i demencije povezane s Parkinsonovom bolešću.

Rivastigmin Actavis se primjenjuje u liječenju poremećaja pamćenja u odraslih bolesnika s blagom do umjerenom Alzheimerovom bolešću, progresivnim poremećajem mozga koji postupno utječe na pamćenje, intelektualne sposobnosti i ponašanje. Kapsule i oralna otopina također se mogu primjenjivati u liječenju demencije u odraslih bolesnika s Parkinsonovom bolešću.

Nemojte uzimati Rivastigmin Actavis

- ako ste alergični na rivastigmin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) - ako imate kožnu reakciju koja se širi izvan područja pokrivenog flasterom, ako postoji

- intenzivnija lokalna reakcija (poput mjehurića, pojačane upale kože, oticanja) te ako se one ne povuku unutar 48 sati od uklanjanja transdermalnog flastera.

Ako se ovo odnosi na Vas, obratite se svom liječniku i nemojte uzimati Rivastigmin Actavis.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete Rivastigmin Actavis:

- ako imate ili ste imali stanje srca poput nepravilnih ili sporih otkucaja srca, produljenja QTc intervala, produljenja QTc intervala u obiteljskoj povijesti bolesti, torsade de pointes ili imate niske razine kalija ili magnezija u krvi.

- ako imate ili ste imali aktivni čir želuca. - ako imate ili ste imali otežano mokrenje. - ako imate ili ste imali napadaje.

- ako imate ili ste imali astmu ili tešku bolest dišnih puteva. - ako imate ili ste imali poremećaj funkcije bubrega.

- ako imate ili ste imali poremećaj funkcije jetre. - ako imate drhtavicu.

- ako imate malu tjelesnu težinu.

- ako imate probavne reakcije poput osjećaja mučnine, povraćanje i proljeva. Možete dehidrirati (izgubiti previše tekućine) ako povraćanje ili proljev potraju.

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas, možda će Vas liječnik pobliže pratiti dok uzimate ovaj lijek.

Ako niste uzeli Rivastigmin Actavis više od tri dana, nemojte uzimati sljedeću dozu dok se niste posavjetovali sa svojim liječnikom.

Djeca i adolescenti

Nema relevantne primjene Rivastigmina Actavis u pedijatrijskoj populaciji u liječenju Alzheimerove bolesti.

Drugi lijekovi i Rivastigmin Actavis

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate ili ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Rivastigmin Actavis se ne smije davati istodobno s drugim lijekovima sa sličnim djelovanjem Rivastigmin Actavisu. Rivastigmin Actavis može utjecati na antikolinergičke lijekove (lijekove koji se koriste za ublažavanje grčeva ili spazama u želucu, za liječenje Parkinsonove bolesti ili za sprječavanje mučnine na putovanju).

Rivastigmine Actavis se ne smije davati istodobno s metoklopramidom (lijekom koji se koristi za ublažavanje ili sprječavanje mučnine i povraćanja). Uzimanje tih dvaju lijekova zajedno moglo bi uzrokovati probleme kao što su ukočeni udovi i drhtanje ruku.

Ako se, tijekom primjene Rivastigmina Actavis, morate podvrgnuti operaciji, obavijestite liječnika prije nego što Vam primijeni bilo koji anestetik, jer Rivastigmin Actavis može tijekom anestezije pojačati učinke nekih mišićnih relaksansa.

Potreban je oprez kod uzimanja Rivastagmina Actavis zajedno s beta blokatorima (lijekovima kao što je atenolol koji se koristi za liječenje hipertenzije, angine i drugih srčanih stanja). Uzimanje tih dvaju lijekova zajedno moglo bi uzrokovati probleme kao što su usporavanje otkucaja srca (bradikardija) koje dovodi do nesvjestice ili gubitka svijesti.

Potreban je oprez kod uzimanja Rivastagmina Actavis zajedno s drugim lijekovima koji mogu utjecati na Vaš srčani ritam ili električni sustav Vašeg srca (produljenje QT intervala).

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Ako ste trudni, potrebno je ocijeniti koristi od uporabe Rivastigmin Actavis transdermalnih flastera u usporedbi s mogućim učincima na Vaše nerođeno dijete. Rivastigmin Actavis ne smije se koristiti

tijekom trudnoće, osim ako njegovo uzimanje nije doista nužno.

Ne smijete dojiti tijekom liječenja Rivastigminom Actavis.

Upravljanje vozilima i strojevima

Liječnik će Vas obavijestiti dopušta li Vam bolest da sigurno upravljate vozilima i strojevima. Rivastigmin Actavis može uzrokovati omaglicu i izrazitu pospanost, pogotovo na početku liječenja ili prilikom povećanja doze. Ako osjećate omaglicu ili pospanost, nemojte upravljati vozilima i strojevima niti izvoditi bilo kakve zadatke koji zahtijevaju pozornost.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite sa svojim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni.

Kako započeti liječenje

Liječnik će Vam reći koju dozu Rivastigmina Actavis trebate uzimati.

· Liječenje obično započinje niskom dozom.

· Liječnik će polako povećavati dozu, ovisno o Vašem odgovoru na liječenje.

· Najviša doza koju smijete uzimati je 6,0 mg dva puta na dan.

Liječnik će redovito provjeravati djeluje li lijek. Liječnik će također pratiti Vašu tjelesnu težinu dok uzimate ovaj lijek.

Ako niste uzeli Rivastigmin Actavis više od tri dana, nemojte uzimati sljedeću dozu dok se niste posavjetovali sa svojim liječnikom.

Uzimanje lijeka

· Recite osobi koja Vas njeguje da uzimate Rivastigmin Actavis.

· Da bi Vam ovaj lijek koristio, uzimajte ga svaki dan.

· Rivastigmin Actavis morate uzimati dvaput na dan, jednom uz doručak i jednom uz večeru.

· Kapsule progutajte cijele uz tekućinu.

· Nemojte otvarati niti lomiti kapsule.

Ako uzmete više Rivastigmina Actavis nego što ste trebali

Ako slučajno uzmete više Rivastigmina Actavis nego biste trebali, obavijestite svog liječnika. Možda ćete trebati liječničku pomoć. Neki ljudi koji su slučajno uzeli previše Rivastigmina Actavis su osjećali mučninu, povraćali, imali proljev, visoki krvni tlak i halucinacije. Također može doći do usporenih otkucaja srca i nesvjestice.

Ako ste zaboravili uzeti Rivastigmin Actavis

Ako primijetite da ste zaboravili uzeti svoju dozu Rivastigmina Actavis, pričekajte i uzmite iduću dozu u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Možda ćete češće imati nuspojave kad počnete uzimati svoj lijek ili kod povećanja doze. Obično će nuspojave polako nestati nakon što se Vaše tijelo navikne na lijek.

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 ljudi)

· Osjećaj omaglice

· Gubitak apetita

· Želučani problemi poput osjećaja mučnine ili povraćanja, proljev

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 ljudi)

· Tjeskoba

· Znojenje

· Glavobolja

· Žgaravica

· Gubitak tjelesne težine

· Bol u želucu

· Osjećaj nemira

· Osjećaj umora ili slabosti

· Općenito loše osjećanje

· Drhtanje ili osjećaj zbunjenosti

· Smanjen apetit

· Noćne more

· Pospanost

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 ljudi)

· Depresija

· Teškoće sa spavanjem

· Nesvjestica ili nehotično padanje

· Promjene u normalnom radu jetre

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 ljudi)

· Bol u prsima

· Osip, svrbež

· Napadaji

· Čirevi na želucu ili crijevu

Vrlo rijetko (mogu se javiti u do 1 na 10 000 ljudi)

· Visoki krvni tlak

· Infekcija mokraćnog sustava

· Priviđanje stvari koje nisu prisutne (halucinacije)

· Problemi s radom srca, poput ubrzanih ili usporenih otkucaja srca

· Krvarenje u crijevima – prikazuje se kao krv u stolici ili kada povraćate

· Upala gušterače – znakovi uključuju ozbiljnu bol u gornjem dijelu trbuha, često s osjećajem mučnine ili povraćanjem

· Pogoršanje znakova Parkinsonove bolesti ili pojava sličnih znakova – poput ukočenih mišića, otežanog izvođenja pokreta

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

· Jako povraćanje koje može dovesti do puknuća cijevi koja spaja usta sa želucem (jednjaka)

· Dehidracija (gubitak previše tekućine)

· Poremećaji jetre (žutilo kože, žute bjeloočnice, abnormalno tamna mokraća ili neobjašnjiva mučnina, povraćanje, umor i gubitak apetita)

· Agresivnost, osjećaj nemira

· Nepravilni otkucaji srca

· Pisa sindrom (stanje koje uključuje nevoljno stezanje mišića uz abnormalno savijanje tijela i glave na jednu stranu)

Bolesnici s demencijom i Parkinsonovom bolešću

Ovi bolesnici češće imaju neke nuspojave. Također imaju neke dodatne nuspojave:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 ljudi)

· Drhtanje

· Nehotično padanje

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 ljudi)

· Tjeskoba

· Osjećaj nemira

· Usporeni i ubrzani otkucaji srca

· Teškoće sa spavanjem

· Prekomjerno stvaranje sline i dehidracija

· Neuobičajeno spori pokreti ili pokreti koje ne možete kontrolirati

· Pogoršanje znakova Parkinsonove bolesti ili pojava sličnih znakova – poput ukočenih mišića, otežanog izvođenja pokreta te slabost mišića

· Priviđanje stvari koje nisu prisutne (halucinacije)

· Depresija

· Visoki krvni tlak

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 ljudi)

· Nepravilni otkucaji srca i slaba kontrola pokreta

· Niski krvni tlak

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

· Pisa sindrom (stanje koje uključuje nevoljno stezanje mišića uz abnormalno savijanje tijela i glave na jednu stranu)

· Osip

Ostale nuspojave zabilježene s rivastigmin transdermalnim flasterima a koje se mogu pojaviti s tvrdim kapsulama:

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 ljudi)

· Vrućica

· Teška zbunjenost

· Inkontinencija mokraće (nemogućnost primjerenog zadržavanja mokraće)

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 ljudi)

· Hiperaktivnost (visoka razina aktivnosti, nemir)

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

· Alergijska reakcija na mjestu primjene flastera, kao što su mjehurići ili upala kože

Ako se pojavi bilo koja od ovih nuspojava, obratite se svom liječniku jer možda trebate medicinsku pomoć.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji, blisteru ili spremniku s kapsulama iza „Rok valjanosti/EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Rivastigmin Actavis sadrži

- Djelatna tvar je rivastigminhidrogentartarat. - Drugi sastojci su:

Sadržaj kapsule:

Ovojnica kapsule:

magnezijev stearat, koloidni bezvodni silicijev dioksid, hipromeloza i mikrokristalična celuloza.

Rivastigmine Actavis 1,5 mg tvrde kapsule: titanijev dioksid (E171), žuti željezov oksid (E172) i želatina. Rivastigmine Actavis 3 mg, 4,5 mg i 6 mg tvrde kapsule: crveni željezov oksid (E172), titanijev dioksid (E171), žuti željezov oksid (E172) i želatina

Jedna Rivastigmin Actavis 1,5 mg kapsula sadrži 1,5 mg rivastigmina. Jedna Rivastigmin Actavis 3 mg kapsula sadrži 3 mg rivastigmina. Jedna Rivastigmin Actavis 4,5 mg kapsula sadrži 4,5 mg rivastigmina. Jedna Rivastigmin Actavis 6 mg kapsula sadrži 6 mg rivastigmina.

Kako Rivastigmin Actavis izgleda i sadržaj pakiranja

- Rivastigmin Actavis 1,5 mg tvrde kapsule, sadrže bjelkasti do blago žuti prašak, imaju žutu kapicu i žuto tijelo.

- Rivastigmin Actavis 3 mg tvrde kapsule, sadrže bjelkasti do blago žuti prašak, imaju narančastu kapicu i narančasto tijelo.

- Rivastigmin Actavis 4,5 mg tvrde kapsule, sadrže bjelkasti do blago žuti prašak, imaju crvenu kapicu i crveno tijelo.

- Rivastigmin Actavis 6 mg tvrde kapsule, sadrže bjelkasti do blago žuti prašak, imaju crvenu kapicu i narančasto tijelo.

Kapsule su pakirane u blistere dostupne u tri različite veličine pakiranja (28, 56 i 112 kapsula) i spremnike s kapsulama koji sadrže 250 kapsula, no moguće je da sva pakiranja nisu dostupna na tržištu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Actavis Group PTC ehf.

Dalshraun 1

220 Hafnarfjörður Island

Proizvođač

Teva Operations Poland Sp. z o.o. ul. Mogilska 80

31-546 Kraków Poljska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Tél/Tel: +32 38207373

Bъlgariя

Teva Farma EAD Tel.: +359 24899585

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Tel: +420 251007111

Danmark

Teva Denmark A/S Tlf.: +45 44985511

Deutschland ratiopharm GmbH Tel: +49 73140202

Eesti

UAB Teva Baltics Eesti filiaal Tel: +372 6610801

Ελλάδα

TEVA HELLAS Α.Ε. Τηλ: +30 2118805000

España

Teva Pharma, S.L.U. Tel: +34 915359180

France Teva Santé

Tél: +33 155917800

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o. Tel: +385 13720000

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland Tel: +44 2075407117

Ísland

Teva Pharma Iceland ehf. Sími: +354 5503300

Lietuva

UAB Teva Baltics Tel: +370 52660203

Luxembourg/Luxemburg

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 38207373

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt. Tel.: +36 12886400

Malta

Teva Pharmaceuticals Ireland L-Irlanda

Tel: +44 2075407117

Nederland

Teva Nederland B.V. Tel: +31 8000228400

Norge

Teva Norway AS Tlf: +47 66775590

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Tel: +43 1970070

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 223459300

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda.

Tel: +351 214767550

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L. Tel: +40 212306524

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o. Tel: +386 15890390

Slovenská republika

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +421 257267911

Italia

Teva Italia S.r.l. Tel: +39 028917981

Κύπρος

TEVA HELLAS Α.Ε. Ελλάδα

Τηλ: +30 2118805000

Latvija

UAB Teva Baltics filiāle Latvijā Tel: +371 67323666

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Drugi izvori informacija

Suomi/Finland Teva Finland Oy

Puh/Tel: +358 201805900

Sverige

Teva Sweden AB Tel: +46 42121100

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.