Ritonavir Mylan*

Ritonavir je, u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima, indiciran za liječenje bolesnika zaraženih virusom HIV­1 (odraslih i djece u dobi od 2 godine i starije).

Ritonavir Viatris moraju davati liječnici iskusni u liječenju HIV infekcije.

Doziranje

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač

Kada se ritonavir koristi kao farmakokinetički pojačivač u kombinaciji s drugim inhibitorima proteaza, treba pročitati sažetak opisa svojstava lijeka za taj određeni inhibitor proteaza.

Sljedeći su inhibitori proteaza virusa HIV­1 odobreni za primjenu u kombinaciji s ritonavirom kao farmakokinetičkim pojačivačem u navedenim dozama.

Odrasli

Amprenavir 600 mg dva puta na dan s ritonavirom 100 mg dva puta na dan. Atazanavir 300 mg jedanput na dan s ritonavirom 100 mg jedanput na dan. Fosamprenavir 700 mg dva puta na dan s ritonavirom 100 mg dva puta na dan.

Lopinavir u formulaciji s ritonavirom (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg ili 800 mg/200 mg. Sakvinavir 1000 mg dva puta na dan s ritonavirom 100 mg dva puta na dan kod bolesnika koji su prethodno primali antiretrovirusno liječenje (engl. antiretroviral treatment, ART).

Početak liječenja sa sakvinavirom 500 mg dva puta na dan s ritonavirom 100 mg dva puta na dan

u prvih 7 dana, zatim sakvinavir 1000 mg dva puta na dan s ritonavirom 100 mg dva puta na dan kod bolesnika koji nisu prethodno primali antiretrovirusno liječenje.

Tipranavir 500 mg dva puta na dan s ritonavirom 200 mg dva puta na dan. Tipranavir s ritonavirom se ne smije primjenjivati kod bolesnika koji nisu prethodno liječeni.

2

Darunavir 600 mg dva puta na dan s ritonavirom 100 mg dva puta na dan u bolesnika koji su već primali ART.

Darunavir 800 mg jedanput na dan s ritonavirom 100 mg jedanput na dan može se primjenjivati kod nekih bolesnika koji su prethodno primali ART. Za više informacija o doziranju jedanput na dan kod bolesnika koji su prethodno primali ART treba pročitati sažetak opisa svojstava lijeka za darunavir. Darunavir 800 mg jedanput na dan s ritonavirom 100 mg jedanput na dan bolesnicima koji još nisu primali ART.

Djeca i adolescenti

Ritonavir se preporučuje za djecu u dobi od 2 godine i stariju. Za ostale preporuke o dozama pročitati uputu o lijeku za druge inhibitore proteaza, odobrene za primjenu u kombinaciji s ritonavirom.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Budući da se ritonavir prvenstveno metabolizira u jetri, uz oprez se može davati kao farmakokinetički pojačivač bolesnicima s bubrežnom insuficijencijom, ovisno o tome u kombinaciji s kojim se inhibitorom proteaza daje. No budući da je klirens bubrega za ritonavir zanemarivo malen, ne očekuje se smanjenje ukupnog tjelesnog klirensa u bolesnika s oslabljenom funkcijom bubrega.

Za specifične informacije o doziranju bolesnicima s oslabljenom funkcijom bubrega vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za određeni inhibitor proteaza s kojim se ritonavir daje.

Oštećenje funkcije jetre

Ritonavir se ne smije davati kao farmakokinetički pojačivač bolesnicima s dekompenziranom bolešću jetre (vidjeti dio 4.3). Budući da nisu provedena ispitivanja farmakokinetike u bolesnika sa stabilnim teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child Pugh stupanj C) bez dekompenzacije, nužan je oprez kada se ritonavir daje kao farmakokinetički pojačivač, jer se mogu povisiti razine istodobno primijenjenog inhibitora proteaza (IP). Specifične preporuke o primjeni ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača u bolesnika s oslabljenom funkcijom jetre ovise o inhibitoru proteaza u kombinaciji s kojim se ritonavir daje. Specifične informacije o doziranju toj populaciji bolesnika treba potražiti u sažetku za IP s kojim se ritonavir daje.

Ritonavir doziran kao antiretrovirusni lijek

Odrasli

Preporučena doza ritonavira je 600 mg (šest tableta) dva puta na dan kroz usta (ukupno 1200 mg na dan).

Podnošenje lijeka može se olakšati postupnim povećavanjem doze ritonavira na početku liječenja. Liječenje treba početi dozom od 300 mg (tri tablete) dva puta na dan tijekom tri dana, a potom dozu tijekom razdoblja ne dužeg od 14 dana povećavati za po 100 mg (jedna tableta) dva puta na dan sve do 600 mg dva puta na dan. Bolesnika se na dozi od 300 mg na dan ne smije ostaviti duže od tri dana.

Pedijatrijska populacija (u dobi od 2 godine i stariji)

Preporučena doza ritonavira u djece je 350 mg/m² dva puta na dan kroz usta, a doza ne smije premašiti 600 mg dva puta na dan. Liječenje treba početi dozom ritonavira od 250 mg/m² dvaput na dan i povećavati je u razmacima od 2 do 3 dana za po 50 mg/m² dva puta na dan.

Drugi farmaceutski oblici/jačine mogu biti prikladniji za primjenu u ovoj populaciji.

U starije se djece može pokazati prikladnim da se drugi farmaceutski oblici nakon prelaska na dozu održavanja zamijene tabletama.

3

Preosjetljivost na djelatnu(e) tvar(i) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Za kontraindikacije u slučajevima kada se ritonavir daje kao pojačivač farmakokinetike drugih inhibitora proteaza vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za IP koji se daje s ritonavirom.

Ritonavir se ne smije davati kao farmakokinetički pojačivač ni kao antiretrovirusni lijek bolesnicima s dekompenziranom bolešću jetre.

Ispitivanja in vitro i in vivo pokazala su da je ritonavir snažan inhibitor biotransformacija posredovanih CYP3A i CYP2D6. U nastavku su navedeni lijekovi koji su kontraindicirani

u kombinaciji s ritonavirom i, ako drugačije nije navedeno, kontraindikacija se temelji na sposobnosti ritonavira da inhibira metabolizam lijeka s kojim se istodobno daje, zbog čega bi se povećala izloženost tom istodobno primijenjenom lijeku i povećao rizik od klinički značajnih štetnih događaja.

4

900684273824790068435718759006844245495225247249190919006845591175900684642480390068467768489006847610487900684812255190068486361278915409957441

Utjecaj ritonavira na enzimsku aktivnost može ovisiti o dozi. Kontraindikacije za primjenu nekih lijekova mogu biti značajnije ako se ritonavir daje kao antiretrovirusni lijek nego ako se daje kao farmakokinetički pojačivač (npr. s rifabutinom i s vorikonazolom):

Ritonavir nije lijek za izlječenje infekcije virusom HIV­1 ni AIDS­a. Bolesnici koji primaju ritonavir ili bilo koji drugi antiretrovirusni lijek mogu i dalje biti skloni pojavi različitih oportunističkih infekcija i ostalih komplikacija koje prate infekciju virusom HIV­1.

Kada se ritonavir koristi kao farmakokinetički pojačivač u kombinaciji s drugim IP­ovima, treba se potanko upoznati sa svim upozorenjima i mjerama opreza koje se odnose na taj IP te stoga treba pročitati sažetak opisa svojstava lijeka za taj IP.

Ritonavir doziran kao antiretrovirusni lijek ili kao farmakokinetički pojačivač

Bolesnici s kroničnim proljevom ili s malapsorpcijom

Pojavi li se proljev, preporučuje se osobito pažljivo praćenje. Razmjerno velika učestalost proljeva tijekom liječenja ritonavirom može smanjiti apsorpciju i djelotvornost ritonavira i drugih lijekova koji se istodobno daju (zbog slabije suradljivosti). Ozbiljno i ustrajno povraćanje i/ili proljev, povezani

s primjenom ritonavira, mogu oslabiti i funkciju bubrega. Savjetuje se praćenje bubrežne funkcije u bolesnika u kojih je ona oslabljena.

Hemofilija

U bolesnika s hemofilijom tipa A i B liječenih inhibitorima proteaza bilo je prijava pojačanog krvarenja, uključujući spontane kožne hematome i hemartroze. Neki su bolesnici dodatno primali faktor VIII. U više od polovine prijavljenih slučajeva liječenje inhibitorima proteaza nije se prekidalo, ili je ponovno uvedeno ako je bilo prekinuto. Uzročno­posljedična veza je potvrđena, premda mehanizam djelovanja nije jasan.

Stoga bolesnike s hemofilijom treba upozoriti na mogućnost pojačanog krvarenja.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za dobivanje na tjelesnoj težini nema

čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV­a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Pankreatitis

Prisutnost pankreatitisa treba razmotriti ako se jave klinički simptomi (mučnina, povraćanje, bol

u abdomenu) ili nalazi laboratorijskih pretraga koji odstupaju od normalnih vrijednosti (npr. povišena vrijednost serumske lipaze ili amilaze) koji upućuju na pankreatitis. Bolesnike u kojih se jave ti znaci ili simptomi treba obraditi, a ako se postavi dijagnoza pankreatitisa, liječenje ritonavirom treba obustaviti (vidjeti dio 4.8).

7

Upalni sindrom imunološke rekonstitucije

U bolesnika s HIV­infekcijom i teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja kombiniranog antiretrovirusnog liječenja (engl. combination antiretroviral therapy, CART) može se javiti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i prouzročiti ozbiljna klinička stanja ili pogoršati simptome. Te se reakcije obično javljaju unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja CART­a. Mjerodavni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii. Svaki simptom upale treba evaluirati i, ako je potrebno, liječiti.

Zabilježena je pojava autoimunih poremećaja (kao što su Gravesova bolest i autoimuni hepatitis) u sklopu imunološke rekonstitucije; no zabilježeno je varijabilno vrijeme nastupa poremećaja koje može nastupiti i više mjeseci nakon započinjanja liječenja.

Bolest jetre

Ritonavir se ne smije davati bolesnicima s dekompenziranom bolešću jetre (vidjeti dio 4.2). Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C koji primaju kombinirano antiretrovirusno liječenje izloženi su većem riziku od teških hepatičnih nuspojava i onih s potencijalno smrtnim ishodom. U slučaju istodobne primjene antivirusnih lijekova za hepatitis B ili C, potrebno je pročitati mjerodavne informacije

o lijeku za te lijekove.

U bolesnika s već prisutnom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, povećana je učestalost poremećaja jetrene funkcije tijekom kombiniranog antiretrovirusnog liječenja te takve bolesnike treba pratiti u skladu sa standardnom praksom. Bude li znakova pogoršanja bolesti jetre u takvih bolesnika, valja razmotriti prekid ili obustavu liječenja.

Bolest bubrega

Budući da je klirens bubrega za ritonavir zanemarivo malen, ne očekuje se smanjenje ukupnog tjelesnog klirensa u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti i dio 4.2).

Zatajenje bubrega, oštećenje funkcije bubrega, povišene razine kreatinina, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fanconijev sindrom) zabilježeni su u kliničkoj praksi prilikom primjene tenofovirdizoproksilfumarata (DF) (vidjeti dio 4.8).

Osteonekroza

Premda se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), prijavljeni su slučajevi osteonekroze

u bolesnika s uznapredovalom HIV­bolešću i/ili onih na dugotrajnom kombiniranom antiretrovirusnom liječenju (CART). Bolesnike treba upozoriti da potraže liječničku pomoć javi li se osjetljivost ili bol u zglobovima, ukočenost zglobova ili otežano kretanje.

Produženje PR-intervala

Pokazalo se da ritonavir uzrokuje umjereno asimptomatsko produženje PR­intervala u nekih zdravih ispitanika. Bilo je rijetkih prijava atrioventrikularnog bloka 2. i 3. stupnja u bolesnika sa strukturnom bolešću srca u podlozi i u onih s već prisutnim abnormalnostima provodnog sustava, ili u bolesnika koji su primali lijekove za koje se zna da produžuju PR­interval (npr. verapamil ili atazanavir), a primali su ritonavir. Tim bolesnicima ritonavir treba davati oprezno (vidjeti dio 5.1).

Interakcije s ostalim lijekovima

Ritonavir doziran kao antiretrovirusni lijek

Niže navedena upozorenja i mjere opreza valja razmotriti kada se ritonavir daje kao antiretrovirusni lijek. Ta upozorenja i mjere opreza ne moraju vrijediti ako se ritonavir daje kao farmakokinetički pojačivač u dozama od 100 mg i 200 mg. Kada se ritonavir daje kao farmakokinetički pojačivač, potrebno je uzeti u obzir sva upozorenja i mjere opreza za određeni IP, stoga se mora uzeti u obzir dio 4.4 njihovog sažetka opisa svojstava lijeka da se vidi vrijede li niže navedene informacije.

8

Inhibitori PDE5

Poseban je oprez nužan pri propisivanju sildenafila ili tadalafila za liječenje erektilne disfunkcije bolesnicima koji primaju ritonavir. Pri primjeni ritonavira istodobno s tim lijekovima očekuje se značajan porast njihovih koncentracija što za posljedicu može imati pridružene nuspojave poput hipotenzije i produžene erekcije (vidjeti dio 4.5). Istodobna primjena avanafila s ritonavirom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). U bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom kontraindicirana je primjena sildenafila istodobno s ritonavirom (vidjeti dio 4.3).

Inhibitori HMG-CoA reduktaze

Metabolizam inhibitora HMG­CoA reduktaze simvastatina i lovastatina vrlo je ovisan o CYP3A te se stoga primjena ritonavira istodobno sa simvastatinom ili lovastatinom ne preporučuje zbog povećanog rizika od miopatije, uključujući rabdomiolizu. Također je nužan oprez, te treba razmotriti i smanjivanje doze ako se ritonavir daje istodobno s atorvastatinom, koji se u manjoj mjeri metabolizira putem CYP3A. Iako eliminacija rosuvastatina ne ovisi o CYP3A, prijavljen je porast izloženosti rosuvastatinu pri njegovoj istodobnoj primjeni s ritonavirom. Mehanizam te interakcije nije jasan, no postoji mogućnost da je rezultat inhibicije prijenosnika. Kada se daju istodobno s ritonavirom kao farmakokinetičkim pojačivačem ili kao s antiretrovirusnim lijekom, atorvastatin ili rosuvastatin treba davati u najmanjim dozama. Metabolizam pravastatina ni fluvastatina ne ovisi o CYP3A te se ne očekuje interakcija s ritonavirom. Ako je indicirano liječenje inhibitorom HMG­CoA reduktaze, preporučuju se pravastatin ili fluvastatin (vidjeti dio 4.5).

Kolhicin

U bolesnika liječenih kolhicinom i snažnim inhibitorima CYP3A poput ritonavira zabilježene su po život opasne i interakcije sa smrtnim ishodom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Digoksin

Poseban je oprez nužan pri propisivanju ritonavira bolesnicima koji uzimaju digoksin, jer se pri istodobnoj primjeni ritonavira i digoksina očekuje porast razina digoksina. Povišene razine digoksina mogu se s vremenom sniziti (vidjeti dio 4.5).

Kada se ritonavir uvodi bolesnicima koji već uzimaju digoksin, dozu digoksina treba smanjiti na polovinu uobičajene, a bolesnike treba pratiti pažljivije nego inače nekoliko tjedana nakon početka istodobne primjene ritonavira i digoksina.

Kada se digoksin uvodi bolesnicima koji već uzimaju ritonavir, digoksin treba uvoditi postupnije nego inače. Razine digoksina treba tijekom tog razdoblja provjeravati češće nego inače, a dozu prilagođavati prema potrebi, ovisno o kliničkom i elektrokardiografskom nalazu te o nalazima razina digoksina.

Etinilestradiol

Pri primjeni ritonavira u terapijskim ili malim dozama treba razmotriti korištenje mehaničkih i ostalih nehormonskih metoda kontracepcije jer bi ritonavir vjerojatno oslabio učinak etinilestradiola i promijenio profil uterinog krvarenja kada bi se uzimao istodobno s kontraceptivima koji sadržavaju estradiol.

Glukokortikoidi

Istodobna primjena ritonavira s flutikazonom ili ostalim glukokortikoidima koji se metaboliziraju putem CYP3A4 se ne preporučuje, osim ako očekivana korist od liječenja ne nadmašuje rizik od sistemskih učinaka kortikosteroida, uključujući Cushingov sindrom i supresiju nadbubrežnih žlijezda (vidjeti dio 4.5).

Trazodon

Poseban je oprez nužan pri propisivanju ritonavira bolesnicima koji uzimaju trazodon. Trazodon je supstrat CYP3A4 i očekuje se da će istodobna primjena ritonavira povisiti razine trazodona.

U ispitivanjima interakcija pri primjeni jednokratnih doza zdravim dobrovoljcima uočene su nuspojave poput mučnine, omaglice, hipotenzije i sinkope (vidjeti dio 4.5).

9

Rivaroksaban

Ne preporučuje se primjena ritonavira kod bolesnika koji uzimaju rivaroksaban zbog rizika od pojačanog krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Riocigvat

Ne preporučuje se istodobna primjena ritonavira jer može doći do povećanja izloženosti riocigvatu (vidjeti dio 4.5).

Vorapaksar

Ne preporučuje se istodobna primjena ritonavira jer može doći do povećanja izloženosti vorapaksaru (vidjeti dio 4.5).

Bedakilin

Snažni inhibitori CYP3A4 poput inhibitora proteaza mogu povisiti izloženost bedakilinu što može potencijalno dovesti do povećanog rizika od nuspojava uzrokovanih bedakilinom. Stoga se mora izbjegavati kombinacija bedakilina i ritonavira. Međutim, ukoliko korist nadmašuje rizik, prilikom istodobne primjene bedakilina s ritonavirom potreban je oprez. Preporučuje se učestalije praćenje elektrokardiograma i transaminaza (vidjeti dio 4.5 te sažetak opisa svojstava lijeka za bedakilin).

Delamanid

Istodobna primjena delamanida sa snažnim inhibitorom CYP3A (ritonavirom) može povisiti izloženost metabolitu delamanida, koji je povezan s produljenjem QTc intervala. Stoga, ukoliko je nužna istodobna primjena delamanida i ritonavira, preporučuje se vrlo učestalo praćenje EKG­a bolesnika tijekom cijelog razdoblja liječenja delamanidom (vidjeti dio 4.5 i sažetak opisa svojstava lijeka za delamanid).

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač

Profil interakcija inhibitora HIV­proteaza, kada se daju istodobno s ritonavirom u malim dozama, ovisi o određenom inhibitoru proteaza koji se daje.

Za opis mehanizama i mogućih mehanizama koji doprinose profilu interakcija IP­ova, vidjeti dio 4.5. Također je potrebno pročitati sažetak opisa svojstava lijeka za određeni IP čija se farmakokinetika pospješuje.

Sakvinavir

Ritonavir se ne smije davati u dozama većima od 100 mg dva puta na dan. Pokazalo se da su veće doze povezane s povećanom učestalošću nuspojava. Pri primjeni ritonavira istodobno sa sakvinavirom javile su se teške nuspojave, poglavito dijabetička ketoacidoza i poremećaji jetre, osobito u bolesnika s već prisutnom bolešću jetre.

Sakvinavir/ritonavir se ne smiju davati istodobno s rifampicinom zbog rizika od teške hepatotoksičnosti (koja se očituje porastom vrijednosti jetrenih transaminaza) ako se ta tri lijeka daju istodobno (vidjeti dio 4.5).

Tipranavir

Kod istodobne primjene tipranavira s 200 mg ritonavira bilo je prijava slučajeva hepatitisa i dekompenzacije jetre, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. Poseban je nadzor nužan u bolesnika s istodobnim kroničnim infekcijama hepatitisom B ili C jer je u njih povećan rizik od hepatotoksičnosti.

Ritonavir se ne smije davati u dozama manjim od 200 mg dva puta na dan jer to može narušiti profil djelotvornosti primijenjene kombinacije.

Fosamprenavir

Primjena fosamprenavira istodobno s ritonavirom u dozama većim od većim od 100 mg dva puta na dan nije klinički evaluirana. Primjena ritonavira u većim dozama može promijeniti sigurnosni profil te kombinacije i stoga se ne preporučuje.

10

Atazanavir

Primjena atazanavira istodobno s ritonavirom u dozama većim od 100 mg jedanput na dan nije klinički evaluirana. Primjena ritonavira u većim dozama može promijeniti sigurnosni profil atazanavira (učinci na srce, hiperbilirubinemija) i stoga se ne preporučuje. Povećanje doze ritonavira na 200 mg jedanput na dan može se razmotriti samo ako se uz atazanavir i ritonavir istodobno daje i efavirenz. U tom se slučaju preporučuje pažljivo kliničko praćenje. Za ostale detalje potrebno je pročitati sažetak opisa svojstava lijeka za atazanavir.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži 87,75 mg natrija po tableti, što odgovara 4,4% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Maksimalna dnevna doza ovog lijeka iznosi 53% maksimalnog dnevnog unosa natrija prema preporukama SZO­a.

Smatra se da ritonavir ima visoki sadržaj natrija. To je posebno potrebno uzeti u obzir za one koji su na prehrani s niskim udjelom natrija.

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač ili kao antiretrovirusni lijek

Ritonavir ima visok afinitet za nekoliko izoformi citokroma P450 (CYP) i može inhibirati oksidaciju ovim slijedom prema jačini: CYP3A4 > CYP2D6. Pri istodobnoj primjeni ritonavira s lijekovima koji se prvenstveno metaboliziraju putem CYP3A mogu se povećati plazmatske koncentracije drugog lijeka i time povećati ili produžiti njegovi terapijski učinci, ali i nuspojave. Pri istodobnoj primjeni

s nekim lijekovima (npr. alprazolamom), inhibicijski učinci ritonavira na CYP3A4 mogu s vremenom oslabiti. Ritonavir ima i visok afinitet za P­glikoprotein i može ga inhibirati. Inhibicijski učinak ritonavira (sa ili bez drugih inhibitora proteaza) na aktivnost P­gp­a može s vremenom oslabiti (npr.

u slučaju digoksina i feksofenadina – vidjeti tablicu „Učinci ritonavira na lijekove koji nisu antiretrovirotici” u nastavku teksta). Ritonavir može inducirati glukuronidaciju i oksidaciju putem CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 i tako pojačati biotransformaciju nekih lijekova koji se metaboliziraju tim metaboličkim putovima, zbog čega se može smanjiti sistemska izloženost tim lijekovima te time smanjiti ili skratiti njihov terapijski učinak.

Važne informacije o interakcijama s drugim lijekovima kada se ritonavir daje kao farmakokinetički pojačivač nalaze se i u sažetku opisa svojstava lijeka za određeni inhibitor proteaza u kombinaciji

s kojim se ritonavir daje.

Lijekovi koji utječu na razine ritonavira

Serumske razine ritonavira mogu se sniziti pri njegovoj istodobnoj primjeni s biljnim pripravcima koji sadržavaju gospinu travu (Hypericum perforatum). To se događa zato što gospina trava inducira enzime koji metaboliziraju lijek. Biljni pripravci koji sadržavaju gospinu travu ne smiju se koristiti

u kombinaciji s ritonavirom. Ako bolesnik već uzima gospinu travu, njenu primjenu trebalo bi obustaviti i, ako je moguće, provjeriti broj kopija virusa. Nakon prekida uzimanja gospine trave, razine ritonavira mogu se povisiti pa će možda biti potrebno prilagoditi dozu. Inducirajući učinak može potrajati najmanje 2 tjedna nakon prekida uzimanja gospine trave (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena nekih lijekova (npr. delavirdina, efavirenza, fenitoina i rifampicina) može utjecati na serumske razine ritonavira. Te su interakcije navedene u tablicama o interakcijama lijekova

u nastavku.

11

90068424730718915409296019

Lijekovi na koje utječe primjena ritonavira

U tablicama niže navedene su interakcije ritonavira i inhibitora proteaza, antiretrovirotika koji nisu inhibitori proteaza, i lijekova koji nisu antiretrovirotici. Ovaj popis interakcija nije sveobuhvatan i ne uključuje sve moguće interakcije. Potrebno je proučiti sažetak opisa svojstava pojedinog lijeka.

Trudnoća

Ritonaviru je tijekom trudnoće bio izložen velik broj žena (6100 živorođene djece); od njih je 2800 živorođene djece bilo izloženo ritonaviru tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Ti se podaci pretežno odnose na slučajeve u kojima se ritonavir davao u kombinaciji s drugim lijekom, ne u terapijskim dozama već u manjim dozama, kao pojačivač farmakokinetike drugih IP­ova. Prema tim podacima, stopa porođajnih defekata nije bila veća od one zabilježene u općoj populaciji. Podaci dobiveni

u životinja pokazali su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ritonavir se može primijeniti tijekom trudnoće ako je to klinički potrebno.

Ritonavir ima nepoželjne interakcije s oralnim kontraceptivima. Stoga se za vrijeme liječenja treba koristiti zamjenskom učinkovitom i pouzdanom metodom kontracepcije.

Dojenje

Ograničeni objavljeni podaci pokazuju da je ritonavir prisutan u majčinom mlijeku.

Nema informacija o učincima ritonavira na dojenčad niti o učincima lijeka na proizvodnju mlijeka. Zbog mogućnosti (1) prijenosa HIV­a (u HIV­negativne dojenčadi), (2) razvoja virusne rezistencije

(u HIV­pozitivne dojenčadi) i (3) pojave ozbiljnih nuspojava u dojenčadi, žene koje žive s HIV­om ne smiju dojiti svoju djecu ako primaju ritonavir.

Plodnost

Podaci o učinku ritonavira na plodnost u ljudi nisu dostupni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne učinke ritonavira na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima nisu provedena. Omaglica je poznata nuspojava o kojoj valja voditi računa pri upravljanju vozilima i radu sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač

Nuspojave povezane s primjenom ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača ovise o određenom istodobno primijenjenom IP­u. Za informacije o nuspojavama vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za određeni istodobno primijenjeni IP.

25

Ritonavir doziran ako antiretrovirusni lijek

Nuspojave iz kliničkih ispitivanja i iz praćenja nakon stavljanja lijeka u promet kod odraslih bolesnika

Najčešće zabilježene nuspojave među bolesnicima koji su uzimali ritonavir sam ili u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima bili su poremećaji probavnog sustava (uključujući proljev, mučninu, povraćanje, bol u gornjem i donjem abdomenu, neurološki poremećaji (uključujući paresteziju i oralnu paresteziju) i umor/astenija.

Tablični prikaz nuspojava

Niže su navedene prijavljene nuspojave umjerenog do jakog intenziteta, koje su moguće ili vjerojatno bile povezane s ritonavirom. Unutar svake skupine prema učestalosti, nuspojave su navedene padajućim slijedom prema njihovoj ozbiljnosti: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Događaji nepoznate učestalosti su oni prijavljeni praćenjem nakon stavljanja lijeka u promet.

Simptomi

Iskustva s predoziranjem ritonavirom u ljudi su ograničena. Jedan je bolesnik u kliničkim ispitivanjima uzimao 1500 mg ritonavira na dan tijekom dva dana i prijavio pojavu parestezije, koja je prošla nakon smanjivanja doze. Prijavljen je slučaj zatajenja bubrega s eozinofilijom.

Među znakove toksičnosti zamijećene u životinja (miševi i štakori) ubrajaju se smanjena aktivnost, ataksija, dispneja i tremori.

Liječenje

Nema specifičnog antidota za predoziranje ritonavirom. Liječenje predoziranja ritonavirom treba se sastojati od općih potpornih mjera, uključujući praćenje vitalnih znakova i promatranje kliničkog stanja bolesnika. Zbog karakteristika topljivosti i mogućnosti transintestinalne eliminacije, predlaže se da liječenje predoziranja uključuje i ispiranje želuca te primjenu aktivnog ugljena. Budući da se ritonavir opsežno metabolizira u jetri i da se u visokom stupnju veže na proteine, dijaliza vjerojatno ne bi značajnije pomogla u uklanjanju lijeka.

Farmakoterapijska skupina: antivirotici za sistemsku primjenu, inhibitori proteaza ATK oznaka: J05AE03.

Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač

Pospješivanje farmakokinetike pomoću ritonavira zasniva se na njegovoj aktivnosti kao snažnog inhibitora metabolizma putem CYP3A. Stupanj pospješenja ovisi o metaboličkom putu istodobno primijenjenog inhibitora proteaza i o utjecaju istodobno primijenjenog inhibitora proteaza na metabolizam ritonavira. Maksimalna inhibicija metabolizma istodobno primijenjenog inhibitora proteaza općenito se postiže dozama ritonavira od 100 mg na dan do 200 mg dva puta na dan i ovisi o istodobno primijenjenom inhibitoru proteaza. Za dodatne informacije o utjecaju ritonavira na

28

metabolizam istodobno primijenjenog inhibitora proteaza vidjeti dio 4.5 i pročitati sažetak opisa svojstava lijeka za odgovarajući istodobno primijenjeni IP.

Ritonavir doziran kao antiretrovirusni lijek

Ritonavir je oralno djelatni peptidomimetički inhibitor aspartil­proteaza virusa HIV­1 i HIV­2. Inhibicijom HIV­proteaze, taj enzim više ne može razgrađivati prekursor poliproteina gag-pol, zbog čega se stvaraju HIV­čestice nezrele morfologije, koje nisu sposobne pokretati nove cikluse infekcije. Ritonavir posjeduje selektivan afinitet za HIV­proteazu, a ima slabu sposobnost inhibicije ljudskih aspartil­proteaza.

Ritonavir je bio prvi inhibitor proteaza (odobren 1996.) čija je učinkovitost dokazana u ispitivanju s kliničkim ishodom. No zahvaljujući tome što djeluje inhibicijski na metabolizam, ritonavir se

u kliničkoj praksi pretežno koristi kao farmakokinetički pojačivač drugih inhibitora proteaza (vidjeti dio 4.2).

Učinci na elektrokardiogram

U randomiziranom, placebom i aktivno (moksifloksacin 400 mg jedanput na dan) nadziranom, ukriženom ispitivanju u 45 zdravih odraslih osoba, s 10 mjerenja tijekom 12 sati trećeg dana ispitivanja evaluiran je QTcF interval. Maksimalna razlika srednje vrijednosti (gornja granica 95%­ tnog intervala pouzdanosti) QTcF­a u odnosu na placebo iznosila je 5,5 (7,6) pri dozi ritonavira od 400 mg dva puta na dan. Izloženost ritonaviru 3. dan ispitivanja bila je u stanju dinamičke ravnoteže 1,5 puta veća od one pri dozi od 600 mg ritonavira dva puta na dan. Ni u jednog ispitanika QTcF se nije produžio za više od ≥ 60 ms u odnosu na početnu vrijednost, niti je QTcF­interval premašivao potencijalno klinički značajni prag od 500 ms.

U ispitanika koji su primali ritonavir u istom je ispitivanju trećeg dana uočeno i skromno produženje PR­intervala. Srednje vrijednosti promjena PR­intervala u odnosu na početne kretale su se u rasponu od 11,0 do 24,0 ms tijekom razdoblja od 12 sati nakon uzimanja doze. Maksimalni PR­interval iznosio je 252 ms i nije zabilježen nijedan srčani blok drugog ili trećeg stupnja (vidjeti dio 4.4).

Rezistencija

Izolati virusa HIV­1 rezistentni na ritonavir nađeni su in vitro, i izdvojeni od bolesnika liječenih terapijskim dozama ritonavira.

Smanjenje antiretrovirusne aktivnosti ritonavira prvenstveno je povezano s mutacijama proteaze V82A/F/T/S i I84V. Nakupljanje ostalih mutacija u genu za proteazu (uključujući položaje 20, 33, 36, 46, 54, 71 i 90) također može doprinijeti rezistenciji na ritonavir. Općenito, s nakupljanjem mutacija povezanih s rezistencijom na ritonavir, zbog križne se rezistencije smanjuje i osjetljivost na druge IP­ove. Specifične informacije o mutacijama gena za proteaze povezanih sa smanjenim odgovorom na određene inhibitore proteaza treba potražiti u sažetku opisa svojstava lijeka ili službenim ažuriranim podacima za te lijekove.

Klinički podaci o farmakodinamici

Učinci ritonavira (samog ili u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima) na biološke biljege bolesti, poput broja CD4 stanica i virusne RNA, evaluirani su u nekoliko ispitivanja provedenih

u bolesnika s HIV­1 infekcijama. U nastavku su navedeni rezultati najvažnijih ispitivanja.

Primjena u odraslih

Kontrolirano ispitivanje dovršeno 1996. godine, s ritonavirom kao dopunskim lijekom u liječenju bolesnika s HIV­1 infekcijama prethodno opsežno liječenima analozima nukleozida i s brojem CD4­ stanica na početku ispitivanja ≤ 100/µl, pokazalo je smanjenje stope smrtnosti i događaja kojima se definira AIDS. Srednja vrijednost prosječne promjene razina HIV RNA nakon 16 tjedana u odnosu na početno stanje iznosila je −0,79 log10 (maksimalna srednja vrijednost smanjenja: 1,29 log10) u skupini

29

9006848911971

liječenoj ritonavirom, u usporedbi s −0.01 log10 u kontrolnoj skupini. Najčešće korišteni nukleozidi u tom ispitivanju bili su zidovudin, stavudin, didanozin i zalcitabin.

U ispitivanju dovršenom 1996. godine, u bolesnika s manje uznapredovalom HIV­1 infekcijom (CD4: 200 – 500 stanica/µl) bez prethodnog antiretrovirusnog liječenja, ritonavir u kombinaciji sa zidovudinom i ritonavir u monoterapiji, smanjio je broj virusnih čestica u plazmi i povećao broj CD4 stanica. Srednja vrijednost prosječne promjene razina HIV RNA nakon 48 tjedana u odnosu na početno stanje iznosila je −0,88 log10 u skupine liječene ritonavirom i −0,66 log10 u skupine koja je primala ritonavir + zidovudin, a −0,42 log10 u skupine koja je primala samo zidovudin.

Opravdanost daljnjeg liječenja ritonavirom valja procijeniti na temelju određivanja broja virusnih jedinica jer postoji mogućnost pojave rezistencije, kao što je opisano u dijelu 4.1.

Pedijatrijska primjena

U otvorenom ispitivanju dovršenom 1998. godine u HIV­om zaražene klinički stabilne djece, uočena je statistički značajna razlika (p=0,03) u razinama mjerljive RNA u korist trojne terapije (ritonavir, zidovudin i lamivudin) nakon 48 tjedana liječenja.

U ispitivanju dovršenom 2003. godine, 50 djece u dobi od 4 tjedna do 2 godine, zaražene virusom HIV­1, koja prethodno nisu primala ni inhibitor proteaza ni lamivudin, dobivala su ritonavir 350 ili 450 mg/m² svakih 12 sati istodobno sa zidovudinom 160 mg/m² svakih 8 sati i lamivudinom 4 mg/kg svakih 12 sati. Intent-to-treat (ITT) analize pokazale su da se broj kopija HIV­1 RNA smanjio na

≤ 400/ml u 72% bolesnika nakon 16 tjedana, a u 36% bolesnika nakon 104 tjedna. Odgovor je bio sličan pri obje sheme doziranja i bez obzira na dob.

U ispitivanju dovršenom 2000. godine, 76 djece u dobi od 6 mjeseci do 12 godina, zaražene virusom HIV­1, koja prethodno nisu primala ni inhibitor proteaza ni lamivudin ni stavudin, dobivalo je ritonavir 350 ili 450 mg/m² svakih 12 sati istodobno s lamivudinom i stavudinom. ITT analiza je pokazala da se broj kopija HIV­1 RNA nakon 48 tjedana smanjio na ≤ 400/ml u, redom, 50% i 57% bolesnika koji su primali 350 odnosno 450 mg/m² ritonavira.

Apsorpcija

Budući da nema ritonavira za parenteralnu primjenu, stupanj apsorpcije ni apsolutna bioraspoloživost nisu određeni. Farmakokinetika ritonavira tijekom višekratnog doziranja ispitana je u odraslih dobrovoljaca zaraženih HIV­om koji nisu bili natašte. Nakupljanje ritonavira nakon višekratnog doziranja bilo je malo slabije nego što se predviđalo na temelju podataka dobivenih jednokratnim doziranjem, zbog prividnog klirensa (Cl/F) ovisnog o vremenu i o dozi. Najniže koncentracije ritonavira nakon primijenjene doze s vremenom su se smanjivale, možda zbog indukcije enzima, no čini se da su se do kraja drugog tjedna stabilizirale. Vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije (Tmax) ostalo je nepromijenjeno, na otprilike 4 sata, pri primjeni rastućih doza. Bubrežni je klirens iznosio prosječno manje od 0,1 l/h i bio je razmjerno konstantan u cijelom rasponu doza.

Farmakokinetički pokazatelji praćeni pri različitim shemama doziranja ritonavira samog prikazani su u tablici niže. Koncentracije ritonavira u plazmi nakon primjene jednokratne doze u tableti od 100 mg bile su slične onima nakon primjene doze od 100 mg u mekoj želatinskoj kapsuli, uzetima s hranom.

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u životinja pokazala su da su glavni ciljni organi jetra, mrežnica, štitnjača i bubrezi. Promjene u jetri uključivale su hepatocelularne, žučne i fagocitne elemente, a bile su praćene porastom vrijednosti jetrenih enzima. U svim ispitivanjima ritonavira

u glodavaca, ali ne i u pasa, zamijećene su hiperplazija pigmentnog epitela mrežnice i degeneracija mrežnice. Ultrastrukturna analiza upućuje na to da bi promjene na mrežnici mogle biti posljedica fosfolipidoze. No u kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza o lijekom induciranim promjenama na oku čovjeka. Sve promjene na štitnjači nestale su nakon obustave ritonavira.

Klinička ispitivanja u ljudi nisu pokazala klinički značajne promjene nalaza funkcijskih pretraga štitnjače. U štakora su uočene promjene na bubrezima, uključujući degeneraciju bubrežnih kanalića, kroničnu upalu i proteinuriju, za koje se misli da ih se može pripisati spontanoj bolesti specifičnoj za određenu vrstu. Nadalje, u kliničkim ispitivanjima nije bilo klinički značajnih bubrežnih poremećaja.

Razvojna toksičnost u štakora (embrioletalnost, smanjena tjelesna težina fetusa i odgođeno okoštavanje i visceralne promjene, uključujući odgođeno spuštanje testisa) zamijećena je uglavnom pri maternalno toksičnim dozama. Razvojna toksičnost u kunića (embrioletalnost, smanjena veličina legla i smanjena tjelesna težina fetusa) zamijećena je uglavnom pri maternalno toksičnim dozama.

Ritonavir se nije pokazao mutagenim ni klastogenim kompletom testova in vitro i in vivo, uključujući Amesov bakterijski test povratnih mutacija sa S. typhimurium i E. coli, test mišjeg limfoma, test mišjih mikronukleusa i testove kromosomskih aberacija ljudskih limfocita.

Ispitivanja dugoročne kancerogenosti ritonavira u miševa i štakora pokazala su tumorigenu sposobnost specifičnu za te vrste, no smatra se da to nema nikakva značaja za ljude.

32

Tableta

kopovidon sorbitanlaurat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni natrijev klorid

natrijev stearilfumarat

Film ovojnica

hipromeloza

titanijev dioksid (E171) makrogoli hidroksipropilceluloza talk

žuti željezov oksid (E172)

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni polisorbat 80

Nije primjenjivo.

2 godine.

Za bocu od polietilena visoke gustoće (HDPE): Nakon prvog otvaranja iskoristiti u roku od 45 dana.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.

Čuvati u originalnom pakiranju, radi zaštite od vlage.

Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim zatvaračem s navojem, s aluminijskom indukcijski zavarenom pokrovnom folijom i sredstvom za sušenje.

Veličine pakiranja: 30, 90, 100 i višestruko pakiranje od 90 (3 bočice po 30) filmom obloženih tableta. OPA/Al/PVC­Al blister pakiranje koje sadrži 30 i 90 tableta.

OPA/Al/PVC­Al perforirano blister pakiranje s jediničnim dozama koje sadrži 30 x 1, 90 x 1 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

33

Ritonavir Viatris sadrži djelatnu tvar ritonavir. Ritonavir je inhibitor proteaza koji se koristi za kontrolu HIV­infekcije. Ritonavir se koristi u kombinaciji s drugim lijekovima za HIV (antiretrovirotici) za kontrolu HIV­infekcije koju imate. Liječnik će s Vama raspraviti o tome koja je kombinacija lijekova za Vas najbolja.

Ritonavir Viatris je namijenjen za liječenje djece u dobi od 2 godine ili starije, adolescenata i odraslih koji su zaraženi HIV­om, tj. virusom koji uzrokuje sindrom stečene imunodeficijencije (engl. acquired immunodeficiency syndrome, AIDS).

2. Što morate znati prije nego što Vi ili Vaše dijete počnete uzimati Ritonavir Viatris

Nemojte uzimati Ritonavir Viatris

– ako ste alergični na ritonavir ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6). – ako imate tešku bolest jetre.

– ako trenutno uzimate bilo koji od ovih lijekova:

– astemizol ili terfenadin (obično se koriste za liječenje simptoma alergije – ti se lijekovi možda mogu nabaviti i bez liječničkog recepta);

– amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, kinidin (koriste se za regulaciju nepravilnih otkucaja srca);

– dihidroergotamin, ergotamin (koriste se za liječenje migrenske glavobolje);

– ergonovin, metilergonovin (koriste se za zaustavljanje pretjeranog krvarenja koje može nastupiti nakon porođaja ili pobačaja);

– klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, triazolam ili oralni (uzet kroz usta) midazolam (koristi se za spavanje i/ili ublažavanje tjeskobe);

– klozapin, pimozid (koriste se za liječenje nenormalnih misli ili osjećaja);

– kvetiapin (koristi se za liječenje shizofrenije, bipolarnog poremećaja i velikog depresivnog poremećaja);

– lurasidon (lijek za liječenje depresije);

– ranolazin (lijek za liječenje kronične boli u prsištu [angine]); – petidin, propoksifen (koriste se za ublažavanje boli);

– cisaprid (koristi se za uklanjanje određenih želučanih smetnji);

– rifabutin (koristi se za sprječavanje/liječenje određenih infekcija)*; – vorikonazol (koristi se za liječenje gljivičnih infekcija)*;

– simvastatin, lovastatin (koriste se za snižavanje razina kolesterola u krvi); – neratinib (koristi se u liječenju raka dojke);

– lomitapid (upotrebljava se za snižavanje kolesterola u krvi); – alfuzosin (koristi se za liječenje povećane prostate);

– fusidatnu kiselinu (koristi se za liječenje bakterijskih infekcija);

– sildenafil ako imate plućnu bolest koja se naziva plućna arterijska hipertenzija, koja otežava disanje. Bolesnici koji nemaju tu bolest mogu, pod liječničkim nadzorom, uzimati sildenafil za liječenje impotencije (erektilna disfunkcija) (pogledajte i dio Drugi lijekovi i Ritonavir Viatris);

– avanafil ili vardenafil (koriste se za liječenje erektilne disfunkcije)

– kolhicin (lijek koji se koristi za liječenje gihta) ako imate tegobe s bubrezima i/ili jetrom (pogledajte dio Drugi lijekovi i Ritonavir Viatris);

– pripravke koji sadržavaju gospinu travu (Hypericum perforatum) jer oni mogu prekinuti ispravno djelovanje ritonavira. Gospina trava često se koristi u biljnim pripravcima koje možete nabaviti bez recepta.

* Vaš liječnik možda odluči da uzimate rifabutin i/ili vorikonazol s ritonavirom kao pojačivačem (u manjoj dozi), no ritonavir u punoj dozi ne smije se uzimati zajedno s ta dva lijeka.

Ako trenutno uzimate bilo koji od tih lijekova, upitajte liječnika možete li uzimati drugi lijek za vrijeme dok uzimate Ritonavir Viatris.

Za informacije o uzimanju određenih drugih lijekova zbog kojih je nužan poseban oprez, molimo pogledajte i popis lijekova u dijelu „Drugi lijekovi i Ritonavir Viatris”.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete lijek Ritonavir Viatris.

Važne informacije

– Ako Ritonavir Viatris uzimate u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima, važno je da pažljivo pročitate i upute o lijeku priložene tim drugim lijekovima. One mogu sadržavati dodatne informacije o situacijama u kojima ritonavir trebate izbjegavati. Imate li dodatnih pitanja o lijeku Ritonavir Viatris (ritonavir) ili o drugim lijekovima koji su Vam propisani, molimo obratite se svome liječniku ili ljekarniku.

– Ritonavir nije lijek za izlječenje HIV­infekcije ni AIDS­a.

– Osobe koje uzimaju ritonavir mogu svejedno razviti infekcije ili druge bolesti povezane s HIV­ infekcijom ili s AIDS­om. Stoga je važno da za vrijeme dok uzimate Ritonavir Viatris ostanete pod nadzorom svog liječnika.

Recite svom liječniku ako ste imali/imate:

– Preboljelu bolest jetre.

– Hepatitis B ili C i liječite se kombinacijom antiretrovirusnih lijekova, jer ste izloženi većem riziku od teške i možda za život opasne reakcije zbog učinka na jetru. Možda će biti potrebno redovito obavljanje krvnih pretraga kako bi provjerili je li funkcija Vaše jetre uredna.

– Hemofiliju, jer je bilo prijava pojačanog krvarenja u bolesnika s hemofilijom koji uzimaju ovu vrstu lijekova (inhibitore proteaza). Razlog tome nije poznat. Možda će Vam trebati dodatni lijek za pospješenje zgrušavanja krvi (faktor VIII), kako bi se kontroliralo krvarenje.

– Erektilnu disfunkciju, jer lijekovi koji se koriste za liječenje erektilne disfunkcije mogu izazvati hipotenziju i produženu erekciju.

– Šećernu bolest, jer je bilo prijava pogoršanja ili razvoja šećerne bolesti (dijabetes melitus) u nekih bolesnika koji su uzimali inhibitore proteaza.

– Bolest bubrega, jer će Vaš liječnik možda trebati provjeriti doze drugih lijekova koje uzimate (npr. inhibitori proteaza).

Recite svom liječniku ako iskusite:

– Proljev ili povraćanje koji ne prolaze (ustrajni), jer to može oslabiti djelovanje lijekova koje uzimate.

– Mučnina, povraćanje ili bol u želucu, jer to mogu biti znakovi upale gušterače (pankreatitis). U nekih se bolesnika koji uzimaju ritonavir mogu javiti ozbiljne poteškoće s gušteračom. Recite to što prije svom liječniku ako se to odnosi na Vas.

– Simptomi infekcije – odmah o tome obavijestite svog liječnika. Neki bolesnici

s uznapredovalom HIV­infekcijom (AIDS), koji potom počnu liječenje HIV­infekcije, mogu razviti simptome infekcija koje su imali u prošlosti, iako ni ne znaju da su ih imali. Vjeruje se da se to događa zato što se imunološki odgovor tijela oporavlja i pomaže tijelu u borbi protiv tih infekcija.

Nakon što počnete primjenjivati lijekove za liječenje Vaše HIV­infekcije, uz oportunističke infekcije također se mogu javiti i autoimuni poremećaji (stanja u kojima imunološki sustav napada vlastito zdravo tkivo). Autoimuni poremećaji se mogu pojaviti više mjeseci nakon početka liječenja. Ako zamijetite simptome infekcije ili druge simptome poput mišićne slabosti, slabosti koja počinje u rukama i stopalima te se širi prema trupu, palpitacija, tremora ili hiperaktivnosti, molimo odmah se obratite svom liječniku kako bi zatražili potrebno liječenje.

– Ukočenost, tupi bolovi i probadanje u zglobovima (osobito u kukovima, koljenima i ramenima) i otežani pokreti. Recite to liječniku jer to može biti znak komplikacije koja dovodi do raspadanja kosti (osteonekroza). Neki bolesnici koji uzimaju brojne antiretrovirusne lijekove mogu razviti tu bolest.

– Bol, osjetljivost ili slabost mišića, osobito u kombinaciji s uzimanjem antiretrovirusnih lijekova, uključujući inhibitore proteaza i analoge nukleozida. Ti mišićni poremećaji mogu u rijetkim slučajevima biti ozbiljni (pogledajte dio

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni. Uzmite ovaj lijek jednom ili dva puta na dan, svaki dan s hranom.

Ritonavir Viatris tablete moraju se progutati cijele i ne smiju se žvakati, lomiti ni drobiti.

Preporučene doze lijeka Ritonavir Viatris:

• ako se Ritonavir Viatris koristi za pospješenje učinaka drugih lijekova za HIV, uobičajena doza za odrasle je 1 do 2 tablete jedanput ili dva puta na dan. Više potankosti o preporučenim dozama, uključujući doziranje u djece, naći ćete u uputi o lijeku za lijek za HIV u kombinaciji s kojim se Ritonavir Viatris daje.

• ako Vam liječnik propiše punu dozu, odrasli će možda početi uzimati po 3 tablete ujutro i 3 tablete 12 sati kasnije, postupno povećavajući dozu tijekom razdoblja od najviše 14 dana, do pune doze od 6 tableta dva puta na dan (ukupno 1200 mg dnevno). Liječenje djece (2 –

12 godina) počinje dozom manjom od te pa se i ona postupno povećava do one maksimalno dopuštene za njihovu težinu.

Liječnik će Vam objasniti koju dozu uzimati.

Drugi oblici ovog lijeka mogu biti prikladniji za djecu koja imaju poteškoća s gutanjem tableta.

Ritonavir Viatris morate uzimati svaki dan kako bi se kontrolirao HIV, bez obzira na to koliko se bolje osjećate. Bude li Vas koja nuspojava sprječavala da uzimate Ritonavir Viatris prema uputi, odmah to recite svom liječniku. Za vrijeme dok traje proljev, liječnik će možda odlučiti da Vas treba dodatno motriti.

Uvijek imajte pri ruci dovoljno lijeka Ritonavir Viatris, tako da Vam ne ponestane. Kada putujete ili morate ostati u bolnici, uvijek pazite da imate dovoljno lijeka Ritonavir Viatris do pribavljanja nove zalihe.

Ako uzmete više lijeka Ritonavir Viatris nego što ste trebali

Uzmete li previše ritonavira, mogu se javiti utrnulost, trnci ili osjećaj bockanja. Ako shvatite da ste uzeli više lijeka Ritonavir Viatris nego što je trebalo, javite se odmah svome liječniku ili hitnoj službi najbliže bolnice.

Ako ste zaboravili uzeti Ritonavir Viatris

Ako propustite dozu, uzmite tu propuštenu što prije. Ako je blizu vrijeme za uzimanje iduće doze, jednostavno uzmite tu iduću dozu. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Ritonavir Viatris

Čak i ako se budete osjećali bolje, nemojte prestati uzimati Ritonavir Viatris a da se prethodno ne posavjetujete sa svojim liječnikom. Uzimanjem lijeka Ritonavir Viatris kao što je preporučeno imate najveće izglede odgoditi pojavu rezistencije na lijekove.

Tijekom terapije HIV­a moguće je povećanje tjelesne težine i povišenje razina lipida i glukoze u krvi. To je djelomično povezano s poboljšanim zdravljem i stilom života, dok je u slučaju lipida u krvi katkad povezano i s lijekovima za liječenje HIV­a. Vaš liječnik će obaviti provjeru tih promjena.

Kao i svi lijekovi, i ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Uz to, nuspojave ritonavira, kada se koristi s drugim antiretrovirusnim lijekovima, ovise i o tim drugim lijekovima.

Stoga je važno da pažljivo pročitate i dio o nuspojavama u uputama o lijeku za te druge lijekove.

Vrlo česte: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

• bol u gornjem ili donjem dijelu želuca •

• povraćanje

• proljev (može biti težak) •

• mučnina •

• navale crvenila, osjećaj vrućine •

• glavobolja

• omaglica •

• grlobolja •

• kašalj •

• nadražen želudac ili probavne tegobe

osjećaj trnaca ili utrnulosti u dlanovima, stopalima ili oko usana i ustiju

osjećaj slabosti/umora loš okus u ustima

oštećenje živaca koje može uzrokovati slabost i bol

svrbež osip

bol u zglobovima i leđima

Česte: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba

• alergijske reakcije, uključujući kožni osip • (može biti crven, uzdignut, praćen • svrbežom), jako oticanje kože i drugih • tkiva •

• nesanica (insomnija) •

• tjeskoba

• povišen kolesterol

• povišeni trigliceridi •

• giht •

• krvarenje u želucu •

• upala jetre i žuta boja kože ili bjeloočnica •

• učestalije mokrenje •

• smanjena bubrežna funkcija •

• napadaji •

• snižene razine trombocita

• žeđ (dehidracija) •

• neuobičajeno jake menstruacije •

• vjetrovi (flatulencija)

ulceracija usta

bol, osjetljivost ili slabost mišića vrućica

gubitak tjelesne težine

nalazi laboratorijskih pretraga: promjene nalaza krvnih pretraga (npr. biokemijskih pokazatelja i krvne slike)

smetenost

poteškoće u koncentraciji nesvjestica

zamagljen vid

oticanje dlanova i stopala visok krvni tlak

nizak krvni tlak i osjećaj nesvjestice pri uspravljanju

hladnoća u dlanovima i stopalima akne

• gubitak apetita

Manje česte: mogu se javiti u do 1 na 100 osoba

• srčani udar • zatajenje bubrega

• šećerna bolest

Rijetke: mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba

• teška ili za život opasna kožna reakcija, • ozbiljna alergijska reakcija (anafilaksija) uključujući pojavu mjehurića (Stevens­ • visoke razine šećera u krvi

Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza)

Nepoznate: učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka

• bubrežni kamenci

Recite svome liječniku ako imate mučninu ili povraćate, ili ako imate bolove u želucu, jer to mogu biti znakovi upale gušterače. Također kažite liječniku ako se jave ukočenost i tupi bolovi i probadanje

u zglobovima (osobito u kuku, koljenu ili ramenu) i otežano kretanje jer to mogu biti znakovi osteonekroze. Pogledajte i dio 2. Što morate znati prije nego što Vi ili Vaše dijete počnete uzimati Ritonavir Viatris.

U bolesnika s hemofilijom tipa A i B bilo je prijava pojačanog krvarenja za vrijeme uzimanja ovog lijeka ili drugih inhibitora proteaza. Dogodi li se to Vama, odmah potražite savjet liječnika.

U bolesnika koji su uzimali ritonavir bilo je prijava poremećenih nalaza jetrene funkcije, hepatitisa (upala jetre) i rijetko žutice. Neki su bolesnici bolovali od drugih bolesti ili su uzimali druge lijekove. U bolesnika s bolešću jetre ili hepatitisom može se bolest jetre pogoršati.

Bilo je prijava boli, osjetljivosti i slabosti u mišićima, posebno pri uzimanju lijekova za snižavanje kolesterola u kombinaciji s antiretrovirusnim lijekovima, uključujući inhibitore proteaza i analoge nukleozida. U rijetkim su slučajevima ti mišićni poremećaji bili ozbiljni (rabdomioliza). U slučaju neobjašnjivih ili neprekidnih bolova, osjetljivosti, slabosti ili grčeva u mišićima, prestanite uzimati lijek i što prije se javite svome liječniku ili u hitnu službu najbliže bolnice.

Jave li se pri uzimanju lijeka Ritonavir Viatris bilo koji simptom koji upućuje na alergijsku reakciju, poput osipa, koprivnjače ili otežanog disanja, o tome što prije obavijestite svog liječnika.

Pogorša li se bilo koja nuspojava, ili ako zamijetite nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi, molimo javite se svome liječniku, ljekarniku ili hitnoj službi, a ako je riječ o hitnom slučaju, odmah potražite liječničku pomoć.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji ili naljepnici bočice iza oznake „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Za bocu od polietilena visoke gustoće (HDPE): Nakon prvog otvaranja iskoristiti u roku od 45 dana.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Ritonavir Viatris sadrži

– Djelatna tvar je ritonavir. Jedna filmom obložena tableta sadrži 100 mg ritonavira.

– Drugi sastojci u tableti su: kopovidon, sorbitanlaurat, bezvodni, koloidni silicijev dioksid, natrijev klorid, natrijev stearilfumarat (pogledajte dio 2. „Ritonavir Viatris sadrži natrij”).

– Ovojnicu tablete čine: hipromeloza, titanijev dioksid (E171), makrogoli, hidroksipropilceluloza, talk, žuti željezov oksid (E172), koloidni, bezvodni silicijev dioksid, polisorbat 80.

Kako Ritonavir Viatris izgleda i sadržaj pakiranja

Ritonavir Viatris filmom obložene tablete su žute, bikonveksne, s ukošenim rubom i oblika kapsule, s oznakom „M163” na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

Ritonavir Viatris filmom obložene tablete dostupne su u plastičnim bočicama sa zatvaračima s navojem i aluminijskom indukcijski zavarenom pokrovnom folijom, s 30, 90 ili 100 tableta te

u višestrukim pakiranjima s 90 tableta koja čine 3 bočice od kojih svaka sadrži 30 tableta. Bočice sadrže sredstvo za sušenje. Nemojte jesti sredstvo za sušenje.

Lijek je dostupan i u blister pakiranju koje sadrži 30 i 90 tableta i u perforanim blister pakiranjima s jediničnim dozama od 30 x 1 i 90 x 1 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Viatris Limited

Damastown Industrial Park, Mulhuddart,

Dublin 15, DUBLIN Irska

Proizvođač

Mylan Hungary Kft,

Mylan utca 1, Komárom, H­2900 Mađarska

Mylan Germany GmbH

Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1, Bad Homburg v. d. Hoehe Hessen, 61352

Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Viatris

Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00

Bъlgariя Maйlan EOOD

Tel.: + 359 2 44 55 400

Česká republika Viatris CZ s.r.o.

Tel: + 420 222 004 400

Danmark Viatris ApS

Tlf: + 45 28 11 69 32

Deutschland

Viatris Healthcare GmbH Tel: + 49 800 0700 800

Eesti

Viatris OÜ Tel: + 372 6363 052

Ελλάδα

Viatris Hellas Ltd

Τηλ: + 30 2100­100­002

España

Viatris Pharmaceuticals, S.L. Tel: + 34 900 102 712

Lietuva Viatris UAB

Tel: + 370 5 205 1288

Luxembourg/Luxemburg Viatris

Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien)

Magyarország Viatris Healthcare Kft. Tel.: + 36 1 465 2100

Malta

V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74

Nederland Mylan BV

Tel: + 31 (0)20 426 3300

Norge Viatris AS

Tlf: + 47 66 75 33 00 Österreich

Viatris Austria GmbH Tel: + 43 1 86390

Polska

Viatris Healthcare Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 546 64 00

France Viatris Santé

Tél: + 33 4 37 25 75 00

Hrvatska

Viatris Hrvatska d.o.o. Tel: + 385 1 23 50 599

Ireland Viatris Limited

Tel: +353 1 8711600

Ísland Icepharma hf.

Sími: + 354 540 8000

Italia

Viatris Italia S.r.l.

Tel: + 39 (0)2 612 46921

Κύπρος

CPO Pharmaceuticals Limited Τηλ: + 357 22863100

Latvija Viatris SIA

Tel: + 371 676 055 80

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Portugal Mylan, Lda.

Tel: + 351 214 127200

România

BGP Products SRL Tel: + 40 372 579 000

Slovenija Viatris d.o.o.

Tel: + 386 1 23 63 180

Slovenská republika Viatris Slovakia s.r.o. Tel: + 421 2 32 199 100

Suomi/Finland Viatris Oy

Puh/Tel: + 358 20 720 9555

Sverige Viatris AB

Tel: +46 (0) 8 630 19 00

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.