Retsevmo*

Retsevmo je u monoterapiji indiciran za liječenje odraslih osoba s:

– uznapredovalim rakom pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) pozitivnim na fuziju gena RET koji prethodno nisu bili liječeni RET inhibitorom

– uznapredovalim solidnim tumorima pozitivnima na fuziju gena RET kad se terapijama koje ne djeluju ciljano na RET ostvaruje ograničena klinička korist ili kad se takve terapije iscrpe (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1)

Retsevmo je u monoterapiji indiciran za liječenje odraslih osoba i adolescenata u dobi od 12 ili više godina s:

– uznapredovalim rakom štitnjače pozitivnim na fuziju gena RET koji su refraktorni na liječenje radioaktivnim jodom (ako je radioaktivni jod prikladan)

– uznapredovalim medularnim rakom štitnjače (engl. medullary thyroid cancer, MTC) s mutacijom gena RET

Liječenje lijekom Retsevmo moraju započeti i nadzirati liječnici koji imaju iskustva s primjenom protutumorskih terapija.

Testiranje gena RET

Prisutnost mutacije (MTC) ili fuzije gena RET (sve druge vrste tumora) mora se potvrditi validiranim testom prije početka liječenja lijekom Retsevmo.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Retsevmo na temelju tjelesne težine iznosi:

- manje od 50 kg: 120 mg dvaput na dan

- 50 kg ili više: 160 mg dvaput na dan

Ako bolesnik povrati ili propusti uzeti dozu, treba ga uputiti da uzme sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme i da ne uzima dodatnu dozu.

Liječenje treba nastaviti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

U slučaju istodobne primjene sa snažnim inhibitorom CYP3A, postojeću dozu selperkatiniba treba smanjiti za 50%. Ako se prekine primjena inhibitora CYP3A, dozu selperkatiniba treba povećati (nakon 3 – 5 poluvjekova inhibitora) na dozu koja se primjenjivala prije uvođenja inhibitora.

Prilagodbe doze

Zbrinjavanje nekih nuspojava može zahtijevati privremeni prekid primjene i/ili smanjenje doze. Prilagodbe doze lijeka Retsevmo sažeto su prikazane u tablici 1 i tablici 2.

35

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Djelotvornost kod različitih vrsta tumora

Korisni učinci selperkatiniba utvrđeni su u neusporednim ispitivanjima koja su obuhvatila relativno malen uzorak bolesnika s tumorima koji imaju fuzije gena RET. Povoljni učinci selperkatiniba dokazani su na temelju stope objektivnog odgovora i trajanja odgovora kod ograničenog broja različitih vrsta tumora. Ti se učinci mogu kvantitativno razlikovati ovisno o vrsti tumora, kao i istodobno prisutnim genomskim promjenama (vidjeti dio 5.1). Zbog toga se selperkatinib smije koristiti samo ako nije dostupna nijedna terapija s potvrđenim kliničkim korisnim učincima ili kada su takve terapijske mogućnosti već iscrpljene (tj. kad ne postoje zadovoljavajuće mogućnosti liječenja).

Intersticijska bolest pluća (IBP) / pneumonitis

U bolesnika liječenih selperkatinibom prijavljeni su teški, po život opasni ili smrtonosni slučajevi IBP-a/pneumonitisa (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba pratiti kako bi se uočili plućni simptomi koji ukazuju na IBP/pneumonitis. U svakog bolesnika s akutnim nastupom ili pogoršanjem respiratornih simptoma koji bi mogli upućivati na IBP (npr. dispneja, kašalj, vrućica) treba privremeno prekinuti primjenu selperkatiniba, odmah istražiti moguću prisutnost IBP-a te bolesnika odgovarajuće liječiti.

39

Ovisno o težini IBP-a/pneumonitisa, primjenu selperkatiniba treba privremeno prekinuti, smanjiti dozu lijeka ili trajno obustaviti liječenje (vidjeti dio 4.2).

Povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) / aspartat aminotransferaze (AST)

U bolesnika koji su primali selperkatinib prijavljene su povišene vrijednosti ALT-a ≥ 3. stupnja i povišene vrijednosti AST-a ≥ 3. stupnja (vidjeti dio 4.8). Vrijednosti ALT-a i AST-a treba odrediti prije početka liječenja selperkatinibom te ih kontrolirati svaka 2 tjedna tijekom prva 3 mjeseca liječenja, jednom mjesečno tijekom naredna 3 mjeseca, a zatim u skladu s kliničkom indikacijom. Ovisno o stupnju povišenja vrijednosti ALT-a ili AST-a, možda će biti potrebno prilagoditi dozu selperkatiniba (vidjeti dio 4.2).

Hipertenzija

U bolesnika koji su primali selperkatinib prijavljena je hipertenzija (vidjeti dio 4.8). Bolesnikov krvni tlak treba biti pod kontrolom prije početka liječenja i treba ga pratiti tijekom liječenja selperkatinibom te po potrebi primijeniti liječenje standardnim antihipertenzivima. Ovisno o stupnju povišenja krvnog tlaka, možda će biti potrebno prilagoditi dozu selperkatiniba (vidjeti dio 4.2). Primjenu selperkatiniba treba trajno obustaviti ako se medicinski značajna hipertenzija ne može kontrolirati antihipertenzivnom terapijom.

Produljenje QT intervala

U bolesnika koji su primali selperkatinib prijavljeno je produljenje QT intervala (vidjeti dio 5.1). Selperkatinib treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s poremećajima kao što su urođen ili stečen sindrom dugog QT intervala ili drugim kliničkim poremećajima koji povećavaju sklonost aritmijama. Bolesnicima bi QTcF interval prije početka liječenja selperkatinibom trebao iznositi ≤ 470 ms, a serumske vrijednosti elektrolita biti unutar normalnog raspona. Svim bolesnicima treba napraviti elektrokardiogram i odrediti serumske vrijednosti elektrolita nakon tjedan dana liječenja selperkatinibom, najmanje jednom mjesečno tijekom prvih 6 mjeseci liječenja, a zatim u skladu s kliničkom indikacijom, prilagođavajući učestalost prema faktorima rizika koji uključuju proljev, povraćanje i/ili mučninu. Hipokalijemiju, hipomagnezijemiju i hipokalcijemiju treba korigirati prije uvođenja selperkatiniba i tijekom liječenja. QT interval treba kontrolirati EKG-om češće kod bolesnika koji se istodobno liječe lijekovima za koje se zna da produljuju QT interval.

Možda će biti potrebno privremeno prekinuti primjenu ili prilagoditi dozu selperkatiniba (vidjeti dio 4.2).

Hipotireoza

U bolesnika koji su primali selperkatinib prijavljena je hipotireoza (vidjeti dio 4.8). U svih se bolesnika preporučuje provesti laboratorijsko mjerenje funkcije štitnjače na početku liječenja. Bolesnike s postojećom hipotireozom potrebno je liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom prije početka liječenja selperkatinibom. Sve bolesnike potrebno je pažljivo nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma poremećaja funkcije štitnjače tijekom liječenja selperkatinibom. Funkciju štitnjače potrebno je periodički kontrolirati za cijelog trajanja liječenja selperkatinibom. Bolesnike u kojih se razvije poremećaj funkcije štitnjače potrebno je liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom. Međutim, budući da selperkatinib može inhibirati konverziju levotiroksina (T4) u trijodtironin (T3), bolesnici bi mogli imati nedostatan odgovor na nadomjesnu terapiju levotiroksinom te će im možda biti potrebna nadomjesna terapija liotironinom (vidjeti dio 4.5).

Snažni induktori CYP3A4

Istodobnu primjenu snažnih induktora CYP3A4 treba izbjegavati zbog rizika od smanjene djelotvornosti selperkatiniba (vidjeti dio 4.5).

40

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u žena i muškaraca

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visokoučinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja i još najmanje tjedan dana nakon posljednje doze selperkatiniba. Muškarci čije su partnerice reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još najmanje tjedan dana nakon posljednje doze selperkatiniba (vidjeti dio 4.6).

Plodnost

Nalazi iz nekliničkih ispitivanja o sigurnosti primjene ukazuju na to da bi liječenje lijekom Retsevmo moglo smanjiti plodnost muškaraca i žena (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3). I muškarci i žene trebaju prije liječenja potražiti savjet o očuvanju plodnosti.

Preosjetljivost

U bolesnika koji su primali selperkatinib prijavljena je preosjetljivost s većinom događaja zabilježenih kod bolesnika s NSCLC-om, koji su prethodno liječeni anti-PD-1/PD-L1 imunoterapijom (vidjeti

dio 4.8). Znakovi i simptomi preosjetljivosti uključivali su vrućicu, osip te artralgije ili mialgije uz istodoban pad broja trombocita ili porast vrijednosti aminotransferaza.

Ako se razvije preosjetljivost, treba privremeno prekinuti primjenu selperkatiniba i uvesti liječenje steroidima. Ovisno o stupnju reakcija preosjetljivosti, možda će biti potrebno prilagoditi dozu selperkatiniba (vidjeti dio 4.2). Primjenu steroida treba nastaviti dok bolesnik ne dosegne ciljnu dozu, a zatim je treba postupnim smanjivanjem prekinuti. U slučaju rekurentne preosjetljivosti potrebno je trajno obustaviti liječenje selperkatinibom.

Krvarenja

U bolesnika koji su primali selperkatinib prijavljeni su ozbiljni događaji krvarenja, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika s po život opasnim ili ponavljajućim teškim krvarenjem potrebno je trajno obustaviti liječenje selperkatinibom (vidjeti dio 4.2).

Sindrom lize tumora

U bolesnika liječenih selperkatinibom opaženi su slučajevi sindroma lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS). Faktori rizika za TLS uključuju veliko tumorsko opterećenje, postojeću kroničnu bubrežnu insuficijenciju, oliguriju, dehidraciju, hipotenziju i kiseli urin. Te je bolesnike potrebno pažljivo nadzirati i liječiti u skladu s kliničkom indikacijom, a treba razmotriti i primjenu odgovarajuće profilakse, uključujući hidraciju.

Epifizioliza glave bedrene kosti u pedijatrijskih bolesnika

U pedijatrijskih bolesnika (u dobi od < 18 godina) koji su primali selperkatinib prijavljena je epifizioliza glave bedrene kosti (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba pratiti kako bi se uočili simptomi koji ukazuju na epifiziolizu glave bedrene kosti te im pružiti odgovarajuće medicinsko i kirurško liječenje.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Učinci drugih lijekova na farmakokinetiku selperkatiniba

Selperkatinib se metabolizira putem CYP3A4. Stoga bi lijekovi koji mogu utjecati na aktivnost enzima CYP3A4 mogli izmijeniti farmakokinetiku selperkatiniba.

Iako je selperkatinib supstrat P-glikoproteina (P-gp) i proteina koji uzrokuje rezistenciju raka dojke

41

(engl. breast cancer resistance protein, BCRP) in vitro, čini se da ti prijenosnici ne ograničavaju apsorpciju peroralno primijenjenog selperkatiniba, jer njegova bioraspoloživost nakon peroralne primjene iznosi 73%, a izloženost mu se minimalno povećava nakon istodobne primjene rifampicina, koji je inhibitor P-gp-a (porast AUC0-24 i Cmax selperkatiniba za približno 6,5% odnosno 19%).

Lijekovi koji bi mogli povisiti plazmatske koncentracije selperkatiniba

Primjena jedne doze selperkatiniba od 160 mg istodobno s itrakonazolom, snažnim inhibitorom CYP3A, povećala je Cmax i AUC selperkatiniba za 30% odnosno 130% u odnosu na primjenu selperkatiniba samostalno. Ako se istodobno moraju primijeniti snažni inhibitori CYP3A i/ili P-gp-a, što između ostalih uključuje ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, posakonazol i nefazodon, dozu selperkatiniba treba smanjiti (vidjeti dio 4.2).

Lijekovi koji bi mogli sniziti plazmatske koncentracije selperkatiniba

Istodobna primjena rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, smanjila je AUC i Cmax selperkatiniba za približno 87% odnosno 70% u odnosu na primjenu selperkatiniba samostalno. Stoga treba izbjegavati istodobnu primjenu snažnih induktora CYP3A4, što između ostalih uključuje karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampicin i gospinu travu (Hypericum perforatum).

Učinci selperkatiniba na farmakokinetiku drugih lijekova (povišenje plazmatskih koncentracija)

Osjetljivi supstrati CYP2C8

Selperkatinib je povećao Cmax repaglinida (supstrata CYP2C8) za približno 188%, a njegov AUC za približno 91%. Stoga treba izbjegavati istodobnu primjenu s osjetljivim supstratima CYP2C8 (npr. odiakinom, cerivastatinom, enzalutamidom, paklitakselom, repaglinidom, torasemidom, sorafenibom, roziglitazonom, buprenorfinom, seleksipagom, dasabuvirom i montelukastom).

Osjetljivi supstrati CYP3A4

Selperkatinib je povećao Cmax i AUC midazolama (supstrata CYP3A4) za približno 39% odnosno 54%. Stoga treba izbjegavati istodobnu primjenu s osjetljivim supstratima CYP3A4 (npr. alfentanilom, avanafilom, buspironom, konivaptanom, darifenacinom, darunavirom, ebastinom, lomitapidom, lovastatinom, midazolamom, naloksegolom, nizoldipinom, sakvinavirom, simvastatinom, tipranavirom, triazolamom, vardenafilom).

Istodobna primjena s lijekovima koji utječu na želučani pH

Topljivost selperkatiniba ovisi o pH vrijednosti, pri čemu se pri višoj pH vrijednosti bilježi manja topljivost. Nisu opažene klinički značajne razlike u farmakokinetici selperkatiniba kod njegove istodobne primjene s višekratnim dnevnim dozama ranitidina (antagonista H2 receptora) primijenjenima 2 sata nakon doze selperkatiniba.

Istodobna primjena s lijekovima koji su inhibitori protonske pumpe

Istodobna primjena s višekratnim dnevnim dozama omeprazola (inhibitora protonske pumpe) smanjila je AUC0-INF i Cmax selperkatiniba kad se on primjenjivao natašte. Istodobna primjena s višekratnim dnevnim dozama omeprazola nije značajno izmijenila AUC0-INF i Cmax selperkatiniba kad se Retsevmo primjenjivao s hranom.

Istodobna primjena s lijekovima koji su supstrati prijenosnika

Selperkatinib inhibira bubrežni proteinski prijenosnik za izbacivanje više lijekova i toksina 1 (engl. multidrug and toxin extrusion protein 1, MATE1). In vivo može doći do interakcija između selperkatiniba i klinički relevantnih supstrata prijenosnika MATE1, kao što je kreatinin (vidjeti dio 5.2).

Selperkatinib je inhibitor P-gp-a i BCRP-a in vitro. Selperkatinib je in vivo povećao Cmax i AUC dabigatrana, koji je supstrat P-gp-a, za 43% odnosno 38%. Stoga je potreban oprez kad se primjenjuje osjetljiv supstrat P-gp-a (npr. feksofenadin, dabigatraneteksilat, kolhicin, saksagliptin), a naročito ako

42

ima uzak terapijski indeks (npr. digoksin) (vidjeti dio 5.2).

Lijekovi čija bi djelotvornost mogla biti smanjena kod primjene u kombinaciji sa selperkatinibom

Selperkatinib može inhibirati D2 dejodinazu i tako smanjiti konverziju levotiroksina (T4) u trijodtironin (T3). Stoga bi bolesnici mogli imati nedostatan odgovor na nadomjesnu terapiju levotiroksinom i možda će im biti potrebna nadomjesna terapija liotironinom (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u žena i muškaraca

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visokoučinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja i još najmanje tjedan dana nakon posljednje doze selperkatiniba. Muškarci čije su partnerice reproduktivne dobi trebaju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još najmanje tjedan dana nakon posljednje doze selperkatiniba.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o primjeni selperkatiniba u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti lijek Retsevmo tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju. Treba ga primjenjivati tijekom trudnoće samo ako moguća korist opravdava mogući rizik za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se selperkatinib u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Dojenje treba prekinuti tijekom liječenja lijekom Retsevmo i još najmanje tjedan dana nakon posljednje doze.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o učinku selperkatiniba na plodnost ljudi. Nalazi iz ispitivanja na životinjama ukazuju na to da bi liječenje lijekom Retsevmo moglo smanjiti plodnost muškaraca i žena (vidjeti dio 5.3). I muškarci i žene trebaju prije liječenja potražiti savjet o očuvanju plodnosti.

Retsevmo može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima treba savjetovati da tijekom liječenja lijekom Retsevmo budu oprezni kad upravljaju vozilom ili rade sa strojevima u slučaju da se pojave umor ili omaglica (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Sažeto su prikazani objedinjeni podaci o učestalosti nuspojava prijavljenih u bolesnika liječenih selperkatinibom u otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze 1/2 s postupnim povećavanjem doze (LIBRETTO-001) te u dvama otvorenim, multicentričnim, randomiziranim, usporednim ispitivanjima faze 3 (LIBRETTO-431 i LIBRETTO-531). Najčešće (≥ 1,0%) ozbiljne nuspojave su

pneumonija (5,3%), krvarenje (2,4%), bol u abdomenu (2,1%), snižene vrijednosti natrija u

krvi (2,0%), proljev (1,5%), preosjetljivost (1,4%), povraćanje (1,3%), povišene vrijednosti kreatinina u krvi (1,3%), pireksija (1,3%), infekcije mokraćnih putova (1,3%), povišene vrijednosti ALT-a

43

(1,0%) i povišene vrijednosti AST-a (1,0%). 972312431546024094444397756

Trajna obustava liječenja lijekom Retsevmo zbog štetnih događaja koji su nastali tijekom liječenja, neovisno o tome jesu li pripisani lijeku, zabilježena je u 8,8% bolesnika. Najčešće nuspojave koje su dovele do trajne obustave liječenja (u 3 ili više bolesnika) bile su povišene vrijednosti ALT-a (0,7%), umor (0,5%), povišene vrijednosti AST-a (0,4%), povišene vrijednosti bilirubina u krvi (0,3%), pneumonija (0,3%), trombocitopenija (0,3%), krvarenje (0,3%) i preosjetljivost (0,3%).

Tablični prikaz nuspojava

Objedinjeni podaci o učestalosti i težini nuspojava prijavljenih u bolesnika liječenih selperkatinibom u ispitivanjima LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 i LIBRETTO-531 prikazani su u tablici 3.

Nuspojave su razvrstane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.

Učestalost pojavljivanja definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Medijan trajanja liječenja selperkatinibom iznosio je 30,09 mjeseci (LIBRETTO-001), 16,7 mjeseci (LIBRETTO-431) odnosno 14,9 mjeseci (LIBRETTO-531).

Nisu utvrđeni simptomi predoziranja. U slučaju sumnje na predoziranje bolesniku treba pružiti potpornu skrb.

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje zloćudnih bolesti i imunomodulatori, antineoplastici, inhibitori proteinskih kinaza, ATK oznaka: L01EX22

Mehanizam djelovanja

Selperkatinib je inhibitor receptorske tirozinske kinaze koju kodira gen RET (engl. rearranged during transfection). Selperkatinib je inhibirao RET divljeg tipa i više mutiranih izooblika proteina RET, kao i VEGFR1 i VEGFR3, uz vrijednosti IC50 u rasponu od 0,92 nM do 67,8 nM. U drugim je enzimskim testovima selperkatinib također inhibirao FGFR 1, 2 i 3 pri koncentracijama koje su bile više, ali još uvijek klinički ostvarive. U testu vezivanja je pri koncentraciji selperkatiniba od 1 µM opažena značajna aktivnost vezivanja antagonista (> 50%) za 5-HT (serotoninski) prijenosnik (70,2% antagonista) i α2C-adrenoreceptor (51,7% antagonista). Koncentracija od 1 µM približno je 7 puta viša od maksimalne plazmatske koncentracije nevezanog lijeka kod primjene djelotvorne doze selperkatiniba.

Određene točkaste mutacije u genu RET ili kromosomska prerazmještanja koja uključuju fuzije gena RET s različitim partnerima mogu dovesti do nastanka konstitutivno aktiviranih kimeričkih fuzijskih proteina RET koji mogu djelovati kao onkogeni pokretači pospješivanjem proliferacije tumorskih staničnih linija. U tumorskim modelima in vitro i in vivo selperkatinib je pokazao protutumorsku aktivnost u stanicama u kojima je zabilježena konstitutivna aktivacija proteina RET nastala kao posljedica genskih fuzija i mutacija, uključujući CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M i

RET M918T. Uz to, selperkatinib je pokazao protutumorsko djelovanje u miševa kojima je intrakranijski implantiran tumor pozitivan na fuziju gena RET prikupljen od bolesnika.

Farmakodinamička svojstva

Elektrofiziologija srca

U temeljitom ispitivanju učinaka na QT interval koje je uključivalo pozitivnu kontrolu, provedenom u 32 zdrava ispitanika, nije opažena velika promjena QTcF intervala (tj. > 20 ms) pri koncentracijama selperkatiniba sličnima onima opaženima kod njegove primjene prema terapijskom režimu. Analiza odgovora na izloženost ukazala je na to da bi koncentracije više od terapijskih mogle produljiti

QTc interval za > 20 ms.

U bolesnika liječenih selperkatinibom prijavljeno je produljenje QT intervala. Stoga će bolesnicima možda trebati privremeno prekinuti liječenje ili prilagoditi dozu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

49

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost lijeka Retsevmo ocjenjivala se u odraslih bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om pozitivnim na fuziju gena RET, rakom štitnjače pozitivnim na fuziju gena RET i drugim solidnim tumorima pozitivnima na fuziju gena RET te u odraslih i adolescentnih bolesnika s MTC-om i mutacijom gena RET uključenih u multicentrično, otvoreno, neusporedno kliničko ispitivanje faze 1/2 pod nazivom LIBRETTO-001. Djelotvornost lijeka Retsevmo kod NSCLC-a pozitivnog na fuziju gena RET potvrđena je u ispitivanju faze 3 LIBRETTO-431 (vidjeti odlomak „Prethodno neliječen NSCLC pozitivan na fuziju gena RET“). Djelotvornost lijeka Retsevmo kod MTC-a s mutacijom gena RET potvrđena je u ispitivanju faze 3 LIBRETTO-531 (vidjeti odlomak „Medularni rak štitnjače (MTC) s mutacijom gena RET prethodno neliječen vandetanibom i kabozantinibom“).

Ispitivanje LIBRETTO-001 uključivalo je dva dijela: 1. fazu (postupno povećavanje doze) i 2. fazu (proširena primjena doze). Primarni cilj 1. faze bio je utvrditi preporučenu dozu selperkatiniba za 2. fazu. Primarni cilj 2. faze bio je ocijeniti protutumorsku aktivnost selperkatiniba utvrđivanjem

ukupne stope odgovora (engl. overall response rate, ORR), koju je ocjenjivalo neovisno ocjenjivačko povjerenstvo. Uključeni su bili bolesnici s mjerljivom ili nemjerljivom bolešću prema verziji 1.1 RECIST kriterija čiji su tumori pokazivali dokaze promjene u genu RET. Bolesnici s metastazama u SŽS-u mogli su sudjelovati ako im je stanje bilo stabilno, dok bolesnici sa simptomatskim primarnim tumorom u SŽS-u, metastazama, leptomeningealnom karcinomatozom ili kompresijom leđne moždine nisu mogli sudjelovati u ispitivanju. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici kod kojih se znalo da je primarni pokretač bolesti promjena u nekom drugom genu koji nije RET, kao ni bolesnici koji su imali klinički značajnu aktivnu kardiovaskularnu bolest ili infarkt miokarda u anamnezi te oni kojima je QTcF interval iznosio > 470 ms.

Bolesnici u 2. fazi ispitivanja primali su Retsevmo u dozi od 160 mg peroralno dvaput na dan do pojave neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti. Promjena u genu RET prospektivno se utvrđivala u lokalnim laboratorijima metodama sekvenciranja nove generacije (engl. next generation sequencing, NGS), lančane reakcije polimerazom (engl. polymerase chain reaction, PCR) ili fluorescentne in situ hibridizacije (FISH). Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je stopa objektivnog odgovora (ORR) prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su trajanje odgovora, preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) i ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS).

Prethodno neliječen NSCLC pozitivan na fuziju gena RET

LIBRETTO-431

Djelotvornost lijeka Retsevmo kod NSCLC-a pozitivnog na fuziju gena RET potvrđena je u ispitivanju LIBRETTO-431 – multicentričnom, randomiziranom, otvorenom, usporednom ispitivanju faze 3, u kojem se selperkatinib uspoređivao s kemoterapijom temeljenom na platini i pemetreksedom, u kombinaciji s pembrolizumabom ili bez njega, u bolesnika s uznapredovalim ili metastatskim

NSCLC-om pozitivnim na fuziju gena RET. U ispitivanju su mogli sudjelovati odrasli bolesnici s histološki potvrđenim, neresektabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om koji prethodno nisu primali sistemsku terapiju za metastatsku bolest. Mogli su sudjelovati i bolesnici liječeni adjuvantnom ili neoadjuvantnom terapijom ako su posljednju dozu sistemske terapije primili najmanje 6 mjeseci prije randomizacije. Bolesnici su primali 160 mg selperkatiniba dvaput na dan (početna doza) ili kemoterapiju temeljenu na platini i pemetreksed u kombinaciji s pembrolizumabom ili bez njega. Bolesnici su bili stratificirani prema geografskoj regiji (Istočna Azija ili ostatak svijeta), statusu moždanih metastaza na početku ispitivanja prema ocjeni ispitivača (odsutne ili nepoznat status naspram prisutne) te prema tome je li ispitivač (prije randomizacije) namjeravao liječenje provoditi u kombinaciji s pembrolizumabom ili bez njega. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je PFS prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su OS, ORR/trajanje odgovora/stopu kontrole bolesti prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva, ORR/trajanje odgovora za intrakranijalnu bolest prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva te

50

vrijeme do pogoršanja plućnih simptoma prema upitniku za procjenu simptoma NSCLC-a (engl. NSCLC-Symptom Assessment Questionnaire, NSCLC-SAQ).

Od 261 bolesnika uključenog i randomiziranog u populaciju predviđenu za liječenje (ITT populacija, engl. Intention To Treat) u ispitivanju LIBRETTO-431, njih 212 stratificirano je na temelju ispitivačeve namjere da ih liječi pembrolizumabom (prije randomizacije) u populaciju predviđenu za liječenje pembrolizumabom. U populaciji predviđenoj za liječenje pembrolizumabom 129 bolesnika primalo je selperkatinib, dok su 83 bolesnika primala kemoterapiju utemeljenu na platini i pemetreksed u kombinaciji s pembrolizumabom. Medijan dobi u populaciji predviđenoj za liječenje pembrolizumabom iznosio je 61,5 godina (raspon: 31 – 84 godine); 53,3% bolesnika bile su žene; 41,3% bolesnika bili su bijelci, 56,3% Azijci, a 1% crnci; 67,9% bolesnika nikad nije pušilo. U populaciji predviđenoj za liječenje pembrolizumabom 93% bolesnika imalo je metastatsku bolest, a 20,3% imalo je metastaze u SŽS-u na početku ispitivanja. Prijavljen funkcionalni ECOG status iznosio je 0 – 1 (96,7%) ili 2 (3,3%). Najčešći fuzijski partner bio je KIF5B (44,8%), nakon kojega je slijedio CCDC6 (9,9%). U ispitivanju je ostvarena primarna mjera ishoda – poboljšanje PFS-a i u populaciji predviđenoj za liječenje pembrolizumabom i u ITT populaciji. Primarni rezultati za djelotvornost kod prethodno neliječenih bolesnika s NSCLC-om pozitivnim na fuziju gena RET u populaciji predviđenoj za liječenje pembrolizumabom sažeto su prikazani u tablici 4 i na slici 1.

Farmakokinetika selperkatiniba ocjenjivala se u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim solidnim tumorima koji su primali dozu od 160 mg dvaput na dan, osim ako nije drugačije navedeno. AUC i Cmax selperkatiniba u stanju dinamičke ravnoteže povećavali su se linearno do supra-dozi proporcionalno u rasponu doza od 20 mg jedanput na dan do 240 mg dvaput na dan.

Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je nakon približno 7 dana, a medijan omjera akumulacije nakon primjene doze od 160 mg dvaput na dan iznosio je 3,4. Srednja vrijednost Cmax selperkatiniba (koeficijent varijacije [engl. coefficient of variation, CV%]) u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 2980 (53%) ng/ml, dok je za AUC0-24h iznosila 51 600 (58%) ng*h/ml.

Ispitivanja in vivo pokazuju da je selperkatinib slab inhibitor P-gp-a.

Ispitivanja in vitro ukazuju na to da selperkatinib u klinički relevantnim koncentracijama ne inhibira niti inducira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP2D6.

Ispitivanja in vitro ukazuju na to da selperkatinib u klinički relevantnim koncentracijama inhibira MATE1 i BCRP, ali ne i OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP i MATE2-K. Selperkatinib bi mogao povisiti serumske vrijednosti kreatinina smanjenjem njegove tubularne sekrecije uslijed inhibicije prijenosnika MATE1.

Tvrda kapsula i filmom obložena tableta selperkatiniba su bioekvivalentne.

Apsorpcija

Retsevmo se nakon peroralne primjene doze od 160 mg brzo apsorbirao, uz Tmax od približno 2 sata. Geometrijska srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti nakon peroralne primjene iznosila je 73,2% (raspon: 60,2 - 81,5%).

Učinak hrane

U usporedbi s vrijednostima AUC i Cmax selperkatiniba natašte, u zdravih se ispitanika AUC selperkatiniba povećao za 9%, a njegov Cmax smanjio za 14% nakon peroralne primjene jedne doze od 160 mg uz obrok s visokim udjelom masti. Te se promjene nisu smatrale klinički važnima. Stoga se selperkatinib može uzimati s hranom ili bez nje.

Distribucija

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, srednja vrijednost (CV%) volumena distribucije (Vss/F) selperkatiniba nakon njegove peroralne primjene u odraslih bolesnika iznosila je 203,1 (69%) l.

61

Devedeset i šest posto (96%) selperkatiniba vezuje se in vitro za proteine plazme ljudi i vezivanje nije ovisno o koncentraciji. Omjer koncentracije u krvi i plazmi iznosi 0,7.

Biotransformacija

Selperkatinib se prvenstveno metabolizira putem CYP3A4. Nakon peroralne primjene jedne

[14C]-označene doze selperkatiniba od 160 mg u zdravih ispitanika, nepromijenjen selperkatinib činio je 86% izmjerenih radioaktivnih sastavnica u plazmi.

Eliminacija

Srednja vrijednost (CV%) klirensa (CL/F) selperkatiniba nakon njegove peroralne primjene u odraslih bolesnika iznosi 5,5 (45%) l/h, a poluvijek 26,5 sati. Nakon peroralne primjene jedne [14C]-označene doze selperkatiniba od 160 mg u zdravih ispitanika, 69% primijenjene radioaktivnosti pronađeno je u fecesu (14% u neizmijenjenom obliku), a 24% u mokraći (11,5% u neizmijenjenom obliku).

Posebne populacije

Dob, spol i tjelesna težina

Dob (raspon: 12 – 92 godine) ili spol nisu klinički značajno utjecali na farmakokinetiku lijeka Retsevmo. U bolesnika tjelesne težine < 50 kg treba započeti liječenje lijekom Retsevmo dozom od 120 mg dvaput na dan, a u bolesnika tjelesne težine ≥ 50 kg dozom od 160 mg dvaput na dan.

Oštećenje jetrene funkcije

9006841486AUC0-∞ selperkatiniba povećao se za 7% u ispitanika s blagim te za 32% u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije prema Child-Pugh klasifikaciji. Stoga je izloženost selperkatinibu (AUC) u ispitanika s blagim i umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A i B) nakon primjene doze od 160 mg usporediva s izloženošću u zdravih ispitanika.

AUC0-∞ selperkatiniba povećao se za 77% u ispitanika s teškim oštećenjem jetrene funkcije

(Child-Pugh stadij C). Dostupni su ograničeni klinički podaci o sigurnosti selperkatiniba u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije. Stoga se preporučuje prilagoditi dozu u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

900684557U kliničkom farmakološkom ispitivanju u kojem se primjenjivala samo jedna doza selperkatiniba od 160 mg, izloženost (AUC) je bila nepromijenjena u ispitanika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Lijek se nije ispitivao u bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti (eGFR < 15 ml/min) ni onih na dijalizi.

Pedijatrijska populacija

Prema ograničenim farmakokinetičkim podacima, Cmax i AUC bili su slični u adolescentnih bolesnika u dobi od 12 do 18 godina i u odraslih osoba.

Radi karakterizacije toksičnosti, provedena su ispitivanja ponovljenih doza na juvenilnim i adolescentnim/odraslim štakorima i adolescentnim/odraslim patuljastim svinjama. Organi zahvaćeni toksičnošću i u štakora i u patuljastih svinja bili su hematopoetski sustav, limfoidna tkiva, jezik, gušterača, probavni sustav, epifizna ploča rasta i reproduktivna tkiva mužjaka. Toksični učinci u tim organima načelno su bili reverzibilni, uz izuzetak toksičnosti za testise u adolescentnih/odraslih i juvenilnih životinja i promjena ploča rasta u juvenilnih štakora. Reverzibilna toksičnost u jajnicima opažena je samo u patuljastih svinja. Pri visokim je dozama toksičnost u probavnom sustavu patuljastih svinja uzrokovala morbiditet pri razinama izloženosti koje su općenito bile manje od izloženosti utvrđene u ljudi kod primjene preporučene doze. U jednom su ispitivanju na patuljastim svinjama ženke pokazivale blago i reverzibilno povećanje produljenja QTc intervala za približno 12% u odnosu na kontrolne životinje, odnosno 7% u odnosu na vrijednosti prije primjene doze. Organi u kojima je toksičnost opažena samo u štakora uključivali su sjekutić, jetru, vaginu, pluća, Brunnerovu

62

žlijezdu i mineralizaciju više tkiva povezanu s hiperfosfatemijom. Te toksičnosti, zabilježene samo u navedenim organima štakora, bile su reverzibilne.

Juvenilna toksičnost

Izloženost selperkatinibu približno 0,5 – 2 puta veća od izloženosti u odraslih ljudi uzrokovala je smrtnost štakora mlađih od 21 dana. Štakori stari 21 dan ili više podnosili su usporedivu izloženost.

U juvenilnih i adolescentnih/odraslih štakora i adolescentnih/odraslih patuljastih svinja s otvorenim pločama rasta kojima je primijenjen selperkatinib utvrđene su mikroskopske promjene u vidu hipertrofije, hiperplazije i displazije hrskavične ploče rasta (fize). Displazija ploča rasta u juvenilnih štakora bila je ireverzibilna i povezana sa smanjenom duljinom femura i smanjenjem mineralne gustoće kostiju. Promjene na kosturu opažene su pri razinama izloženosti ekvivalentnima onima opaženima u odraslih bolesnika liječenih preporučenom dozom od 160 mg dvaput na dan.

Juvenilni mužjaci štakora kojima je primijenjen selperkatinib te su ostavljeni da dosegnu reproduktivnu dob nakon prestanka primjene pokazali su smanjenu reproduktivnu izvedbu pri parenju s neliječenim ženkama štakora. Pri razini izloženosti približno 3,4 puta većoj od one kod primjene djelotvorne doze u odraslih opaženi su smanjeni indeksi plodnosti i kopulacije, povećan broj gubitaka zametaka prije i nakon implantacije te smanjen broj vijabilnih zametaka.

Genotoksičnost

Selperkatinib nije genotoksičan u terapijskim dozama. U mikronukleusnom testu in vivo na štakorima, selperkatinib je bio pozitivan pri koncentracijama > 7 puta većima od vrijednosti Cmax kod primjene doze za ljude od 160 mg dvaput na dan. U mikronukleusnom testu in vitro na limfocitima iz ljudske periferne krvi opažen je dvosmislen odgovor pri koncentraciji približno 485 puta većoj od vrijednosti Cmax kod primjene doze za ljude.

Mutageneza

Selperkatinib nije uzrokovao mutacije u bakterijskom testu mutagenosti.

Kancerogeneza

U 2-godišnjem ispitivanju kancerogenosti selperkatiniba u štakora, vaginalni tumori primijećeni su u nekih ženki pri razinama izloženosti u plazmi sličnim razinama opaženim u odraslih bolesnica liječenih dozom od 160 mg dvaput na dan. Nisu primijećene preneoplastične promjene u reproduktivnom sustavu ženki štakora. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat. Selperkatinib nije bio kancerogen u mužjaka štakora u ovom ispitivanju.

Selperkatinib nije bio kancerogen u mužjaka i ženki miševa u 6-mjesečnom ispitivanju.

Embriotoksičnost/teratogenost

Prema podacima iz reproduktivnih ispitivanja na životinjama i s obzirom na mehanizam djelovanja, selperkatinib može naškoditi plodu kad se primjenjuje u trudnica. Primjena selperkatiniba skotnim ženkama štakora tijekom organogeneze uz razine izloženosti majke približno jednake onima opaženima kod primjene preporučene doze za ljude od 160 mg dvaput na dan dovela je do smrti zametka i malformacija.

Reproduktivna toksičnost

Rezultati ispitivanja provedenih na štakorima i patuljastim svinjama ukazuju na to da bi selperkatinib mogao smanjiti plodnost mužjaka i ženki.

U ispitivanju plodnosti na mužjacima štakora opaženi su o dozi ovisna deplecija zametnih stanica i zadržavanje spermatida pri razinama izloženosti manjima od kliničkih prema AUC-u

(20% kliničke izloženosti kod primjene preporučene doze za ljude). Ti su učinci bili povezani sa

63

smanjenom težinom organa, smanjenom pokretljivošću spermija i povećanim brojem abnormalnih spermija pri razinama izloženosti na temelju AUC-a približno dvostruko većima od kliničke izloženosti kod primjene preporučene doze za ljude. Mikroskopski nalazi iz ispitivanja plodnosti na mužjacima štakora odgovarali su učincima opaženima u ispitivanjima ponovljenih doza na štakorima i patuljastim svinjama, u kojima je o dozi ovisna ireverzibilna degeneracija testisa bila povezana sa smanjenom količinom sperme u luminalnoj tekućini pasjemenika pri razinama izloženosti manjima od kliničkih na temelju AUC-a (10 ‒ 40% kliničke izloženosti kod primjene preporučene doze za ljude).

U ispitivanju plodnosti i ranog embrionalnog razvoja na ženkama štakora opaženi su smanjenje broja estrusnih ciklusa i smrtnost zametaka pri razinama izloženosti na temelju AUC-a približno jednakima kliničkoj izloženosti kod primjene preporučene doze za ljude. U ispitivanjima ponovljenih doza na štakorima su pri klinički relevantnim razinama izloženosti na temelju

AUC-a opaženi reverzibilna vaginalna mucifikacija uz kornifikaciju pojedinačnih stanica te promijenjeni estrusni ciklusi. U patuljastih su svinja pri razinama izloženosti manjima od kliničkih na temelju AUC-a (7 ‒ 30% kliničke izloženosti kod primjene preporučene doze za ljude) opaženi smanjenje žutog tijela i/ili ciste žutog tijela.

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična manitol

karmelozanatrij, umrežena hidroksipropilceluloza natrijev stearilfumarat

Film ovojnica

Retsevmo 40 mg filmom obložene tablete poli(vinilni alkohol)

titanijev dioksid (E171) makrogol

talk

željezov oksid, crni (E172)

Retsevmo 80 mg filmom obložene tablete poli(vinilni alkohol)

titanijev dioksid (E171) makrogol

talk

željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, crni (E172)

Retsevmo 120 mg filmom obložene tablete poli(vinilni alkohol)

titanijev dioksid (E171) makrogol

talk

željezov oksid, crni (E172) željezov oksid, crveni (E172)

64

Retsevmo 160 mg filmom obložene tablete poli(vinilni alkohol)

titanijev dioksid (E171) makrogol

talk

željezov oksid, crveni (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Hladno oblikovani blisteri od aluminijske folije (CFAF) zatvoreni pokrovom od aluminijske folije. Jedno pakiranje sadrži 30, 56 ili 60 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Retsevmo je lijek za liječenje raka koji sadrži djelatnu tvar zvanu selperkatinib.

Koristi se za liječenje sljedećih oblika raka uzrokovanih određenim abnormalnim promjenama u genu RET, koji su se proširili i/ili koji se ne mogu kirurški odstraniti:

- jedne vrste raka pluća koji se zove rak pluća nemalih stanica, u odraslih osoba koje prethodno nisu bile liječene lijekom iz skupine RET inhibitora

- raka štitnjače (bilo koje vrste) u odraslih osoba i adolescenata u dobi od 12 ili više godina ako liječenjem radioaktivnim jodom, kad je ono prikladno, nije postignuta kontrola raka

- rijetke vrste raka štitnjače koji se zove medularni rak štitnjače, u odraslih i adolescenata u dobi od 12 ili više godina

- solidnih tumora (raka) u drugim dijelovima tijela u odraslih osoba nakon što prethodnim terapijama nije postignuta kontrola raka

Vaš će liječnik provesti test kako bi utvrdio sadrži li Vaš tumor promjenu u genu RET i tako potvrdio je li Retsevmo prikladan za Vas.

Kako Retsevmo djeluje

U bolesnika čiji tumori imaju izmijenjen gen RET tijelo zbog te promjene proizvodi nepravilan protein RET, što može dovesti do nekontroliranog rasta stanica i razvoja raka. Retsevmo blokira djelovanje tog nepravilnog proteina RET i na taj način može usporiti ili zaustaviti rast raka. Također može

pomoći smanjiti veličinu tumora.

Ako imate pitanja o tome kako Retsevmo djeluje ili zašto Vam je propisan, obratite se svom liječniku.

Nemojte uzimati Retsevmo

- ako ste alergični na selperkatinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete Retsevmo: - ako imate plućne ili dišne tegobe osim raka pluća - ako imate visok krvni tlak

- ako su Vam nakon snimanja elektrokardiograma (EKG) rekli da imate nepravilnost srčane provodljivosti koja se zove produljenje QT intervala.

- ako imate probleme sa štitnjačom ili vrijednostima hormona štitnjače

- Retsevmo može utjecati na plodnost žena i muškaraca, što može utjecati na Vašu sposobnost da imate djecu. Obratite se svom liječniku ako Vas to zabrinjava.

- ako ste nedavno imali značajno krvarenje

Retsevmo može uzrokovati reakcije preosjetljivosti kao što su vrućica, osip i bol. Ako se pojavi bilo koja od tih reakcija, obratite se svom liječniku. Nakon što ocijeni Vaše simptome, liječnik će možda tražiti da uzimate kortikosteroide dok Vam se ti simptomi ne ublaže.

Kod primjene lijeka Retsevmo može doći do brze razgradnje stanica raka (sindrom lize tumora). To može uzrokovati nepravilne otkucaje srca, zatajenje bubrega ili odstupanja u nalazima krvnih pretraga. Obratite se liječniku ako u povijesti bolesti imate bubrežne tegobe ili nizak krvni tlak, jer oni mogu povećati rizike povezane sa sindromom lize tumora.

Retsevmo može uzrokovati nepravilan rast ili oštećenje zgloba kuka u pedijatrijskih bolesnika (mlađih od 18 godina). Ako osjećate bol u kuku ili koljenu ili šepate iz nepoznatog razloga, obratite se svom liječniku.

Pogledajte dio

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik, u dozi koja Vam je propisana. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Koliko lijeka treba uzimati

Liječnik će propisati odgovarajuću dozu za Vas. Najveća preporučena doza je kako slijedi:

- tjelesna težina manja od 50 kg: 120 mg dvaput na dan

- tjelesna težina 50 kg ili više: 160 mg dvaput na dan

Retsevmo se uzima dvaput na dan, svaki dan u približno isto vrijeme, po mogućnosti ujutro i navečer. Ako se tijekom liječenja lijekom Retsevmo pojave određene nuspojave, liječnik će možda smanjiti dozu ili pak privremeno ili trajno prekinuti liječenje.

Tablete možete uzimati s hranom ili bez nje. Tabletu progutajte cijelu, s čašom vode. Nemojte žvakati, drobiti niti prelomiti tabletu prije nego što je progutate kako biste bili sigurni da ćete primiti točnu dozu.

U slučaju da imate poteškoća s gutanjem cijelih velikih tableta, razgovarajte sa svojim liječnikom o uzimanju više manjih tableta kako biste postigli propisanu dozu.

Ako uzmete više lijeka Retsevmo nego što ste trebali

Ako uzmete previše tableta ili ako netko drugi uzme Vaš lijek, obratite se liječniku ili bolnici za savjet. Možda će biti potrebno medicinsko liječenje.

Ako ste zaboravili uzeti dozu lijeka Retsevmo

Ako povratite nakon uzimanja doze ili zaboravite uzeti dozu, uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili dozu koju ste zaboravili uzeti ili koju ste povratili.

Ako prestanete uzimati Retsevmo

Nemojte prestati uzimati Retsevmo ako Vam to ne kaže liječnik.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah se obratite svom liječniku ako primijetite bilo što od sljedećega:

- plućne ili dišne tegobe osim raka pluća, čiji simptomi mogu biti nedostatak zraka, kašalj i povišena tjelesna temperatura (što se može javiti u više od 1 na 10 osoba)

- jetrene tegobe (koje se mogu javiti u više od 1 na 10 osoba, a mogu biti povezane s odstupanjima u nalazima testova jetrene funkcije, kao što su povišene vrijednosti jetrenih enzima), uključujući žutu boju kože i očiju (žuticu), tamnu boju mokraće, gubitak teka, mučninu ili povraćanje ili bol u gornjem desnom dijelu trbuha

- alergijske reakcije koje se najčešće manifestiraju vrućicom i bolom u mišićima i zglobovima praćenim osipom (što se može javiti u do 1 na 10 osoba)

- visok krvni tlak (koji se može javiti u više od 1 na 10 osoba) - krvarenje praćeno simptomima kao što je iskašljavanje krvi

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava:

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) - niske vrijednosti kalcija u krvi

- smanjen broj bijelih krvnih stanica (npr. limfocita, neutrofila itd.) - niske vrijednosti albumina u krvi

- zadržavanje tekućine koje može uzrokovati oticanje šaka ili gležnjeva (edem) - proljev

- povišene vrijednosti kreatinina u krvi vidljive u testovima, koje mogu ukazivati na to da bubrezi ne rade kako treba (bubrežni poremećaji)

- iscrpljenost ili umor - suha usta

- niske vrijednosti natrija u krvi

- smanjen broj krvnih pločica (trombocita), što može uzrokovati krvarenje i/ili nastanak modrica - osip

- bol u trbuhu - zatvor

- niske razine hemoglobina, što može uzrokovati anemiju - niske vrijednosti magnezija u krvi

- mučnina

- glavobolja - povraćanje

- simptomi krvarenja - impotencija

- smanjen tek

- nepravilnosti na EKG-u

- niske vrijednosti kalija u krvi - omaglica

- infekcija mokraćnih putova

- vrućica ili visoka tjelesna temperatura - upala sluznice usne šupljine

- smanjena aktivnost štitnjače

Česte (mogu se javiti u više od 1 na 100 osoba)

- moguće nakupljanje limfe u ovojnici koja obavija pluća ili u trbušnoj šupljini, što može dovesti do dišnih tegoba ili povećanja trbuha

- nepravilan rast ili oštećenje zgloba kuka koje uzrokuje bol ili šepanje u bolesnika mlađih od 18 godina

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji iza oznake „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Ovaj se lijek ne smije upotrijebiti ako je unutarnja zaštitna folija oštećena ili ako su primjetni znakovi neovlaštena otvaranja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Retsevmo sadrži

Djelatna tvar je selperkatinib. Jedna filmom obložena tableta sadrži 40, 80, 120 ili 160 mg selperkatiniba.

Drugi sastojci su:

- Jezgra tablete: mikrokristalična celuloza, manitol, umrežena karmelozanatrij, hidroksipropilceluloza, natrijev stearilfumarat

- Film ovojnica: poli(vinilni alkohol), titanijev dioksid (E171), makrogol, talk, crveni željezov oksid (E172) [samo tablete od 80 mg, 120 mg i 160 mg], i crni željezov oksid (E172) [samo tablete od 40 mg, 80 mg i 120 mg]

Kako Retsevmo izgleda i sadržaj pakiranja

Retsevmo 40 mg dolazi u obliku svijetlo sive, okrugle filmom obložene tablete s utisnutom oznakom „5340” s jedne strane i „Ret 40” s druge strane.

Retsevmo 80 mg dolazi u obliku tamno crveno-ljubičaste, okrugle filmom obložene tablete s utisnutom oznakom „6082” s jedne strane i „Ret 80” s druge strane.

Retsevmo 120 mg dolazi u obliku svijetlo ljubičaste, okrugle filmom obložene tablete s utisnutom oznakom „6120” s jedne strane i „Ret 120” s druge strane.

Retsevmo 160 mg dolazi u obliku svijetlo ružičaste, okrugle filmom obložene tablete s utisnutom oznakom „5562” s jedne strane i „Ret 160” s druge strane.

Retsevmo je dostupan u blister pakiranjima od 30, 56 ili 60 filmom obloženih tableta od 40, 80, 120 i 160 mg.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528BJ Utrecht, Nizozemska

Proizvođač

Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Španjolska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

Bъlgariя

TP "Eli Lili Nederland" B.V. - Bъlgariя tel. + 359 2 491 41 40

Česká republika ELI LILLY ČR, s.r.o.

Tel: + 420 234 664 111

Danmark

Eli Lilly Danmark A/S Tlf.: +45 45 26 60 00

Deutschland

Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222

Eesti

Eli Lilly Nederland B.V. Tel: +372 6 817 280

Ελλάδα

ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε. Τηλ: +30 210 629 4600

España Lilly S.A.

Tel: + 34-91 663 50 00

France Lilly France

Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34

Hrvatska

Eli Lilly Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 2350 999

Ireland

Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377

Ísland Icepharma hf.

Sími + 354 540 8000

Italia

Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: + 39- 055 42571

Lietuva

Eli Lilly Lietuva

Tel. +370 (5) 2649600

Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A./N.V. Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

Magyarország Lilly Hungária Kft.

Tel: + 36 1 328 5100

Malta

Charles de Giorgio Ltd. Tel: + 356 25600 500

Nederland

Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31-(0) 30 60 25 800

Norge

Eli Lilly Norge A.S. Tlf: + 47 22 88 18 00

Österreich

Eli Lilly Ges.m.b.H. Tel: + 43-(0) 1 711 780

Polska

Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 440 33 00

Portugal

Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600

România

Eli Lilly România S.R.L. Tel: + 40 21 4023000

Slovenija

Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o. Tel: +386 (0)1 580 00 10

Slovenská republika Eli Lilly Slovakia s.r.o. Tel: + 421 220 663 111

Suomi/Finland

Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250

Κύπρος Phadisco Ltd

Τηλ: +357 22 715000

Latvija

Eli Lilly (Suisse) S.A Pārstāvniecība Latvijā Tel: +371 67364000

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Sverige

Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800

Ovom lijeku izdano je „uvjetno odobrenje”. To znači da će biti dostavljeno još dodatnih podataka o ovome lijeku.

Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se ova uputa ažurirati prema potrebi.

Ostali izvori informacija

Detaljne informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu