Repatha*

Hiperkolesterolemija i miješana dislipidemija

Repatha je indicirana u odraslih s primarnom hiperkolesterolemijom (heterozigotna obiteljska i stečena) ili miješanom dislipidemijom te u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 i više godina s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom kao dodatak dijeti:

· u kombinaciji sa statinom ili sa statinom s drugim terapijama za snižavanje lipida u bolesnika koji ne mogu postići ciljne vrijednosti LDL-C-a (engl. Low Density Lipoprotein-Cholesterol) uz maksimalno podnošljive doze statina ili,

· sama ili u kombinaciji s drugim terapijama za snižavanje lipida u bolesnika koji ne podnose statine ili kod kojih je liječenje statinima kontraindicirano.

Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija

Repatha je indicirana u odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 i više godina s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom u kombinaciji s drugim terapijama za snižavanje lipida.

2

Ustanovljena aterosklerotska kardiovaskularna bolest

Repatha je indicirana u odraslih s ustanovljenom aterosklerotskom kardiovaskularnom bolesti (infarkt miokarda, moždani udar ili bolest perifernih arterija) za smanjenje kardiovaskularnog rizika smanjenjem LDL-C vrijednosti, kao dodatak korekciji drugih čimbenika rizika:

· u kombinaciji s maksimalno podnošljivim dozama statina s ili bez drugih terapija za snižavanje lipida ili,

· sama ili u kombinaciji s drugim terapijama za snižavanje lipida u bolesnika koji ne podnose statine ili kod kojih je liječenje statinima kontraindicirano.

Za rezultate ispitivanja s obzirom na učinke na LDL-C, kardiovaskularne događaje i ispitivane populacije vidjeti dio 5.1.

Prije početka primjene evolokumaba, trebaju se isključiti sekundarni uzroci hiperlipidemije ili miješane dislipidemije (npr. nefrotski sindrom, hipotireoza).

Doziranje

Primarna hiperkolesterolemija i miješana dislipidemija (uključujući heterozigotnu obiteljsku hiperkolesterolemiju)

Odrasli i pedijatrijski bolesnici (u dobi od 10 i više godina)

Preporučena doza evolokumaba je 140 mg svaka dva tjedna ili 420 mg jedanput mjesečno; obje su doze klinički ekvivalentne.

Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija u odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 i više godina

Preporučena početna doza je 420 mg jedanput mjesečno. Ako klinički značajan odgovor nije postignut nakon 12 tjedana liječenja, učestalost primjene doze se može povećati na 420 mg jedanput svaka

2 tjedna. Bolesnici na aferezi mogu započeti liječenje s 420 mg svaka dva tjedna kako bi bili u skladu s njihovim rasporedom afereze.

Ustanovljena aterosklerotska kardiovaskularna bolest u odraslih

Preporučena doza evolokumaba je 140 mg svaka dva tjedna ili 420 mg jedanput mjesečno; obje su doze klinički ekvivalentne.

Posebne populacije

Stariji bolesnici (u dobi ≥ 65 godina)

Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem jetre, vidjeti dio 4.4 za bolesnike s umjerenim i teškim oštećenjem jetre.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i učinkovitost lijeka Repatha u pedijatrijskih bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (engl. heterozygous familial hypercholesterolaemia, HeFH) ili homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (engl. homozygous familial hypercholesterolaemia, HoFH) mlađih od 10 godina te u pedijatrijskih bolesnika s drugim vrstama hiperlipidemije nisu ustanovljene.

3

Način primjene

Supkutana primjena.

Evolokumab se primjenjuje supkutanom injekcijom u područje abdomena, bedra ili nadlaktice. Mjesta primjene treba izmijenjivati, a injekcije se ne smiju primjenjivati na područjima gdje je koža osjetljiva, s modricama, crvena, ili tvrda.

Evolokumab se ne smije primjenjivati intravenski ili intramuskularno.

Repatha 140 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Dozu od 140 mg treba primijeniti pomoću jedne napunjene štrcaljke.

Dozu od 420 mg treba primijeniti pomoću tri napunjene štrcaljke uzastopce unutar 30 minuta.

Repatha 140 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Dozu od 140 mg treba primijeniti pomoću jedne napunjene brizgalice.

Dozu od 420 mg treba primijeniti pomoću tri napunjene brizgalice uzastopce unutar 30 minuta.

Repatha 420 mg otopina za injekciju u ulošku

Dozu od 420 mg treba primijeniti pomoću jednog uloška s automatiziranim mini-dozatorom.

Repatha je namijenjena za samoprimjenu od strane bolesnika nakon odgovarajuće obuke. Primjenu evolokumaba također može obavljati osoba koja je obučena za primjenu lijeka.

Isključivo za jednokratnu primjenu.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre, primijećeno je smanjenje ukupne izloženosti evolokumabu, koje može dovesti do smanjenog učinka na sniženje vrijednosti LDL-C-a. Stoga je potrebno pozorno praćenje takvih bolesnika.

Bolesnici s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) nisu ispitivani (vidjeti dio 5.2). Evolokumab treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s teškim oštećenjem jetre.

Suha prirodna guma

Repatha 140 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Pokrov igle staklene napunjene štrcaljke je napravljen od suhe prirodne gume (derivat lateksa) koja može uzrokovati teške alergijske reakcije.

Repatha 140 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Pokrov igle napunjene brizgalice je napravljen od suhe prirodne gume (derivat lateksa) koja može uzrokovati teške alergijske reakcije.

4

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Farmakokinetička interakcija između statina i evolokumaba je procijenjena u kliničkim ispitivanjima. Povećanje klirensa evolokumaba za oko 20% uočeno je u bolesnika koji su istovremeno primjenjivali statine. Ovo povećanje klirensa je djelomično posredovano statinima koji dovode do povećavanja koncentracije proproteinske konvertaze subtilizin/keksin tipa 9 (engl. Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9, PCSK9) što nije nepovoljno utjecalo na farmakodinamički učinak evolokumaba na lipide. Nije potrebna prilagodba doze statina kada se primjenjuju u kombinaciji s evolokumabom.

Osim za statine i ezetimib, nisu provedena druga ispitivanja farmakokinetičkih i farmakodinamičkih interakcija između evolokumaba i lijekova za snižavanje lipida.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni lijeka Repatha u trudnica ograničeni.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Repatha se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje evolokumabom.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se evolokumab u majčino mlijeko.

Ne može se isključiti rizik za dojenu novorođenčad/dojenčad.

Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Repatha uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Podaci o učinku evolokumaba na plodnost u ljudi nisu dostupni. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala nikakve učinke na ishode plodnosti pri razinama izloženosti (temeljem površine ispod krivulje koncentracija vrijeme, AUC) koje su bile mnogo više nego u bolesnika koji su primali evolokumab u dozi od 420 mg jedanput mjesečno (vidjeti dio 5.3).

Repatha ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljivane nuspojave preporučenih doza lijeka su: nazofaringitis (7,4%), infekcija gornjih dišnih puteva (4,6%), bol u leđima (4,4%), artralgija (3,9%), gripa (3,2%) i reakcije na mjestu

5

injiciranja (2,2%). Sigurnosni profil u populaciji s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom je u skladu s onim dokazanim u populaciji s primarnom hiperkolesterolemijom i miješanom dislipidemijom.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave zabilježene u ključnim, kontroliranim kliničkim ispitivanjima te spontanim prijavljivanjem prikazane su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti u Tablici 1 na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000).

Nisu zamijećene nikakve nuspojave u ispitivanjima na životinjama pri izloženosti do 300 puta većoj od one u bolesnika liječenih evolokumabom u dozi od 420 mg jedanput mjesečno.

Ne postoji specifično liječenje predoziranja evolokumabom. U slučaju predoziranja, bolesnika treba liječiti simptomatski i po potrebi primijeniti odgovarajuće potporne mjere.

Farmakoterapijska skupina: pripravci koji modificiraju lipide, drugi pripravci koji modificiraju lipide. ATK oznaka: C10AX13

Mehanizam djelovanja

Evolokumab se selektivno veže za PCSK9 i sprječava vezivanje cirkulirajućeg PCSK9 na receptor lipoproteina niske gustoće (engl. Low Density Lipoprotein Receptor, LDLR) na površini stanica jetre, čime se sprječava PCSK9 posredovana LDLR degradacija. Povećanje jetrenih LDLR vrijednosti posljedično dovodi do povezanih smanjenja serumskog LDL-kolesterola (LDL-C).

Farmakodinamički učinci

U kliničkim ispitivanjima, evolokumab je smanjio vrijednosti nevezanog PCSK9, LDL-C-a, TC-a (engl. Total Cholesterol), ApoB-a (engl. Apolipoprotein B), non-HDL-C-a (engl. Non-High-Density Lipoprotein-Cholesterol), TC/HDL-C-a, ApoB/ApoA1-a (engl. Apolipoprotein A1), VLDL-C-a (engl. Very-Low-Density Lipoprotein-Cholesterol), TG-a (engl. Triglyceride) i Lp(a)-a (engl. Lipoprotein(a)) te povećala vrijednosti HDL-C-a i ApoA1-a u bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom i miješanom dislipidemijom.

7

Jednokratna supkutana primjena evolokumaba od 140 mg ili 420 mg rezultirala je maksimalnom supresijom cirkulirajućeg nevezanog PCSK9 unutar 4 sata, nakon čega je uslijedilo smanjivanje LDL-C-a, dosegnuvši srednje najniže vrijednosti odgovora do 14. odnosno 21. dana. Te promjene vrijednosti nevezanog PCSK9 i serumskih lipoproteina bile su reverzibilne po prekidu primjene evolokumaba. Tijekom razdoblja ispiranja evolokumaba iz organizma, nije uočeno povećanje nevezanog PCSK9 ili LDL-C-a iznad početnih vrijednosti, što ukazuje da tijekom liječenja ne dolazi do kompenzirajućih mehanizama koji povećavaju produkciju PCSK9 ili LDL-C-a.

Režimi doziranja koji uključuju supkutanu primjenu doze od 140 mg svaka 2 tjedna ili od 420 mg jedanput mjesečno su istovjetni u prosječnom snižavanju LDL-C-a (srednja vrijednost u 10. i

12. tjednu), te dovode do -72% do -57% od početne vrijednosti u usporedbi s placebom. Liječenje evolokumabom je rezultiralo sličnim sniženjem LDL-C-a kada se lijek primjenjivao samostalno ili u kombinaciji s drugim lijekovima za snižavanje vrijednosti lipida.

Klinička učinkovitost u liječenju primarne hiperkolesterolemije i miješane dislipidemije

Smanjenje LDL-C-a od oko 55% do 75% ostvareno je primjenom evolokumaba već u prvom tjednu, te se održalo tijekom dugotrajne terapije. Maksimalni odgovor je uglavnom postignut unutar 1 do

2 tjedna nakon primjene doze od 140 mg svaka 2 tjedna, te doze od 420 mg jedanput mjesečno. Evolokumab je bio učinkovit u svim podskupinama u odnosu na placebo i ezetimib. Nije bilo značajne razlike između podskupina u odnosu na: dob, rasu, spol, regionalnu pripadnost, indeks tjelesne mase, rizik prema Nacionalnom programu edukacije o kolesterolu (engl. National Cholesterol Education Program, NCEP), trenutni pušački status, čimbenike rizika za razvoj koronarne bolesti srca (KBS) na početku ispitivanja, obiteljsku anamnezu preuranjene KBS, toleranciju glukoze, (tj. dijabetes melitus tipa 2, metabolički sindrom, ili ništa od navedenog), hipertenziju, dozu i intenzitet statina, te također u odnosu na vrijednosti nevezanog PCSK9, LDL-C-a i TG-a na početku ispitivanja.

U 80-85% svih bolesnika s primarnom hiperlipidemijom liječenih bilo kojom dozom, evolokumab je pokazao smanjenje LDL-C-a od ≥ 50% pri srednjoj vrijednosti u 10. i 12. tjednu. Do 99% bolesnika liječenih bilo kojom dozom evolokumaba postiglo je vrijednost LDL-C-a od < 2,6 mmol/L, a do 95% njih postiglo je vrijednost LDL-C-a < 1,8 mmol/L pri srednjoj vrijednosti u 10. i 12. tjednu.

Kombinacija sa statinom ili statinom s drugim terapijama za snižavanje lipida

LAPLACE-2 je bilo međunarodno, multicentrično, dvostruko slijepo, randomizirano ispitivanje u trajanju od 12 tjedana, na 1896 bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom ili miješanom dislipidemijom. Bolesnici su randomizirani na kombinaciju evolokumaba i statina (rosuvastatin, simvastatin ili atorvastatin). Kombinacija evolokumaba s rosuvastatinom odnosno simvastatinom uspoređivana je s placebom, dok je kombinacija primjene s atorvastatinom uspoređivana s placebom i ezetimibom.

Repatha je značajno smanjila početne vrijednosti LDL-C-a do srednje vrijednosti u 10. i 12. tjednu, u usporedbi s placebom za skupine koje su primale rosuvastatin i simvastatin, te u usporedbi s placebom i ezetimibom za skupinu koja je primala atorvastatin (p < 0,001). Repatha je značajno smanjila početne vrijednosti TC-a, ApoB-a, non-HDL-C-a, TC/HDL-C-a, ApoB/ApoA1-a, VLDL-C-a, TG-a i Lp(a)-a i povećala početnu vrijednost HDL-C-a do srednje vrijednosti u 10. i 12. tjednu u usporedbi s placebom za skupine koje su primale rosuvastatin i simvastatin (p < 0,05), te značajno smanjila vrijednosti TC-a, ApoB-a, non-HDL-C-a, TC/HDL-C-a, ApoB/ApoA1-a i Lp (a)-a u usporedbi s placebom i ezetimibom za skupinu koja je primala atorvastatin (p < 0,001) (vidjeti Tablice 2 i 3).

RUTHERFORD-2 je bilo međunarodno, multicentrično, dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje u trajanju od 12 tjedana, na 329 bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom u kojih su primjenjivane terapije za snižavanje lipida. Repatha je značajno smanjila početne vrijednosti LDL-C-a do srednje vrijednosti u 10. i 12. tjednu, u usporedbi s placebom (p < 0,001). Repatha je značajno smanjila početne vrijednosti TC-a, ApoB-a, non-HDL-C-a,

TC/HDL-C-a, ApoB/ApoA1-a, VLDL-C-a, TG-a i Lp(a)-a te povećala početne vrijednosti HDL-C-a i ApoA1-a do srednje vrijednosti u 10. i 12. tjednu, u odnosu na placebo (p < 0,05) (vidjeti Tablicu 2).

8

Apsorpcija i distribucija

Nakon primjene jednokratne supkutane doze od 140 mg ili 420 mg evolokumaba u zdravih odraslih osoba, medijan vršne koncentracije u serumu postignut je kroz 3 do 4 dana. Primjena jednokratne supkutane doze od 140 mg rezultirala je srednjom vrijednosti Cmax (SD) od 13,0 (10,4) µg/ml i srednjom vrijednosti AUClast (SD) od 96,5 (78,7) dan•μg/ml. Primjena jednokratne supkutane doze od 420 mg rezultirala je srednjom vrijednosti Cmax (SD) od 46,0 (17,2) µg/ml i srednjom vrijednosti AUClast (SD) od 842 (333) dan•μg/ml. Tri supkutane doze od 140 mg bile su bioekvivalentne jednoj supkutanoj dozi od 420 mg. Farmakokinetičkim modelima određeno je da apsolutna bioraspoloživost nakon s.c. doziranja iznosi 72%.

Nakon primjene jednokratne intravenske doze evolokumaba od 420 mg, srednja vrijednost (SD) volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže procjenjuje se na 3,3 (0,5) l, ukazujući na ograničenu distribuciju evolokumaba u tkivima.

Biotransformacija

Evolokumab se sastoji isključivo od aminokiselina i ugljikohidrata kao prirodni imunoglobulin te je malo vjerojatno da će se eliminirati putem metaboličkih mehanizama jetre. Očekuje se da će njegov metabolizam i eliminacija slijediti puteve klirensa imunoglobulina, što rezultira degradacijom do malih peptida i pojedinačnih aminokiselina.

Eliminacija

Efektivni poluvijek evolokumaba je procijenjen na 11 do 17 dana.

U bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom ili miješanom dislipidemijom na visokim dozama statina, sistemska izloženost evolokumabu je bila nešto manja nego u ispitanika na niskim do umjerenim dozama statina (omjer AUClast 0,74 [90% CI 0,29; 1,9]). Povećanje klirensa od približno 20% djelomično je posredovano statinima koji dovode do povećanja koncentracije PCSK9, što nije negativno utjecalo na farmakodinamički učinak evolokumaba na lipide. Populacijska farmakokinetička analiza nije pokazala nikakve mjerljive razlike u serumskim koncentracijama evolokumaba u bolesnika s hiperkolesterolemijom (stečenom ili obiteljskom) koji istovremeno uzimaju statine.

Linearnost/nelinearnost

Nakon primjene jednokratne intravenske doze od 420 mg, srednja vrijednost (SD) sistemskog klirensa procijenjena je na 12 (2) ml/h. U kliničkim ispitivanjima s opetovanom supkutanom primjenom tijekom 12 tjedana, uočeno je povećanje u izloženosti proporcionalno s dozom, uz režime doza od 140 mg i više. Uočena je približno dvostruka do trostruka akumulacija u najnižim koncentracijama lijeka u serumu (Cmin (SD) 7,21 (6,6)) nakon doza od 140 mg svaka 2 tjedna ili nakon doza od 420 mg primijenjenih mjesečno (Cmin (SD) 11,2 (10,8)), a te su se najniže koncentracije lijeka u serumu približile stanju dinamičke ravnoteže do 12. tjedna doziranja.

Tijekom razdoblja od 124 tjedna nisu opažene nikakve promjene serumskih koncentracija ovisne o vremenu.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem bubrega. Podaci iz kliničkih ispitivanja evolokumaba nisu otkrili razliku u farmakokinetici evolokumaba u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na bolesnike bez oštećenja bubrega.

18

U kliničkom ispitivanju u 18 bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR] ≥ 90 ml/min/1,73 m2, n = 6), teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 15 do 29 ml/min/1,73 m2, n = 6) ili završnim stadijem bubrežne bolesti na hemodijalizi (n = 6), izloženost nevezanom evolokumabu prema procjeni Cmax nakon jednokratne doze od 140 mg, primijenjene supkutano, bila je smanjena za 30% u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega i za 45% u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti na hemodijalizi. Izloženost prema procjeni AUClast bila je smanjena za oko 24% u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega i za oko 45% u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti na hemodijalizi. Točan mehanizam ovih farmakokinetičkih razlika nije poznat, međutim, razlike u tjelesnoj težini ih nisu mogle objasniti. Neki čimbenici, uključujući malu veličinu uzorka i veliku varijabilnost među ispitanicima, trebaju se uzeti u obzir pri tumačenju ovih rezultata. Farmakodinamika i sigurnost primjene evolokumaba u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega i bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti bile su slične onima u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, te nije bilo klinički značajnih razlika u snižavanju vrijednosti

LDL-C-a. Stoga nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnim stadijem bubrežne bolesti na hemodijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A). Jednokratne doze evolokumaba od 140 mg primijenjene supkutano ispitane su u 8 bolesnika s blagim oštećenjem jetre, 8 bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre i 8 zdravih ispitanika. Utvrđeno je da je izloženost evolokumabu bila niža u odnosu na zdrave ispitanike za oko 40-50%. Međutim, početne razine PCSK9 te stupanj i vremenski tijek neutralizacije PCSK9 bili su podjednaki između bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre i zdravim dobrovoljcima. To je rezultiralo sličnim vremenskim tijekom i opsegom apsolutnog snižavanja LDL-C-a. Evolokumab nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dio 4.4).

Tjelesna težina

Tjelesna težina je bila značajna kovarijanta u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, s utjecajem na najniže koncentracije evolokumaba, međutim bez utjecaja na smanjenje LDL-C-a. Nakon opetovane supkutane primjene doze od 140 mg svaka 2 tjedna, najniže koncentracije u 12. tjednu bile su 147% više odnosno 70% niže u bolesnika od 69 kg odnosno 93 kg, u odnosu na one u ispitanika uobičajene težine od 81 kg. Manji utjecaj tjelesne težine je primijećen s opetovanom supkutanom primjenom evolokumaba u dozama od 420 mg jedanput mjesečno.

Ostale posebne populacije

Populacijska farmakokinetička analiza ukazuje da nisu potrebne prilagodbe doze ovisno o dobi, rasi ili spolu. Farmakokinetika evolokumaba je bila pod utjecajem tjelesne težine bez ikakvog značajnog učinka na sniženje razine LDL-C-a. Stoga, prilagodbe doze nisu potrebne na temelju tjelesne težine.

Farmakokinetika lijeka Repatha procjenjivana je u 103 pedijatrijska bolesnika u dobi od ≥ 10 do

< 18 godina s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (HAUSER-RCT). Po supkutanoj primjeni 420 mg lijeka Repatha jednom mjesečno, srednje vrijednosti (SD) najniže koncentracije lijeka u serumu bile su 22,4 (14,7) µg/ml, 64,9 (34,4) µg/ml i 25,8 (19,2) µg/ml u vremenskim točkama 12., 22., odnosno 24. tjedna. Farmakokinetika lijeka Repatha procjenjivana je u

12 pedijatrijskih bolesnika u dobi od ≥ 10 do < 18 godina s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (HAUSER-OLE). Po supkutanoj primjeni 420 mg lijeka Repatha jednom mjesečno, srednje vrijednosti (SD) najniže koncentracije lijeka u serumu bile su 20,3 (14,6) µg/ml i 17,6 (28,6) µg/ml u 12. odnosno 80. tjednu.

19

Evolokumab nije bio kancerogen u hrčaka pri mnogo većoj izloženosti u odnosu na bolesnike koji su primali evolokumab u dozi od 420 mg jedanput mjesečno. Mutageni potencijal evolokumaba nije ispitan.

U hrčaka i makaki majmuna, pri mnogo većoj izloženosti u odnosu na bolesnike koji su primali evolokumab u dozi od 420 mg jedanput mjesečno, nije uočen učinak na mušku ili žensku plodnost.

U makaki majmuna pri mnogo većoj izloženosti u odnosu na bolesnike koji su primali evolokumab u dozi od 420 mg jedanput mjesečno, nisu uočeni učinci na embrio-fetalni ili postnatalni razvoj (do

6 mjeseci starosti).

Osim smanjenog odgovora protutijela ovisnog o T-stanicama u makaki majmuna imuniziranih hemocijaninom iz priljepka (engl. keyhole limpet haemocyanin, KLH) nakon 3 mjeseca liječenja s evolokumabom, nikakve nuspojave nisu uočene u hrčaka (do 3 mjeseca) i makaki majmuna (do

6 mjeseci) pri mnogo većoj izloženosti u odnosu na bolesnike koji su primali evolokumab u dozi od 420 mg jedanput mjesečno. Ciljani farmakološki učinak smanjenih vrijednosti LDL-C-a i ukupnog kolesterola u serumu je uočen u ovim ispitivanjima te je bio reverzibilan nakon prestanka liječenja.

U kombinaciji s rosuvastatinom tijekom 3 mjeseca, nisu uočene nuspojave u makaki majmuna pri mnogo većoj izloženosti u odnosu na bolesnike koji su primali evolokumab u dozi od 420 mg jedanput mjesečno. Smanjenje vrijednosti LDL-C-a i ukupnog kolesterola u serumu je bilo izraženije nego što je prethodno opaženo u liječenju samo s evolokumabom te je bilo reverzibilno nakon prestanka liječenja.

Prolin

Ledena acetatna kiselina Polisorbat 80

Natrijev hidroksid (za podešavanje pH) Voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Repatha 140 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

3 godine

Repatha 140 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

3 godine

Repatha 420 mg otopina za injekciju u ulošku

2 godine.

Ako se izvadi iz hladnjaka, Repatha se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) u originalnoj kutiji i mora se upotrijebiti unutar 1 mjeseca.

20

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Repatha 140 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Čuvati u originalnoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Repatha 140 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Čuvati u originalnoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Repatha 420 mg otopina za injekciju u ulošku

Čuvati u originalnoj kutiji radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Repatha 140 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Jedan ml otopine u napunjenoj štrcaljki za jednokratnu primjenu, načinjenoj od stakla tipa I, s iglom od nehrđajućeg čelika promjera 27 G.

Pokrov igle napunjene štrcaljke napravljen je od suhe prirodne gume (derivat lateksa, vidjeti dio 4.4).

Veličina pakiranja od jedne napunjene štrcaljke.

Repatha 140 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Jedan ml otopine u napunjenoj brizgalici za jednokratnu primjenu, načinjenoj od stakla tipa I, s iglom od nehrđajućeg čelika promjera 27 G.

Pokrov igle napunjene brizgalice napravljen je od suhe prirodne gume (derivat lateksa, vidjeti dio 4.4).

Veličine pakiranja od jedne, dvije ili tri napunjene brizgalice ili višestruka pakiranja od 6 (3 pakiranja po 2) napunjenih brizgalica.

Repatha 420 mg otopina za injekciju u ulošku

3,5 ml otopine u ulošku za jednokratnu primjenu, načinjenom od polimera cikličkog olefina s elastomernom pregradom i klipom kao materijalima u dodiru s lijekom, te čepom od smole. Napunjeni uložak opremljen je teleskopskom navojnom komponentom. Uložak dolazi u pakiranju s uređajem za primjenu. Dio unutar uređaja za primjenu kroz koji prolazi tekućina napravljen je od nehrđajućeg čelika i polivinilklorida bez DEHP-a, s iglom od nehrđajućeg čelika promjera 29 G. Uređaj za primjenu sadrži baterije od srebrovog oksida i cinka te dolazi s prianjajućim poliesterskim flasterom s akrilnim ljepilom. Uređaj za primjenu namijenjen je uporabi samo s priloženim napunjenim uloškom od 3,5 ml.

Veličine pakiranja od jednog uloška/automatiziranog mini-dozatora ili višestruko pakiranje od 3 (3x1) uložaka/automatiziranih mini-dozatora.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

21

Otopinu treba provjeriti prije primjene. Otopina se ne smije primijeniti ako je zamućena, promijenjene boje ili ako sadrži čestice. Kako biste izbjegli nelagodu na mjestu primjene, prije injiciranja ostavite lijek da dosegne sobnu temperaturu (do 25 °C). Injicirajte cijeli sadržaj.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Repatha i kako djeluje

Repatha je lijek koji snižava razine „lošeg“ kolesterola, oblika masti, u krvi.

Repatha sadrži djelatnu tvar evolokumab, monoklonsko protutijelo (vrsta specijaliziranog proteina dizajniranog za vezanje na ciljne molekule u tijelu). Evolokumab je dizajniran za vezanje na molekulu koja se naziva PCSK9, koja utječe na sposobnost jetre da unese kolesterol. Vezanjem i uklanjanjem PCSK9, ovaj lijek povećava količinu kolesterola koja ulazi u jetru i time smanjuje razinu kolesterola u krvi.

Za što se Repatha koristi

Repatha se koristi kao dodatak dijeti za snižavanje razine kolesterola ako:

· ste odrasla osoba s visokom razinom kolesterola u krvi (primarna hiperkolesterolemija [heterozigotna obiteljska i stečena] ili miješana dislipidemija). Primjenjuje se:

- u kombinaciji sa statinom ili drugim lijekom za snižavanje razine kolesterola, ako maksimalna doza statina ne snižava dovoljno razine kolesterola.

- sama ili u kombinaciji s drugim lijekovima za snižavanje razine kolesterola ako statini ne djeluju dobro ili se ne mogu koristiti.

· ste dijete u dobi od 10 ili više godina s visokom razinom kolesterola u krvi zbog poremećaja koji se pojavljuje u Vašoj obitelji (heterozigotna obiteljska hiperkolesterolemija). Primjenjuje se sama ili u kombinaciji s drugim lijekovima za snižavanje razine kolesterola.

· ste odrasla osoba ili dijete u dobi od 10 ili više godina s visokom razinom kolesterola u krvi zbog poremećaja koji se pojavljuje u Vašoj obitelji (homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija). Primjenjuje se u kombinaciji s drugim lijekovima za snižavanje razine kolesterola.

· ste odrasla osoba s visokom razinom kolesterola u krvi i ustanovljenom aterosklerotskom kardiovaskularnom bolesti (srčani ili moždani udar ili problemi s krvnim žilama u povijesti bolesti). Primjenjuje se:

- u kombinaciji sa statinom ili drugim lijekom za snižavanje razine kolesterola, ako maksimalna doza statina ne snižava dovoljno razine kolesterola.

- sama ili u kombinaciji s drugim lijekovima za snižavanje razine kolesterola ako statini ne djeluju dobro ili se ne mogu koristiti.

Repatha se koristi u bolesnika koji ne mogu kontrolirati razine kolesterola samo pomoću dijete za snižavanje razine kolesterola. Trebate se pridržavati dijete za snižavanje razine kolesterola tijekom primjene ovog lijeka. Repatha može pomoći u prevenciji srčanog udara i moždanog udara te kod pojedinih operativnih zahvata na srcu za povećanje dotoka krvi u srce kod nakupljenih masnih naslaga u arterijama (također poznato kao aterosklerotska kardiovaskularna bolest).

Nemojte primjenjivati lijek Repatha ako ste alergični na evolokumab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite lijek Repatha ako imate bolest jetre.

Kako bi se poboljšala sljedivost ovog lijeka, liječnik ili ljekarnik trebaju u karton pacijenta zabilježiti naziv i broj serije lijeka koji ste primili. Možete i sebi zabilježiti te detalje za slučaj da Vas netko ubuduće upita o njima.

Djeca i adolescenti

Primjena lijeka Repatha ispitana je u djece u dobi od 10 godina i starije koja se liječe od heterozigotne ili homozigotne obiteljske hiperkolesterolemije.

Primjena lijeka Repatha nije ispitana u djece mlađe od 10 godina.

Drugi lijekovi i Repatha

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Repatha nije ispitana u trudnica. Nije poznato može li Repatha naštetiti Vašem nerođenom djetetu.

Nije poznato izlučuje li se Repatha u majčino mlijeko.

Važno je da obavijestite svog liječnika ako dojite ili planirate dojiti. Vaš liječnik će Vam tada pomoći pri odlučivanju trebate li prestati dojiti ili prestati primjenjivati lijek Repatha, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist primjene lijeka Repatha za majku.

Upravljanje vozilima i strojevima

Repatha ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Repatha sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza ovisi o podležećem stanju:

· za liječenje odraslih s primarnom hiperkolesterolemijom i miješanom dislipidemijom doza iznosi ili 140 mg svaka dva tjedna ili 420 mg jedanput mjesečno.

· za liječenje djece u dobi od 10 godina ili starije s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom doza je 140 mg svaka dva tjedna ili 420 mg jednom mjesečno.

· za liječenje odraslih ili djece u dobi od 10 godina ili starije s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom preporučena početna doza iznosi 420 mg jedanput mjesečno. Nakon

12 tjedana, Vaš liječnik može odlučiti povećati dozu na 420 mg svaka dva tjedna. Ako također primate aferezu, postupak sličan dijalizi kojim se kolesterol i druge masti uklanjaju iz krvi, Vaš liječnik može odlučiti da započnete s dozom od 420 mg svaka dva tjedna kako bi se liječenje podudaralo s aferezom.

· za liječenje odraslih s ustanovljenom aterosklerotskom kardiovaskularnom bolesti (srčani udar, moždani udar ili problemi s krvnim žilama u povijesti bolesti), doza iznosi ili 140 mg svaka dva tjedna ili 420 mg jedanput mjesečno.

Repatha se primjenjuje injekcijom pod kožu (supkutanom injekcijom).

Ako liječnik odluči da Vi ili Vaš njegovatelj možete davati injekcije lijeka Repatha pomoću automatiziranog mini-dozatora, Vi ili Vaš njegovatelj trebate proći obuku o ispravnom načinu pripreme i injiciranja lijeka Repatha. Nemojte pokušavati koristiti automatizirani mini-dozator dok Vam Vaš liječnik ili medicinska sestra nisu pokazali kako to učiniti. Preporučuje se da djecu u dobi od 10 do 13 godina prilikom korištenja automatiziranog mini-dozatora nadzire odrasla osoba.

Pogledajte detaljne "Upute za primjenu" na kraju ove upute o načinu pohrane, pripreme i korištenja Vašeg Repatha automatiziranog mini-dozatora kod kuće.

Trebali biste biti na dijeti za snižavanje razine kolesterola prije početka primjene lijeka Repatha. Trebate nastaviti s tom dijetom za snižavanje kolesterola za vrijeme primjene lijeka Repatha.

Ako Vam je liječnik propisao lijek Repatha zajedno s drugim lijekom za snižavanje razine kolesterola, slijedite liječničke upute o tome kako se ti lijekovi primjenjuju zajedno. U tom slučaju također pročitajte i upute o doziranju tog drugog lijeka u njegovoj Uputi o lijeku.

Ako primijenite više lijeka Repatha nego što ste trebali

Odmah obavijestite svog liječnika ili ljekarnika.

Ako ste zaboravili primijeniti lijek Repatha

Primijenite lijek Repatha čim prije nakon propuštene doze. Zatim, obavijestite svog liječnika koji će odrediti vrijeme primjene Vaše sljedeće doze, te slijedite novi raspored točno onako kako Vam je rekao liječnik.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

· Gripa (visoka temperatura, grlobolja, curenje iz nosa, kašalj i zimica)

· Uobičajena prehlada, kao što je curenje iz nosa, grlobolja ili infekcije sinusa (nazofaringitis ili infekcije gornjih dišnih puteva)

· Mučnina

· Bol u leđima

· Bol u zglobovima (artralgija)

· Bol u mišićima

· Reakcije na mjestu primjene, kao što je nastanak modrica, crvenilo, krvarenje, bol ili oticanje

· Alergijske reakcije, uključujući osip

· Glavobolja

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

· Koprivnjača, crvena uzdignuća kože koja svrbe (urtikarija)

· Simptomi nalik gripi

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

· Oticanje lica, usta, jezika ili grla (angioedem)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji iza „Rok valjanosti“ ili „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnoj kutiji radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Vaš lijek (uložak i automatizirani mini-dozator) se može držati izvan hladnjaka prije injiciranja kako bi dosegnuo sobnu temperaturu (do 25 °C). Tako će primjena injekcije biti ugodnija. Nakon vađenja iz hladnjaka, Repatha se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) u originalnoj kutiji i mora se upotrijebiti unutar 1 mjeseca.

Nemojte primjenjivati ovaj lijek ako primijetite da je promijenio boju ili ako sadrži velike nakupine, pahuljice ili obojene čestice.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad.

Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Repatha sadrži

- Djelatna tvar je evolokumab. Jedan uložak sadrži 420 mg evolokumaba u 3,5 ml otopine (120 mg/ml).

- Drugi sastojci su prolin, ledena acetatna kiselina, polisorbat 80, natrijev hidroksid, voda za injekcije.

Kako Repatha izgleda i sadržaj pakiranja

Repatha je bistra do opalescentna, bezbojna do žućkasta otopina i praktički bez čestica.

Svako pakiranje sadrži jedan uložak za jednokratnu primjenu i automatizirani mini-dozator za jednokratnu primjenu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač Amgen Europe B.V.

Minervum 7061 4817 ZK Breda Nizozemska

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Amgen Europe B.V.

Minervum 7061 4817 ZK Breda Nizozemska

Proizvođač Amgen NV Telecomlaan 5-7 1831 Diegem Belgija

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien s.a. Amgen n.v.

Tel/Tél: +32 (0)2 7752711

Bъlgariя

Amdžen Bъlgariя EOOD Tel.: +359 (0)2 424 7440

Česká republika Amgen s.r.o.

Tel: +420 221 773 500

Lietuva

Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel: +370 5 219 7474

Luxembourg/Luxemburg s.a. Amgen Belgique/Belgien

Tel/Tél: +32 (0)2 7752711

Magyarország Amgen Kft.

Tel.: +36 1 35 44 700

Danmark

Amgen, filial af Amgen AB, Sverige Tlf: +45 39617500

Deutschland AMGEN GmbH Tel.: +49 89 1490960

Eesti

Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel: +372 586 09553

Ελλάδα

Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε.Π.Ε. Τηλ.: +30 210 3447000

España Amgen S.A.

Tel: +34 93 600 18 60

France Amgen S.A.S.

Tél: +33 (0)9 69 363 363

Hrvatska Amgen d.o.o.

Tel: +385 (0)1 562 57 20

Ireland

Amgen Ireland Limited Tel: +353 1 8527400

Ísland Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Italia Amgen S.r.l.

Tel: +39 02 6241121

Kύπρος

C.A. Papaellinas Ltd Τηλ.: +357 22741 741

Latvija

Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle Tel: +371 257 25888

Ova uputa je zadnji puta revidirana u.

Ostali izvori informacija

Malta Amgen B.V.

The Netherlands

Tel: +31 (0)76 5732500

Nederland Amgen B.V.

Tel: +31 (0)76 5732500

Norge Amgen AB

Tel: +47 23308000

Österreich Amgen GmbH

Tel: +43 (0)1 50 217

Polska

Amgen Biotechnologia Sp. z o.o. Tel.: +48 22 581 3000

Portugal

Amgen Biofarmacêutica, Lda. Tel: +351 21 422 06 06

România

Amgen România SRL Tel: +4021 527 3000

Slovenija

AMGEN zdravila d.o.o. Tel: +386 (0)1 585 1767

Slovenská republika Amgen Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 321 114 49

Suomi/Finland

Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial i Finland

Puh/Tel: +358 (0)9 54900500

Sverige Amgen AB

Tel: +46 (0)8 6951100

United Kingdom (Northern Ireland) Amgen Limited

Tel: +44 (0)1223 420305

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

Upute za primjenu:

Repatha automatizirani mini-dozator i uložak za jednokratnu primjenu

Važno

Prije primjene automatiziranog mini-dozatora i uloška za primjenu s lijekom Repatha, pročitajte ove važne informacije:

Čuvanje Vašeg automatiziranog mini-dozatora i uloška

· Čuvajte automatizirani mini-dozator i uložak izvan pogleda i dohvata djece.

· Nemojte čuvati automatizirani mini-dozator i uložak na ekstremnoj toplini ili hladnoći. Na primjer, izbjegavajte čuvanje u pretincu automobila ili prtljažniku. Ne zamrzavati.

Korištenje automatiziranog mini-dozatora i uloška

· Nemojte tresti automatizirani mini-dozator i uložak.

· Nemojte vaditi automatizirani mini-dozator i uložak iz kutije ili prozirnog podloška sve dok niste spremni za injiciranje.

· Nemojte dodirivati dugme za injiciranje sve dok ne postavite napunjeni automatizirani mini-dozator i uložak na kožu i niste spremni za injiciranje.

· Za djecu u dobi od 13 godina i mlađu pri uporabi automatiziranog mini-dozatora i uloška preporučuje se nadzor odraslih osoba.

· Dugme za injiciranje možete pritisnuti samo jedanput. Ako dođe do pogreške, automatizirani mini-dozator se ne može upotrijebiti.

· Nemojte koristiti automatizirani mini-dozator i uložak ako je bilo koji od njih pao na tvrdu površinu. Dio automatiziranog mini-dozatora i uloška može biti oštećen, iako možda ne vidite oštećenje. Upotrijebite novi automatizirani mini-dozator i uložak.

· Nemojte ponovno primjenjivati automatizirani mini-dozator i uložak. Automatizirani mini-dozator i uložak su samo za jednokratnu primjenu.

· Nemojte dopustiti da automatizirani mini-dozator dođe u dodir s vodom ili bilo kojim drugim tekućinama. Uređaj sadrži elektroničke dijelove koji se ne smiju smočiti.

· Automatizirani mini-dozator za jednokratnu primjenu za potkožnu injekciju namijenjen je samo za primjenu s uloškom.

U bilo kojem od navedenih slučajeva, upotrijebite novi automatizirani mini-dozator i uložak. Na Vaša pitanja može odgovoriti zdravstveni djelatnik upoznat s lijekom Repatha.

B Otvorite kutiju i uklonite bijeli papirnati pokrov. Skinite pokrov automatiziranog mini-dozatora s prozirnog podloška.

Prozirni podložak

Uložak

Automatizirani mini-dozator

Plastični pokrov

Ostavite automatizirani mini-dozator i uložak u prozirnom podlošku sve dok niste spremni za injiciranje.

· Nemojte dodirivati dugme za injiciranje sve dok automatizirani mini-dozator nije na koži i dok niste spremni za injiciranje.

· Nemojte koristiti ako bijeli papirnati pokrov nedostaje ili je oštećen.

L Kada treperi plava svjetlost, automatizirani mini-dozator je spreman. Držite kožu rastegnutom (samo za područje trbuha). Uzmite napunjeni automatizirani mini-dozator s vidljivom plavom svjetlošću i postavite ga na kožu. Možete čuti zvučni signal.

Trepereća svjetlost

ILI

bip-bip-bip

Napunjeni automatizirani mini-dozator će prilijegati na Vaše tijelo. Provjerite da je na kožu pričvršćena cijela prianjajuća površina. Prođite prstom po rubovima prianjajuće površine kako biste ju učvrstili.

Pazite da odjeća ne smeta napunjenom automatiziranom mini-dozatoru, i da u svakom trenutku možete vidjeti plavu svjetlost.

· Nemojte pokušavati premjestiti napunjeni automatizirani mini-dozator nakon što ste ga učvrstili na kožu.

Raspon relativne vlažno Raspon nadmorske visin Tijekom injiciranja, drži elektroničkih uređaja, po Upozorenje: Nemojte iz Raspon temperature za r www.devicepatents.com

Dodatni okolišni uvjeti sti je od 15% do 85%.

Amgen Inc., One Amgen Center Drive, Thousand Oaks, CA, SAD.

Amgen Europe B.V., Minervum 7061, 4817 ZK, Breda, Nizozemska