Repaglinid PharmaS 2 mg tablete

Repaglinid je indiciran u odraslih sa šećernom bolešću tipa 2 u kojih se hiperglikemija više ne moţe zadovoljavajuće regulirati dijetom, smanjenjem tjelesne teţine i tjelovjeţbom.

Repaglinid je takoĎer indiciran u kombinaciji s metforminom u odraslih sa šećernom bolešću tipa 2 koji nisu primjereno regulirani samim metforminom.

Liječenje je potrebno započeti kao dodatak dijeti i tjelovjeţbi, kako bi se smanjila razina glukoze u krvi vezana uz obroke.

Doziranje

Repaglinid se uzima preprandijalno uz individualnu titraciju doze kako bi se postigla optimalna regulacija glikemije. Osim uobičajene samokontrole glukoze u krvi i/ili urinu, potrebno je da liječnik povremeno provjerava razinu glukoze u krvi bolesnika kako bi mogao odrediti minimalnu djelotvornu dozu za bolesnika. Razina glikoziliranog hemoglobina je takoĎer bitna u praćenju odgovora bolesnika na liječenje. Periodična kontrola je neophodna kako bi se utvrdilo nedovoljno sniţenje glukoze u krvi pri primjeni maksimalne preporučene doze lijeka (tzv. primarno zatajivanje) te da bi se otkrio gubitak

odgovora odnosno odgovarajućeg sniţavanja razine glukoze u krvi nakon početnoga razdoblja učinkovitosti lijeka (tzv. sekundarno zatajivanje).

Kratkotrajna primjena repaglinida moţe biti dovoljna tijekom razdoblja prolaznog gubitka regulacije glikemije u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, koji su inače dobro regulirani dijetom.

Početna doza

Doziranje treba odrediti liječnik u skladu s bolesnikovim potrebama.

Preporučena početna doza je 0,5 mg. IzmeĎu svakog koraka titracije doze (na temelju mjerenja razine glukoze u krvi) trebalo bi proći jedan do dva tjedna.

Ako su bolesnici prethodno bili liječeni drugim oralnim antidijabetikom, preporučena početna doza je 1 mg.

Doza odrţavanja

Preporučena maksimalna pojedinačna doza je 4 mg i uzima se prije glavnih obroka. Ukupna maksimalna dnevna doza ne smije biti veća od 16 mg.

Posebne populacije

Starije osobe

Nisu provedena klinička ispitivanja u bolesnika u dobi > 75 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Na repaglinid ne utječu poremećaji bubrega (vidjeti dio 5.2).

Osam posto pojedinačne doze repaglinida izlučuje se putem bubrega, a ukupni plazmatski klirens lijeka smanjen je u bolesnika sa oštećenjem funkcije bubrega. Budući da je osjetljivost na inzulin povećana u oboljelih od šećerne bolesti sa oštećenjem bubrega, oprez je potreban pri titracije doze u ovih bolesnika.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu provedena klinička ispitivanja u bolesnika s insuficijencijom jetre.

Oslabljeni ili pothranjeni bolesnici

U oslabljenih ili pothranjenih bolesnika, početna doza lijeka kao i doza odrţavanja zahtijevaju konzervativni pristup pa je neophodna oprezna titracija doze kako bi se izbjegle hipoglikemijske reakcije.

Bolesnici koji uzimaju druge oralne antidijabetike

Bolesnici mogu izravno prijeći na repaglinid s nekog drugog oralnog antidijabetika. MeĎutim, ne postoji izravna veza u doziranju repaglinida i drugih oralnih antidijabetika. Preporučena maksimalna početna doza u bolesnika koji su prešli na repaglinid je 1 mg prije glavnih obroka.

Repaglinid se moţe davati u kombinaciji s metforminom ako se primjenom samog metformina ne postiţe dobra regulacija razine glukoze u krvi. U tom slučaju potrebno je nastaviti s propisanom dozom metformina, a repaglinid davati dodatno. Početna doza repaglinida je 0,5 mg prije glavnih obroka; titriranje doze ovisi o razini glukoze u krvi kao i kod monoterapije.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost repaglinida u djece mlaĎe od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Repaglinid je potrebno uzimati prije glavnih obroka (tj. preprandijalno).

Doze se uobičajeno uzimaju unutar 15 minuta od obroka, ali vrijeme uzimanja moţe varirati od neposredno prije obroka do 30 minuta prije obroka (tj. preprandijalno 2, 3 ili 4 obroka dnevno).

Bolesnicima koji preskoče obrok (ili imaju obrok više) treba savjetovati da preskoče (ili dodaju) dozu za taj obrok.

U slučaju istodobne primjene s drugim djelatnim tvarima doziranje treba procijeniti na temelju navedenog u dijelovima 4.4 i 4.5.

– Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. – Šećerna bolest tipa 1, C-peptid negativan.

– Dijabetička ketoacidoza, s komom ili bez stanja kome. – Teški poremećaji funkcije jetre.

– Istodobna primjena gemfibrozila (vidjeti dio 4.5).

Općenito

Repaglinid treba propisati samo kada loša regulacija glukoze u krvi i simptomi šećerne bolesti traju usprkos odgovarajućoj dijeti, tjelovjeţbi i smanjenju tjelesne teţine.

Kada je bolesnik, čije se stanje stabiliziralo primjenom bilo kojeg oralnog antidijabetika, izloţen stresu kao što je vrućica, trauma, infekcija ili operativni zahvat, moţe doći do poremećaja regulacije glikemije. U takvim slučajevima moţda će biti potrebno prekinuti uzimanje repaglinida te privremeno uvesti terapiju inzulinom.

Hipoglikemija

Repaglinid, kao i drugi lijekovi koji potiču izlučivanje inzulina, moţe izazvati hipoglikemiju.

Kombinacija s lijekovima koji potiču izlučivanje inzulina

Učinak oralnih antidijabetika na sniţavanje razine glukoze u krvi u mnogih bolesnika se s vremenom smanjuje. Razlog moţe biti progresija teţine šećerne bolesti ili slabiji odgovor na lijek. Ta pojava se naziva sekundarno zatajivanje, za razliku od primarnog zatajivanja kada je lijek u pojedinih bolesnika neučinkovit već pri prvoj primjeni. Prije klasificiranja stanja kao sekundarno zatajivanje treba procijeniti da li je doza koju bolesnik uzima ispravna i da li se pridrţava dijete i tjelovjeţbe.

Repaglinid se vezuje na posebna vezna mjesta i djeluje kratkotrajno na β-stanice. Primjena repaglinida u slučaju sekundarnog zatajivanja lijekova koji potiču izlučivanje inzulina nije bila ispitivana u kliničkim ispitivanjima. Nisu provedena ispitivanja o kombinaciji repaglinida s drugim lijekovima koji potiču izlučivanje inzulina.

Kombinacija s Neutralnim Protamin Hagedorn (NPH) inzulinom ili tiazolidindionima

Provedena su ispitivanja u kombiniranoj terapiji s NPH inzulinom ili tiazolidindionima. MeĎutim, preostaje za utvrditi omjer koristi i rizika u usporedbi s drugim kombiniranim terapijama.

Kombinacija s metforminom

Kombinirana terapija s metforminom povezana je s povećanim rizikom od hipoglikemije.

Akutni koronarni sindrom

Primjena repaglinida moţe biti povezana s povećanom incidencijom akutnog koronarnog sindroma (primjerice, infarkt miokarda), vidjeti dijelove 4.8 i 5.1.

Istodobna primjena s drugim lijekovima

Repaglinid treba primjenjivati s oprezom ili izbjegavati u bolesnika koji uzimaju lijekove koji utječu na metabolizam repaglinida (vidjeti dio 4.5). Ako je istodobna primjena neophodna, potrebno je paţljivo pratiti razinu glukoze u krvi i provoditi poman klinički nadzor.

Poznati su brojni lijekovi koji utječu na metabolizam repaglinida. Stoga liječnik mora uzeti u obzir moguće interakcije.

Podaci in vitro ukazuju da se repaglinid uglavnom metabolizira s pomoću CYP2C8, ali i CYP3A4. Klinički podaci na zdravim dobrovoljcima ukazuju da je CYP2C8 najvaţniji enzim metabolizma repaglinida. CYP3A4 ima manju ulogu, ali relativni doprinos CYP3A4 moţe biti povećan ako je CYP2C8 inhibiran. Posljedično tome metabolizam, a time i klirens repaglinida, moţe biti izmijenjen tvarima koje inhibiraju ili induciraju enzime citokroma P-450. Poseban oprez je potreban u slučajevima kada se inhibitori oba enzima CYP2C8 i 3A4 primjenjuju istodobno s repaglinidom.

Prema podacima in vitro, čini se da je repaglinid supstrat za aktivno preuzimanje u jetri (organski anionski transportni protein OATP1B1). Tvari koje inhibiraju OATP1B1 mogu isto tako imati potencijal da povećaju koncentraciju repaglinida u plazmi, kao što je zamijećeno za ciklosporin (vidjeti dolje).

Sljedeće tvari mogu pojačati i/ili produljiti hipoglikemijski učinak repaglinida: gemfibrozil, klaritromicin, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, ciklosporin, deferasiroks, klopidogrel, drugi antidijabetici, inhibitori monoamino oksidaze (MAO inhibitori), neselektivni beta-blokatori, inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE-inhibitori), salicilati, NSAIL, oktreotid, alkohol i anabolički steroidi.

Istodobna primjena gemfibrozila (600 mg dva puta dnevno), inhibitora CYP2C8, i repaglinida (pojedinačna doza od 0,25 mg) u zdravih dobrovoljaca povećava AUC repaglinida 8,1 puta i Cmax 2,4 puta. Poluvijek je produljen s 1,3 sati na 3,7 sati, rezultirajući mogućim pojačanim i produljenim učinkom repaglinida na sniţavanje razine glukoze u krvi. Koncentracija repaglinida u plazmi nakon 7 sati povećala se 28,6 puta zbog gemfibrozila. Istodobna primjena repaglinida i gemfibrozila je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Istodobna je primjena trimetoprima (160 mg dva puta dnevno), umjerenog inhibitora CYP2C8, i repaglinida (pojedinačna doza od 0,25 mg), povećava AUC, Cmax i t1/2 repaglinida (1,6 puta, 1,4 puta odnosno 1,2 puta) bez statistički značajnog učinka na razinu glukoze u krvi. Izostanak farmakodinamičkog učinka opaţen je pri primjenama doza niţih od terapijske doze repaglinida. Budući da sigurnosni profil ove kombinacije još nije utvrĎen za doze repaglinida veće od 0,25 mg i 320 mg trimetoprima, istodobnu primjenu trimetoprima s repaglinidom treba izbjegavati. Ako je istodobna primjena neophodna, potrebno je paţljivo nadzirati razinu glukoze u krvi i provoditi poman klinički nadzor (vidjeti dio 4.4).

Rifampicin, snaţni induktor enzima CYP3A4, ali i CYP2C8, djeluje i kao induktor i kao inhibitor metabolizma repaglinida. Prethodna terapija rifampicinom (600 mg) tijekom sedam dana, a potom dodavanje repaglinida (pojedinačna doza od 4 mg) sedmog je dana rezultirala 50% niţom AUC (učinak je kombinacija indukcije i inhibicije). Davanje repaglinida 24 sata nakon posljednje doze rifampicina rezultiralo je 80% niţom AUC repaglinida (učinak same indukcije). Istodobna primjena rifampicina i repaglinida stoga moţe zahtijevati prilagodbu doze repaglinida, što treba činiti na osnovu pomnog praćenja razine glukoze u krvi pri uvoĎenju terapije rifampicinom (akutna inhibicija), pri daljnjem doziranju (miješano indukcija i inhibicija), pri prestanku terapije (indukcija) te do pribliţno dva tjedna nakon prestanka uzimanja rifampicina kada inducirajući učinak rifampicina više nije prisutan. Ne moţe se isključiti da ostali induktori, primjerice fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i gospina trava mogu imati sličan učinak.

Proučavan je učinak ketokonazola, prototip snaţnog kompetitivnog inhibitora CYP3A4, na farmakokinetiku repaglinida u zdravih ispitanika. Istodobna primjena 200 mg ketokonazola povećala je AUC i Cmax repaglinida 1,2 puta uz profile koncentracije glukoze u krvi izmijenjene za manje od 8% pri istodobnoj primjeni (pojedinačna doza repaglinida 4 mg).

Istodobna primjena 100 mg itrakonazola, inhibitora CYP3A4, takoĎer je ispitivana u zdravih dobrovoljaca te je povećala AUC repaglinida 1,4 puta. Nije zapaţen značajan učinak na razinu glukoze u zdravih dobrovoljaca.

Istodobna primjena 250 mg klaritromicina, snaţnog inhibitora CYP3A4, u ispitivanju interakcija provedenom na zdravim dobrovoljcima neznatno je povećala AUC repaglinida 1,4 puta i Cmax 1,7 puta te povećala srednju vrijednost AUC inzulina u serumu 1,5 puta i maksimalnu koncentraciju 1,6 puta. Točan mehanizam te interakcije nije jasan.

U ispitivanju provedenom na zdravim dobrovoljcima, istodobna primjena repaglinida (pojedinačna doza od 0,25 mg) i ciklosporina (ponovljena doza od 100 mg) povećala je AUC repaglinida otprilike 2,5 puta i Cmax 1,8 puta. Budući da interakcija nije utvrĎena pri dozama repaglinida većim od 0,25 mg, istodobnu primjenu ciklosporina i repaglinida treba izbjegavati. Ako je primjena ove kombinacije neophodna, potrebno je paţljivo provoditi klinički nadzor i pratiti razinu glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

U ispitivanju interakcija u zdravih dobrovoljaca, istodobna primjena deferasiroksa (30 mg/kg/dan, 4 dana), umjerenog inhibitora CYP2C8 i CYP3A4 i repaglinida (pojedinačna doza od 0,5 mg) rezultirala je povećanjem sistemske izloţenosti repaglinidu (AUC) za 2,3 puta (90% CI [2,03-2,63]) u odnosu na kontrolnu skupinu, povećanjem Cmax za 1,6 puta (90% CI [1,42-1,84]) i malim, ali značajnim sniţenjem razine glukoze u krvi. Budući da interakcije nisu bile utvrĎene s dozama repaglinida većim od 0,5 mg, istodobnu primjenu deferasiroksa i repaglinida treba izbjegavati. Ako je primjena ove kombinacije neophodna, potrebno je paţljivo provoditi klinički nadzor i pratiti razinu glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

U ispitivanju interakcija u zdravih dobrovoljaca uz istodobnu primjenu klopidogrela (udarna doza od 300 mg), inhibitora CYP2C8, povećala se izloţenost repaglinidu (AUC0–∞) 5,1 puta, a nakon kontinuirane primjene (dnevna doza od 75 mg) povećala se izloţenost repaglinidu (AUC0–∞) 3,9 puta. Opaţeno je malo ali značajno sniţenje vrijednosti glukoze u krvi. Budući da u tih bolesnika nije ustanovljen sigurnosni profil istodobnog liječenja klopidogrelom i repaglinidom, njihovu istodobnu primjenu treba izbjegavati. Ako je istodobna primjena neophodna, potrebno je paţljivo pratiti razinu glukoze u krvi i provoditi poman klinički nadzor (vidjeti dio 4.4).

Beta-blokatori mogu prikriti simptome hipoglikemije.

Istodobna primjena supstrata CYP3A4 enzima, kao što su cimetidin, nifedipin, estrogen ili simvastatin, s repaglinidom nije značajno izmijenila farmakokinetičke parametre repaglinida.

Pri primjeni u zdravih dobrovoljaca, repaglinid nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetička svojstva digoksina, teofilina ili varfarina u stanju dinamičke ravnoteţe. Stoga nije neophodna prilagodba doze ovih lijekova pri istodobnoj primjeni s repaglinidom.

Hipoglikemijski učinak repaglinida mogu smanjiti ovi lijekovi: oralni kontraceptivi, rifampicin, barbiturati, karbamazepin, tiazidi, kortikosteroidi, danazol, hormoni štitnjače i simpatomimetici.

Kad bolesnik koji uzima repaglinid započne s uzimanjem ili prestane uzimati gore navedene lijekove, potrebno je pomno pratiti promjene regulacije glikemije u bolesnika.

Kada se repaglinid primjenjuje zajedno s drugim lijekovima koji se uglavnom izlučuju putem ţuči, kao i repaglinid, treba uzeti u obzir mogućnost pojave interakcija.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Trudnoća

Nisu provedena ispitivanja repaglinida u trudnica. Potrebno je izbjegavati uzimanje repaglinida tijekom trudnoće.

Dojenje

Nisu provedena ispitivanja repaglinida u dojilja. Dojilje ne smiju uzimati repaglinid.

Plodnost

Podaci o učincima na embriofetalni razvoj i razvoj mladunčadi te izlučivanju u majčino mlijeko dobiveni u ispitivanjima na ţivotinjama opisani su u dijelu 5.3.

Repaglinid nema izravnog učinka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, ali moţe uzrokovati hipoglikemiju.

Bolesnicima treba savjetovati da poduzmu mjere kako bi izbjegli hipoglikemiju tijekom voţnje. To je osobito vaţno u osoba u kojih su upozoravajući simptomi hipoglikemije slabije izraţeni ili izostaju te u osoba s učestalim hipoglikemijama. U takvim slučajevima treba procijeniti je li preporučljivo upravljati vozilom.

Saţetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljivane nuspojave su promjene razine glukoze u krvi, odnosno hipoglikemija. Pojava takvih reakcija ovisi o individualnim faktorima kao što su prehrambene navike, doza, tjelovjeţba i stres.

Tablični prikaz nuspojava

Na temelju iskustva s repaglinidom i s drugim antidijabeticima, uočene su sljedeće nuspojave. Učestalost je definirana kao: vrlo često: ≥ 1/10; često ≥ 1/100 i <1/10; manje često ≥ 1/1000 i <1/100; rijetko ≥ 1/10 000 i <1/1000, vrlo rijetko: < 1/10 000, nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

830580-2137580Poremećaji imunološkog sustava Alergijske reakcije* Vrlo rijetko Poremećaji metabolizma i prehrane Hipoglikemija Često Hipoglikemijska koma i nesvjestica uzrokovana hipoglikemijom Nepoznato Poremećaji oka Poremećaji refrakcije* Vrlo rijetko Srčani poremećaji Kardiovaskularna bolest Rijetko Poremećaji probavnog sustava Bol u abdomenu, proljev Često Povraćanje, konstipacija Vrlo rijetko Mučnina Nepoznato Poremećaji jetre i ţuči Poremećaji funkcije jetre, porast jetrenih enzima* Vrlo rijetko Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Preosjetljivost* Nepoznato * vidjeti dio Opis odabranih nuspojava dolje

Opis odabranih nuspojava

Alergijske reakcije

Generalizirane reakcije preosjetljivosti (primjerice, anafilaktička reakcija) ili imunološke reakcije kao što je vaskulitis.

Poremećaji refrakcije

Poznato je da promjene razine glukoze u krvi mogu dovesti do privremenih smetnji vida, osobito u početku liječenja. Takvi učinci zabiljeţeni su u samo nekoliko slučajeva na početku liječenja repaglinidom. Niti jedan od tih slučajeva nije doveo do prekida liječenja repaglinidom u kliničkim ispitivanjima.

Poremećaji funkcije jetre, porast jetrenih enzima

Tijekom liječenja repaglinidom zabiljeţeni su pojedinačni slučajevi porasta jetrenih enzima. Većina slučajeva bila je slabog intenziteta i prolazna te je svega nekoliko bolesnika prekinulo liječenje zbog porasta jetrenih enzima. U vrlo rijetkim slučajevima, prijavljena je teška disfunkcija jetre.

Preosjetljivost

Na koţi se mogu pojaviti reakcije preosjetljivosti poput eritema, svrbeţa, osipa i urtikarije. Ne postoji razlog zbog kojeg bi se sumnjalo na ukriţenu alergenost sa sulfonilurejom zbog različite kemijske strukture.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5840857324146899464481118Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traţi se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Repaglinid je primjenjivan u tjedno povećavanim dozama od 4-20 mg četiri puta dnevno u razdoblju od 6 tjedana. Nije bilo dvojbi vezanih uz sigurnost. Budući da je pojava hipoglikemije u ovom ispitivanju izbjegnuta povećanim unosom kalorija, relativno predoziranje moţe dovesti do pretjeranog sniţavanja razine glukoze u krvi uz pojavu simptoma hipoglikemije (omaglica, znojenje, tremor, glavobolja itd.). Ako se ovi simptomi pojave, potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere kako bi se ispravila niska razina glukoze u krvi (peroralna primjena ugljikohidrata). Tešku hipoglikemiju uz konvulzije, gubitak svijesti ili komu potrebno je liječiti glukozom primijenjenom intravenski.

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje šećerne bolesti, drugi lijekovi za sniţavanje razine glukoze u krvi, osim inzulina.

ATK oznaka: A10 BX 02.

Mehanizam djelovanja

Repaglinid je kratkodjelujući oralni lijek koji potiče izlučivanje inzulina. Repaglinid brzo sniţava razinu glukoze u krvi potičući otpuštanje inzulina iz gušterače, a taj učinak ovisi o funkciji β-stanica u otočićima gušterače.

Repaglinid zatvara o ATP-ovisne kalijeve kanale u membrani β-stanica vezanjem za protein koji je različit od proteina na koji se vezuju drugi lijekovi koji potiču izlučivanje inzulina. To depolarizira β-stanice i dovodi do otvaranja kalcijevih kanala. Posljedica toga je porast unosa kalcija što potiče sekreciju inzulina iz β-stanica.

Farmakodinamički učinci

U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, inzulinotropni odgovor na obrok pojavio se unutar 30 minuta nakon oralne doze repaglinida. Ovo je rezultiralo sniţenjem glukoze u krvi tijekom razdoblja oko obroka. Razine inzulina nisu ostale povećane nakon što je proteklo razdoblje oko obroka. Razina repaglinida u plazmi je naglo pala te je u plazmi bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 izmjerena niska koncentracija 4 sata nakon njegove primjene.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, sniţenje razine glukoze u krvi ovisno o dozi lijeka potvrĎeno je pri dozama repaglinida od 0,5 do 4 mg.

Rezultati kliničkih ispitivanja pokazuju da se optimalno doziranje repaglinida postiţe ako se uzima prije glavnih obroka (preprandijalno doziranje).

Doze se obično uzimaju unutar 15 minuta prije obroka, iako vrijeme uzimanja moţe varirati od neposredno prije obroka do najviše 30 minuta prije obroka.

U jednom epidemiološkoj ispitivanju primijećen je povećan rizik razvoja akutnog koronarnog sindroma u bolesnika liječenih repaglinidom u usporedbi s bolesnicima liječenih sulfonilurejom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Apsorpcija

Repaglinid se brzo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, što dovodi do brzog povećanja koncentracije djelatne tvari u plazmi. Maksimalna koncentracija u plazmi izmjerena je unutar jednog sata nakon primjene. Nakon postizanja maksimalne koncentracije, razina u plazmi brzo se smanjuje. Farmakokinetika repaglinida karakterizirana je srednjom apsolutnom bioraspoloţivošću od 63% (CV 11%).

Nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetici repaglinida kada je repaglinid primijenjen 0, 15 ili 30 minuta prije obroka ili natašte.

U kliničkim ispitivanjima uočena je visoka interindividualna varijabilnost (60%) u koncentraciji repaglinida u plazmi. Intraindividualna varijabilnost je niska do umjerena (35%) pa s obzirom da je repaglinid potrebno titrirati u skladu s kliničkim odgovorom, interindividualna varijabilnost ne utječe na djelotvornost.

Distribucija

Farmakokinetika repaglinida karakterizirana je malim volumenom distribucije, 30 l (što je sukladno s distribucijom u unutarstaničnoj tekućini) i u velikom se postotku veţe za proteine plazme u ljudi (više od 98%).

Eliminacija

Repaglinid se iz krvi brzo eliminira unutar 4-6 sati. Poluvijek eliminacije iz plazme je pribliţno 1 sat.

Repaglinid se gotovo u cijelosti metabolizira. Nije identificiran niti jedan metabolit s klinički značajnim hipoglikemijskim učinkom.

Metaboliti repaglinida primarno se izlučuju putem ţuči. Malen dio (manje od 8%) primijenjene doze prisutan je u urinu, primarno u obliku metabolita. Manje od 1% repaglinida izlučuje se fecesom.

Posebne populacije

Izloţenost repaglinidu povećana je u bolesnika s insuficijencijom jetre te u starijih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2. AUC (SD) nakon primjene pojedinačne doze od 2 mg (4 mg u bolesnika s insuficijencijom jetre) bila je 31,4 ng/ml x sati (28,3) u zdravih dobrovoljaca, 304,9 ng/ml x sati

60492649815830

(228,0) u bolesnika s insuficijencijom jetre, a 117,9 ng/ml x sati (83,8) u starijih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Nakon petodnevnoga liječenja repaglinidom (2 mg x 3/dan) u bolesnika s jako oštećenom bubreţnom funkcijom (klirens kreatinina: 20-39 ml/min), rezultati su pokazali značajno dvostruko povećanje izloţenosti (AUC) i poluvijeka (t1/2) u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubreţnom funkcijom.

Pedijatrijska populacija Nema dostupnih podataka.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenosti.

Ispitivanjima na ţivotinjama su pokazala da repaglinid nije teratogen. Embriotoksičnost, nepravilan razvoj udova u fetusa štakora i novoroĎene mladunčadi, primijećena je u ţenki štakora izloţenih visokim dozama u posljednjem periodu trudnoće i tijekom perioda dojenja. Repaglinid se izlučuje u mlijeko ţivotinja.

Repaglinid PharmaS 0,5 mg tablete: kalcijev hidrogenfosfat, bezvodni celuloza, mikrokristalična poliakrilin kalij

titanijev dioksid (E 171) poloksamer 407 meglumin

kukuruzni škrob povidon

glicerol (85 postotni) magnezijev stearat

Repaglinid PharmaS 1 mg tablete: kalcijev hidrogenfosfat, bezvodni celuloza, mikrokristalična poliakrilin kalij

ţeljezov oksid ţuti (E172) poloksamer 407 meglumin

kukuruzni škrob povidon

glicerol (85 postotni) magnezijev stearat

Repaglinid PharmaS 2 mg tablete: kalcijev hidrogenfosfat, bezvodni celuloza, mikrokristalična poliakrilin kalij

ţeljezov oksid crveni (E172) poloksamer 407

meglumin

9

kukuruzni škrob povidon

glicerol (85 postotni) magnezijev stearat

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

90 (6 x 15) tableta u OPA/Al/PVC// Al blisteru

Repaglinid PharmaS je lijek protiv šećerne bolesti za primjenu kroz usta, a sadrži repaglinid koji pomaže gušterači da stvori više inzulina te tako snizi razinu šećera (glukoze) u krvi.

Šećerna bolest tipa 2 jest bolest kod koje gušterača ne stvara dovoljno inzulina za regulaciju razine šećera u krvi ili tijelo ne reagira normalno na inzulin koji stvara.

Repaglinid PharmaS se, uz dijetu i tjelovježbu, koristi za regulaciju šećerne bolesti tipa 2 u odraslih. S liječenjem se obično počinje kada se samo dijetom, tjelovježbom i smanjenjem tjelesne težine ne može postići zadovoljavajuća regulacija (ili snižavanje) razine šećera u krvi.

Repaglinid PharmaS se može primjenjivati i u kombinaciji s metforminom, drugim lijekom protiv šećerne bolesti.

Repaglinid PharmaS snižava razinu šećera u krvi i time pomaže u sprječavanju komplikacija šećerne bolesti.

).

Znakovi koji upozoravaju na hipoglikemiju mogu nastupiti iznenada i mogu obuhvaćati: hladan znoj, hladnu blijedu kožu, glavobolju, ubrzane otkucaje srca, mučninu, osjećaj jake gladi, privremene promjene vida, omamljenost, neuobičajen umor i slabost, nervozu ili drhtanje, osjećaj tjeskobe, osjećaj smetenosti, poteškoće s koncentracijom.

Ako je razina šećera u krvi niska ili ako osjetite da počinje hipoglikemija: pojedite tablete glukoze ili meĎuobrok, odnosno napitak, bogat šećerom te se odmorite.

Kad simptomi hipoglikemije nestanu ili Vam se stabilizira razina šećera u krvi, nastavite terapiju lijekom Repaglinid PharmaS.

Recite ljudima da imate šećernu bolest i da Vas, ako se onesvijestite (izgubite svijest) zbog hipoglikemije, moraju okrenuti na bok i odmah zatražiti medicinsku pomoć. Oni Vam ne smiju davati nikakvu hranu ni piće jer biste se mogli ugušiti.

 Ako se teška hipoglikemija ne liječi, ona može uzrokovati privremeno ili trajno oštećenje mozga (privremeno ili trajno) pa čak i smrt.

 Ako imate hipoglikemiju kod koje dolazi do nesvjestice, ili učestale hipoglikemije, obratite se Vašem liječniku. Možda će biti potrebno uskladiti dozu lijeka Repaglinid PharmaS, prehranu ili tjelovježbu.

Ako razina šećera u krvi postane previsoka

Razina šećera u krvi može biti previsoka (hiperglikemija). To se može dogoditi:

• ako uzimate premalo lijeka Repaglinid PharmaS,

• ako imate infekciju ili vrućicu,

• ako jedete više nego obično,

• ako vježbate manje nego obično.

Znakovi koji upozoravaju na visoku razinu šećera u krvi javljaju se postupno, a uključuju: povećano mokrenje, osjećaj žeĎi, suhu kožu i suha usta. Obratite se Vašem liječniku. Možda će biti potrebno uskladiti dozu lijeka Repaglinid PharmaS, prehranu ili tjelovježbu.

Drugi lijekovi i Repaglinid PharmaS

Obavijestite Vašeg liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Repaglinid PharmaS možete uzimati u kombinaciji s metforminom, drugim lijekom protiv šećerne bolesti, ako ga liječnik propiše.

Ako uzimate gemfibrozil (lijek za snižavanje povišene razine masnoća u krvi) ne smijete uzimati Repaglinid PharmaS.

Reakcija tijela na Repaglinid PharmaS može se promijeniti ako uzimate druge lijekove, posebice ove:

• inhibitore monoamino oksidaze (MAO inhibitore) (koriste se za liječenje depresije),

• beta-blokatore (koriste se za liječenje povišenog krvnog tlaka ili bolesti srca),

• ACE inhibitore (koriste se za liječenje bolesti srca),

• salicilate (primjerice aspirin),

• oktreotid (koristi se za liječenje karcinoma),

• nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL) (vrsta lijekova protiv bolova),

• steroide (anaboličke steroide i kortikosteroide - koriste se za liječenje anemije ili za liječenje upale),

• oralne kontraceptive (tablete za sprječavanje začeća),

• tiazide (diuretici ili lijekovi za izmokravanje),

• danazol (koristi se za liječenje cista na dojci i endometrioze),

• hormone štitnjače (koriste se za liječenje niske razine hormona štitnjače),

• simpatomimetike (koriste se za liječenje astme),

• klaritromicin, trimetoprim, rifampicin (vrste antibiotika),

• itrakonazol, ketokonazol (koriste se za liječenje gljivica),

• gemfibrozil (koristi se za snižavanje povišenih masnoća u krvi),

• ciklosporin (koristi se za supresiju imunološkog sustava),

• deferasiroks (koristi se za snižavanje kroničnog preopterećenja željezom),

• klopidogrel (sprječava zgrušavanje krvi),

• fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton (koriste se za liječenje epilepsije),

• gospina trava (biljni lijek).

Repaglinid PharmaS s alkoholom

Alkohol može izmijeniti učinkovitost lijeka Repaglinid PharmaS u snižavanju razine šećera u krvi. Pripazite na znakove hipoglikemije.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Ne smijete uzimati Repaglinid PharmaS ako ste trudni ili planirate trudnoću.

Ne smijete uzimati Repaglinid PharmaS ako dojite.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ako je razina šećera u krvi niska ili visoka to može utjecati na sposobnost vožnje ili rukovanja strojem. Imajte na umu da možete ugroziti sebe ili druge osobe. Upitajte Vašeg liječnika smijete li upravljati vozilom ako:

 imate česte hipoglikemije,

 imate malo znakova hipoglikemije ili oni izostaju.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite s Vašim liječnikom

Liječnik će Vam odrediti dozu.

 Uobičajena početna doza je 0,5 mg prije svakog glavnog obroka. Tabletu uzimajte sa čašom vode neposredno prije ili do 30 minuta prije svakog glavnog obroka.

 Liječnik Vam može povećati dozu do 4 mg koju treba uzeti neposredno prije ili do 30 minuta prije svakog glavnog obroka. Maksimalna preporučena dnevna doza je 16 mg.

Nemojte uzeti više lijeka Repaglinid PharmaS nego što Vam je preporučio liječnik.

Ako uzmete više lijeka Repaglinid PharmaS nego što ste trebali

Ako uzmete previše tableta, može doći do prevelikog pada razine šećera u krvi, što vodi u hipoglikemiju. Pogledajte dio „Ako dobijete hipoglikemiju“ kako biste znali što je hipoglikemija i kako se liječi.

Ako ste zaboravili uzeti Repaglinid PharmaS

Ako ste zaboravili uzeti dozu, uzmite sljedeću dozu kao obično. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Repaglinid PharmaS

Imajte na umu da željeni učinak nije postignut ako prestanete uzimati Repaglinid PharmaS. Šećerna bolest se može pogoršati. Ako su potrebne bilo kakve promjene u terapiji, najprije se obratite liječniku.

Ako imate bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se Vašem liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće pojaviti kod svakoga.

Hipoglikemija

Najčešća nuspojava je hipoglikemija koja se može javiti u manje od 1 na 10 bolesnika (vidjeti dio „Ako dobijete hipoglikemiju“ u dijelu 2). Hipoglikemijske reakcije su općenito blage/umjerene, ali ponekad mogu uzrokovati nesvjesticu ili komu. Ako se to dogodi, odmah je potrebna medicinska pomoć.

Alergija

Alergija se javlja vrlo rijetko (može se javiti u manje od 1 na 10 000 bolesnika). Simptomi kao što su oticanje, poteškoće s disanjem, ubrzani otkucaji srca, omaglica i znojenje mogu biti znakovi anafilaktičke reakcije. Odmah se javite liječniku.

Druge nuspojave

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

• bol u trbuhu,

• proljev.

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba)

• akutni koronarni sindrom (možda nije uzrokovan lijekom).

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba)

• povraćanje,

• zatvor,

• smetnje vida,

• teški problemi s jetrom, poremećaji funkcije jetre kao što su porast jetrenih enzima u krvi.

• preosjetljivost (kao što je osip, svrbež, crvenilo i oticanje kože),

• mučnina.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti Vašeg liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte Vašeg ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Repaglinid PharmaS sadrži?

Djelatna tvar je repaglinid.

Jedna tableta sadržava 0,5 mg, 1 mg ili 2 mg repaglinida.

Drugi sastojci su:

Repaglinid PharmaS 0,5 mg tablete: bezvodni kalcijev hidrogenfosfat; mikrokristalična celuloza; poliakrilin kalij; titanijev dioksid (E 171); poloksamer 407; meglumin; kukuruzni škrob; povidon; glicerol (85 postotni); magnezijev stearat.

Repaglinid PharmaS 1 mg tablete: bezvodni kalcijev hidrogenfosfat; mikrokristalična celuloza; poliakrilin kalij; žuti željezov oksid (E172); poloksamer 407; meglumin; kukuruzni škrob; povidon; glicerol (85 postotni); magnezijev stearat.

Repaglinid PharmaS 2 mg tablete: bezvodni kalcijev hidrogenfosfat; mikrokristalična celuloza; poliakrilin kalij; crveni željezov oksid (E172); poloksamer 407; meglumin; kukuruzni škrob; povidon; glicerol (85 postotni); magnezijev stearat.

Kako Repaglinid PharmaS izgleda i sadržaj pakiranja?

Repaglinid PharmaS 0,5 mg tablete su bijele do gotovo bijele, okrugle tablete ukošenih rubova, ravne na obje strane.

Repaglinid PharmaS 1 mg tablete su žute, okrugle tablete ukošenih rubova, ravne na obje strane. Repaglinid PharmaS 2 mg tablete su ružičaste, okrugle tablete ukošenih rubova, ravne na obje strane.

Repaglinid PharmaS 0,5 mg, 1 mg i 2 mg tablete dostupne su u pakiranju od po 90 (6 x 15) tableta u

blister pakovanju, u kutiji.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač PharmaS d.o.o.

Radnička cesta 47

10 000 Zagreb

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u rujnu 2019.