Remodulin 1 mg/ml otopina za infuziju

Liječenje idiopatske ili obiteljske plućne arterijske hipertenzije (PAH) u svrhu poboljšanja podnošenja tjelesnih napora i simptoma bolesti u bolesnika klasificiranih prema NYHA (New York Heart Association) u funkcionalnu klasu III.

Remodulin se primjenjuje putem kontinuirane potkožne ili intravenske infuzije. Zbog rizika povezanih s trajno postavljenim centralnim venskim kateterom uključujući ozbiljne infekcije krvi, prednost se daje potkožnoj infuziji (nerazrijeĎenoj) kao načinu primjene, dok kontinuirana intravenska primjena treba biti rezervirana za bolesnike stabilizirane na potkožnoj infuziji treprostinila koji više ne podnose potkožni put primjene i u kojih se ovi rizici smatraju prihvatljivima.

Samo liječnici kliničari s iskustvom u liječenju plućne hipertenzije smiju propisati i nadzirati liječenje.

Doziranje

Odrasli

Započinjanje liječenja prostaciklinskom terapijom u bolesnika koji je prije nisu primali:

Liječenje smije započeti samo pod strogim liječničkim nadzorom u bolničkim uvjetima, gdje se može pružiti intenzivna skrb.

Preporučena početna brzina infuzije je 1,25 ng/kg/min. Ako bolesnik ne podnosi ovu početnu dozu, brzina infuzije mora se smanjiti na 0,625 ng/kg/min.

122 - 02 - 2023

Prilagodba doze

Brzina infuzije smije se povećavati uz liječnički nadzor za 1,25 ng/kg/min na tjedan tijekom prva četiri tjedna liječenja i zatim za 2,5 ng/kg/min na tjedan.

Doza se mora prilagoditi svakom pojedinom bolesniku uz nadzor liječnika, da bi se postigla doza održavanja koju bolesnik podnosi i pri kojoj dolazi do poboljšanja simptoma.

U glavnim ispitivanjima, koja su trajala 12 tjedana, djelotvornost se mogla održavati samo ukoliko se doza povećavala u prosjeku 3-4 puta na mjesec. Cilj je dugotrajne prilagodbe doziranja utvrditi dozu uz koju su simptomi plućne arterijske hipertenzije poboljšani, dok su ekscesivni farmakološki učinci lijeka Remodulin svedeni na minimum.

Nuspojave, kao što su naleti crvenila, glavobolja, hipotenzija, mučnina, povraćanje i proljev, općenito ovise o primijenjenoj dozi treprostinila. Nuspojave mogu nestati s trajanjem liječenja, ali ako traju ili bolesniku postanu nepodnošljive, brzina infuzije može se smanjiti da bi se ublažila jačina nuspojava.

Tijekom faze praćenja u kliničkim ispitivanjima, srednja doza koja se postigla nakon 12 mjeseci bila je 26 ng/kg/min, nakon 24 mjeseca 36 ng/kg/min i nakon 48 mjeseci 42 ng/kg/min.

U bolesnika s pretilošću (težina ≥ 30% idealne) početna doza i povećanje doze nakon toga moraju se zasnivati na idealnoj tjelesnoj težini.

Nagli prestanak primjene ili iznenadno znatno sniženje doze lijeka Remodulin može prouzročiti ponovno pogoršanje plućne arterijske hipertenzije. Stoga se preporučuje izbjegavati prekid terapije lijekom Remodulin te nakon naglog slučajnog sniženja doze ili privremenog prestanka primjene čim prije ponovno uvesti infuziju. Optimalnu strategiju za ponovno uvoĎenje infuzije lijeka Remodulin trebaju odrediti liječnici s odgovarajućim medicinskim znanjem u svakog bolesnika posebno. U većini slučajeva, nakon prekida od nekoliko sati, infuzija lijeka Remodulin može se ponovno započeti istom brzinom doze. Kod dugotrajnijih prekida može biti potrebno ponovno titrirati dozu lijeka Remodulin.

Stariji bolesnici

U klinička ispitivanja s lijekom Remodulin nije bio uključen dovoljan broj bolesnika u dobi od 65 i više godina starosti pa se nije moglo ni utvrditi reagiraju li drugačije od mlaĎih. U populacijskoj farmakokinetičkoj (PK) analizi, klirens treprostinila u plazmi bio je smanjen 20%. Uglavnom je važno pomno odabrati dozu u starijih bolesnika, vodeći računa o većoj učestalosti smanjene funkcije jetre, bubrega i srca te o popratnim bolestima ili terapiji drugim lijekovima.

Pedijatrijska populacija

Malo je podataka o bolesnicima ispod 18 godina starosti. Dostupna klinička ispitivanja nisu ustanovila jesu li djelotvornost i sigurnost preporučene sheme doziranja primjenjive i u djece i adolescenata.

Rizična populacija

Oštećenje funkcije jetre

Izloženost treprostinilu u plazmi (površina ispod krivulje koncentracija u plazmi-vrijeme; AUC) povećava se značajno od 260% do 510% kod blagog do umjerenog oštećenja funkcije jetre, odnosno Child-Pugh stadij A i B. Klirens treprostinila iz plazme je smanjen do 80% u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Stoga se savjetuje oprez u liječenju bolesnika s oštećenjem funkcije jetre zbog rizika od povećane sustavne izloženosti lijeku, što može smanjiti podnošenje lijeka i dovesti do povećanja nuspojava ovisnih o dozi.

Početnu dozu lijeka Remodulin treba sniziti na 0,625 ng/kg/min, a sva postupna povećanja provoditi oprezno.

222 - 02 - 2023

60492649817100

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Treprostinil se ne uklanja dijalizom (vidjeti dio 5.2 Farmakokinetička svojstva).

Postupak prelaska na intravensko liječenje epoprostenolom

Kad se mora prijeći na intravensko liječenje epoprostenolom, fazu prelaska treba provesti pod strogim liječničkim nadzorom. Sljedeća predložena shema prelaska s jednog na drugo liječenje može biti korisna kao smjernica. Infuzije treprostinila bi se prvo trebale polako smanjivati za 2,5 ng/kg/min. Nakon najmanje 1 sata na novoj dozi treprostinila, može se započeti s liječenjem epoprostenolom u maksimalnoj dozi od 2 ng/kg/min. Doza treprostinila mora se potom smanjivati u intervalima u trajanju od najmanje 2 sata te se u isto vrijeme mora postupno povisivati doza epoprostenola nakon što se početna doza održavala tijekom najmanje jednog sata.

Način primjene

Primjena kontinuiranom potkožnom infuzijom

Remodulin se primjenjuje kontinuirano potkožnom infuzijom pomoću potkožnog katetera i prijenosne infuzijske pumpe.

Da bi se izbjegli mogući prekidi u davanju lijeka, bolesnik mora imati pristup pomoćnoj infuzijskoj pumpi i priboru za potkožnu infuziju u slučaju da nastupi kvar opreme za primjenu lijeka.

Prijenosna infuzijska pumpa za potkožnu primjenu lijeka Remodulin trebala: 1) bi biti mala i lagana,

2) bi omogućiti prilagodbu brzine infuzije u obrocima od oko 0,002 ml/h,

3) bi biti opremljena alarmima u slučaju začepljenja, istrošenosti baterije, pogreške u programiranju i kvara na motoru,

4) bi biti točna u rasponu od +/- 6% programirane brzine davanja doze, 5) bi biti pokretana pozitivnim tlakom (kontinuirani ili pulsni).

Spremnik mora biti napravljen od polivinilklorida, polipropilena ili stakla.

Bolesnici moraju biti potpuno obučeni o uporabi i programiranju pumpe te načinu spajanja i održavanja infuzijskog kompleta.

Ispiranje infuzijske linije dok je ona povezana s bolesnikom može izazvati slučajno predoziranje. Brzine infuzije  (ml/sat) izračunavaju se prema sljedećoj formuli:

8979394375 (ml/sat) = D (ng/kg/min) × W (kg) × [0,00006/koncentracija lijeka Remodulin (mg/ml)]

D = propisana doza izražena u ng/kg/min W = tjelesna težina bolesnika izražena u kg

Remodulin se proizvodi u koncentracijama od 1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml i 10 mg/ml.

Za potkožnu infuziju daje se nerazrijeĎeni Remodulin prema izračunatoj brzini davanja potkožne infuzije (ml/sat) na temelju propisane dozi za bolesnika (ng/kg/min), tjelesne težine (kg) i koncentracije lijeka Remodulin koji se daje (mg/ml). Jedan spremnik (štrcaljka) nerazrijeĎenog lijeka Remodulin može se primijeniti unutar 72 sata na temperaturi do 37°C. Brzina davanja potkožne infuzije izračunava se primjenom sljedeće formule:

Doza Tjelesna težina

Brzina davanja (ng/kg/min) x (kg) x 0,00006* potkožne infuzije = -------------------------------------------------------------------

3

(ml/sat) Jačina otopine za infuziju lijeka Remodulin

(mg/ml)

* faktor konverzije 0,00006 = 60 min/sat x 0,000001 mg/ng

Primjeri izračuna brzine davanja potkožne infuzije su sljedeći:

Primjer broj 1:

Za osobu tjelesne težine 60 kg, brzina davanja potkožne infuzije za preporučenu početnu dozu od 1,25 ng/kg/min primjenom Remodulin 1 mg/ml otopine za infuziju izračunava se prema formuli:

Brzina davanja 1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006*

potkožne infuzije = ---------------------------------------------------------- = 0,005 ml/sat (ml/sat) 1 mg/ml

Primjer broj 2:

Za osobu tjelesne težine 65 kg, brzina davanja potkožne infuzije za dozu od 40 ng/kg/min primjenom Remodulin 5 mg/ml otopine za infuziju, izračunava se prema formuli:

Brzina davanja 40 ng/kg/min x 65 kg x 0,00006*

potkožne infuzije = ---------------------------------------------------------- = 0,031 ml/sat (ml/sat) 5 mg/ml

Tablica 1 prikazuje smjernice za brzine davanja Remodulin 1 mg/ml otopine za infuziju za potkožnu primjenu u bolesnika različite tjelesne težine, koje odgovaraju dozama po jedinici tjelesne težine do 42,5 ng/kg/min.

422 - 02 - 2023

Tablica 1

Postavke brzine infuzije primijenjene potkožno pumpom (ml/sat) za Remodulin kod koncentracije treprostinila od 1 mg/ml

Tjelesna težina bolesnika (kg)

900988-4838178Doza (ng/kg/ min) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 1,25 2,5 3,75 5 6,25 7,5 8,75 10 11,25 12,5 13,75 15 16,25 17,5 18,75 20 21,25 22,5 23,75 25 27,5 30 32,5 35 37,5 40 42,5 0,002 0,004 0,006 0,008 0,009 0,011 0,013 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,024 0,026 0,028 0,030 0,032 0,002 0,003 0,003 0,003 0,004 0,004 0,005 0,005 0,005 0,006 0,006 0,006 0,007 0,007 0,008 0,005 0,005 0,006 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,011 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 0,007 0,008 0,009 0,010 0,011 0,012 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,021 0,023 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030 0,011 0,013 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,024 0,026 0,028 0,030 0,032 0,034 0,036 0,038 0,014 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045 0,016 0,018 0,021 0,024 0,026 0,029 0,032 0,034 0,037 0,039 0,042 0,045 0,047 0,050 0,053 0,018 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060 0,020 0,024 0,027 0,030 0,034 0,037 0,041 0,044 0,047 0,051 0,054 0,057 0,061 0,064 0,068 0,023 0,026 0,030 0,034 0,038 0,041 0,045 0,049 0,053 0,056 0,060 0,064 0,068 0,071 0,075 0,025 0,029 0,033 0,037 0,041 0,045 0,050 0,054 0,058 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 0,083 0,027 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090 0,029 0,034 0,039 0,044 0,049 0,054 0,059 0,063 0,068 0,073 0,078 0,083 0,088 0,093 0,098 0,032 0,037 0,042 0,047 0,053 0,058 0,063 0,068 0,074 0,079 0,084 0,089 0,095 0,100 0,105 0,034 0,039 0,045 0,051 0,056 0,062 0,068 0,073 0,079 0,084 0,090 0,096 0,101 0,107 0,113 0,036 0,042 0,048 0,054 0,060 0,066 0,072 0,078 0,084 0,090 0,096 0,102 0,108 0,114 0,120 0,038 0,045 0,051 0,057 0,064 0,070 0,077 0,083 0,089 0,096 0,102 0,108 0,115 0,121 0,128 0,041 0,047 0,054 0,061 0,068 0,074 0,081 0,088 0,095 0,101 0,108 0,115 0,122 0,128 0,135 0,043 0,050 0,057 0,064 0,071 0,078 0,086 0,093 0,100 0,107 0,114 0,121 0,128 0,135 0,143 0,045 0,053 0,060 0,068 0,075 0,083 0,090 0,098 0,105 0,113 0,120 0,128 0,135 0,143 0,150 0,050 0,058 0,066 0,074 0,083 0,091 0,099 0,107 0,116 0,124 0,132 0,140 0,149 0,157 0,165 0,054 0,063 0,072 0,081 0,090 0,099 0,108 0,117 0,126 0,135 0,144 0,153 0,162 0,171 0,180 0,059 0,068 0,078 0,088 0,098 0,107 0,117 0,127 0,137 0,146 0,156 0,166 0,176 0,185 0,195 0,063 0,074 0,084 0,095 0,105 0,116 0,126 0,137 0,147 0,158 0,168 0,179 0,189 0,200 0,210 0,068 0,079 0,090 0,101 0,113 0,124 0,135 0,147 0,158 0,169 0,180 0,191 0,203 0,214 0,225 0,072 0,084 0,096 0,108 0,120 0,132 0,144 0,156 0,168 0,180 0,192 0,204 0,216 0,228 0,240 0,077 0,089 0,102 0,115 0,128 0,140 0,153 0,166 0,179 0,191 0,204 0,217 0,230 0,242 0,255 0,034 0,036 0,038 0,041 0,045 0,049 0,053 0,056 0,060 0,064

Zasjenjena područja pokazuju najveću brzinu infuzije kroz jednu štrcaljku koja se mijenja svaka tri dana

Primjena kontinuiranom intravenskom infuzijom eksternom prijenosnom pumpom

Remodulin se primjenjuje kontinuiranom intravenskom infuzijom putem centralnog venskog katetera pomoću eksterne prijenosne infuzijske pumpe. Može se privremeno primjenjivati i putem periferne venske kanile, po mogućnosti postavljene u veliku venu. Uporaba periferne infuzije tijekom više od nekoliko sati može biti povezana s povećanim rizikom od tromboflebitisa (vidjeti dio 4.8.).

Da bi se izbjegli mogući prekidi u davanju lijeka, bolesnik mora imati pristup pomoćnoj infuzijskoj pumpi i priboru za potkožnu infuziju u slučaju da nastupi kvar opreme.

Eksterna prijenosna infuzijska pumpa za intravensku primjenu razrijeĎenog lijeka Remodulin trebala: 1) bi biti mala i lagana,

2) bi omogućiti prilagodbu brzine infuzije u obrocima od oko 0,05 ml/sat. Uobičajena brzina protoka bila bi izmeĎu 0,4 ml i 2 ml na sat.

3) bi biti opremljena alarmima u slučaju začepljenja/nedostavljanja lijeka, istrošenosti baterije, pogreške u programiranju i kvara na motoru,

522 - 02 - 2023

2203958669378922527263925067Doza 33199074162811(kg)

4) bi biti točna u rasponu od +/- 6% satne doze ili boljem,

5) bi biti pokretana pozitivnim tlakom. Spremnik treba biti napravljen od polivinilklorida, polipropilena ili stakla.

Remodulin treba razrijediti sterilnom vodom za injekciju ili 0,9% (w/v) otopinom za injekciju natrijevog klorida i primijeniti intravenski kontinuiranom infuzijom putem kirurški postavljenog trajnog centralnog venskog katetera ili privremene periferne venske kanile pomoću infuzijske pumpe za intravensko davanje lijeka.

Kad se koriste odgovarajuća eksterna prijenosna infuzijska pumpa i spremnik, prvo treba odabrati unaprijed utvrĎenu brzinu intravenske infuzije kako bi se omogućilo željeno trajanje infuzije. Maksimalno trajanje primjene razrijeĎenog lijeka Remodulin ne smije biti dulje od 24 sata (vidjeti dio 6.3.).

Tipični spremnici sustava za intravensku infuziju imaju volumene od 20, 50 ili 100 ml. Nakon odreĎivanja potrebne brzine intravenske infuzije (ml/sat) i doze (ng/kg/min) te tjelesne težine (kg) bolesnika, može se izračunati koncentracija (mg/ml) razrijeĎenog lijeka Remodulin za intravensku primjenu pomoću sljedeće formule:

Korak 1

Koncentracija razrijeĎenog intravenskog lijeka Remodulin (mg/ml)

Tjelesna

(ng/kg/min) x težina x 0,00006

218567028729=

Brzina intravenske infuzije

(ml/sat)

Količina lijeka Remodulin potrebna za pripremu željene koncentracije razrijeĎenog intravenskog lijeka Remodulin za odreĎenu veličinu spremnika nakon toga se može izračunati pomoću sljedeće

formule: Korak 2

Količina lijeka Remodulin =

(ml)

Koncentracija razrijeĎenog intravenskog lijeka Remodulin

(mg/ml)

Jačina bočice lijeka Remodulin

(mg/ml)

x

Ukupni volumen razrijeĎene otopine lijeka Remodulin u spremniku

(ml)

Izračunata količina lijeka Remodulin potom se dodaje u spremnik zajedno s dovoljnim volumenom otapala (sterilne vode za injekcije ili 0,9% otopina za injekciju natrijevog klorida) da bi se u spremniku dobio željeni ukupni volumen.

Primjeri izračunavanja intravenske infuzije:

Primjer broj 3:

Za osobu tjelesne težine 60 kg za dozu od 5 ng/kg/min, uz unaprijed odreĎenu brzinu intravenske infuzije od 1 ml/sat i spremnik od 50 ml, koncentracija razrijeĎene otopine intravenskog lijeka Remodulin izračunala bi se na sljedeći način:

Korak 1

622 - 02 - 2023

228473013256262299970573519324874227672197

Koncentracija razrijeĎenog intravenskog =

lijeka Remodulin (mg/ml)

5 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 1 ml/sat

= 0,018 mg/ml

(18,000 ng/ml)

Količinu lijeka Remodulin (pomoću bočice jačine od 1 mg/ml) potrebnu za ukupnu koncentraciju razrijeĎenog lijeka Remodulin od 0,018 mg/ml i ukupni volumen od 50 ml treba izračunati na sljedeći način:

Korak 2

Količina lijeka Remodulin

(ml)

2612771173382= 0,018 mg/ml x 50 ml = 0,9 ml 1 mg/ml

Koncentracija razrijeĎenog intravenskog lijeka Remodulin za osobu u primjeru broj 3 tako bi se pripremila dodavanjem 0,9 ml lijeka Remodulin od 1 mg/ml u pogodan spremnik zajedno s dovoljnim volumenom otapala da se u spremniku dobije ukupni volumen od 50 ml. Brzina protoka iz pumpe u ovom bi primjeru bila postavljena na 1 ml/sat.

Primjer broj 4:

Za osobu tjelesne težine 75 kg za dozu od 30 ng/kg/min, uz unaprijed odreĎenu brzinu intravenske infuzije od 2 ml/sat i spremnik od 100 ml, koncentracija razrijeĎene otopine intravenskog lijeka Remodulin izračunala bi se na sljedeći način:

Korak 1

Koncentracija razrijeĎenog intravenskog =

lijeka Remodulin (mg/ml)

30 ng/kg/min x 75 kg 2 ml/sat

x 0,00006 = 0,0675 mg/ml

(67,500 ng/ml)

Količina lijeka Remodulin (pomoću bočice jačine od 2,5 mg/ml) potrebna za ukupnu koncentraciju razrijeĎenog lijeka Remodulin od 0,0675 mg/ml i ukupni volumen od 100 ml izračunala bi se na

sljedeći način:

Korak 2

Količina

lijeka Remodulin = (ml)

0,0675 mg/ml x 100 ml = 2,7 ml 2,5 mg/ml

Koncentracija razrijeĎenog intravenskog lijeka Remodulin za osobu iz primjera 4 tako bi se pripremila dodavanjem 2,7 ml lijeka Remodulin od 2,5 mg/ml u pogodan spremnik zajedno s dovoljnim volumenom otapala da se u spremniku dobije ukupni volumen od 100 ml. Brzina protoka iz pumpe u ovom bi primjeru bila postavljena na 2 ml/sat.

Tablica 2 nudi smjernice za Remodulin 1 mg/ml za volumen (ml) lijeka Remodulin koji treba razrijediti u spremniku od 20 ml, 50 ml ili 100 ml (brzina infuzije od 0,4, 1 odnosno 2 ml/sat) bolesnicima različite tjelesne težine, koje odgovaraju dozama po jedinici tjelesne težine do 42,5 ng/kg/min.

722 - 02 - 2023

Tablica 2 8321041415935Volumen (ml) lijeka Remodulin od 1,0 mg/ml koji treba razrijediti u spremnicima ili štrcaljkama 20 ml (brzina infuzije od 0,4 ml/sat), 50 ml (brzina infuzije od 1 ml/sat), kazeta od 100 ml (brzina infuzije od 2 ml/sat) Doza (ng/ kg/ min) Tjelesna težina bolesnika (kg) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 1,25 2,5 3,75 5 6,25 7,5 8,75 10 11,25 12,5 13,75 15 16,25 17,5 18,75 20 21,25 22,5 23,75 25 27,5 30 32,5 35 37,5 0,094 0,113 0,131 0,150 0,169 0,188 0,206 0,225 0,244 0,263 0,281 0,300 0,319 0,338 0,356 0,375 0,188 0,225 0,263 0,300 0,338 0,375 0,413 0,450 0,488 0,525 0,563 0,600 0,638 0,675 0,713 0,750 0,281 0,338 0,394 0,450 0,506 0,563 0,619 0,675 0,731 0,788 0,844 0,900 0,956 1,013 1,069 1,125 0,375 0,450 0,525 0,600 0,675 0,750 0,825 0,900 0,975 1,050 1,125 1,200 1,275 1,350 1,425 1,500 0,469 0,563 0,656 0,750 0,844 0,938 1,031 1,125 1,219 1,313 1,406 1,500 1,594 1,688 1,781 1,875 0,563 0,675 0,788 0,900 1,013 1,125 1,238 1,350 1,463 1,575 1,688 1,800 1,913 2,025 2,138 2,250 0,656 0,788 0,919 1,050 1,181 1,313 1,444 1,575 1,706 1,838 1,969 2,100 2,231 2,363 2,494 2,625 0,750 0,900 1,050 1,200 1,350 1,500 1,650 1,800 1,950 2,100 2,250 2,400 2,550 2,700 2,850 3,000 0,844 1,013 1,181 1,350 1,519 1,688 1,856 2,025 2,194 2,363 2,531 2,700 2,869 3,038 3,206 3,375 0,938 1,125 1,313 1,500 1,688 1,875 2,063 2,250 2,438 2,625 2,813 3,000 3,188 3,375 3,563 3,750 1,031 1,238 1,444 1,650 1,856 2,063 2,269 2,475 2,681 2,888 3,094 3,300 3,506 3,713 3,919 4,125 1,125 1,350 1,575 1,800 2,025 2,250 2,475 2,700 2,925 3,150 3,375 3,600 3,825 4,050 4,275 4,500 1,219 1,463 1,706 1,950 2,194 2,438 2,681 2,925 3,169 3,413 3,656 3,900 4,144 4,388 4,631 4,875 1,313 1,575 1,838 2,100 2,363 2,625 2,888 3,150 3,413 3,675 3,938 4,200 4,463 4,725 4,988 5,250 1,406 1,688 1,969 2,250 2,531 2,813 3,094 3,375 3,656 3,938 4,219 4,500 4,781 5,063 5,344 5,625 1,500 1,800 2,100 2,400 2,700 3,000 3,300 3,600 3,900 4,200 4,500 4,800 5,100 5,400 5,700 6,000 1,594 1,913 2,231 2,550 2,869 3,188 3,506 3,825 4,144 4,463 4,781 5,100 5,419 5,738 6,056 6,375 1,688 2,025 2,363 2,700 3,038 3,375 3,713 4,050 4,388 4,725 5,063 5,400 5,738 6,075 6,413 6,750 1,781 2,138 2,494 2,850 3,206 3,563 3,919 4,275 4,631 4,988 5,344 5,700 6,056 6,413 6,769 7,125 1,875 2,250 2,625 3,000 3,375 3,750 4,125 4,500 4,875 5,250 5,625 6,000 6,375 6,750 7,125 7,500 2,063 2,475 2,888 3,300 3,713 4,125 4,538 4,950 5,363 5,775 6,188 6,600 7,013 7,425 7,838 8,250 2,250 2,700 3,150 3,600 4,050 4,500 4,950 5,400 5,850 6,300 6,750 7,200 7,650 8,100 8,550 9,000 2,438 2,925 3,413 3,900 4,388 4,875 5,363 5,850 6,338 6,825 7,313 7,800 8,288 8,775 9,263 9,750 2,625 3,150 3,675 4,200 4,725 5,250 5,775 6,300 6,825 7,350 7,875 8,400 8,925 9,450 9,975 10,500 2,813 3,375 3,938 4,500 5,063 5,625 6,188 6,750 7,313 7,875 8,438 9,000 9,563 10,125 10,688 11,250

822 - 02 - 2023

40 42,5

3,000 3,600 4,200 4,800 5,400 6,000 6,600 7,200 7,800 8,400 9,000 9,600 10,200 10,800 11,400 12,000 3,188 3,825 4,463 5,100 5,738 6,375 7,013 7,650 8,288 8,925 9,563 10,200 10,838 11,475 12,113 12,750

922 - 02 - 2023

Obuka bolesnika koji primaju kontinuiranu intravensku infuziju putem eksterne prijenosne pumpe

Klinički tim zadužen za terapiju mora osigurati da bolesnik bude potpuno obučen i osposobljen upotrebljavati odabranu napravu za infuziju. S podučavanjem i nadzorom bolesnika treba nastaviti sve dok se ne procijeni da je bolesnik sposoban promijeniti infuziju, prilagoditi brzinu protoka/doze prema uputama i snalaziti se s uobičajenim alarmima na napravi. Bolesnici moraju biti obučeni za primjenu pravilne aseptičke tehnike kod pripreme spremnika za infuziju lijeka Remodulin i pripreme infuzijskih cijevi i spojeva. Bolesniku moraju biti dostupne pisane upute proizvoĎača ili savjeti koje je posebno napisao nadležni liječnik. Upute uključuju uobičajene normalne radnje za primjenu lijeka, savjet kako riješiti začepljenje i druge alarme pumpe te detalje o tome koga kontaktirati u hitnom slučaju.

Minimizacija rizika od infekcija krvi povezanih s kateterom kada se koristi eksterna prijenosna pumpa

Osobita pozornost mora se posvetiti sljedećem, kako bi se pridonijelo smanjenju rizika od infekcija krvi povezanih s kateterom u bolesnika koji primaju Remodulin putem intravenske infuzije pomoću eksterne prijenosne pumpe (vidjeti dio 4.4.). Ovaj je savjet sukladan važećim smjernicama za najbolju praksu za prevenciju infekcija krvi povezanih s kateterom i uključuje sljedeće:

Opća načela

- uporaba centralnih venskih katetera (CVK) s balonom ili tuneliranih, s minimalnim brojem izvoda (“portova”).

- postavljanje CVK-a pomoću tehnika sterilne barijere.

- ispravna higijena ruku i primjena aseptičkih tehnika kod uvoĎenja, zamjene ili pristupanja kateteru, popravljanja katetera ili kod pregleda i/ili previjanja mjesta na koje je postavljen kateter.

- za pokrivanje mjesta postavljanja katetera treba koristiti sterilnu gazu (koja se mijenja svaka dva dana) ili sterilni, prozirni, polupropusni zavoj (koji se mijenja najmanje svakih sedam dana).

- povoj treba mijenjati uvijek kad postane vlažan, olabavljen ili zaprljan ili nakon pregleda mjesta katetera.

- antibiotske masti ili kreme za topikalnu primjenu ne smiju se nanositi, jer mogu pogodovati razvoju gljivičnih infekcija i rezistentnih bakterija.

Trajanje primjene razrijeđene otopine lijeka Remodulin

- maksimalno trajanje primjene razrijeĎenog lijeka ne smije biti dulje od 24 sata.

Uporaba filtera od 0,2 mikrona ugrađenih u infuzijsku cjevčicu

- filtar od 0,2 mikrona mora se postaviti izmeĎu infuzijske cijevi i izvoda na kateteru te mijenjati svaka 24 sata u vrijeme promjene spremnika s infuzijom.

Dvije dodatne preporuke koje bi mogle biti važne za sprječavanje infekcija krvi gram-negativnim bakterijama koje se prenose vodom odnose se na održavanje izvoda na kateteru i uključuju:

Uporaba zatvorenog sustava izvoda katetera s podijeljenom pregradom (”split septum”)

- uporaba zatvorenog sustava izvoda (po mogućnosti s podijeljenom pregradom bolje nego mehaničkim ventilom) osigurava da se lumen katetra svaki put zatvori nakon odvajanja infuzijskog sustava. To uklanja rizik od izlaganja mikrobiološkoj kontaminaciji.

- zatvoreni sustav izvoda s podijeljenom pregradom treba mijenjati svakih 7 dana.

1022 - 02 - 2023

Luer-lock priključci infuzijskog sustava

Ako je priključak luer lock stalno vlažan, rizik od kontaminacije gram-negativnim mikroorganizmima koji se prenose vodom vjerojatno će biti povećan kod promjene bilo infuzijske linije ili zatvorenog sustava izvoda za kateter. Stoga:

- plivanje ili uranjanje u vodu mjesta spoja infuzijskog sustava s izvodom na kateteru nikako se ne preporučuje.

- kada se zamjenjuje zatvoreni sustav, u priključcima luer lock ne smije biti niti malo vode.

- infuzijska linija smije se odvojiti od zatvorenog sustava jedanput svaka 24 sata u vrijeme zamjene.

Primjena kontinuiranom intravenskom infuzijom s unutarnjom implantabilnom pumpom za intravensku primjenu lijeka Remodulin.

Remodulin se može primijeniti kontinuiranom intravenskom infuzijom pomoću centralnog venskog katetera koristeći kirurški postavljenu unutarnju implantabilnu infuzijsku pumpu u svrhu intravenske primjene lijeka Remodulin. Pumpa je opremljena alarmom (koji uključuje upozorenje o okluziji i ispražnjenoj bateriji) te unutarnjim filterom od 0,22 μm za ograničavanje rizika od infekcije krvi. Implantabilne pumpe s fiksnom brzinom protoka dostupne su s različitim opcijama/modelima volumena spremnika kako bi se omogućila infuzija odgovarajućih pojedinačnih doza te kako bi se izbjegle situacije predoziranja ili primjene nedovoljne doze. Vijek trajanja septuma trebalo bi biti minimalno 500 punkcija za otvor za punjenje te 250 punkcija za otvor katetera.

Strogo se preporučuje pročitati priručnik proizvoĎača pumpe za posebne upute u vezi pripreme, implantacije, nadzora i ponovnog punjenja pumpe.

Na temelju dostupnih eksperimentalnih podataka o stabilnosti poželjno je, ako je moguće, koristiti koncentraciju veću od 0,5 mg/ml za punjenje spremnika implantabilne pumpe (vidjeti dio 6.3). Detalji za proračune s obzirom na težinu i karakteristike pumpe dati su u priručniku proizvoĎača pumpe.

Kontinuirana intravenska infuzija s implantabilnom pumpom treba biti rezervirana za odabrane bolesnike koji mogu tolerirati sam postupak te su već dokazali da toleriraju treprostinil, koji su stabilizirani na infuziji treprostinila te koji postanu netolerantni, neprikladni ili odbiju potkožni put ili intravensku vanjsku primjenu.

Početna doza s implantabilnom pumpom je ista kao i stabilna doza primijenjena s vanjskom infuzijskom pumpom u vrijeme prijelaza. Implantabilna pumpa nije dizajnirana za podešavanje početne doze.

Infuzijsku pumpu smiju ugraĎivati samo kvalificirani liječnici koji su obučeni za operaciju i korištenje infuzijskog sustava.

Pumpu bi trebali puniti samo kvalificirani zdravstveni radnici u bolnicama obučeni za rad i uporabu sustava za infuziju prema Uputama za uporabu proizvoĎača i koji su spremni upravljati komplikacijama koje bi mogle nastati u slučaju nehotičnog ubrizgavanja ili curenja treprostinila u potkožni prostor koji okružuje pumpu.

Implantabilne infuzijske pumpe s fiksnom brzinom protoka mogu prikazati odstupanja brzine infuzije tijekom njihove upotrebe. Sigurna klinička uporaba implantirane pumpe zajamčena je usporedbom stvarnog kliničkog protoka izmjerenog od strane zdravstvenog radnika upoznatog s korištenjem pumpe na svakom ponovnom punjenju uzimajući u obzir preostali volumen lijeka u pumpi. Priručnik proizvoĎača pumpe mora se pratiti pri svakom punjenju kako bi se odredila odgovarajuća radnja koju treba izvršiti.

1122 - 02 - 2023

Bolesnika treba obavijestiti da odmah kontaktira bolnicu u kojoj se liječi u slučaju javljanja alarma za okluziju.

 Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.  Plućna arterijska hipertenzija povezana s venookluzivnom bolešću.

 Kongestivno zatajenje srca zbog teške disfunkcije lijeve srčane klijetke.  Teže oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh stadij C).

 Aktivni gastrointestinalni ulkus, intrakranijalno krvarenje, povreda ili drugi oblici krvarenja.

 Kongenitalno ili stečeno oštećenje valvula uz klinički relevantan poremećaj funkcije miokarda a koji nije vezan uz plućnu hipertenziju.

 Teža koronarna bolest srca ili nestabilna angina; infarkt miokarda unutar zadnjih šest mjeseci; dekompenzirano zatajenje srca ukoliko nije pod pomnim medicinskim nadzorom; teške aritmije; cerebrovaskularni incidenti (primjerice, tranzitorna ishemijska ataka, moždani udar) unutar zadnja 3 mjeseca.

Pri donošenju odluke da se započne liječenje lijekom Remodulin mora se uzeti u obzir velika vjerojatnost da će kontinuirana potkožna infuzija morati trajati dugo vremena. Stoga se mora pažljivo razmotriti je li bolesnik sposoban prihvatiti i odgovorno se brinuti za trajni kateter i infuzijsku spravu.

Treprostinil je vazodilatator plućnih i sustavnih krvnih žila jakog djelovanja. U osoba s niskim sustavnim arterijskim tlakom, liječenje treprostinilom može povećati rizik od sustavne hipotenzije. Liječenje se ne preporučuje u bolesnika sa sistoličkim arterijskim tlakom nižim od 85 mm Hg.

Preporučljivo je pratiti sistemski krvni tlak i frekvenciju srca tijekom bilo kakve izmjene u doziranju, uz upozorenje da se infuzija prekine ukoliko se jave znaci hipotenzije ili sistolički tlak od 85 mmHg ili niži.

Nagli prestanak ili iznenadno jako smanjenje doze lijeka Remodulin može prouzročiti ponovni porast plućne arterijske hipertenzije (vidjeti dio 4.2.).

Ako bolesnik razvije plućni edem za vrijeme primanja lijeka Remodulin, potrebno je razmotriti mogućnost pridružene plućne venookluzivne bolesti. Treba prekinuti postupak/liječenje.

U pretilih bolesnika (indeks tjelesne mase [BMI] > 30 kg/m2) klirens treprostinila je sporiji.

Nije utvrĎena korist od potkožnog liječenja lijekom Remodulin u bolesnika s težim oblikom plućne arterijske hipertenzije (NYHA funkcionalna klasa IV).

Omjer djelotvornosti/sigurnosti lijeka Remodulin nije se ispitivao u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom i lijevo-desnim spojem (shunt), portalnom hipertenzijom ili HIV infekcijom.

Bolesnike s oštećenjem funkcije jetre treba oprezno dozirati (vidjeti dio 4.2.).

Savjetuje se oprez i u stanjima u kojima treprostinil može povećati rizik od krvarenja inhibicijom agregacije trombocita.

Istovremena primjena inhibitora enzima citokroma P450 (CYP2C8) (na primjer gemfibrozila) može povećati izloženost (i Cmax i AUC) treprostinilu. Povećana izloženost može dovesti do povećanog broja nuspojava povezanih s primjenom treprostinila. Treba razmotriti potrebu smanjenja doze treprostinila (vidjeti dio 4.5.).

1222 - 02 - 2023

Istovremena primjena induktora enzima CYP2C8 (na primjer rifampicina) može smanjiti izloženost treprostinilu. Smanjena izloženost može smanjiti kliničku djelotvornost. Treba razmotriti potrebu povećanja doze treprostinila (vidjeti dio 4.5.).

Nuspojave koje se mogu pripisati sustavu za intravensku primjenu lijeka:

U bolesnika koji primaju Remodulin intravenskom infuzijom zabilježene su infekcije krvi i sepsa povezane s centralnim venskim kateterom. Ovi se rizici mogu pripisati sustavu za primjenu lijeka. Retrospektivno ispitivanje Centara za kontrolu bolesti u sedam ustanova u Sjedinjenim Američkim Državama gdje se Remodulin primjenjivao intravenski pomoću eksterne prijenosne pumpe za liječenje PAH-a pokazalo je stopu incidencije infekcija krvi povezanih s kateterom od 1,10 dogaĎaja na 1000 dana uporabe katetera. Kliničari trebaju znati da postoji niz mogućih gram-pozitivnih i gram-negativnih mikroorganizama koji mogu izazvati infekciju u bolesnika s trajnim centralnim venskim kateterom i da se stoga, kao načinu primjene, daje prednost kontinuiranoj potkožnoj infuziji nerazrijeĎenog lijeka Remodulin.

Rizik od infekcija, uključujući infekcije krvi, značajno je niži kad se koristi interna implantabilna pumpa nego kad se koristi eksterna prijenosna pumpa.

Klinički tim zadužen za terapiju mora osigurati da je bolesnik potpuno obučen i osposobljen za rukovanje odabranom napravom za infuziju (vidjeti dio 4.2.).

Remodulin sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži 74,04 mg natrija u 20 ml, što odgovara 3,8% maksimalnog dnevnog unosa od 2g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Povezanost učinaka na koje treba obratiti pozornost

+ diuretici, antihipertenzivi ili drugi vazodilatatori

Istodobna primjena lijeka Remodulin s diureticima, antihipertenzivima ili drugim vazodilatatorima povećava rizik od sustavne hipotenzije.

+ inhibitori agregacije trombocita, uključujući nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL) i antikoagulansi

Treprostinil može inhibirati funkciju trombocita. Istodobna primjena lijeka Remodulin s inhibitorima agregacije trombocita, uključujući nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL), organske nitrate ili antikoagulanse može povećati rizik od krvarenja. Bolesnici koji uzimaju antikoagulanse moraju biti pod strogim medicinskim nadzorom u skladu s uobičajenim preporukama za medicinsku praksu u nadzoru takvih liječenja. Ostali inhibitori trombocita i antikoagulansi se ne smiju istodobno primjenjivati. Kontinuirana potkožna infuzija treprostinila ne utječe na farmakodinamiku i farmakokinetiku jedne doze (25 mg) varfarina. Ne nalazi se podatak o mogućim interakcijama koje bi dovele do povećanog rizika od krvarenja ukoliko se treprostinil propisuje s organskim nitratima.

+ furosemid

Klirens treprostinila iz plazme može biti nešto snižen u bolesnika koji se liječe furosemidom. Ova je interakcija vjerojatno posljedica zajedničkih metaboličkih značajki ta dva spoja (konjugacija karboksilatne skupine s glukuronskom kiselinom).

+ citokrom P450 (CYP2C8) induktori/inhibitori enzima

Gemfibrozil – farmakokinetička ispitivanja u ljudi peroralno primijenjenog treprostinil diolamina ukazuju da istovremena primjena inhibitora enzima citokroma P450 (CYP2C8) gemfibrozila udvostručuje izloženost (i Cmax i AUC) treprostinilu. Nije utvrĎeno da li je sigurnost primjene i djelotvornost lijeka Remodulin primijenjenog parenteralnim putem (potkožno ili intravenski) promijenjena primjenom inhibitora CYP2C8. Ako se inhibitor CYP2C8 (na primjer gemfibrozil,

1322 - 02 - 2023

trimetoprim i deferasiroks) doda ili ukine u bolesnikovom liječenju nakon razdoblja titracije, treba razmotriti potrebu prilagodbe doze treprostinila.

Rifampicin – farmakokinetička ispitivanja u ljudi peroralno primijenjenog treprostinil diolamina ukazuju da istovremena primjena induktora enzima CYP2C8 rifampicina smanjuje izloženost treprostinilu (za otprilike 20%). Nije utvrĎeno da li je sigurnost primjene i djelotvornost lijeka Remodulin primijenjenog parenteralnim putem (potkožno ili intravenski) promijenjena primjenom rifampicina. Ako se rifampicin doda ili ukine bolesnikovom liječenju nakon razdoblja titracije, treba razmotriti potrebu prilagodbe doze treprostinila.

Induktori CYP2C8 (na primjer fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i gospina trava) mogu smanjiti izloženost treprostinilu. Ako se induktor CYP2C8 doda ili ukine bolesnikovom liječenju nakon razdoblja titracije, treba razmotriti potrebu prilagodbe doze treprostinila.

+ bosentan

Nisu zabilježene farmakokinetičke interakcije izmeĎu bosentana i treprostinila u provedenim farmakokinetičkim ispitivanjima u ljudi primjenom bosentana (250 mg/dan) i treprostinil diolamina (oralna doza 2 mg/dan).

+ sildenafil

Nisu zabilježene farmakokinetičke interakcije izmeĎu treprostinila i sildenafila u provedenim farmakokinetičkim ispitivanjima u ljudi primjenom sildenafila (60 mg/dan) i treprostinil diolamina (oralna doza 2 mg/dan).

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o primjeni treprostinila u trudnica. Ispitivanja na životinjama su nedostatna u pogledu učinaka na trudnoću (vidjeti dio 5.3.). Mogući rizik za ljude nije poznat. Remodulin treba stoga primjenjivati u trudnoći samo kada moguća dobrobit za majku opravdava mogući rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se treprostinil u majčino mlijeko. Stoga se ženama koje primaju Remodulin savjetuje da ne doje.

Plodnost

Preporučuje se korištenje kontracepcije tijekom liječenja lijekom Remodulin.

Početak liječenja ili prilagodba doze mogu biti praćeni nuspojavama kao što su simptomatska sustavna hipotenzija ili omaglica, koje mogu narušiti sposobnost upravljanja motornim vozilom i drugim strojevima.

Nuspojave treprostinila primijećene u placebo-kontroliranim ispitivanjima i one prikupljene u razdoblju praćenja lijeka nakon stavljanja u promet navedene su prema sljedećoj učestalosti: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica nuspojava

Klasifikacija organskog sustava

Nuspojava

Učestalost

1422 - 02 - 2023

60492649817100

832104-5428234Poremećaji živčanog sustava Glavobolja Vrlo često Omaglica Često Srčani poremećaji Zatajivanje srca pri velikom minutnom volumenu Nepoznato Krvožilni poremećaji Vazodilatacija, crvenilo uz osjećaj vrućine Vrlo često Hipotenzija Često Krvarenje§ Često Tromboflebitis* Nepoznato Poremećaji probavnog sustava Proljev, mučnina Vrlo često Povraćanje Često Poremećaji kože i potkožnog tkiva Osip Vrlo često Svrbež Često Generalizirani osip (u obliku makula ili papula) Nepoznato Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Bol u čeljusti Vrlo često Mialgija, artralgija Često Bol u udovima Često Bol u kostima Nepoznato Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Bol na mjestu primjene infuzije, reakcija na mjestu primjene infuzije, krvarenje ili hematom Vrlo često Edem Često Poremećaji krvi i limfnog sustava Trombocitopenija Nepoznato Infekcije i infestacije Infekcija povezana s primjenom centralnog venskog katetera, sepsa, bakterijemija** Nepoznato Infekcija na mjestu primjene infuzije, stvaranje apscesa na mjestu potkožne primjene Nepoznato Celulitis Nepoznato

* Zabilježeni slučajevi tromboflebitisa povezanog s perifernom intravenskom infuzijom ** Zabilježena po život opasna stanja i smrtni slučajevi

§ Vidjeti dio “Opis odabranih nuspojava”

Opis odabranih nuspojava Krvarenje

Različiti oblici krvarenja su česti kao što je i za očekivati u populaciji bolesnika s visokim udjelom onih koji se liječe antikoagulansima. Zbog djelovanja na agregaciju trombocita, Remodulin može povećati rizik od krvarenja, što je i zapaženo porastom pojava epistaksi i gastrointestinalnih (GI) krvarenja (krvarenja u gastrointestinalnom sustavu uključujući krvarenje u rektumu, desnima, te pojavu krvi u stolici) u kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Zabilježene su pojave hemoptize, hematemeze i hematurije, koje su se javile istom ili nešto manjom učestalošću nego u placebo skupini.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865241320353900988481897Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

15

Simptomi predoziranja lijekom Remodulin slični su učincima koji će vjerojatno ograničiti daljnje povećanje doze, a uključuju nalete crvenila, glavobolju, hipotenziju, mučninu, povraćanje i proljev. Bolesnici koji razviju simptome predoziranja moraju odmah smanjiti dozu ili prekinuti primjenu treprostinila, ovisno o težini tih simptoma i njihovu povlačenju. Liječenje treba ponovo otpočeti s oprezom i pod medicinskim nadzorom, pomno pazeći na ponovnu pojavu neželjenih simptoma. Antidot nije poznat.

Farmakoterapijska skupina: antitrombotici, inhibitori agregacije trombocita izuzev heparina; ATK oznaka: B01AC21.

Mehanizam djelovanja Treprostinil je analog prostaciklina.

Pokazuje izravne vazodilatacijske učinke na plućnu i sustavnu arterijsku cirkulaciju i inhibira agregaciju trombocita.

U životinja, vazodilatacijski učinci smanjuju tlačno opterećenje („afterload“) desne i lijeve srčane klijetke i povećavaju minutni i udarni volumen srca. Učinak treprostinila na brzinu rada srca u životinja varira ovisno o dozi. Nisu primijećeni nikakvi veći učinci na provodni sustav srca.

Podaci o djelotvornosti u odraslih s plućnom arterijskom hipertenzijom

Ispitivanja s potkožno primijenjenim lijekom Remodulin

Provedena su dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja faze III s lijekom Remodulin (treprostinil) koji se primjenjivao kontinuiranom potkožnom infuzijom ispitanicima sa stabilnom plućnom arterijskom hipertenzijom. U ta je dva ispitivanja bilo uključeno ukupno 469 odraslih ispitanika: 270 je imalo primarnu plućnu arterijsku hipertenziju (134 bolesnika u skupini koja je primala treprostinil i 136 bolesnika u skupini koja je primala placebo), 90 bolesnika imalo je plućnu arterijsku hipertenziju povezanu s bolešću vezivnog tkiva (uglavnom sklerodermijom) (41 bolesnik u skupini koja je primala treprostinil, 49 bolesnika u skupini koja je primala placebo) i 109 bolesnika imalo je plućnu arterijsku hipertenziju povezanu s kongenitalnom kardiopatijom s lijevo-desnim spojem (58 bolesnika u skupini koja je primala treprostinil i 51 bolesnik koji je primao placebo). Pri uključenju u ispitivanje, srednja duljina šestominutnog testa hodanja iznosila je 326±5 metara u skupini koja je primala treprostinil putem potkožne infuzije i 327±6 metara u skupini koja je primala placebo. Doze u dva usporeĎivana načina liječenja progresivno su se povećavale tijekom ispitivanja s obzirom na simptome plućne arterijske hipertenzije i kliničku toleranciju. Srednja doza koja se postigla nakon 12 tjedana iznosila je 9,3 ng/kg/min u skupini koja je primala treprostinil i 19,1 ng/kg/min u skupini koja je primala placebo. Nakon 12 tjedana liječenja, srednja varijacija u šestominutnom testu hodanja u usporedbi s bazalnim vrijednostima, izračunatim na temelju podataka prikupljenih na ukupnoj populaciji uključenoj u ta dva ispitivanja, iznosila je -2±6,61 metar u bolesnika koji su primali treprostinil i -21,8±6,18 metara u placebo skupini. Ovi rezultati odražavaju srednji učinak liječenja procijenjen na temelju šestominutnog testa hodanja od 19,7 metara (=0,0064) u usporedbi s placebom za ukupnu populaciju u oba ispitivanja. Srednje promjene hemodinamskih parametara, kao što su srednji plućni arterijski tlak (PAPm), tlak u desnom atriju (RAP), vaskularna plućna rezistencija (PVR), srčani indeks (CI) i saturacija venske krvi kisikom (SvO2) u odnosu na bazalne vrijednosti pokazale su da je Remodulin bio učinkovitiji od placeba. Poboljšanje znakova i simptoma plućne hipertenzije (sinkopa, omaglica, bol u prsnom košu, umor i dispnea) bilo je statistički značajno (p<0,0001). Isto tako su bili poboljšani Dispnea-umor skala (eng. Dyspnea–Fatigue Rating) i Borg dispnea stopa (eng. Borg Dyspnea Score) u bolesnika liječenih lijekom

1622 - 02 - 2023

60492649817100

Remodulin u trajanju od 12 tjedana (p<0,0001). Analize kombiniranih kriterija, povezanosti poboljšanja kapaciteta vježbanja (šestominutni test hodanja) koji je bio za najmanje 10% bolji od osnovnog nakon 12 tjedana, poboljšanja za najmanje jednu NYHA klasu u odnosu na osnovnu nakon 12 tjedana i odsustvo pogoršanja plućne hipertenzije, združeno s izostankom smrtnosti prije isteka 12 tjedana za opću populaciju u oba ispitivanja, pokazale su da je broj ispitanika koji su dobro reagirali na treprostinil bio 15,9% (37/233), a svega 3,4% (8/236) u placebo skupini. Analiza podskupina ukupne populacije pokazala je statistički značajan učinak liječenja lijekom Remodulin u usporedbi s placebom na šestominutnom testu hodanja u podskupini ispitanika s primarnom plućnom arterijskom hipertenzijom (p=0,043) ali ne u podskupinama ispitanika s plućnom arterijskom hipertenzijom povezanom sa sklerodermijom ili kongenitalnom kardiopatijom.

Zapaženi učinak na primarnu mjeru ishoda (promjene u šestominutnom testu hodanja nakon 12 tjedana terapije) bio je manji od onog zabilježenog u ranijim kontrolama s bosentanom, iloprostom i epoprostenolom.

Nije se provelo ispitivanje u kojem bi se Remodulin izravno usporeĎivao s intravenskom infuzijom epoprostenola.

Nije se provelo specifično ispitivanje u djece s PAH-om.

Nema kliničkih podataka iz kliničkih ispitivanja koja su provoĎena s aktivnim lijekom usporedbe u bolesnika s PAH-om.

U ljudi se stanje dinamičke ravnoteže obično postiže unutar 15 do 18 sati od početka potkožne ili intravenske infuzije treprostinila. Koncentracija treprostinila u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže proporcionalna je dozi lijeka pri brzini infuzije od 2,5 do 125 ng/kg/min.

Za potkožno i intravenski primijenjen Remodulin, dokazana je bioekvivalencija u stanju dinamičke ravnoteže pri dozi od 10 ng/kg/min.

Srednje prividno poluvrijeme eliminacije nakon potkožne primjene kreće se u rasponu od 1,32 do 1,42 sata kada infuzija traje preko 6 sati, 4,61 sat nakon infundiranja preko 72 sata i 2,93 sata ako je infuzija trajala najmanje 3 tjedna. Srednji volumen distribucije treprostinila iznosi 1,11 do 1,22 l/kg, a klirens iz plazme od 586,2 do 646,9 ml/kg/sat. Klirens je sporiji u pretilih bolesnika (BMI > 30 kg/m2).

U ispitivanju na zdravim dobrovoljcima pomoću [14C] radioaktivnog treprostinila, 78,6% potkožne radioaktivne doze pojavilo se u mokraći i 13,4% u stolici tijekom razdoblja od 224 sata. Nije pronaĎen niti jedan glavni metabolit. Pet metabolita otkriveno je u mokraći, u rasponu od 10,2% do 15,5% primijenjene doze. Ovih pet metabolita ukupno je činilo 64,4%. Tri su bili proizvodi oksidacije 3-hidroksiloktil postraničnog lanca, jedan je bio glukurokonjugirani derivat (treprostinil glukuronid) i jedan nije bio identificiran. Samo je 3,7% doze bilo otkriveno u mokraći kao nepromijenjeni ishodišni lijek.

U sedmodnevnom kroničnom farmakokinetskom ispitivanju u 14 zdravih dobrovoljaca s dozama lijeka Remodulin u rasponu od 2,5 do 15 ng/kg/min primijenjenima potkožnom infuzijom, koncentracije treprostinila u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postigle su vršne vrijednosti dva puta (u 1 sat ujutro i 10 sati ujutro) i najniže vrijednosti dva puta (u 7 sati ujutro i 4 sata poslijepodne). Vršne koncentracije bile su oko 20-30% više od najnižih koncentracija.

Rezultati in vitro ispitivanja humanih jetrenih mikrosomalnih citokrom P450 izoenzima pokazali su da treprostinil nema inhibitornih potencijala (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i

CYP3A).

17

60492649817100

Nadalje, primjena treprostinila nema inducirajuće učinke na humane jetrene mikrosomalne proteine, ukupan sadržaj citokroma (CYP) P450 ili na aktivnost izoenzima CYP1A, CYP2B i CYP3A. Ispitivanja interakcija lijekova provedena su s paracetamolom (4 g na dan) i varfarinom (25 mg na dan) u zdravih dobrovoljaca. Ova ispitivanja nisu pokazala klinički značajan učinak na farmakokinetiku treprostinila. Ispitivanje provedeno s varfarinom nije pokazalo da postoji jasna farmakodinamska niti farmakokinetska interakcija izmeĎu treprostinila i varfarina.

Metabolizam treprostinila uglavnom uključuje CYP2C8.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre:

U bolesnika s portopulmonalnom hipertenzijom (PPH) i blagom (n=4) ili umjerenom (n=5) insuficijencijom jetre koji su dobivali Remodulin potkožno u dozi od 10 ng/kg/min kroz 150 minuta, AUC0-24 je bio povećan 260% i 510% u usporedbi sa zdravim osobama. Klirens je u bolesnika s insuficijencijom jetre bio smanjen do 80% u usporedbi sa zdravim odraslim osobama (vidjeti dio 4.2.).

Oštećenje funkcije bubrega:

Kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega koji zahtijevaju dijalizu (n=8), primjena pojedinačne doze od 1 mg oralno treprostinila prije i poslije dijalize rezultirala je u AUC0-inf koji nije značajno odudarao u usporedbi sa zdravim ispitanicima.

Kontinuirane potkožne infuzije treprostinilnatrija izazvale su reakcije na mjestu primjene u štakora i pasa (edem/eritem, čvorove/otekline, bol/osjetljivost na dodir) u ispitivanjima u trajanju od 13 i 26 tjedana. Kod pasa su zapaženi teži klinički učinci (hipoaktivnost, emeza, proljev i edem na mjestu infuzije) i smrt (povezana sa crijevnim intususcepcijama i rektalnim prolapsom) nakon primjene ≥ 300 ng/kg/min. U tih su životinja izmjerene srednje koncentracije treprostinila u plazmi od 7,85 ng/ml u stanju dinamičke ravnoteže. Te se visine koncentracija postižu u ljudi nakon primjene lijeka Remodulin u infuziji od > 50 ng/kg/min.

S obzirom na to da kontinuirana dostatna izloženost treprostinilu nije dokazana za bilo koje testirano doziranje u ispitivanjima djelovanja na reprodukciju štakora, ta su ispitivanja nedostatna u pogledu mogućih učinaka na plodnost, prenatalni i postnatalni razvoj.

Nisu provedena dugotrajna ispitivanja na životinjama da bi se ocijenio karcinogeni potencijal treprostinila. In vitro i in vivo ispitivanja mutagenosti nisu pokazala da treprostinil ima ikakvih mutagenih ili klastogenih učinaka.

Ukupno, neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

natrijev citrat kloridna kiselina metakrezol natrijev hidroksid natrijev klorid voda za injekcije

18

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima, osim sterilnom vodom za injekcije ili 0,9%-tnom (w/v) otopinom za injekciju natrijevog klorida (vidjeti dio 6.6.).

Rok valjanosti u originalnom pakiranju: 3 godine Rok valjanosti nakon prvog otvaranja: 30 dana

Rok valjanosti tijekom kontinuirane potkožne primjene:

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni jednog spremnika (štrcaljke) nerazrijeĎenog lijeka Remodulin koji se primjenjuje potkožno iznosi do 72 sata na temperaturi od 37°C. Drugačije vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja odgovornost su korisnika.

Rok valjanosti tijekom kontinuirane intravenske primjene pomoću eksterne prijenosne pumpe:

Dokazana kemijska, fizikalna i mikrobiološka stabilnost u primjeni jednog spremnika (štrcaljke) razrijeĎene otopine lijeka Remodulin koja se primjenjuje intravenskom infuzijom iznosi do 48 sati na temperaturi od 37°C pri koncentracijama od samo 0,004 mg/ml u polivinilkloridu, polipropilenu i staklu. MeĎutim, da bi se minimalizirao rizik od infekcija krvi, maksimalno trajanje primjene razrijeĎenog lijeka Remodulin ne smije biti dulje od 24 sata. Drugačije vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja odgovornost su korisnika.

Rok valjanosti tijekom intravenske primjene pomoću implantabilne pumpe s namjerom intravenske primjene lijeka Remodulin:

Kemijska, fizikalna i mikrobiološka stabilnost u primjeni razrijeĎene otopine lijeka Remodulin primijenjenu intravenskom infuzijom dokazana je do 35 dana na 37°C i 40°C u koncentracijama niskim kao 0,5 mg/ml u implantabilnoj pumpi. Ostala vremena i uvjeti skladištenja u primjeni su odgovornost korisnika.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Bočica volumena 20 ml od prozirnog stakla tip I zatvorena gumenim čepom i žutom (kodna boja) kapicom; jedna u kutiji.

Ako se primjenjuje kontinuiranom potkožnom infuzijom, Remodulin treba primijeniti nerazrijeĎen (vidjeti dio 4.2.).

Ako se primjenjuje kontinuiranom intravenskom infuzijom, otopinu lijeka Remodulin treba razrijediti sterilnom vodom za injekciju ili 0,9%-tnom (w/v) otopinom za injekciju natrijevog klorida (vidjeti dio 4.2.).

1922 - 02 - 2023

Otopinu lijeka Remodulin potrebno je razrijediti s 0,9%-tnom (w/v) otopinom za injekciju natrijevog klorida ako se primjenjuje trajnom intravenskom infuzijom putem kirurški postavljene implantabilne pumpe (vidjeti dio 4.2).

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Remodulin

Djelatna tvar lijeka Remodulin je treprostinil.

Treprostinil pripada skupini lijekova čije je djelovanje slično prirodno prisutnim prostaciklinima. Prostaciklini su slični hormonima, snižavaju krvni tlak opuštajući krvne žile, proširujući ih, te tako omogućuju lakši protok krvi. Prostaciklini takoĎer mogu imati utjecaj u sprječavanju zgrušavanja krvi.

Za što se koristi Remodulin

Remodulin se koristi u liječenju idiopatske ili obiteljske plućne arterijske hipertenzije (PAH) u bolesnika s umjerenim simptomima. Plućna arterijska hipertenzija je bolest kod koje je krvni tlak u krvnim žilama izmeĎu srca i pluća toliko visok da uzrokuje nedostatak zraka, omaglicu, umor, nesvjesticu, palpitacije tj. abnormalno lupanje srca, suhi kašalj, bol u prsima i natečenost gležnjeva ili nogu.

Remodulin se u početku primjenjuje kao kontinuirana supkutana (potkožna) infuzija. Neki je bolesnici možda neće moći podnositi zbog bola i otoka na mjestu primjene. Liječnik će odlučiti može li se Remodulin umjesto toga primjenjivati kontinuiranom intravenskom (izravno u venu) infuzijom. Za to će biti potrebno uvesti centralni venski kateter (cijev) koji se spaja na vanjsku pumpu ili, ovisno o Vašem stanju, na pumpu koja se kirurški ugraĎuje pod kožu Vašeg trbuha . Vaš će liječnik odlučiti koja je opcija za Vas najbolja.

Kako djeluje Remodulin

Remodulin snižava krvni tlak u plućnim arterijama, poboljšava protok krvi i smanjuje rad srca. Poboljšani protok krvi vodi do poboljšane opskrbe tijela kisikom, smanjuje srčano naprezanje, omogućavajući učinkovitiji rad srca. Remodulin poboljšava simptome povezane s PAH te sposobnost vježbanja bolesnika koji su ograničeni u pogledu aktivnosti.

.

Stariji bolesnici

Liječnik će odrediti brzinu davanja infuzije, kao i dozu koja odgovara Vašim potrebama.

Djeca i adolescenti

Za djecu i adolescente dostupni su ograničeni podaci.

Prilagodba doze

Brzina infuzije može se smanjiti ili povećati prema individualnim potrebama svakog bolesnika, isključivo pod medicinskim nadzorom.

Svrha prilagoĎavanja brzine davanja infuzije jest da se ustanovi učinkovita doza održavanja koja ublažava simptome PAH-a, uz umanjivanje nuspojava.

Nemojte povećavati svoju dozu bez liječničkog savjeta ako nastupi pogoršanje simptoma, ako trebate potpuno mirovati, ako ste vezani za boravak u krevetu ili u stolici ili ako bilo koja fizička aktivnost dovodi do nelagode i simptomi se manifestiraju i u mirovanju. Možda primjena lijeka Remodulin više nije dostatna za Vaše liječenje i možda treba primijeniti drugi način liječenja.

Kako se mogu spriječiti infekcije krvi tijekom intravenskog liječenja lijekom Remodulin?

Kao i kod svakog dugotrajnog intravenskog liječenja, postoji rizik od infekcije krvi. Liječnik će Vas podučiti kako to izbjeći.

Ako primijenite višelijeka Remodulin nego što ste trebali

U slučaju predoziranja lijekom Remodulin možete dobiti mučninu, povraćanje, proljev, nizak krvni tlak (omaglica, ošamućenost ili nesvjestica), naleti crvenila po koži i/ili glavobolju.

Ako ijedan od ovih učinaka postane jako izražen, trebate odmah obavijestiti liječnika ili kontaktirati bolnicu. Liječnik može smanjiti ili prekinuti infuziju dok Vam se simptomi ne povuku. Potom će Vam se ponovno uvesti Remodulin otopina za infuziju u dozi koju preporuči liječnik.

Ako prestanete primjenjivati Remodulin

Uvijek koristite Remodulin kako Vas je uputio liječnik ili stručni bolnički radnici. Nemojte prekidati uzimanje lijeka Remodulin osim ako Vas liječnik nije savjetovao da prekinete.

Naglo prekidanje ili iznenadno smanjenje doze lijeka Remodulin može uzrokovati povratak plućne arterijske hipertenzije, što može dovesti do brzog i izrazitog pogoršanja Vašeg zdravstvenog stanja.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako neka nuspojava postane ozbiljna ili primijetite neku nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi, molimo da obavijestite o tome liječnika ili stručne bolničke radnike.

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

• širenje krvnih žila s naletima crvenila na koži

• bol ili osjetljivost na dodir na mjestu primjene infuzije

• promjena boje kože ili modrica na mjestu primjene infuzije

• glavobolja

• osip na koži

• mučnina

• proljev

• bol u čeljusti.

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

• omaglica

• povraćanje

• ošamućenost ili nesvjestica zbog niskog tlaka

• svrbež kože

• otečenost stopala, gležnjeva, nogu ili zadržavanje tekućine

• epizode krvarenja: krvarenje iz nosa, iskašljavanje krvi, krv u mokraći, krvarenje iz zubnog mesa, krv u stolici, povraćanje krvi

• bol u zglobovima

• bol u mišićima

• bol u nogama i/ili rukama.

Nuspojave nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

• infekcija na mjestu infuzije

• lokalizirana gnojna upala na mjestu infuzije

• smanjenje broja krvnih pločica (trombocita) u krvi (trombocitopenija)

• krvarenje na mjestu infuzije

• bol u kostima

• osip na koži uz promjenu boje kože ili izdignute kvržice

• infekcija tkiva ispod kože (celulitis)

• preveliko pumpanje krvi iz srca, što dovodi do nedostatka zraka, umora, oticanja nogu i trbuha zbog nakupljanja tekućine, te do upornog kašlja.

Dodatne nuspojave povezane s intravenskim putem primjene (učestalost ovih nuspojava je nepoznata):

• upala vene (tromboflebitis)

• bakterijska infekcija krvi (bakterijemija)* (pogledajte dio 3.)

• sepsa (upalno stanje cijelog organizma uzrokovano infekcijom krvi).

* zabilježena po život opasna stanja i smrtni slučajevi bakterijske infekcije krvi

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i bočici. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite bilo kakvo oštećenje bočice, promjenu boje otopine ili druge znakove oštećenja.

Remodulin se mora upotrijebiti ili ukloniti u roku od 30 dana od prvog otvaranja bočice.

Tijekom kontinuirane potkožne infuzije, jedan spremnik (štrcaljka) nerazrijeĎenog lijeka Remodulin mora se upotrijebiti u roku od 72 sata.

Tijekom kontinuirane intravenske infuzije pomoću vanjske prijenosne pumpe, jedan spremnik (štrcaljka) razrijeĎenog lijeka Remodulin mora se upotrijebiti u roku od 24 sata.

Tijekom kontinuirane intravenske infuzije pomoću ugradbene infuzijske pumpe, razrijeĎenu otopinu lijeka Remodulin koja je uvedena u spremnik pumpe potrebno je upotrijebiti unutar maksimalno 35 dana. U bolnici će Vam zdravstveni radnik reći koje je razdoblje izmeĎu svakog idućeg ponovnog punjenja spremnika.

Svu preostalu razrijeĎenu otopinu treba baciti.

Za način primjene, molimo pogledajte dio

Što Remodulin sadrži

- Djelatna tvar je treprostinil u koncentracijama od 1 mg/ml; 2,5 mg/ml; 5 mg/ml i 10 mg/ml. - Druge pomoćne tvari su natrijev citrat, natrijev klorid, natrijev hidroksid, kloridna kiselina,

metakrezol i voda za injekcije.

Kako Remodulin izgleda i sadržaj pakiranja

Remodulin je bistra bezbojna do blago žuta otopina, dostupna u bočici volumena 20 ml od prozirnog stakla i zatvorena gumenim čepom i kapicama različite boje ovisno o koncentraciji.

Remodulin 1 mg/ml otopina za infuziju ima žutu kapicu. Remodulin 2,5 mg/ml otopina za infuziju ima plavu kapicu. Remodulin 5 mg/ml otopina za infuziju ima zelenu kapicu. Remodulin 10 mg/ml otopina za infuziju ima crvenu kapicu.

Svaka kutija sadrži jednu bočicu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja: Ferrer Internacional, S.A. Gran Vía Carlos III, 94

08028 Barcelona Španjolska

ProizvoĎač:

Ferrer Internacional, S.A. Joan Buscallà, 1-9

08173 - Sant Cugat del Vallès (Barcelona) Španjolska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Medis Adria d.o.o.

Buzinska cesta 58

10 010 Zagreb - Buzin Tel: 01 2303 446

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u 02/2023.