Relvar Ellipta*

Astma

Relvar Ellipta je indiciran za redovito liječenje astme u odraslih osoba i adolescenata u dobi od 12 i više godina kod kojih je primjerena primjena kombiniranog lijeka (dugodjelujućeg beta2-agonista i inhalacijskog kortikosteroida):

· u bolesnika u kojih astma nije dovoljno dobro kontrolirana inhalacijskim kortikosteroidima te kratkodjelujućim inhalacijskim beta2-agonistima koji se primjenjuju 'prema potrebi'.

· u bolesnika adekvatno kontroliranih inhalacijskim kortikosteroidima i dugodjelujućim inhalacijskim beta2-agonistima.

.

Doziranje

Astma

Bolesnicima s astmom treba propisati onu jačinu lijeka Relvar Ellipta koja sadrži odgovarajuću dozu flutikazonfuroata (FF) za njihovu težinu bolesti. Liječnici koji propisuju lijek moraju znati da je u bolesnika s astmom doza flutikazonfuroata (FF) od 100 mikrograma jedanput na dan približno ekvivalentna dozi flutikazonpropionata (FP) od 250 mikrograma dvaput na dan, dok je doza flutikazonfuroata od 200 mikrograma jedanput na dan približno ekvivalentna dozi flutikazonpropionata od 500 mikrograma dvaput na dan.

Odrasle osobe i adolescenti u dobi od 12 i više godina

Početnu dozu od jedne inhalacije lijeka Relvar Ellipta od 92/22 mikrograma jedanput na dan treba razmotriti za odrasle osobe i adolescente u dobi od 12 i više godina kojima je potrebna mala do srednja

27

doza inhalacijskog kortikosteroida u kombinaciji s dugodjelujućim beta2-agonistom. Ako bolesnici nisu dobro kontrolirani lijekom Relvar Ellipta od 92/22 mikrograma, doza se može povećati na 184/22 mikrograma, što može dodatno poboljšati kontrolu astme.

Liječnici moraju redovito kontrolirati bolesnike kako bi jačina flutikazonfuroata/vilanterola koju primaju ostala optimalna i mijenjala se isključivo na savjet liječnika. Dozu treba titrirati na najmanju dozu kojom je moguće održavati učinkovitu kontrolu simptoma.

Primjenu lijeka Relvar Ellipta od 184/22 mikrograma treba razmotriti za odrasle osobe i adolescente u dobi od 12 i više godina kojima je potrebna veća doza inhalacijskog kortikosteroida u kombinaciji s dugodjelujućim beta2-agonistom.

Bolesnici obično osjete poboljšanje plućne funkcije unutar 15 minuta nakon inhaliranja lijeka Relvar Ellipta. Međutim, bolesniku treba napomenuti da je za održavanje simptoma astme pod kontrolom potrebno redovito uzimati lijek svakoga dana te da s primjenom treba nastaviti čak i ako nema simptoma.

Ako se simptomi pojave u razdoblju između primjene dviju doza, treba uzeti kratkodjelujući inhalacijski beta2-agonist za trenutno ublažavanje simptoma.

Najveća preporučena doza lijeka Relvar Ellipta je 184/22 mikrograma jedanput na dan.

Djeca mlađa od 12 godina

Sigurnost i djelotvornost lijeka Relvar Ellipta u indikaciji astme u djece mlađe od 12 godina nisu ustanovljene.

Relvar Ellipta se ne smije primjenjivati u djece mlađe od 12 godina. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 5.1 i 5.2.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika u dobi od 65 ili više godina (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu u ovoj populaciji (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Ispitivanja u ispitanika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem jetrene funkcije ukazala su na povećanje sistemske izloženosti flutikazonfuroatu (i Cmax i AUC) (vidjeti dio 5.2).

Potreban je oprez pri doziranju u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije koji bi mogli biti izloženi povećanom riziku od sistemskih nuspojava povezanih s kortikosteroidima.

Najveća doza za bolesnike s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije je 92/22 mikrograma (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Relvar Ellipta namijenjen je isključivo za inhaliranje kroz usta.

Treba ga uzimati svakoga dana, u isto vrijeme.

Konačnu odluku o tome hoće li se lijek uzimati uvečer ili ujutro donosi liječnik.

Nakon inhalacije bolesnici trebaju isprati usta vodom, ali vodu ne smiju progutati.

28

Ako bolesnik zaboravi uzeti dozu, sljedeću dozu treba uzeti u uobičajeno vrijeme sljedećega dana.

Ako se inhalator čuva u hladnjaku, treba pričekati najmanje jedan sat prije primjene da se ugrije na sobnu temperaturu.

Kada se inhalator koristi prvi puta, ne treba provjeravati radi li ispravno niti ga treba posebno pripremati za uporabu. Treba se pridržavati uputa koje opisuju uporabu inhalatora korak po korak.

Ellipta inhalator zapakiran je u podložak u kojem se nalazi vrećica sa sredstvom za sušenje koje služi za smanjivanje količine vlage. Vrećicu sa sredstvom za sušenje treba baciti, ne smije se otvoriti, pojesti ili inhalirati.

Bolesnike treba savjetovati da ne otvaraju podložak sve dok ne budu spremni za inhaliranje doze lijeka.

Kada se inhalator izvadi iz podloška, nalazi se u 'zatvorenom' položaju. Datum kad je lijek potrebno baciti mora se napisati u predviđeno mjesto na naljepnici inhalatora. Datum kad je lijek potrebno baciti je 6 tjedana od datuma otvaranja podloška. Nakon tog datuma inhalator se više ne smije upotrijebiti. Podložak se može baciti nakon prvog otvaranja.

Upute koje korak po korak opisuju uporabu Ellipta inhalatora s 30 doza (terapija za 30 dana), prikazane u nastavku, odnose se i na Ellipta inhalator s 14 doza (terapija za 14 dana).

Upute za uporabu

1. Prije primjene pročitajte ovaj tekst

Ako se poklopac inhalatora otvori i zatvori bez inhaliranja lijeka, doza će se izgubiti. Izgubljena doza ostat će čvrsto zatvorena u inhalatoru, ali više neće biti dostupna za inhaliranje.

Nije moguće slučajno uzeti veću količinu lijeka ili dvostruku dozu u jednoj inhalaciji.

900430160510

2. Priprema doze

Otvorite poklopac kad ste spremni inhalirati dozu. Inhalator se ne smije tresti.

Povlačite poklopac prema dolje dok se ne začuje ''klik''. Lijek je sada spreman za inhaliranje.

29

Broj na brojaču doza smanjit će se za 1 u znak potvrde. Ako se broj na brojaču doza ne smanji za 1 kad se začuje ''klik'', inhalator neće isporučiti dozu te ga treba vratiti ljekarniku i zatražiti savjet.

900430162189

3. Kako inhalirati lijek

Inhalator treba držati dalje od usta i izdahnuti koliko je moguće, do granice neugode, no ne smije se izdisati u inhalator.

Nastavak za usta treba staviti među usne i čvrsto ga obujmiti usnama. Otvori za zrak ne smiju se blokirati prstima tijekom korištenja.

· Udahnite jednom dugo i duboko. Dah treba zadržati što je dulje moguće (najmanje 3-4 sekunde),

· Izvadite inhalator iz usta.

· Polako i nježno izdahnite.

900430-2138556

Lijek se možda neće moći okusiti ni osjetiti, čak ni kod pravilnog korištenja inhalatora.

Nastavak za usta na inhalatoru može se očistiti suhom maramicom prije zatvaranja poklopca.

4. Zatvorite inhalator i isperite usta

Povucite poklopac prema gore koliko ide kako biste prekrili nastavak za usta.

30

Isperite usta vodom nakon korištenja inhalatora, nemojte je progutati.

Time ćete smanjiti vjerojatnost pojave nuspojava poput boli u ustima ili grlu.

900430-2663276

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Pogoršanje bolesti

Flutikazonfuroat/vilanterol se ne smije koristiti za liječenje akutnih simptoma astme, koje je potrebno liječiti kratkodjelujućim bronhodilatatorima. Pojačano korištenje kratkodjelujućih bronhodilatatora za ublažavanje simptoma ukazuje na pogoršanje tj. neadekvatnu kontrolu bolesti te se preporučuje kontrola liječnika.

Bolesnici ne smiju prekidati terapiju astme flutikazonfuroatom/vilanterolom bez liječničkog nadzora jer se simptomi nakon prekida liječenja mogu vratiti.

Tijekom liječenja flutikazonfuroatom/vilanterolom može doći do nuspojava i egzacerbacija povezanih s astmom. Bolesnike treba uputiti da nastave liječenje, ali i da zatraže liječnički savjet ako se simptomi astme i dalje ne mogu kontrolirati ili se pogoršaju nakon početka terapije lijekom Relvar Ellipta.

Paradoksalni bronhospazam

Može se pojaviti paradoksalni bronhospazam uz pojačano piskanje pri disanju neposredno nakon primjene lijeka. Stanje treba odmah liječiti kratkodjelujućim inhalacijskim bronhodilatatorom. Treba odmah prekinuti terapiju lijekom Relvar Ellipta, pregledati bolesnika te po potrebi uvesti drugu terapiju.

Kardiovaskularni učinci

Simpatomimetici, uključujući Relvar Ellipta, mogu izazvati kardiovaskularne učinke kao što su srčane aritmije, npr. supraventrikularna tahikardija i ekstrasistole. U placebom kontroliranom ispitivanju u bolesnika s umjerenim KOPB-om i kardiovaskularnom bolešću u anamnezi ili povećanim rizikom od kardiovaskularne bolesti, nije zabilježeno povećanje rizika od kardiovaskularnih događaja u bolesnika koji su uzimali flutikazonfuroat/vilanterol u usporedbi s onima koji su primali placebo. Međutim, flutikazonfuroat/vilanterol treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškom kardiovaskularnom

31

bolešću ili poremećajima srčanog ritma, tireotoksikozom, nekorigiranom hipokalemijom ili u bolesnika s predispozicijom za niske razine kalija u serumu.

Bolesnici s oštećenjem jetrene funkcije

Bolesnicima s umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije treba propisati dozu od

92/22 mikrograma te ih nadzirati zbog mogućih sistemskih nuspojava kortikosteroida (vidjeti dio 5.2).

Sistemski učinci kortikosteroida

Svi inhalacijski kortikosteroidi mogu imati sistemske učinke, osobito ako se dugotrajno primjenjuju u velikim dozama. Vjerojatnost pojave tih učinaka puno je manja nego kod primjene peroralnih kortikosteroida. Mogući sistemski učinci uključuju Cushingov sindrom, Cushingoidni izgled, supresiju nadbubrežne žlijezde, smanjenje mineralne gustoće kostiju, usporen rast u djece i adolescenata, kataraktu i glaukom te rjeđe niz psiholoških pojava ili promjena u ponašanju, uključujući psihomotoričku hiperaktivnost, poremećaje spavanja, anksioznost, depresiju ili agresivnost (osobito u djece).

Flutikazonfuroat/vilanterol treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s tuberkulozom pluća ili u bolesnika s kroničnim ili neliječenim infekcijama.

Poremećaj vida

Pri sustavnoj i topikalnoj uporabi kortikosteroida moguća je pojava poremećaja vida. Ako bolesnik ima simptome kao što su zamućen vid ili neke druge poremećaje vida, treba razmotriti potrebu da ga se uputi oftalmologu radi procjene mogućih uzroka, koji mogu uključivati kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti kao što je centralna serozna korioretinopatija (CSCR) koja je zabilježena nakon sustavne i topikalne uporabe kortikosteroida.

Hiperglikemija

U bolesnika sa šećernom bolešću prijavljene su povećane razine glukoze u krvi pa to treba uzeti u obzir prilikom propisivanja lijeka bolesnicima sa šećernom bolešću u anamnezi.

Pneumonija u bolesnika s KOPB-om

U bolesnika s KOPB-om koji su primali inhalacijske kortikosteroide zabilježeno je povećanje incidencije pneumonije, uključujući pneumoniju koja je zahtijevala bolničko liječenje. Postoje neki pokazatelji povećanog rizika od pneumonije s povećanjem doze steroida, ali to se nije uvjerljivo dokazalo u svim ispitivanjima.

Ne postoje uvjerljivi klinički dokazi o razlikama u veličini rizika za pneumoniju između pojedinih inhalacijskih kortikosteroida unutar te skupine.

Liječnici moraju pozorno pratiti mogući razvoj pneumonije u bolesnika s KOPB-om s obzirom da se kliničke manifestacije tih infekcija podudaraju sa simptomima egzacerbacije KOPB-a.

Čimbenici rizika za pneumoniju u bolesnika s KOPB-om uključuju aktivne pušače, stariju dob, niski indeks tjelesne mase (BMI) i teški oblik KOPB-a.

Pneumonija u bolesnika s astmom

Incidencija pneumonije u bolesnika s astmom bila je česta pri primjeni veće doze. Incidencija pneumonije u bolesnika s astmom koji su uzimali flutikazonfuroat/vilanterol od 184/22 mikrograma bila je brojčano veća u odnosu na bolesnike koji su uzimali flutikazonfuroat/vilanterol od

92/22 mikrograma ili placebo (vidjeti dio 4.8). Nisu otkriveni čimbenici rizika.

32

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli primjenjivati ovaj lijek.

Klinički značajne interakcije posredovane flutikazonfuroatom/vilanterolom u kliničkim dozama ne smatraju se vjerojatnima zbog malih koncentracija lijeka u plazmi nakon inhaliranja doze.

Interakcija s beta-blokatorima

Blokatori beta2-adrenergičkih receptora mogu oslabiti ili antagonizirati učinak beta2-adrenergičkih agonista. Istodobnu primjenu neselektivnih i selektivnih blokatora beta2-adrenergičkih receptora treba izbjegavati, osim ako ne postoje opravdani razlozi za njihovu primjenu.

Interakcija s inhibitorima CYP3A4

I flutikazonfuroat i vilanterol brzo se uklanjaju ekstenzivnim metabolizmom prvog prolaska u kojem posreduje jetreni enzim CYP3A4.

Preporučuje se oprez pri istodobnoj primjeni sa snažnim inhibitorima CYP 3A4 (npr. ketokonazolom, ritonavirom, lijekovima koji sadrže kobicistat) jer postoji mogućnost povećane sistemske izloženosti i flutikazonfuroatu i vilanterolu. Istodobnu primjenu treba izbjegavati, osim kada korist nadmašuje povećani rizik od neželjenih sistemskih učinaka kortikosteroida, a u tom slučaju je bolesnike potrebno pratiti radi otkrivanja neželjenih sistemskih učinaka kortikosteroida. U zdravih je ispitanika provedeno ispitivanje interakcije s inhibitorom CYP3A4 uz primjenu ponovljenih doza, u kojem je kombinacija flutikazonfuroat/vilanterol (184/22 mikrograma) primijenjena sa snažnim inhibitorom CYP3A4 ketokonazolom (400 mg). Istodobna primjena povećala je srednju vrijednost AUC(0-24) i Cmax flutikazonfuroata/vilanterola za 36% odnosno 33%. Povećanje izloženosti flutikazonfuroatu povezano je sa smanjenjem ponderirane srednje vrijednosti 24-satnog kortizola u serumu od 27%. Istodobna primjena povećala je srednju vrijednost AUC(0-t) i Cmax vilanterola za 65% odnosno 22%. Povećanje izloženosti vilanterolu nije bilo povezano s povećanjem sistemskih učinaka beta2-agonista na srčani ritam, razinu kalija u krvi niti QTcF interval.

Interakcija s inhibitorima P-glikoproteina

Flutikazonfuroat i vilanterol su oboje supstrati za P-glikoprotein (P-gp). Kliničko farmakološko ispitivanje istodobne primjene vilanterola i snažnog inhibitora P-glikoproteina te umjerenog inhibitora CYP3A4 verapamila, provedeno u zdravih ispitanika, nije pokazalo značajan učinak na farmakokinetiku vilanterola. Nisu provedena klinička farmakološka ispitivanja sa specifičnim inhibitorom P-gp-a i flutikazonfuroatom.

Simpatomimetički lijekovi

Istodobna primjena drugih simpatomimetičkih lijekova (samostalno ili u sklopu kombinirane terapije) može potencirati nuspojave flutikazonfuroata/vilanterola. Relvar Ellipta se ne smije koristiti u kombinaciji s drugim dugodjelujućim agonistima beta2-adrenergičkih receptora niti lijekovima koji sadrže dugodjelujuće beta2-adrenergičke agoniste.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

33

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost kod razina izloženosti koje nisu klinički značajne (vidjeti dio 5.3). Nema podataka ili postoje samo ograničeni podaci o primjeni flutikazonfuroata i vilanteroltrifenatata u trudnica.

Primjenu flutikazonfuroata/vilanterola u trudnica treba razmotriti samo ako je očekivana korist za majku veća od svih mogućih rizika za plod.

Dojenje

Nema dovoljno podataka o izlučivanju flutikazonfuroata ili vilanteroltrifenatata i/ili njihovih metabolita u majčino mlijeko. Međutim, u majčinu su mlijeku otkriveni drugi kortikosteroidi i beta2-agonisti (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad.

Mora se donijeti odluka o tome hoće li se prekinuti dojenje ili liječenje flutikazonfuroatom/vilanterolom, uzimajući pritom u obzir korist dojenja za dijete te korist liječenja za majku.

Plodnost

Nema podataka o učinku na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na utjecaj flutikazonfuroata/vilanteroltrifenatata na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Flutikazonfuroat ili vilanterol ne utječu ili zanemarivo utječu na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Za utvrđivanje učestalosti nuspojava povezanih s flutikazonfuroatom/vilanterolom upotrijebljeni su podaci iz velikih kliničkih ispitivanja u bolesnika s astmom i KOPB-om. U kliničkom razvojnom programu obuhvaćeno je ukupno 7034 bolesnika s astmom radi objedinjene procjene nuspojava. U kliničkom razvojnom programu za objedinjenu procjenu nuspojava kod KOPB-a uključeno je ukupno 6237 bolesnika.

Najčešće prijavljivane nuspojave kod primjene flutikazonfuroata i vilanterola bile su glavobolja i nazofaringitis. Uz iznimku pneumonije i fraktura, sigurnosni profil bio je sličan u bolesnika s astmom i u onih s KOPB-om. Pneumonija i frakture su tijekom kliničkih ispitivanja zabilježene u bolesnika s KOPB-om.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Za određivanje učestalosti korištene su sljedeće kategorije: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

34

904036-7661275Klasifikacija organskih sustava Nuspojava(e) Učestalost Infekcije i infestacije pneumonija* infekcija gornjih dišnih puteva bronhitis gripa kandidijaza usne šupljine i grla često Poremećaji imunološkog sustava reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaksiju, angioedem, osip i urtikariju rijetko Poremećaji metabolizma i prehrane hiperglikemija manje često Psihijatrijski poremećaji anksioznost rijetko Poremećaji živčanog sustava glavobolja tremor vrlo često rijetko Poremećaji oka zamućen vid (vidjeti dio 4.4) manje često Srčani poremećaji ekstrasistole palpitacije tahikardija manje često rijetko rijetko Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja nazofaringitis bol u usnoj šupljini i ždrijelu sinusitis faringitis rinitis kašalj disfonija paradoksalni bronhospazam vrlo često često rijetko Poremećaji probavnog sustava bol u abdomenu često Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva artralgija bol u leđima frakture** mišićni spazmi često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene pireksija često

*, ** Vidjeti u nastavku ''Opis odabranih nuspojava''

Opis odabranih nuspojava

*Pneumonija (vidjeti dio 4.4)

U objedinjenoj analizi dvaju replikacijskih jednogodišnjih ispitivanja u bolesnika s umjerenim do teškim KOPB-om (srednja vrijednost FEV1 nakon primjene bronhodilatatora pri probiru bila je 45%

35

predviđene vrijednosti, uz standardnu devijaciju (SD) od 13%) koji su u prethodnoj godini doživjeli egzacerbaciju bolesti (n = 3255), broj događaja pneumonije na 1000 bolesnik-godina iznosio je 97,9 u skupini koja je primala flutikazonfuroat/vilanterol od 184/22 mikrograma, 85,7 u skupini koja je primala flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma i 42,3 u skupini koja je primala vilanterol od 22 mikrograma. Broj događaja teške pneumonije na 1000 bolesnik-godina iznosio je 33,6 za flutikazonfuroat/vilanterol od 184/22 mikrograma, 35,5 za flutikazonfuroat/vilanterol od

92/22 mikrograma i 7,6 za vilanterol od 22 mikrograma, dok je broj događaja ozbiljne pneumonije iznosio 35,1 za flutikazonfuroat/vilanterol od 184/22 mikrograma, 42,9 za flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma te 12,1 za vilanterol od 22 mikrograma. Naposljetku, incidencija pneumonije sa smrtnim ishodom prilagođena s obzirom na izloženost iznosila je 8,8 za flutikazonfuroat/vilanterol od 184/22 mikrograma u usporedbi s 1,5 za flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma te 0 za vilanterol od 22 mikrograma.

U placebom kontroliranom ispitivanju (SUMMIT) u ispitanika s umjerenim KOPB-om (srednji postotak FEV1 nakon primjene bronhodilatatora pri probiru iznosio je 60%, SD = 6%) i kardiovaskularnom bolešću u anamnezi ili povećanim rizikom od kardiovaskularne bolesti, incidencija pneumonije uz flutikazonfuroat/vilanterol, flutikazonfuroat, vilanterol odnosno placebo bila je sljedeća: nuspojave (6%, 5%, 4%, 5%); ozbiljne nuspojave (3%, 4%, 3%, 3%), smrtni slučajevi tijekom liječenja za koje je utvrđeno da su uzrokovani pneumonijom (0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,2%). Stope događaja prilagođene za izloženost (na 1000 godina liječenja) iznosile su: nuspojave (39,5; 42,4; 27,7; 38,4), ozbiljne nuspojave (22,4; 25,1; 16,4; 22,2), smrtni slučajevi tijekom liječenja za koje je utvrđeno da su uzrokovani pneumonijom (1,8; 1,5; 0,9; 1,4).

U objedinjenoj analizi 11 ispitivanja u bolesnika s astmom (7034 bolesnika), incidencija pneumonije na 1000 bolesnik-godina iznosila je 18,4 za flutikazonfuroat/vilanterol od 184/22 mikrograma u usporedbi s 9,6 za flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma te 8,0 u placebo skupini.

**Frakture

U dva 12-mjesečna replikacijska ispitivanja u kojima je sudjelovalo ukupno 3255 bolesnika s

KOPB-om, ukupna incidencija fraktura kostiju bila je niska u svim liječenim skupinama, s time da je incidencija bila viša u svim skupinama u kojima su bolesnici primali Relvar Ellipta (2%) nego u skupinama koje su primale vilanterol od 22 mikrograma (<1%). Premda je u skupinama koje su primale Relvar Ellipta fraktura bilo više nego u skupinama koje su primale vilanterol od

22 mikrograma, frakture koje se u pravilu povezuju s primjenom kortikosteroida (npr. kompresivni prijelomi torako-lumbalnih kralježaka, frakture kuka i zglobne čašice) zabilježene su u <1% ispitanika i u skupinama koje su primale Relvar Ellipta i u onima koje su primale vilanterol.

U ispitivanju SUMMIT incidencija svih događaja fraktura uz flutikazonfuroat/vilanterol, flutikazonfuroat, vilanterol odnosno placebo iznosila je 2% u svakoj skupini, dok je za frakture koje se obično povezuju s inhalacijskim kortikosteroidima iznosila manje od 1% u svakoj skupini. Stope prilagođene za izloženost (na 1000 godina liječenja) za sve događaje fraktura iznosile su 13,6; 12,8; 13,2 odnosno 11,5, dok su za frakture koje se obično povezuju s inhalacijskim kortikosteroidima iznosile 3,4; 3,9; 2,4 odnosno 2,1.

U objedinjenoj analizi 11 ispitivanja u bolesnika s astmom (7034 bolesnika) incidencija fraktura bila je <1%, a u pravilu su bile povezane s traumom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5830189323537900988483557Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

36

Simptomi i znakovi

Predoziranje flutikazonfuroatom/vilanterolom može izazvati znakove i simptome uslijed djelovanja pojedinih sastojaka lijeka, uključujući znakove i simptome zabilježene kod predoziranja drugim beta2-agonistima i sukladne poznatim učincima razreda inhalacijskih kortikosteroida (vidjeti dio 4.4).

Liječenje

Nema posebne terapije za predoziranje flutikazonfuroatom/vilanterolom. Ako dođe do predoziranja, treba pratiti bolesnika i primijeniti odgovarajuće potporne mjere liječenja.

Primjenu kardioselektivnih beta-blokatora treba razmotriti samo kod teških klinički manifestnih učinaka predoziranja vilanterolom koji ne reagiraju na potporne mjere liječenja. Kardioselektivni beta-blokatori moraju se primjenjivati uz oprez u bolesnika s bronhospazmom u anamnezi.

Daljnje zbrinjavanje mora biti u skladu s kliničkim indikacijama ili preporukama referentnog centra za trovanja, ako on postoji.

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje opstruktivnih bolesti dišnih puteva, adrenergici u kombinaciji s kortikosteroidima ili drugim lijekovima, osim antikolinergika, ATK oznaka: R03AK10.

Mehanizam djelovanja

Flutikazonfuroat i vilanterol predstavljaju dvije skupine lijekova (sintetički kortikosteroid i dugodjelujući selektivni agonist beta2-receptora).

Farmakodinamički učinci

Flutikazonfuroat

Flutikazonfuroat je sintetički trifluorirani kortikosteroid s jakim protuupalnim djelovanjem. Točan mehanizam djelovanja putem kojega flutikazonfuroat utječe na simptome astme i KOPB-a nije poznat. Pokazalo se da kortikosteroidi imaju širok spektar djelovanja na više tipovastanica (npr. na eozinofile, makrofage, limfocite) i posrednika (npr. na citokine i kemokine koji sudjeluju u upali).

Vilanteroltrifenatat

Vilanteroltrifenatat je dugodjelujući selektivni agonist beta2-adrenergičkih receptora. Farmakološki učinci agonista beta2-adrenoreceptora, uključujući vilanteroltrifenatat, barem se

djelomično mogu pripisati stimulaciji unutarstanične adenilat ciklaze, enzima koji katalizira pretvorbu adenozin trifosfata (ATP) u 3',5'-ciklički adenozin monofosfat (ciklički AMP). Povećane razine cikličkog AMP-a uzrokuju opuštanje glatkih mišića bronha te inhibiraju otpuštanje medijatora iz stanica, osobito iz mastocita, a koji sudjeluju u reakcijama neposredne preosjetljivosti.

Između kortikosteroida i dugodjelujućih beta2-agonista dolazi i do molekularnih interakcija, pri čemu steroidi aktiviraju gene za ekspresiju beta2-receptora te tako povećavaju broj i osjetljivost tih receptora, dok dugodjelujući beta2-agonisti pripremaju glukokortikoidni receptor za aktivaciju ovisnu o steroidima te pospješuju ulaz kompleksa glukokortikoida i glukokortikoidnog receptora u staničnu jezgru. Sinergijski učinak ovih lijekova dovodi do pojačanog protuupalnog djelovanju, što je dokazano in vitro i in vivo na nizu upalnih stanica bitnih za patofiziologiju i astme i KOPB-a. U

37

mononuklearnim stanicama periferne krvi ispitanika s KOPB-om primijećen je jači protuupalni učinak u prisutnosti kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol u usporedbi s prisutnošću samo flutikazonfuroata pri koncentracijama koje se postižu primjenom kliničkh doza. Pojačan protuupalni učinak dugodjelujućeg beta2-agonista bio je sličan učinku postignutom primjenom drugih kombinacija inhalacijskog kortikosteroida/dugodjelujućeg beta2-agonista.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Astma

U tri randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja faze III (HZA106827, HZA106829 i HZA106837) različitih trajanja ocjenjivala se sigurnost i djelotvornost flutikazonfuroata/vilanterola u odraslih osoba i adolescenata s trajnom astmom. Svi su ispitanici primjenjivali inhalacijski kortikosteroid s ili bez dugodjelujućeg beta2-agonista tijekom najmanje 12 tjedana prije 1. posjete. U ispitivanju HZA106837 svi su ispitanici imali barem jednu egzacerbaciju koja je zahtijevala liječenje peroralnim kortikosteroidima unutar godine dana prije 1. posjeta. Ispitivanje HZA106827 trajalo je 12 tjedana, a njime se ocjenjivala djelotvornost flutikazonfuroata/vilanterola od 92/22 mikrograma [n=201] i flutikazonfuroata od 92 mikrograma [n=205] u usporedbi s placebom [n=203] (svi su se primjenjivali jedanput na dan). Ispitivanje HZA106829 trajalo je 24 tjedna, a njime se ocjenjivala djelotvornost flutikazonfuroata/vilanterola od 184/22 mikrograma [n=197] i flutikazonfuroata od 184 mikrograma [n=194], oba jedanput na dan, u usporedbi s flutikazonpropionatom od 500 mikrograma dvaput na dan [n=195].

U ispitivanjima HZA106827/HZA106829 dvije primarne mjere ishoda djelotvornosti bile su promjena od početne najniže vrijednosti (prije primjene brohnodilatatora i prije uzimanja lijeka) FEV1 pri kliničkom posjetu na kraju terapijskog razdoblja u svih ispitanika te ponderirana srednja vrijednost FEV1 mjerenog serijski u razdoblju od 0-24 sata nakon uzimanja lijeka, izračunata u podskupini ispitanika na kraju terapijskog razdoblja. Promjena od početnog postotka 24-satnih razdoblja bez primjene terapije za olakšanje simptoma tijekom liječenja bila je sekundarna mjera ishoda sa statističkom snagom. Rezultati za primarne i ključne sekundarne mjere ishoda u tim ispitivanjima opisani su u Tablici 1.

Tablica 1 – Rezultati primarnih i ključnih sekundarnih mjera ishoda u ispitivanjima HZA106827 i HZA106829

Br. ispitivanja	HZA106829	HZA106827
Terapijska doza FF/VI* (u mikrogramima)	FF/VI 184/22 jedanput na dan naspram FF 184 jedanput na dan	FF/VI 184/22 jedanput na dan naspram FP 500 dvaput na dan	FF/VI 92/22 jedanput na dan naspram FF 92 jedanput na dan	FF/VI 92/22 jedanput na dan naspram placebo jedanput na dan
Promjena početne najniže vrijednosti FEV1 u odnosu na zadnje opažanje preneseno nadalje (LOCF)
Terapijska razlika P vrijednost (95% CI)	193 ml	210 ml	36 ml	172 ml
Ponderirane srednje vrijednosti FEV1 mjerene serijski u razdoblju od 0-24 sata nakon uzimanja lijeka
Terapijska razlika P vrijednost (95% CI)	136 ml	206 ml	116 ml	302 ml
Promjena u postotku 24-satnih razdoblja bez terapije za olakšanje simptoma od početne vrijednosti
Terapijska razlika	11,7%	6,3%	10,6%	19,3%

38

972616-3431540Br. ispitivanja HZA106829 HZA106827 P vrijednost (95% CI) p<0,001 (4,9; 18,4) p=0,067 (-0,4; 13,1) p<0,001 (4,3; 16,8) p<0,001 (13,0; 25,6) Promjena u postotku 24-satnih razdoblja bez simptoma od početne vrijednosti Terapijska razlika P vrijednost (95% CI) 8,4% p=0,010 (2,0; 14,8) 4,9% p=0,137 (-1,6; 11,3) 12,1% p<0,001 (6,2; 18,1) 18,0% p<0,001 (12,0; 23,9) Promjena u jutarnjem vršnom protoku zraka u ekspiriju prijepodne od početne vrijednosti Terapijska razlika P vrijednost (95% CI) 33,5 l/min p<0,001 (22,3; 41,7) 32,9 l/min p<0,001 (24,8; 41,1) 14,6 l/min p<0,001 (7,9; 21,3) 33,3 l/min p<0,001 (26,5; 40,0) Promjena u poslijepodnevnom vršnom protoku zraka u ekspiriju poslijepodne od početne vrijednosti Terapijska razlika P vrijednost (95% CI) 30,7 l/min p<0,001 (22,5; 38,9) 26,2 l/min p<0,001 (18,0; 34,3) 12,3 l/min p<0,001 (5,8; 18,8) 28,2 l/min p<0,001 (21,7; 34,8) *FF/VI = flutikazonfuroat/vilanterol

U ispitivanju HZA106837 trajanje liječenja je variralo (od najmanje 24 tjedna do najviše 76 tjedana, s time da je većina ispitanika liječena najmanje 52 tjedna). U ispitivanju HZA106837 ispitanici su randomizirani da primaju flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma [n=1009] ili flutikazonfuroat od 92 mikrograma [n=1010], oba jedanput na dan. U ispitivanju HZA106837 primarna mjera ishoda bilo je vrijeme do prve teške egzacerbacije astme. Teška egzacerbacija astme definirana je kao pogoršanje astme koje zahtijeva primjenu sistemskih kortikosteroida tijekom najmanje 3 dana ili hospitalizaciju ili posjet hitnoj službi zbog astme koja je zahtijevao primjenu sistemskih kortikosteroida. Prilagođena srednja vrijednost promjene najniže vrijednosti FEV1 od početne također je ocijenjena kao sekundarna mjera ishoda.

U ispitivanju HZA106837 rizik od teške egzacerbacije astme u bolesnika koji primaju flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma smanjen je za 20% u usporedbi s primjenom samo flutikazonfuroata od 92 mikrograma (omjer hazarda 0,795, p=0,036 95% CI 0,642; 0,985). Stopa teških egzacerbacija astme po bolesniku po godini iznosila je 0,19 u skupini koja je primala flutikazonfuroat od 92 mikrograma (približno 1 svakih 5 godina) i 0,14 u skupini koja je primala flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma (približno 1 svakih 7 godina). Omjer stope egzacerbacije za flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma u odnosu na flutikazonfuroat od 92 mikrograma iznosio je 0,755 (95% CI 0,603; 0,945). To predstavlja 25-postotno smanjenje stope teških egzacerbacija astme u ispitanika liječenih flutikazonfuroatom/vilanterolom od

92/22 mikrograma u odnosu na flutikazonfuroat od 92 mikrograma (p=0,014). 24-satni bronhodilatacijski učinak flutikazonfuroata/vilanterola održan je tijekom jednogodišnjeg razdoblja liječenja bez znakova smanjene djelotvornosti (bez tahifilaksije). Flutikazonfuroat/vilanterol od

92/22 mikrograma dosljedno je pokazivao poboljšanje od 8 ml do 95 ml u najnižoj vrijednosti FEV1 u 12., 36. i 52. tjednu te u trenutku postizanja mjere ishoda, u odnosu na flutikazonfuroat od

92 mikrograma (p<0,001 95% CI 52, 126 ml u trenutku postizanja mjere ishoda). U 44% bolesnika u skupini koja je primala flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma bolest je na kraju liječenja bila dobro kontrolirana (ACQ7 ≤0,75), a isto je zabilježeno u 36% ispitanika u skupini koja je primala flutikazonfuroat od 92 mikrograma (p<0,001 95% CI 1,23; 1,82).

Ispitivanja u odnosu na kombinacije salmeterola/flutikazonpropionata

U 24-tjednom ispitivanju (HZA113091) s odraslim osobama i adolescentima s nekontroliranom trajnom astmom, i flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma jedanput na dan uvečer i salmeterol/ flutikazonpropionat od 50/250 mikrograma dvaput na dan doveli su do poboljšanja plućne

39

funkcije u odnosu na početnu vrijednost. Prilagođena srednja terapijska povećanja ponderirane srednje vrijednosti 24-satnog FEV1 od 341 ml (flutikazonfuroat/vilanterol) i 377 ml (salmeterol/ flutikazonpropionat) u odnosu na početnu vrijednost pokazala su ukupno poboljšanje plućne funkcije tijekom 24 sata kod obje terapije. Prilagođena srednja vrijednost terapijskih razlika od 37 ml između skupina nije bila statistički značajna (p=0,162). Što se tiče najniže srednje vrijednosti FEV1, ispitanici u skupini koja je primala flutikazonfuroat/vilanterol ostvarili su promjenu od 281 ml (srednja vrijednost procijenjena metodom najmanjih kvadrata) od početne vrijednosti, a ispitanici u skupini koja je primala salmeterol/flutikazonpropionat ostvarili su promjenu od 300 ml; (razlika u prilagođenoj srednjoj vrijednosti od 19 ml (95% CI: -0,073; 0,034) nije bila statistički značajna (p=0,485)).

Randomizirano, dvostruko slijepo, 24-tjedno istraživanje paralelnih skupina (201378) provedeno je kako bi se demonstrirala neinferiornost (koristeći mjeru od – 100 ml za FEV1) flutikazonfuroata/vilanterola 92/22 mikrograma jedanput na dan i salmeterola/flutikazonpropionata 50/250 mikrograma dvaput na dan u odraslih i adolescenata s dobro kontroliranom astmom nakon 4 tjedna otvorenog primanja salmeterola/flutikazonpropionata 50/250 mikrograma dvaput na dan (N=1504). Ispitanici randomizirani na flutikazonfuroat/vilanterol primijenjen jedanput na dan održali su plućnu funkciju usporedivu s ispitanicima randomiziranima na salmeterol/flutikazonpropionat primijenjen dvaput na dan [razlika u najnižoj vrijednosti FEV1 od +19 ml (95% CI: -11, 49)].

Nisu provedena usporedna ispitivanja sa salmeterolom/flutikazonpropionatom niti drugim kombinacijama inhalacijskog kortikosteroida/dugodjelujućeg beta2-agonista kojima bi se primjereno usporedili učinci na egzacerbacije astme.

Monoterapija flutikazonfuroatom

U 24-tjednom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (FFA112059) ocjenjivale su se sigurnost i djelotvornost flutikazonfuroata od 92 mikrograma jedanput na dan [n=114] i flutikazonpropionata od 250 mikrograma dvaput na dan [n=114] u odnosu na placebo [n=115] u odraslih osoba i adolescenata s trajnom astmom. Svi su ispitanici prethodno morali primati stabilnu dozu inhalacijskog kortikosteroida najmanje 4 tjedna prije 1. posjeta (posjeta probira), a primjena dugodjelujućih beta2-agonista nije bila dopuštena unutar 4 tjedna od 1. posjeta. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je promjena od početne najniže vrijednosti (prije primjene bronhodilatatora i prije uzimanja lijeka) FEV1 pri kliničkom posjetu na kraju terapijskog razdoblja. Promjena u postotku 24-satnih razdoblja bez terapije za olakšanje simptoma tijekom 24-tjednog terapijskog razdoblja bila je sekundarna mjera ishoda sa statističkom snagom. Nakon 24 tjedna, primjena flutikazonfuroata povećala je najnižu vrijednost FEV1 za 146 ml (95% CI 36, 257 ml, p=0,009), a primjena flutikazonpropionata za 145 ml (95% CI 33, 257 ml, p=0,011) u odnosu na placebo. Primjena flutikazonfuroata povećala je postotak 24-satnih razdoblja bez terapije za 14,8% (95% CI 6,9; 22,7, p<0,001), a primjena flutikazonpropionata za 17,9% (95% CI 10,0; 25,7, p<0,001) u odnosu na placebo.

Provokacijsko ispitivanje s alergenima

Bronhoprotektivni učinak flutikazonfuroata/vilanterola od 92/22 mikrograma na rani i kasni astmatički odgovor na inhalirani alergen ocijenjen je u placebom kontroliranom, četverosmjernom križnom ispitivanju ponovljenih doza (HZA113126) u bolesnika s blagom astmom. Bolesnici su randomizirani da primaju flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma, flutikazonfuroat od 92 mikrograma, vilanterol od 22 mikrograma ili placebo jedanput na dan tijekom 21 dana, nakon čega je uslijedila provokacija alergenom sat vremena nakon uzimanja posljednje doze lijeka. Alergeni su bili kućne grinje, ljuskice mačje kože ili pelud breze, a odabir se temeljio na individualnim rezultatima testova probira. Serijska mjerenja vrijednosti FEV1 uspoređena su s vrijednostima prije provokacije alergenom izmjerenima nakon inhalacije fiziološke otopine (početna vrijednost). Ukupno je najbolji učinak na rani astmatički odgovor zabilježen kod primjene flutikazonfuroata/vilanterola od 92/22 mikrograma u usporedbi s flutikazonfuroatom od 92 mikrograma ili vilanterolom od 22 mikrograma primijenjene samostalno. I flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma i flutikazonfuroat od 92 mikrograma praktički su iskorijenili kasni astmatički odgovor u odnosu na vilanterol primijenjen samostalno.

40

Flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma pružio je značajno veću zaštitu od bronhalne hiperreaktivnosti izazvane alergenom u usporedbi s monoterapijom flutikazonfuroatom odnosno vilanterolom, kako je ocijenjeno 22. dana provocirajućim metakolinskim testom.

Ispitivanje bronhoprotektivnog učinka i učinka na os hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda

Bronhoprotektivni učinak i učinak na os hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda kod primjene flutikazonfuroata u odnosu na flutikazonpropionat ili budezonid ocjenjivali su se u placebom kontroliranom križnom ispitivanju ponovljenih doza koje su se postupno povećavale (203162), provedenom u 54 odrasla bolesnika koji su u anamnezi imali astmu, čija su obilježja bila hiperresponzivnost dišnih putova i FEV1 ≥ 65% predviđene vrijednosti. Bolesnici su bili randomizirani za sudjelovanje u jednom ili dvama razdobljima liječenja, koja su se sastojala od pet 7-dnevnih faza tijekom kojih se postupno povećavala doza flutikazonfuroata (25, 100, 200, 400, 800 mikrograma na dan), flutikazonpropionata (50, 200, 500, 1000, 2000 mikrograma na dan), budezonida (100, 400, 800, 1600, 3200 mikrograma na dan) ili placeba. Nakon svake faze povećavanja doze ocjenjivali su se bronhoprotektivni učinak na temelju hiperresponzivnosti dišnih putova pri izlaganju

adenozin-5'-monofosfatu (AMP) (provokacijska koncentracija koja uzrokuje pad vrijednosti FEV1 za ≥ 20% [AMP PC20]) te 24-satna ponderirana srednja vrijednost kortizola u plazmi.

Ukupno su u svim rasponima odobrenih terapijskih doza za astmu vrijednosti AMP PC20 (mg/ml) i supresije kortizola (%) iznosile: 81 - 116 mg/ml odnosno 7% - 14% za flutikazonfuroat

(100 - 200 mikrograma na dan), 20 - 76 mg/ml odnosno 7% - 50% za flutikazonpropionat (200 - 2000 mikrograma na dan) te 24 - 54 mg/ml odnosno 13% - 44% za budezonid (400 - 1600 mikrograma na dan).

Pedijatrijska populacija

Astma

Djelotvornost i sigurnost flutikazonfuroata/vilanterola primijenjenih jedanput na dan u odnosu na flutikazonfuroat primijenjen jedanput na dan u liječenju astme kod pedijatrijskih bolesnika u dobi od 5 do 11 godina ocjenjivale su se u randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom kliničkom ispitivanju u trajanju od 24 tjedna uz razdoblje praćenja od 1 tjedna (HZA107116) koje je uključivalo 673 bolesnika s nekontroliranom astmom liječenih inhalacijskim kortikosteroidima.

Svi su ispitanici primali stabilnu terapiju za astmu (kratkodjelujući inhalacijski beta-agonist ili kratkodjelujući inhalacijski antagonist muskarinskih receptora plus inhalacijski kortikosteroid) tijekom najmanje 4 tjedna prije 1. posjeta. Bolesnici su uz postojeću terapiju za astmu i dalje imali simptome (tj. astma im nije bila kontrolirana).

Ispitanici su bili liječeni flutikazonfuroatom/vilanterolom od 46/22 mikrograma (337 bolesnika) ili flutikazonfuroatom od 46 mikrograma (336 bolesnika). U dva se bolesnika (po jednog iz svake skupine) djelotvornost nije mogla ocijeniti.

Primarna mjera ishoda bila je prosječna promjena jutarnjeg vršnog izdisajnog protoka zraka (engl. peak expiratory flow, PEF) prije primjene lijeka (tj. kad je koncentracija lijeka najniža) od 1. do 12. tjedna razdoblja liječenja u odnosu na početnu vrijednost, što se svakodnevno bilježilo u elektronički dnevnik bolesnika (razlika između flutikazonfuroata/vilanterola i flutikazonfuroata). Promjena početnog postotka 24-satnih razdoblja bez primjene terapije za olakšanje simptoma od 1. do 12. tjedna razdoblja liječenja bila je sekundarna mjera ishoda sa statističkom snagom za populaciju ispitanika u dobi od 5 do 11 godina. Nisu zabilježene razlike u djelotvornosti između

flutikazonfuroata/vilanterola od 46/22 mikrograma i flutikazonfuroata od 46 mikrograma (Tablica 2). U ovom ispitivanju nisu utvrđeni novi sigurnosni problemi.

Po završetku ispitivanja HZA107116 utvrđene su neke nedoumice u svezi s provedbom ispitivanja na dvama ispitivačkim mjestima, koje su se odnosile na ukupno 4 randomizirana bolesnika (n=1 bolesnik koji je primao flutikazonfuroat/vilanterol od 46/22 mikrograma, n=3 bolesnika koja su primala flutikazonfuroat od 46 mikrograma). Provedena je dodatna post-hoc analiza iz koje su bila isključena ta 4 bolesnika.

Rezultati te analize (Tablica 3) u skladu su s onima unaprijed definirane analize.

41

Tablica 2: Rezultati za primarnu mjeru ishoda i sekundarnu mjeru ishoda sa statističkom snagom (dodatna post-hoc analiza)

972616-2486392Razdoblje od 1. do 12. tjedna Flutikazonfuroat/vilanterol* n=335 Flutikazonfuroat* n=332 Primarna mjera ishoda Promjena početne vrijednosti jutarnjeg PEF-a (l/min) Srednja vrijednost (LS) promjene (SE) 12,1 (1,86) 8,6 (1,87) Razlika između liječenja (flutikazonfuroat/ vilanterol naspram flutikazonfuroata) (95% CI), p-vrijednost 3,5 (-1,7; 8,7), p=0,188 Sekundarna mjera ishoda sa statističkom snagom Promjena postotka 24-satnih razdoblja bez primjene terapije za olakšanje simptoma od početne vrijednosti Srednja vrijednost (LS) promjene (SE) 27,1 (1,75) 26,0 (1,76) Razlika između liječenja (flutikazonfuroat/ vilanterol naspram flutikazonfuroata) (95% CI), p-vrijednost 1,1 (-3,8; 6,0), p=0,659 *Bolesnici su primali flutikazonfuroat/vilanterol od 46/22 mikrograma jedanput na dan ili flutikazonfuroat od 46 mikrograma jedanput na dan.

LS = metoda najmanjih kvadrata; SE = standardna pogreška; CI = interval pouzdanosti; n = broj sudionika u analizi (ukupna populacija predviđena za liječenje: 337 za flutikazonfuroat/vilanterol odnosno 336 za flutikazonfuroat).

Apsorpcija

Apsolutna bioraspoloživost flutikazonfuroata i vilanterola primijenjenih inhalacijom u obliku flutikazonfuroata/vilanterola u prosjeku je iznosila 15,2% odnosno 27,3%. Oralna bioraspoloživost flutikazonfuroata i vilanterola bila je niska, u prosjeku 1,26% odnosno <2%. S obzirom na tu nisku bioraspoloživost, sistemska izloženost flutikazonfuroatu i vilanterolu nakon inhalacijske primjene prvenstveno je posljedica apsorpcije inhaliranog dijela doze lijeka koji se isporučuje u pluća.

Distribucija

Nakon intravenske primjene i flutikazonfuroat i vilanterol se opsežno raspodjeljuju, uz prosječne volumene distribucije u stanju dinamičke ravnoteže od 661 l odnosno 165 l.

I flutikazonfuroat i vilanterol se u maloj mjeri vezuju za crvene krvne stanice. Stupanj vezivanja flutikazonfuroata i vilanterola za proteine u ljudskoj plazmi in vitro bio je visok, prosječno >99,6% za flutikazonfuroat odnosno 93,9% za vilanterol. Nije zabilježen smanjen opseg vezivanja za proteine u plazmi in vitro u ispitanika s oštećenjem bubrežne ili jetrene funkcije.

Flutikazonfuroat i vilanterol su supstrati za P-glikoprotein (P-gp). Međutim, ne smatra se vjerojatnim da bi istodobna primjena flutikazonfuroata/vilanterola s inhibitorima P-gp-a mogla izmijeniti sistemsku izloženost flutikazonfuroatu ili vilanterolu jer se obje molekule dobro apsorbiraju.

Biotransformacija

Na temelju podataka iz ispitivanja in vitro, u glavnim metaboličkim putevima flutikazonfuroata i vilanterola u ljudi posreduje prvenstveno enzim CYP3A4.

Flutikazonfuroat se prvenstveno metabolizira putem hidrolize skupine S-fluorometil karbotioata na metabolite sa značajno smanjenim kortikosteroidnim djelovanjem. Vilanterol se prvenstveno metabolizira putem O-dealkilacije na niz metabolita sa značajno smanjenim 1 i 2-agonističkim djelovanjem.

Eliminacija

42

Nakon peroralne primjene, flutikazonfuroat se u ljudi uglavnom eliminirao metabolizmom, a metaboliti su se izlučivali gotovo isključivo u feces, pri čemu se <1% pronađene radioaktivne doze izlučilo u mokraću.

U ispitivanju u ljudi, u kojem je peroralnim putem primijenjen radiooznačen lijek, vilanterol se nakon peroralne primjene eliminirao prvenstveno metabolizmom, a metaboliti su se izlučivali u mokraću i feces, pa je tako približno 70% radioaktivne doze pronađeno u mokraći, a 30% u fecesu. Prividni poluvijek eliminacije vilanterola u plazmi nakon jedne inhalacijske primjene flutikazonfuroata/vilanterola u prosjeku je iznosio 2,5 sata. Efektivni poluvijek akumulacije vilanterola, utvrđen na temelju inhalacijske primjene ponovljenih doza vilanterola od 25 mikrograma, iznosi 16,0 sati u ispitanika s astmom odnosno 21,3 sata u ispitanika s KOPB-om.

Pedijatrijska populacija

Nema preporuka za prilagođavanje doze u adolescenata (u dobi od 12 ili više godina). Farmakokinetika, sigurnost i djelotvornost flutikazonfuroata/vilanterola ispitivale su se u djece u dobi od 5 do 11 godina, no ne mogu se dati preporuke o doziranju (vidjeti dio 4.2). Farmakokinetika, sigurnost i djelotvornost flutikazonfuroata/vilanterola u djece mlađe od 5 godina nisu ustanovljene.

Posebne populacije

Starije osobe

Učinci životne dobi na farmakokinetiku flutikazonfuroata i vilanterola utvrđeni su u ispitivanjima faze III u bolesnika s KOPB-om i astmom. Nije dokazano da životna dob (12 - 84 godine) utječe na farmakokinetiku flutikazonfuroata i vilanterola u ispitanika s astmom.

Nema preporuka za prilagođavanje doze u starijih ispitanika s astmom niti u starijih ispitanika s KOPB-om.

Oštećenje bubrežne funkcije

Kliničko farmakološko ispitivanje flutikazonfuroata/vilanterola pokazalo je da teško oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina <30 ml/min) nije rezultiralo značajno većom izloženošću flutikazonfuroatu ili vilanterolu niti izraženijim sistemskim učincima kortikosteroida ili beta2-agonista u odnosu na zdrave ispitanike.

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije.

Učinci hemodijalize nisu ispitivani.

Oštećenje jetrene funkcije

Nakon primjene ponovljenih doza flutikazonfuroata/vilanterola tijekom 7 dana, došlo je do povećanja sistemske izloženosti flutikazonfuroatu (do tri puta prema vrijednosti AUC(0–24)) u ispitanika s oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A, B ili C) u odnosu na zdrave ispitanike. Povećanje sistemske izloženosti flutikazonfuroatu u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije

(Child-Pugh stadij B; flutikazonfuroat/vilanterol od 184/22 mikrograma) povezano je s prosječnim smanjenjem kortizola u serumu od 34% u odnosu na zdrave ispitanike. Sistemska izloženost flutikazonfuroatu uz normalizirano doziranje lijeka bila je slična u ispitanika s umjerenim i u onih s teškim oštećenje jetrene funkcije (Child-Pugh stadij B ili C).

Nakon primjene ponovljenih doza flutikazonfuroata/vilanterola tijekom 7 dana, nije bilo značajnog povećanja sistemske izloženosti vilanterolu (Cmax i AUC) u ispitanika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A, B ili C).

43

Flutikazonfuroat/vilanterol nije klinički značajno utjecao na sistemske učinke beta-adrenergičkih lijekova (srčani ritam ili kalij u serumu) u ispitanika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (vilanterol, 22 mikrograma) niti u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vilanterol, 12,5 mikrograma) u odnosu na zdrave ispitanike.

Ostale posebne populacije

U ispitanika s astmom procijenjene vrijednosti AUC(0-24) flutikazonfuroata za ispitanike iz istočne Azije, Japana i jugoistočne Azije (12-13% ispitanika) bile su u prosjeku 33% do 53% više u odnosu na ostale rasne skupine. Međutim, nije bilo dokaza da je veća sistemska izloženost u ovoj populaciji povezana s većim učinkom na izlučivanje kortizola u mokraću tijekom 24 sata. U prosjeku se predviđa da je Cmax vilanterola 220 do 287% viši u ispitanika azijskog podrijetla nego u ispitanika iz ostalih rasnih skupina, dok im je AUC(0-24) usporediv. Međutim, nema dokaza da je povećani Cmax vilanterola rezultirao klinički značajnim učincima na srčani ritam.

Spol, tjelesna težina i ITM

Na temelju farmakokinetičke analize podataka iz ispitivanja faze III, u kojima je sudjelovalo

1213 ispitanika sa astmom (712 žena), nema dokaza da spol, tjelesna težina ili ITM (indeks tjelesne mase) utječu na farmakokinetiku flutikazonfuroata.

Na temelju farmakokinetičke analize podataka prikupljenih u 856 ispitanika s astmom (500 žena), nema dokaza da spol, tjelesna težina ili ITM utječu na farmakokinetiku vilanterola.

Nije potrebno prilagođavati dozu na temelju spola, tjelesne težine ili indeksa tjelesne mase.

Farmakološki i toksikološki učinci zabilježeni kod primjene flutikazonfuroata ili vilanterola u nekliničkim ispitivanjima bili su oni koji se tipično povezuju s glukokortikoidima ili beta2-agonistima. Primjena flutikazonfuroata u kombinaciji s vilanterolom nije rezultirala značajnom novom toksičnošću.

Genotoksičnost i kancerogenost

Flutikazonfuroat

Flutikazonfuroat se nije pokazao genotoksičnim u standardnom skupu ispitivanja niti kancerogenim u ispitivanjima cjeloživotne inhalacije na štakorima ili miševima pri razinama izloženosti sličnima onima kod najveće preporučene doze u ljudi, utvrđene na temelju AUC-a.

Vilanteroltrifenatat

U ispitivanjima genske toksičnosti vilanterol (u obliku alfa-fenilcinamata) i trifenilacetatna kiselina nisu bili genotoksični, što ukazuje na to da vilanterol (u obliku trifenatata) ne predstavlja genotoksičan rizik za ljude.

Sukladno nalazima za druge beta2-agoniste, vilanteroltrifenatat je u ispitivanjima cjeloživotne inhalacije imao proliferativne učinke na reproduktivni sustav u ženki štakora i miša te na hipofizu u štakora. Nije primijećeno povećanje incidencije tumora u štakora odnosno miševa pri razinama izloženosti koje su bile 1,2 odnosno 30 puta veće od izloženosti pri najvećoj preporučenoj dozi u ljudi, utvrđene na temelju AUC-a.

44

Toksični učinci na reprodukciju i razvoj

Flutikazonfuroat

Učinci zabilježeni nakon inhalacijske primjene flutikazonfuroata u kombinaciji s vilanterolom u štakora bili su slični učincima zabilježenima kod primjene samo flutikazonfuroata. Flutikazonfuroat nije imao teratogen učinak na štakore ni kuniće, ali je usporio razvoj u štakora i izazvao abortus u kunića pri primjeni doza toksičnih za skotne ženke. Nisu primijećeni učinci na razvoj štakora pri razinama izloženosti približno 3 puta većima od izloženosti pri najvećoj preporučenoj dozi u ljudi, utvrđene na temelju AUC-a.

Vilanteroltrifenatat

Vilanteroltrifenatat nije imao teratogen učinak u štakora. U inhalacijskim ispitivanjima na kunićima vilanteroltrifenatat je izazvao učinke slične učincima zabilježenima kod ostalih beta2-agonista (rascjep nepca, otvoreni kapci, spojeni segmenti prsne kosti, fleksura/malrotacija ekstremiteta). Kod supkutane primjene nisu primijećeni učinci pri razinama izloženosti 84 puta većima od izloženosti pri najvećoj preporučenoj dozi u ljudi, utvrđene na temelju AUC-a.

Ni flutikazonfuroat ni vilanteroltrifenatat nisu imali štetne učinke na plodnost niti na prenatalni i postnatalni razvoj u štakora.

laktoza hidrat magnezijev stearat

Nije primjenjivo.

2 godine

Rok valjanosti nakon otvaranja podloška: 6 tjedana.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C. Ako se inhalator čuva u hladnjaku, treba pričekati najmanje jedan sat prije primjene da se ugrije na sobnu temperaturu.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Napišite datum kad je inhalator potrebno baciti u predviđeno mjesto na naljepnici. Datum treba dodati čim je inhalator izvađen iz podloška.

Inhalator Ellipta sastoji se od svijetlosivog tijela, žutog poklopca nastavka za usne i brojača doza, a zapakiran je u podložak od višeslojne folije koji sadrži vrećicu sa silika gelom kao sredstvom za sušenje. Podložak je zatvoren pokrovnom folijom koja se može odlijepiti.

Inhalator je višedijelni uređaj koji se sastoji od polipropilena, polietilena visoke gustoće, polioksimetilena, polibutilen tereftalata, akrilonitril butadien stirena, polikarbonata i nehrđajućeg čelika.

45

Inhalator sadrži dvije blister trake od višeslojne aluminijske folije s ukupno 14 ili 30 doza (terapija za 14 ili 30 dana).

Veličine pakiranja: inhalatori sa 14 ili 30 doza. Višestruko pakiranje s 3 inhalatora x 30 doza.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Relvar Ellipta sadrži dvije djelatne tvari: flutikazonfuroat i vilanterol. Dostupne su dvije različite doze lijeka Relvar Ellipta: flutikazonfuroat od 92 mikrograma/vilanterol od 22 mikrograma i flutikazonfuroat od 184 mikrograma/vilanterol od 22 mikrograma.

Doza od 92/22 mikrograma koristi se za redovito liječenje kronične opstruktivne plućne bolesti (KOPB) u odraslih osoba te astme u odraslih osoba i adolescenata u dobi od 12 i više godina.

Doza od 184/22 mikrograma koristi se za liječenje astme u odraslih osoba i adolescenata u dobi 12 i više godina. Doza od 184/22 mikrograma nije odobrena za liječenje KOPB-a.

Relvar Ellipta se mora primjenjivati svaki dan, a ne samo onda kada imate dišne tegobe ili druge simptome KOPB-a i astme. Ne smije se primjenjivati za ublažavanje simptoma u slučaju naglog napadaja s nedostatkom zraka ili piskanjem pri disanju. U slučaju takvog napadaja morate primijeniti brzodjelujući inhalacijski lijek (kao što je salbutamol). Ako nemate brzodjelujući inhalacijski lijek, obratite se svom liječniku.

Flutikazonfuroat pripada skupini lijekova koje nazivamo kortikosteroidima ili steroidima. Kortikosteroidi smanjuju upalu. Smanjuju oticanje i nadraženost malih dišnih putova u plućima i na taj način postupno ublažavaju tegobe s disanjem. Kortikosteroidi također pomažu u sprječavanju napadaja astme i pogoršanja KOPB-a.

Vilanterol pripada skupini lijekova koje nazivamo dugodjelujućim bronhodilatatorima. Opušta mišiće malih dišnih putova u plućima. Na taj se način otvaraju dišni putovi te se olakšava ulazak zraka u pluća i izlazak zraka iz pluća. Ako se uzima redovito, pomaže u održavanju malih dišnih putova otvorenima.

Ako redovito uzimate ova dva lijeka zajedno, bolje ćete kontrolirati tegobe s disanjem nego da bilo koji od njih uzimate samostalno.

Astma je ozbiljna i dugotrajna plućna bolest u kojoj dolazi do stezanja mišića koji okružuju manje dišne puteve (bronhokonstrikcija) te do oticanja i nadraženosti (upala) malih dišnih puteva. Simptomi dolaze i prolaze, a uključuju nedostatak zraka, piskanje pri disanju, stezanje u prsima i kašalj. Pokazalo se da Relvar Ellipta smanjuje razbuktavanje i simptome astme.

Kronična opstruktivna plućna bolest (KOPB) je ozbiljna i dugotrajna plućna bolest kod koje dišni putovi postaju upaljeni i zadebljani. Simptomi uključuju nedostatak zraka, kašalj, nelagodu u prsima i iskašljavanje sluzi. Pokazalo se da Relvar Ellipta smanjuje razbuktavanje simptoma KOPB-a.

Nemojte primjenjivati Relvar Ellipta

- ako ste alergični na flutikazonfuroat, vilanterol ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

- ako mislite da se gore navedeno odnosi na Vas, nemojte primjenjivati Relvar Ellipta dok se ne posavjetujete sa svojim liječnikom.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije primjene lijeka Relvar Ellipta:

- ako imate bolest jetre jer bi mogla postojati veća vjerojatnost pojave nuspojava. Ako imate umjerenu ili tešku jetrenu bolest, Vaš liječnik će ograničiti dozu lijeka Relvar Ellipta na manju jačinu (92/22 mikrograma jedanput na dan).

- ako imate srčane tegobe ili povišen krvni tlak.

- ako imate tuberkulozu (TB) pluća ili dugotrajne ili neliječene infekcije.

- ako Vam je ikada rečeno da imate šećernu bolest ili visoku razinu šećera u krvi. - ako imate problema sa štitnjačom.

- ako imate niski kalij u Vašoj krvi.

- u slučaju zamućenog vida ili drugih poremećaja vida.

Obratite se svom liječniku prije primjene ovog lijeka ako mislite da se nešto od navedenoga odnosi na Vas.

Tijekom liječenja lijekom Relvar Ellipta

Trenutne tegobe s disanjem

Ako primijetite stezanje u prsnom košu, kašalj, piskanje pri disanju ili nedostatak zraka neposredno nakon uporabe inhalatora Relvar Ellipta:

odmah prestanite primjenjivati ovaj lijek i zatražite liječničku pomoć jer biste mogli imati ozbiljno stanje koje se naziva paradoksalni bronhospazam.

- obratite se svom liječniku ako primijetite da Vam je vid zamućen ili ako primijetite druge poremećaje vida.

- obratite se svom liječniku ako primijetite povećanu žeđ, učestalo mokrenje ili neobjašnjiv umor (znakovi visoke razine šećera u krvi).

Infekcija pluća

Ako primjenjujete ovaj lijek za KOPB, može postojati povećan rizik od nastanka infekcije pluća poznate kao upala pluća. Pogledajte dio 4. za informacije o simptomima na koje treba obratiti pozornost prilikom primjene ovog lijeka. Obavijestite svog liječnika što je prije moguće ako se pojavi neki od navedenih simptoma.

Djeca i adolescenti

Ovaj se lijek ne smije davati djeci mlađoj od 12 godina za liječenje astme ni djeci i adolescenatima bilo koje dobi za liječenje KOPB-a.

Drugi lijekovi i Relvar Ellipta

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Ako niste sigurni što Vaš lijek sadrži, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Neki lijekovi mogu utjecati na način djelovanja ovog lijeka ili mogu povećati vjerojatnost pojave nuspojava. Ti lijekovi uključuju:

- lijekove pod nazivom beta-blokatori, poput metoprolola, koji se koriste za liječenje povišenog krvnog tlaka ili srčanih tegoba

- ketokonazol, koji se koristi za liječenje gljivičnih infekcija

- ritonavir ili kobicistat, koji se koristi za liječenje HIV infekcije - dugodjelujuće beta-2-adrenergičke agoniste, poput salmeterola.

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate bilo koji od tih lijekova. Vaš liječnik će Vas možda htjeti pažljivo pratiti ako uzimate takve lijekove, jer oni mogu povećati nuspojave lijeka Relvar Ellipta.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Nemojte primijeniti ovaj lijek ako ste trudni, osim ako Vam liječnik ne kaže da to smijete učiniti.

Nije poznato mogu li se sastojci ovog lijeka izlučivati u majčino mlijeko. Ako dojite, morate se obratiti svom liječniku prije nego primijenite Relvar Ellipta. Nemojte primijeniti ovaj lijek ako dojite, osim ako Vam liječnik ne kaže da to smijete učiniti.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nije vjerojatno da bi ovaj lijek mogao utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

Relvar Ellipta sadrži laktozu

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije nego što primijenite ovaj lijek.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Astma

Preporučena doza za liječenje astme je jedna inhalacija (92 mikrograma flutikazonfuroata i 22 mikrograma vilanterola) jedanput na dan, u isto vrijeme svakoga dana.

Ako imate tešku astmu, liječnik će možda donijeti odluku da morate primjenjivati jednu inhalaciju jačeg inhalatora (184 mikrograma flutikazonfuroata i 22 mikrograma vilanterola). Ta se doza također primjenjuje jedanput na dan, u isto vrijeme svakoga dana.

KOPB

Preporučena doza za liječenje KOPB-a je jedna inhalacija (92 mikrograma flutikazonfuroata i 22 mikrograma vilanterola) jedanput na dan, u isto vrijeme svakoga dana.

Jača doza lijeka Relvar Ellipta (184 mikrograma flutikazonfuroata i 22 mikrograma vilanterola) nije prikladna za liječenje KOPB-a.

Relvar Ellipta namijenjen je za inhaliranje kroz usta.

Primjenjujte Relvar Ellipta svakoga dana u isto vrijeme jer je on učinkovit tijekom 24 sata Od iznimne je važnosti da lijek primjenjujete svakoga dana prema uputama liječnika. Na taj ćete se način lakše osloboditi simptoma danju i noću.

Relvar Ellipta se ne smije primjenjivati za ublažavanje simptoma u slučaju naglog napadaja s nedostatkom zraka ili piskanjem pri disanju. U slučaju takvog napadaja morate primijeniti brzodjelujući inhalacijski lijek (kao što je salbutamol).

Ako ostajete bez zraka, primjećujete piskanje pri disanju ili primjenjujete brzodjelujući inhalacijski lijek češće nego obično, posjetite svog liječnika.

Kako primjenjivati Relvar Ellipta

Za više informacija pročitajte ''Upute za primjenu korak po korak'' nakon dijela 6. ove upute.

Relvar Ellipta namijenjen je za inhaliranje kroz usta. Lijek Relvar Ellipta ne morate posebno pripremati za primjenu, čak ni kada ga koristite prvi puta.

Ako Vam se simptomi ne poboljšaju

Ako Vam se simptomi (nedostatak zraka, piskanje pri disanju, kašalj) ne poboljšaju ili se pogoršaju, ili primjenjujete brzodjelujući inhalacijski lijek češće nego inače:

obratite se svom liječniku što je prije moguće.

Ako primijenite više lijeka Relvar Ellipta nego što ste trebali

Ako slučajno primijenite više lijeka Relvar Ellipta nego što Vam je liječnik rekao, obratite se svom liječniku ili ljekarniku. Ako je moguće, pokažite im inhalator, pakiranje ili ovu uputu. Možda ćete primijetiti da Vam srce kuca brže nego inače, da drhtite ili da imate glavobolju.

Ako ste primjenjivali više lijeka nego što je preporučeno tijekom duljeg vremenskog razdoblja, iznimno je važno da zatražite savjet svog liječnika ili ljekarnika. Naime, veće doze lijeka Relvar Ellipta mogu smanjiti količinu steroidnih hormona koje Vaše tijelo prirodno stvara.

Ako ste zaboravili primijeniti Relvar Ellipta

Nemojte inhalirati dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Samo primijenite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

Ako dođe do piskanja pri disanju, ako ostanete bez zraka ili ako se pojave drugi simptomi napadaja astme, primijenite brzodjelujući inhalacijski lijek (npr. salbutamol), a zatim zatražite savjet liječnika.

Nemojte prestati primjenjivati Relvar Ellipta bez prethodnog savjetovanja

Primjenjujte ovaj lijek onoliko dugo koliko Vam je liječnik preporučio. Lijek će biti djelotvoran samo dok ga primjenjujete. Nemojte prestati primjenjivati lijek, osim ako Vam to ne kaže liječnik, čak i ako se osjećate bolje.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Alergijske reakcije

Alergijske reakcije su rijetke (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba).

Ako imate bilo koji od sljedećih simptoma nakon primjene lijeka Relvar Ellipta prekinite primjenu ovog lijeka i odmah obavijestite svog liječnika.

· kožni osip (koprivnjača) ili crvenilo

· oticanje, katkada lica ili usta (angioedem)

· piskanje pri disanju, kašalj ili otežano disanje

· osjećaj iznenadne slabosti ili ošamućenosti (koji mogu dovesti do kolapsa ili gubitka svijesti)

Tegobe s disanjem neposredno nakon primjene lijeka

Tegobe s disanjem neposredno nakon primjene lijeka Relvar Ellipta su rijetke.

Ako Vam se disanje ili piskanje u plućima pogoršaju neposredno nakon primjene lijeka Relvar Ellipta, odmah ga prestanite primjenjivati i zatražite liječničku pomoć.

Upala pluća (infekcija pluća) (česta nuspojava, može se javiti u do 1 na 10 osoba)

Obavijestite svog liječnika ako se pri primjeni lijeka Relvar Ellipta pojavi bilo koja od sljedećih nuspojava - može se raditi o simptomima infekcije pluća:

· vrućica ili zimica

· pojačano lučenje sluzi, promjena boje sluzi

· pojačan kašalj ili otežano disanje.

Ostale nuspojave:

Vrlo česte nuspojave

Mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba:

· glavobolja

· prehlada.

Česte nuspojave

Mogu se javiti u do 1 na 10 osoba:

· bolne, uzdignute mrlje u ustima ili grlu izazvane gljivičnom infekcijom (kandidijaza). Ispiranje usta vodom odmah nakon primjene lijeka Relvar Ellipta može pomoći u sprječavanju pojave ove nuspojave.

· upala pluća (bronhitis)

· infekcija nosnih sinusa ili grla

· gripa

· bol i nadraženost ždrijela i grla

· upala sinusa

· svrbež, curenje ili začepljenost nosa

· kašalj

· glasovni poremećaji

· slabljenje kostiju koje izaziva prijelome

· bol u trbuhu

· bol u leđima

· visoka tjelesna temperatura (vrućica)

· bol u zglobovima

· mišićni grčevi.

Manje česte nuspojave

Mogu se javiti u do 1 na 100 osoba:

· nepravilni otkucaji srca

· zamućen vid

· povećanje razine šećera u krvi (hiperglikemija).

Rijetke nuspojave

Mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba

· brži otkucaji srca (tahikardija)

· osjećaj lupanja srca (palpitacije)

· tremor

· anksioznost.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji, podlošku i inhalatoru iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati inhalator u zatvorenom podlošku radi zaštite od vlage i otvoriti ga tek neposredno prije prve uporabe. Kad se podložak otvori, inhalator se može upotrijebiti unutar 6 tjedana, počevši od datuma otvaranja podloška. Napišite datum kad je lijek potrebno baciti na predviđeno mjesto na naljepnici inhalatora. Datum treba dodati čim je inhalator izvađen iz podloška.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Ako se inhalator čuva u hladnjaku, treba pričekati najmanje jedan sat prije primjene da se ugrije na sobnu temperaturu.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Relvar Ellipta sadrži

- Djelatne tvari su flutikazonfuroat i vilanterol.

- Doza od 92/22 μg: jedna pojedinačna inhalacija daje primijenjenu dozu (doza koja izlazi iz nastavka za usta) od 92 mikrograma flutikazonfuroata i 22 mikrograma vilanterola (u obliku trifenatata).

- Doza od 184/22 μg: jedna pojedinačna inhalacija daje primijenjenu dozu (doza koja izlazi iz nastavka za usta) od 184 mikrograma flutikazonfuroata i 22 mikrograma vilanterola (u obliku trifenatata).

- Drugi sastojci su laktoza hidrat (pogledajte odlomak „Relvar Ellipta sadrži laktozu“ u dijelu 2.) i magnezijev stearat.

Kako Relvar Ellipta izgleda i sadržaj pakiranja Relvar Ellipta je prašak inhalata, dozirani.

Inhalator Ellipta sastoji se od svijetlosivog inhalatora sa žutim poklopcem nastavka za usta i brojačem doza. Zapakiran je u podložak od višeslojne folije s pokrovnom folijom koja se može odlijepiti. Podložak sadrži vrećicu sa sredstvom za sušenje koje služi za smanjivanje količine vlage u pakiranju. Kad skinete pokrovnu foliju s podloška, bacite sredstvo za sušenje – nemojte ga jesti niti udisati. Inhalator se nakon otvaranja ne mora čuvati u podlošku od višeslojne folije.

Relvar Ellipta dostupan je u pakiranjima od 1 inhalatora koji sadrži 14 ili 30 doza (terapija za 14 ili 30 dana) i višestrukim pakiranjima koja sadrže 90 (3 inhalatora s 30) doza (terapija za 90 dana). Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk

Citywest Business Campus Dublin 24

Irska

D24 YK11

Proizvođač:

Glaxo Wellcome Production Zone Industrielle No.2

23 Rue Lavoisier 27000 Evreux Francuska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00

Bъlgariя

“Berlin-Hemi/A. Menarini Bъlgariя” EOOD Tel.: + 359 2 454 0950

[email protected]

Česká republika GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 [email protected]

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf.: + 45 36 35 91 00

[email protected]

Lietuva

UAB „BERLIN-CHEMIE MENARINI BALTIC“ Tel: + 370 52 691 947

[email protected]

Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00

Magyarország

Berlin-Chemie/A. Menarini Kft. Tel.: + 36 23 501301

[email protected]

Malta

GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 356 80065004

Deutschland

BERLIN-CHEMIE AG Tel: +49 (0) 30 67070

Eesti

OÜ Berlin-Chemie Menarini Tel: + 372 667 5001 [email protected]

Ελλάδα

Menarini Hellas A.E.

Τηλ: + 30 210 83161 11-13

España GlaxoSmithKline, S.A. Tel: + 34 900 202 700 [email protected]

France

Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 [email protected]

Hrvatska

Berlin-Chemie Menarini Hrvatska d.o.o. Tel: + 385 1 4821 361

[email protected]

Ireland

GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 353 (0)1 4955000

Ísland Vistor hf.

Sími: + 354 535 7000

Italia

GlaxoSmithKline S.p.A. Tel: + 39 (0)45 7741111

Κύπρος

GlaxoSmithKline Trading Services Limited Τηλ: + 357 80070017

Latvija

SIA Berlin-Chemie/Menarini Baltic Tel: + 371 67103210

[email protected]

Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0) 33 2081100

Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 [email protected]

Polska

GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000

Portugal

GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: + 351 21 412 95 00

[email protected]

România

GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 40 800672524

Slovenija

Berlin-Chemie / A. Menarini Distribution Ljubljana d.o.o.

Tel: + 386 (0)1 300 2160 [email protected]

Slovenská republika

Berlin-Chemie / A. Menarini Distribution Slovakia s. r. o.

Tel: + 421 2 544 30 730 [email protected]

Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected]

Ova uputa je zadnji puta revidirana u <{MM/GGGG}>

Drugi izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

Upute za primjenu korak po korak

Što je Ellipta inhalator?

Kada koristite Relvar Ellipta po prvi puta, ne morate provjeravati radi li ispravno niti ga morate posebno pripremati za uporabu. Samo slijedite ove upute koje opisuju njegovu uporabu korak po korak.

Vaša kutija s Relvar Ellipta inhalatorom sadrži

Inhalator je zapakiran u podložak. Nemojte otvarati podložak dok ne budete spremni početi koristiti svoj lijek. Kada ste spremni upotrijebiti inhalator, odlijepite poklopac kako biste otvorili podložak. Podložak sadrži vrećicu sa sredstvom za sušenje radi smanjenja količine vlage. Bacite tu vrećicu sa sredstvom za sušenje – nemojte je otvarati, jesti niti udisati.

Kad izvadite inhalator iz podloška, bit će u 'zatvorenom 'položaju. Nemojte otvarati inhalator dok ne budete spremni inhalirati dozu lijeka. Kad se podložak otvori, napišite datum kad je lijek potrebno baciti u predviđeno mjesto na naljepnici inhalatora. Datum kad je lijek potrebno baciti je

6 tjedana od datuma otvaranja podloška. Nakon tog datuma inhalator se više ne smije upotrijebiti. Podložak se može baciti nakon prvog otvaranja.

Ako se inhalator čuva u hladnjaku, treba pričekati najmanje jedan sat prije primjene da se ugrije na sobnu temperaturu.

Upute za primjenu korak po korak prikazane u nastavku za Ellipta inhalator od 30 doza (terapija za 30 dana) također se odnose na Ellipta inhalator od 14 doza (terapija za 14 dana).

1. Prije primjene pročitajte ovaj tekst

Ako otvorite i zatvorite poklopac inhalatora bez inhaliranja lijeka, izgubit ćete dozu. Izgubljena doza ostat će čvrsto zatvorena u inhalatoru, ali više neće biti dostupna za inhalaciju. Nije moguće slučajno uzeti veću dozu lijeka ili dvostruku dozu u jednoj inhalaciji.

2. Pripremite dozu

Otvorite poklopac tek onda kada ste spremni inhalirati dozu. Nemojte tresti inhalator.

· Povlačite poklopac prema dolje dok ne čujete ''klik''.

Vaš je lijek sada spreman za inhaliranje.

Broj na brojaču doza smanjit će se za 1 u znak potvrde.

· Ako se broj na brojaču doza ne smanji za 1 kada čujete ''klik'', inhalator neće isporučiti lijek. Vratite ga ljekarniku i zatražite savjet.

3. Inhalirajte lijek

· Držite inhalator dalje od usta i izdahnite koliko možete, do granice neugode.

Nemojte izdisati u inhalator.

· Stavite nastavak za usta među usne i čvrsto ga obujmite usnama.

Nemojte prstima blokirati otvore za zrak.

· Udahnite jednom dugo, ravnomjerno i duboko. Zadržite dah koliko god dugo možete (barem 3-4 sekunde).

· Izvadite inhalator iz usta.

· Polako i nježno izdahnite.

Možda nećete moći okusiti ni osjetiti lijek, čak ni kada inhalator koristite na pravilan način.

Ako želite očistiti nastavak za usta, upotrijebite suhu maramicu prije zatvaranja poklopca.

4. Zatvorite inhalator i isperite usta

· Povucite poklopac prema gore koliko ide kako biste prekrili nastavak za usta.

· Isperite usta vodom nakon korištenja inhalatora, nemojte je progutati.

Time ćete smanjiti vjerojatnost pojave nuspojava poput boli u ustima ili grlu.