Recarbrio*

Recarbrio je indiciran za:

3372870349938 · Liječenje bolničke pneumonije, uključujući pneumoniju povezanu s mehaničkom ventilacijom, u odraslih bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

2310357328917 · Liječenje bolesnika s bakterijemijom koja je povezana ili se sumnja da je povezana s bolničkom pneumonijom ili pneumonijom povezanom s mehaničkom ventilacijom.

· Liječenje infekcija uzrokovanih aerobnim Gram-negativnim organizmima u odraslih bolesnika s ograničenim mogućnostima liječenja (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).

Potrebno je uzeti u obzir službene smjernice o primjerenoj primjeni antibakterijskih lijekova.

208838829954Ra Preporučuje se da se ecarbrio primijeni za liječenje infekcija uzrokovanih erobnim

Gram-negativnim organizmima u odraslih bolesnika s ograničenim mogućnostima liječenja tek nakon savjetovanja s liječnikom koji ima odgovarajuće iskustvo u liječenju infektivnih bolesti.

Doziranje

2968289107 U Tablici 1 navedena je preporučena intravenska doza za bolesnike s klirensom kreatinina (CrCl) ≥ 90 ml/min (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

2

Tablica 1: Preporučena intravenska doza za bolesnike s klirensom kreatinina (CrCl) ≥ 90 ml/min1, 29074641221231–b p Vrsta infekcijeDoza lijeka Recarbrio (imipenem/ cilastatin/ relebaktam)UčestalostTrajanje infuzijeTrajanje liječenjaBolnička pneumonija, uključujući pneumoniju povezanu s mehaničkom ventilacijom2, 3500 mg/500 mg/250 mg svakih 6 sati 30 min 7 14 danaInfekcije uzrokovane aerobnim Gram-negativnimorganizmima u bolesnika s ograničenim mogućnostima liječenja2500 mg/500 mg/250 mg svakih 6 sati 30 minTrajanje u skladu s mjestom infekcije41Izračunat Cockcroft-Gaultovom formulom.2Preporučena doza lijeka Recarbrio možda neće biti dovoljna za liječenje olesnika s bolničkom pneumonijom ili pneumonijom povezanom s mehaničkom ventilacijom kojima je CrCl > 250 ml/min, ni bolesnika s kompliciranom intraabdominalnom infekcijom ili kompliciranom infekcijom mokraćnog sustava, uključujućipijelonefritis, kojima je CrCl > 150 ml/min (vidjeti dio 4.4). 3Uključuje bakterijemiju koja je povezana ili se sumnja da je povezana s bolničkom neumonijom ili pneumonijom povezanom s mehaničkom ventilacijom.4Primjerice, kod kompliciranih intraabdominalnih infekcija i kompliciranih infekcija mokraćnog sustava preporučeno trajanje liječenja iznosi 5 - 10 dana; liječenje se može nastaviti do 14 dana.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Bolesnicima s CrCl manjim od 90 ml/min potrebno je sniziti dozu lijeka Recarbrio kako je navedeno u Tablici 2. U bolesnika s fluktuirajućom funkcijom bubrega potrebno je pratiti CrCl.

Tablica 2: Preporučene intravenske doze za bolesnike s CrCl < 90 ml/min

Procijenjeni klirens kreatinina (ml/min)*	Preporučena doza lijeka Recarbrio (imipenem/cilastatin/relebaktam) (mg)†
Manje od 90 do više ili jednako 60	400/400/200
Manje od 60 do više ili jednako 30	300/300/150
Manje od 30 do više ili jednako 15	200/200/100
Završni stadij bubrežne bolesti uz hemodijalizu‡	200/200/100
*Izračunat Cockcroft-Gaultovom formulom. †Primijenjena intravenski tijekom 30 minuta svakih 6 sati.

Bolesnici s CrCl manjim od 15 ml/min ne smiju primiti Recarbrio osim ako se unutar 48 sati ne provede hemodijaliza. Nema dovoljno podataka da bi se preporučila primjena lijeka Recarbrio u bolesnika na peritonejskoj dijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

3

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost imipenema/cilastatina/relebaktama u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Intravenski.

Recarbrio se primjenjuje intravenskom infuzijom tijekom 30 minuta.

Prije intravenske infuzije Recarbrio se mora rekonstituirati (vidjeti dijelove 6.2, 6.3 i 6.6).

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Preosjetljivost na bilo koji drugi antibakterijski lijek iz skupine karbapenema.

Teška preosjetljivost (npr. anafilaktična reakcija, teška kožna reakcija) na bilo koju drugu vrstu antibakterijskih lijekova iz skupine beta-laktama (npr. peniciline, cefalosporine ili monobaktame) (vidjeti dio 4.4).

Reakcije preosjetljivosti

213106030228b U bolesnika liječenih eta-laktamima prijavljene su ozbiljne i u nekim slučajevima smrtonosne reakcije preosjetljivosti (anafilaktične reakcije) (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).

Vjerojatniji je nastup tih reakcija u osoba koje u anamnezi imaju preosjetljivost na više alergena. Prije početka liječenja lijekom Recarbrio potrebno je pažljivo istražiti prethodne reakcije preosjetljivosti na

karbapeneme, peniciline, cefalosporine, druge beta-laktame i druge alergene.

4717066508 Ako se pojavi alergijska reakcija na Recarbrio, liječenje tim lijekom mora se odmah prekinuti. Ozbiljne anafilaktične reakcije zahtijevaju trenutno hitno liječenje.

Funkcija jetre

192387230020l Tijekom liječenja ijekom Recarbrio potrebno je pažljivo pratiti funkciju jetre zbog rizika od hepatotoksičnosti (poput povišenja vrijednosti transaminaza, zatajenja jetre i fulminantnog hepatitisa)

(vidjeti dio 4.8).

480783829713j 3130187161870 Primjena u bolesnika s bolešću jetre: u bolesnika s otprije postojećim etrenim poremećajima potrebno je pratiti funkciju jetre tijekom liječenja lijekom Recarbrio. Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti

dio 4.2).

Središnji živčani sustav (SŽS)

5703071162186 1931415351898i Tijekom liječenja imipenemom/cilastatinom, sastavnicama lijeka Recarbrio, prijavljene su nuspojave u SŽS-u, kao što su napadaji, konfuzna stanja i mioklonska aktivnost, i to naročito kada su prekoračene preporučene doze mipenema. Te su nuspojave najčešće prijavljene u bolesnika s poremećajima SŽS-a (npr. moždanim lezijama ili napadajima u anamnezi) i/ili narušenom funkcijom bubrega.

Povećana mogućnost napadaja zbog interakcije s valproatnom kiselinom

341617229710R Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka ecarbrio i valproatne kiseline/divalproeksnatrija. Potrebno je razmotriti primjenu drugih antibiotika osim karbapenema za liječenje infekcija u bolesnika

4

kojima su napadaji dobro kontrolirani valproatnom kiselinom ili divalproeksnatrijem. Ako je primjena lijeka Recarbrio neophodna, potrebno je razmotriti dodatnu antikonvulzivnu terapiju (vidjeti dio 4.5).

Proljev povezan s bakterijom Clostridioides difficile

Kod primjene lijeka Recarbrio prijavljen je proljev povezan s Clostridioides difficile (engl. Clostridioides difficile-associated diarrhoea, CDAD). CDAD može u rasponu po težini poprimiti oblik od blagog proljeva do kolitisa sa smrtnim ishodom. CDAD se mora uzeti u obzir u svih

2845431152173 bolesnika u kojih se javi proljev tijekom ili nakon primjene lijeka Recarbrio (vidjeti dio 4.8). Nužno je uzeti detaljnu anamnezu budući da je CDAD prijavljen čak dva i više mjeseci nakon primjene

antibakterijskih lijekova.

2756253161873 Posumnja li se na CDAD ili se on potvrdi, potrebno je razmotriti prekid liječenja lijekom Recarbrio i primjenu specifičnog liječenja za C. difficile. Ne smiju se primjenjivati lijekovi koji inhibiraju

peristaltiku.

Bolesnici s CrCl ≥ 150 ml/min

419055011 Na temelju farmakokinetičkih-farmakodinamičkih analiza, doza lijeka Recarbrio koja se preporučuje za bolesnike s CrCl ≥ 90 ml/min možda neće biti dovoljna za liječenje bolesnika s bolničkom pneumonijom ili pneumonijom povezanom s mehaničkom ventilacijom kojima je CrCl > 250 ml/min

3869492191525 ni bolesnika s kompliciranom intraabdominalnom infekcijom ili kompliciranom infekcijom mokraćnog sustava kojima je CrCl > 150 ml/min. Za ove se bolesnike u obzir trebaju uzeti zamjenska liječenja.

Oštećenje funkcije bubrega

Preporučuje se prilagoditi dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2). Nema dovoljno podataka da bi se preporučila primjena lijeka Recarbrio u bolesnika na peritonejskoj dijalizi.

Ograničenja kliničkih podataka

Imunokompromitirani bolesnici, uključujući one s neutropenijom, nisu bili uključeni u klinička ispitivanja.

Bolnička pneumonija, uključujući pneumoniju povezanu s mehaničkom ventilacijom

U samo jednom ispitivanju provedenom kod bolničke pneumonije, uključujući pneumoniju povezanu s mehaničkom ventilacijom, 6,2% (33/535) bolesnika imalo je bakterijemiju na početku ispitivanja.

Bolesnici s ograničenim mogućnostima liječenja

Primjena lijeka Recarbrio za liječenje bolesnika s infekcijama uzrokovanima aerobnim

Gram-negativnim organizmima u kojih su mogućnosti liječenja ograničene temelji se na iskustvu s primjenom imipenema/cilastatina, farmakokinetičkoj-farmakodinamičkoj analizi imipenema/cilastatina/relebaktama i na ograničenim podacima iz randomiziranog kliničkog ispitivanja

u kojemu je 21 bolesnik pogodan za procjenu primao Recarbrio, a 10 bolesnika pogodnih za procjenu kolistin i imipenem/cilastatin za liječenje infekcija uzrokovanih organizmima neosjetljivima na imipenem.

Ograničenja spektra antibakterijske aktivnosti

Imipenem nema aktivnost protiv meticilin rezistentnih sojeva Staphylococcus aureus (MRSA) i Staphylococcus epidermidis (MRSE) ili protiv Enterococcus faecium. Kada se zna ili sumnja da ti patogeni pridonose infektivnom procesu, potrebno je primijeniti zamjenske ili dodatne antibakterijske lijekove.

5

328968030155b Inhibicijski spektar relebaktama uključuje eta-laktamaze klase A (kao što su ESBL i KPC) i beta-laktamaze klase C, uključujući PDC. Relebaktam ne inhibira karbapenemaze klase D, kao što je OXA-48, ni metalo-beta-laktamaze klase B, kao što su NDM i VIM (vidjeti dio 5.1).

Neosjetljivi organizmi

3731355105 Primjena imipenema/cilastatina/relebaktama može rezultirati prekomjernim rastom neosjetljivih organizama, što može zahtijevati privremeni prekid liječenja ili provedbu drugih odgovarajućih mjera.

Serokonverzija utvrđena antiglobulinskim testom (Coombsov test)

Tijekom liječenja imipenemom/cilastatinom/relebaktamom može se razviti pozitivan nalaz direktnog ili indirektnog Coombsovog testa (vidjeti dio 4.8).

Dijeta s kontroliranim unosom natrija

Jedna bočica sadrži ukupno 37,5 mg (1,6 mmol) natrija, što odgovara 1,9% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) za odraslu osobu. To je potrebno uzeti u obzir kod primjene lijeka Recarbrio u bolesnika koji su na dijeti s kontroliranim unosom natrija.

Ganciklovir

U bolesnika koji su primali ganciklovir zajedno s imipenemom/cilastatinom, sastavnicama lijeka

Recarbrio, prijavljeni su generalizirani napadaji. Ganciklovir se ne smije primjenjivati istodobno s lijekom Recarbrio osim ako moguće koristi ne nadmašuju rizike.

Valproatna kiselina

Slučajevi opisani u literaturi pokazali su da istodobna primjena karbapenema, uključujući imipenem/cilastatin (sastavnice lijeka Recarbrio), u bolesnika koji primaju valproatnu kiselinu ili

divalproeksnatrij dovodi do smanjenja koncentracija valproatne kiseline. Uslijed te interakcije, koncentracije valproatne kiseline mogu pasti ispod terapijskog raspona i tako povećati rizik od probojnih napadaja. Premda mehanizam te interakcije nije poznat, podaci iz in vitro ispitivanja i ispitivanja na životinjama ukazuju na to da karbapenemi mogu inhibirati hidrolizu glukuronidnog metabolita valproatne kiseline (VPA-g) kojom ponovno nastaje valproatna kiselina te tako smanjiti koncentracije valproatne kiseline u serumu. Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Recarbrio i valproatne kiseline/divalproeksnatrija (vidjeti dio 4.4).

Oralni antikoagulansi

4938659318 Istodobna primjena antibakterijskih lijekova s varfarinom može pojačati njegove antikoagulacijske učinke. Preporučuje se odgovarajuće praćenje internacionalnog normaliziranog omjera (INR) tijekom i

neposredno nakon istodobne primjene antibiotika s oralnim antikoagulansima.

Klinička ispitivanja interakcija s drugim lijekovima

4021277482117 Kliničko ispitivanje interakcija s drugim lijekovima pokazalo je da se izloženost imipenemu i relebaktamu ne povećava u klinički značajnoj mjeri kada se Recarbrio primjenjuje istodobno s prototipnim inhibitorom organskih anionskih prijenosnika (OAT) probenecidom, što ukazuje na izostanak klinički značajnih interakcija između lijekova u kojima posreduju ti prijenosnici. Istodobna

3387292190652S primjena imipenema/cilastatina i probenecida povisila je plazmatsku razinu i produljila poluvijek cilastatina, ali ne u klinički značajnoj mjeri. toga se Recarbrio može primjenjivati istodobno s inhibitorima OAT-a.

6

Trudnoća

445879629674i Nema odgovarajućih i dobro kontroliranih ispitivanja primjene mipenema, cilastatina ili relebaktama u trudnica.

2357167265 5176652321220 Ispitivanja na životinjama s imipenemom/cilastatinom pokazala su reproduktivnu toksičnost u majmuna (vidjeti dio 5.3). Nije poznat mogući rizik za ljude. Ispitivanja na životinjama s relebaktamom ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke relebaktama s obzirom na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Recarbrio se tijekom trudnoće smije primjenjivati samo ako moguća korist opravdava mogući rizik za plod.

Dojenje

Imipenem i cilastatin u malim se količinama izlučuju u majčino mlijeko.

Nije poznato izlučuje li se relebaktam u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni podaci u životinja pokazali su da se relebaktam izlučuje u mlijeko ženki štakora (za detaljne informacije vidjeti dio 5.3).

Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Potrebno je odlučiti hoće li se prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje lijekom Recarbrio, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

4485389229 Nema dostupnih podataka u ljudi o mogućim učincima liječenja imipenemom/cilastatinom ili relebaktamom na plodnost muškaraca ili žena. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne učinke

imipenema/cilastatina ili relebaktama na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Recarbrio umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Tijekom liječenja imipenemom/cilastatinom, sastavnicama lijeka Recarbrio, prijavljene su nuspojave SŽS-a, kao što su napadaji, konfuzna stanja i mioklonska aktivnost, i to naročito kada su prekoračene preporučene doze

imipenema (vidjeti dio 4.4). Stoga je potreban oprez prilikom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

5585460191447= Prema objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja faze 2 kod kompliciranih intraabdominalnih infekcija i kompliciranih infekcija mokraćnog sustava, uključujući pijelonefritis (N 431), najčešća nuspojava (≥ 2%) u bolesnika koji su primili imipenem/cilastatin plus relebaktam bio je proljev. U ispitivanju faze 3 kod bolničke pneumonije i pneumonije povezane s mehaničkom ventilacijom

4114814162363 (N = 266) najčešće nuspojave (≥ 2%) u bolesnika koji su primili Recarbrio bile su proljev, povišene vrijednosti alanin aminotransferaze i povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze.

Tablični sažetak nuspojava

4707154351835i U nastavku su navedene nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima faze 2 (imipenem/cilastatin plus relebaktam, 431 bolesnik) i faze 3 (Recarbrio, 266 bolesnika) te one prijavljene kod primjene imipenema/cilastatina u kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja mipenema/cilastatina u promet (vidjeti Tablicu 3).

7

Nuspojave su prikazane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se

procijeniti iz dostupnih podataka).

8

Tablica 3: Učestalost nuspojava prema klasifikaciji organskih sustava

Klasifikacija organskih	Često	Manje često	Rijetko	Vrlo rijetko	Nepoznato
Infekcije i infestacije			pseudomembranozn i kolitis*	gastroenteritis*
Poremećaji krvi i limfnog sustava	eozinofilija*	pancitopenija*	agranulocitoza*	hemolitička anemija*
Poremećaji imunološkog			anafilaktične reakcije*
Poremećaji živčanog sustava		napadaji*	encefalopatija*	pogoršanje mijastenije gravis*	agitacija*
Poremećaji uha i labirinta			gubitak sluha*	vrtoglavica*
Srčani poremećaji				cijanoza*
Krvožilni poremećaji	tromboflebitis*	hipotenzija*		navale crvenila*
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i				dispneja*
Poremećaji probavnog sustava	proljev†*		obojenje zuba i/ili jezika*	hemoragični kolitis*

9

Poremećaji jetre i žuči	povišene vrijednosti alanin aminotransferaze†*		zatajenje jetre*	fulminantni hepatitis*	žutica*
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Osip (primjerice egzantematozni)*	koprivnjača*	toksična epidermalna nekroliza*	hiperhidroza*
Poremećaji mišićno-koštanog				poliartralgija*
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava		povišene vrijednosti kreatinina u serumu*	akutno zatajenje bubrega*
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki				svrbež stidnice*
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene		vrućica*		nelagoda u prsištu*
Pretrage	povišene vrijednosti alkalne fosfataze u serumu*	pozitivan Coombsov test*			povišene vrijednosti laktat dehidrogenaze u krvi*
*prijavljeno kod primjene imipenema/cilastatina u kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja imipenema/cilastatina u promet †prijavljeno kod primjene imipenema/cilastatina plus relebaktam u ispitivanjima faze 2 (N = 431) i faze 3 (N = 266)

10

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

58719722971907338162991prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

U slučaju predoziranja potrebno je prekinuti primjenu lijeka Recarbrio, primijeniti odgovarajuću terapiju s obzirom na simptome i uvesti opće potporno liječenje. Imipenem, cilastatin i relebaktam mogu se ukloniti hemodijalizom. Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni hemodijalize za liječenje predoziranja.

492366330433z Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje bakterijskih infekcija a sustavnu primjenu, karbapenemi, ATK oznaka: J01DH56

Mehanizam djelovanja

Baktericidna aktivnost imipenema rezultat je inhibicije proteina koji vežu penicilin (engl. penicillin binding proteins, PBPs), a koja dovodi do inhibicije sinteze peptidoglikanske stanične stijenke.

Cilastatin ograničava bubrežni metabolizam imipenema i nema antibakterijsku aktivnost.

2264163130140 4195327290160 4853813452009 Relebaktam je nebetalaktamski inhibitor beta-laktamaza klase A i klase C prema Amblerovoj klasifikaciji, uključujući Klebsiella pneumoniae karbapenemazu (engl. Klebsiella pneumoniae carbapenemase, KPC) i beta-laktamaze proširenog spektra (engl. extended-spectrum beta-lactamases, ESBLs) iz klase A te beta-laktamaze klase C (tipa AmpC), uključujući cefalosporinazu koju proizvode

bakterije roda Pseudomonas (engl. Pseudomonas-Derived Cephalosporinase, PDC). Relebaktam ne inhibira enzime klase B (metalo-beta-laktamaze) ni karbapenemaze klase D. Relebaktam nema antibakterijsku aktivnost.

Rezistencija

Mehanizmi rezistencije Gram-negativnih bakterija za koje je poznato da utječu na imipenem/relebaktam uključuju proizvodnju metalo-beta-laktamaza ili oksacilinaza s aktivnošću

karbapenemaze.

5754939299 Ekspresija određenih alela gena za gvajansku beta-laktamazu proširenog spektra (engl. Guiana extended-spectrum β-lactamase, GES), koja pripada beta-laktamazama klase A, te prekomjerna ekspresija PDC-a u kombinaciji s gubitkom porina OprD koji omogućuje ulazak imipenema u

bakterijsku stanicu mogu uzrokovati rezistenciju bakterije P. aeruginosa na imipenem/relebaktam. Ekspresija efluksnih pumpi u bakterije P. aeruginosa ne utječe na aktivnost ni imipenema ni relebaktama. Mehanizmi bakterijske rezistencije koji bi mogli smanjiti antibakterijsku aktivnost imipenema/relebaktama u bakterija iz reda Enterobacterales uključuju mutacije porina koje utječu na propusnost vanjske membrane.

Antibakterijska aktivnost u kombinaciji s drugim antibakterijskim lijekovima

In vitro ispitivanja nisu ukazala na antagonizam između imipenema/relebaktama i amikacina, azitromicina, aztreonama, kolistina, gentamicina, levofloksacina, linezolida, tigeciklina, tobramicina ili vankomicina.

11

Granične vrijednosti testova osjetljivosti

Kriterije za tumačenje ispitivanja osjetljivosti minimalne inhibicijske koncentracije (MIK) odredilo je Europsko povjerenstvo za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobne lijekove (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) za imipenem-relebaktam i navedeni su ovdje:

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

Pokazalo se da je vrijeme tijekom kojega je plazmatska koncentracija nevezanog imipenema iznad

minimalne inhibicijske koncentracije imipenema/relebaktama (% fT > MIK) u najboljoj korelaciji s djelotvornošću. Utvrđeno je da je omjer AUC-a nevezanog relebaktama u plazmi tijekom 24 sata i MIK-a imipenema/relebaktama (fAUC / MIK) najbolji pretkazatelj aktivnosti relebaktama.

Klinička djelotvornost protiv specifičnih patogena

U kliničkim je ispitivanjima dokazana djelotvornost protiv patogena navedenih za svaku indikaciju zasebno, koji su bili osjetljivi na imipenem i relebaktam in vitro:

Bolnička pneumonija, uključujući pneumoniju povezanu s mehaničkom ventilacijom Gram-negativni mikroorganizmi

· Escherichia coli

· Haemophilus influenzae

· Klebsiella pneumoniae

· Pseudomonas aeruginosa

· Serratia marcescens

1974150160947 In vitro ispitivanja ukazuju na to da bi sljedeći patogeni bili osjetljivi na imipenem i relebaktam u odsutnosti stečenih mehanizama rezistencije:

Gram-negativni aerobni mikroorganizmi

· kompleks Acinetobacter calcoaceticus-baumannii

331297310322 · vrste roda Citrobacter (uključujući C. freundii i C. koseri)

· vrste roda Enterobacter (uključujući E. asburiae i E. cloacae)

· Escherichia coli

322701910322 · vrste roda Klebsiella (uključujući K. aerogenes, K. oxytoca i K. pneumoniae)

· Pseudomonas aeruginosa

· Serratia marcescens

Gram-negativni anaerobni mikroorganizmi

· vrste roda Bacteroides (uključujući B. fragilis)

350499710419 · vrste roda Fusobacterium (uključujući F. nucleatum i F. necrophorum)

· vrste roda Prevotella (uključujući P. melaninogenica, P. bivia i P. buccae)

Gram-pozitivni aerobni mikroorganizmi

· Enterococcus faecalis

· Staphylococcus aureus (samo izolati osjetljivi na meticilin)

· streptokoki iz skupine Viridans (uključujući S. anginosus i S. constellatus)

505625129770i In vitro ispitivanja pokazuju da sljedeće vrste nisu osjetljive na imipenem relebaktam:

Gram-negativni aerobni mikroorganizmi

· vrste roda Legionella

· Stenotrophomonas maltophilia

12

Pedijatrijska populacija9074645699379–– Imipenem (n=6) Cilastatin (n=6) Relebaktam (n=6)AUC0 6 h (μM-h) 138,0 (17,8) 98,0 (17,0) 81,6 (17,8)Cmax (μM) 106,0 (26,8) 96,4 (21,8) 48,3 (24,9)CL (l/h) 12,0 (17,8) 14,2 (17,0) 8,8 (17,8)t1/2 (h)* 1,1 (± 0,1) 1,0 (± 0,1) 1,7 (± 0,2)*Aritmetička srednja vrijednost (standardno odstupanje) prijavljena za t1/2AUC0 6 h = površina ispod krivulje koncentracije tijekom vremena od 0 do 6 sati;Cmax = maksimalna koncentracija; CL = klirens iz plazme; t1/2 = poluvrijeme eliminacije9074648282940–– Imipenem RelebaktamAUC0 24 h (μM-h)500,0 (56,3) 390,5 (44,5) Cmax (μM)88,9 (62,1)58,5 (44,9)CL (l/h)13,4 (56,3)7,4 (44,5)t1/2 (h)* 1,0 (± 0,5) 1,2 (± 0,7)*Aritmetička srednja vrijednost (standardno odstupanje) prijavljena za t1/2AUC0 24 h = površina ispod krivulje koncentracije tijekom vremena od 0 do 24 sata;Cmax = maksimalna koncentracija; CL = klirens iz plazme; t1/2 = poluvrijeme eliminacije

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Recarbrio u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje Gram-negativnih bakterijskih infekcija

(vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Opći uvod

3516757191899o U Tablici 4 sažeto su prikazani farmakokinetički parametri imipenema, cilastatina i relebaktama u stanju dinamičke ravnoteže u zdravih odraslih soba s normalnom funkcijom bubrega

5650534320957 2859913672188il (CrCl ≥ 90 ml/min) nakon višekratnih 30-minutnih intravenskih infuzija 500 mg imipenema/500 mg cilastatina + 250 mg relebaktama primijenjenih svakih 6 sati. U Tablicama 5 i 6 sažeto su prikazani farmakokinetički parametri imipenema i relebaktama u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s kompliciranom intraabdominalnom infekcijom ili kompliciranom infekcijom mokraćnog sustava, odnosno bolničkom pneumonijom i pneumonijom povezanom s mehaničkom ventilacijom i normalnom funkcijom bubrega (CrCl ≥ 90 ml/min i < 150 ml/min) nakon višekratnih 30-minutnih

intravenskih infuzija 500 mg imipenema/500 mg cilastatina + 250 mg relebaktama primijenjenih svakih 6 sati. Farmakokinetički parametri bili su slični nakon primjene jedne i više doza zbog minimalne akumulacije lijeka.

Vrijednosti Cmax i AUC-a imipenema, cilastatina i relebaktama povećavaju se proporcionalno dozi. Poluvrijeme eliminacije (t½) imipenema, cilastatina i relebaktama ne ovisi o dozi.

2589063132100k Tablica 4: Geometrijska srednja vrijednost (% geometrijskog koeficijenta varijacije) plazmatskih farmakokinetič ih parametara imipenema, cilastatina i relebaktama u stanju dinamičke ravnoteže nakon višekratnih 30-minutnih intravenskih infuzija

500 mg imipenema/500 mg cilastatina + 250 mg relebaktama, primijenjenih svakih 6 sati u zdravih odraslih osoba

Tablica 5: Geometrijska srednja vrijednost (% geometrijskog koeficijenta varijacije) plazmatskih farmakokinetičkih parametara imipenema i relebaktama u stanju dinamičke ravnoteže nakon višekratnih 30-minutnih intravenskih infuzija lijeka Recarbrio (500 mg

imipenema/500 mg cilastatina/250 mg relebaktama), primijenjenih svakih 6 sati u bolesnika s kompliciranom intraabdominalnom infekcijom ili kompliciranom infekcijom mokraćnog sustava kojima je CrCl ≥ 90 ml/min (na temelju populacijskog farmakokinetičkog modela)

13

2589063158882k Tablica 6: Geometrijska srednja vrijednost (% geometrijskog koeficijenta varijacije) plazmatskih farmakokinetič ih parametara imipenema i relebaktama u stanju dinamičke ravnoteže nakon višekratnih 30-minutnih intravenskih infuzija lijeka Recarbrio (500 mg9074641843024–– Imipenem RelebaktamAUC0 24 h (μM-h)812,2 (59,4)655,2 (47,9)Cmax (μM)159,1 (62,3)87,6 (43,8)CL (l/h) 8,2 (59,4) 4,4 (47,9)AUC0 24 h = površina ispod krivulje koncentracije tijekom vremena od 0 do 24 sata;Cmax = maksimalna koncentracija; CL = klirens iz plazme

imipenema/500 mg cilastatina + 250 mg relebaktama), primijenjenih svakih 6 sati u bolesnika s bolničkom pneumonijom ili pneumonijom povezanom s mehaničkom ventilacijom kojima je CrCl ≥ 90 ml/min (na temelju populacijskog farmakokinetičkog modela)

Distribucija

Vezanje imipenema i cilastatina za proteine plazme u ljudi iznosi približno 20%, odnosno 40%. Vezanje relebaktama za proteine u ljudskoj plazmi iznosi približno 22% i ne ovisi o koncentraciji.

Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže u ispitanika nakon višekratnih doza primijenjenih 30-minutnom infuzijom svakih 6 sati iznosi 24,3 l za imipenem, 13,8 l za cilastatin i 19,0 l za relebaktam.

Prodiranje u tekućinu plućne epitelne ovojnice (engl. epithelial lining fluid, ELF), izraženo kao omjer ukupne izloženosti lijeku u tekućini plućne epitelne ovojnice i izloženosti nevezanom lijeku u plazmi,

iznosilo je 55% za imipenem i 54% za relebaktam.

Biotransformacija

907464173786 Samostalno primijenjeni imipenem metabolizira se u bubrezima posredstvom enzima dehidropeptidaze-I, što dovodi do niske razine imipenema (u prosjeku 15 - 20% doze) pronađene u urinu u ljudi. Cilastatin, koji je inhibitor tog enzima, učinkovito sprječava bubrežni metabolizam, pa se kod istodobne primjene imipenema i cilastatina postižu odgovarajuće razine imipenema u urinu (približno 70% doze) koje omogućuju antibakterijsku aktivnost.

Cilastatin se prvenstveno eliminira urinom u obliku nepromijenjenog ishodišnog lijeka (približno 70 - 80% doze), a 10% doze čini N-acetil metabolit, koji ima inhibicijsku aktivnost protiv dehidropeptidaze-I usporedivu s onom ishodišnog lijeka.

Relebaktam se primarno uklanja izlučivanjem putem bubrega u obliku nepromijenjenog ishodišnog lijeka (više od 90% doze) i minimalno se metabolizira. Nepromijenjeni relebaktam bio je jedini spoj povezan s lijekom koji je pronađen u ljudskoj plazmi.

Eliminacija

Imipenem, cilastatin i relebaktam prvenstveno se izlučuju putem bubrega.

907464-103217ul t u Nakon primjene višekratnih doza od 500 mg imipenema, 500 mg cilastatina i 250 mg relebaktama u zdravih muškaraca, približno 63% primijenjene doze imipenema i 77% primijenjene doze cilastatina pronađeno je u rinu u obliku nepromijenjenog ishodišnog ijeka. Bubrežno izlučivanje imipenema i cilastatina uključuje i glomerularnu filtraciju i aktivnu ubularnu sekreciju. Više od 90% primijenjene doze relebaktama izlučilo se rinom u nepromijenjenom obliku. Srednja vrijednost bubrežnog klirensa relebaktama iznosi 135 ml/min, što je slično plazmatskom klirensu (148 ml/min) te ukazuje na to da se relebaktam gotovo u potpunosti eliminira putem bubrega. Bubrežni klirens nevezanog relebaktama veći je od brzine glomerularne filtracije, što ukazuje na to da u njegovoj bubrežnoj eliminaciji uz glomerularnu filtraciju sudjeluje i aktivna tubularna sekrecija, koja čini ~30% ukupnog klirensa.

14

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika relebaktama linearna je u ispitivanom rasponu doza od 25 mg do 1150 mg nakon

4319069168276 jednokratne intravenske primjene, kao i u ispitivanom rasponu doza od 50 mg do 625 mg nakon višekratne intravenske primjene svakih 6 sati tijekom najviše 7 dana. Nakon višekratnih 30-minutnih intravenskih infuzija relebaktama (50 - 625 mg) primijenjenih istodobno s 500 mg imipenema/500 mg

cilastatina svakih 6 sati tijekom najviše 7 dana u zdravih odraslih muškaraca s normalnom funkcijom bubrega opažena je minimalna akumulacija imipenema, cilastatina ili relebaktama.

Enzimi koji metaboliziraju lijekove

Nisu provedena ispitivanja kojima bi se ocijenio potencijal imipenema ili cilastatina za interakciju s enzimima CYP450.

Relebaktam pri klinički značajnim koncentracijama ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ni CYP3A4 in vitro u ljudskim jetrenim mikrosomima. Relebaktam

nije pokazao potencijal za in vitro induciranje CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4 u ljudskim hepatocitima. Stoga nije vjerojatno da će relebaktam uzrokovati klinički značajne interakcije s drugim lijekovima u kojima posreduju CYP enzimi.

Imipenem, cilastatin i relebaktam izlučuju se primarno putem bubrega u nepromijenjenom obliku, dok je metabolizam sporedan put eliminacije. Stoga nije vjerojatno da će Recarbrio ući u interakciju s

drugim lijekovima kada se primjenjuje istodobno s inhibitorima ili induktorima CYP enzima.

Membranski prijenosnici

Relebaktam pri klinički značajnim koncentracijama ne inhibira sljedeće jetrene i bubrežne prijenosnike in vitro: OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, P-gp, BCRP, MATE1, MATE2K ili BSEP.

2655206330 1684527351510s Relebaktam se aktivno izlučuje u urin. Nije supstrat prijenosnika OAT1, OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 ni MRP4, ali je supstrat prijenosnika OAT3, OAT4, MATE1 i MATE2K. Budući da aktivna tubularna sekrecija čini amo oko 30% ukupnog klirensa relebaktama, očekuje se da će njegova interakcija s drugim lijekovima zbog inhibicije tubularnih prijenosnika biti od minimalnog kliničkog značaja, što je potvrđeno kliničkim ispitivanjem interakcija između probenecida i lijeka Recarbrio (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju i populacijskoj farmakokinetičkoj analizi opažene su klinički značajne razlike u izloženosti (AUC) imipenemu, cilastatinu i relebaktamu s obzirom na stupanj oštećenja funkcije bubrega.

4753570160082 2802001351623b 4982966511643v 2871735803820 54046231124774 17543381284794 U kliničkom su ispitivanju geometrijske srednje vrijednosti AUC-a imipenema u usporedbi sa zdravim ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega bile do 1,4 puta veće u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega, 1,5 puta veće u olesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega te 2,5 puta veće u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega. Geometrijske srednje rijednosti AUC-a cilastatina u usporedbi sa zdravim ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega bile su do 1,6 puta veće u bolesnika s blagim, 1,9 puta veće u bolesnika s umjerenim, odnosno 5,6 puta veće u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega. Geometrijske srednje vrijednosti AUC-a relebaktama u usporedbi sa zdravim ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega bile su do 1,6 puta veće u bolesnika s blagim, 2,2 puta veće u bolesnika s umjerenim, odnosno 4,9 puta veće u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega. U bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti na hemodijalizi imipenem, cilastatin i relebaktam učinkovito se uklanjaju hemodijalizom.

15

Da bi se sistemska izloženost lijeku održala na razini sličnoj onoj u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, preporučuje se prilagoditi dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Bolesnici u završnom stadiju bubrežne bolesti na hemodijalizi trebaju primiti Recarbrio nakon hemodijalize

(vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Imipenem, cilastatin i relebaktam primarno se izlučuju putem bubrega; stoga, nije vjerojatno da će oštećenje funkcije jetre imati učinak na izloženost lijeku Recarbrio (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe/spol

U ispitivanju primjene lijeka u starijih osoba/osoba različitog spola i u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi nisu opažene klinički značajne razlike u izloženosti (AUC) imipenemu, cilastatinu i relebaktamu s obzirom na dob ili spol, izuzevši učinak funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).

Rasa

U kliničkim je ispitivanjima sudjelovao samo ograničen broj bolesnika koji nisu bili bijele rase, no ne očekuje se značajan utjecaj rase na farmakokinetiku imipenema, cilastatina i relebaktama.

Imipenem/cilastatin

4044315191256i Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza genotoksičnosti.

Ispitivanja na životinjama pokazala su da je toksičnost imipenema kao zasebnog lijeka bila ograničena na bubrege. Istodobna primjena cilastatina i imipenema u omjeru 1:1 spriječila je nefrotoksične učinke imipenema u kunića i majmuna. Dostupni dokazi ukazuju na to da cilastatin sprječava nefrotoksičnost tako što onemogućuje ulazak imipenema u tubularne stanice.

483523930246j 2243821322498u Teratološko ispitivanje na skotnim ženkama makaki majmuna kojima e primijenjen imipenem/cilastatinnatrij u dozama od 40/40 mg/kg/dan (bolusnom intravenskom injekcijom)

5800344495050i rezultiralo je toksičnošć za majku, koja je uključivala emezu, gubitak apetita, smanjenje tjelesne težine, proljev, gubitak ploda, a u nekim slučajevima i smrt. Kada su se skotnim ženkama makaki majmuna primjenjivale doze imipenema/cilastatinnatrija (približno 100/100 mg/kg/dan ili doze približno trostruko više od preporučene dnevne intravenske doze u ljudi) intravenskom nfuzijom brzinom koja je oponašala onu kod kliničke primjene lijeka u ljudi, opažena je minimalna nepodnošljivost u majke (povremena emeza), nijedan slučaj smrti majke i nijedan dokaz teratogenosti, no zabilježeno je povećanje stope gubitka embrija u usporedbi s kontrolnim skupinama (vidjeti

dio 4.6).

Nisu provedena dugoročna ispitivanja na životinjama kojima bi se ocijenio kancerogeni potencijal imipenema/cilastatina.

Relebaktam

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, reproduktivne toksičnosti ili genotoksičnosti.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti relebaktama.

Relebaktam koji se intravenski primjenjivao ženkama štakora u laktaciji u dozi od 450 mg/kg/dan (od 6. dana gestacije (GD 6) do 14. dana nakon okota (LD14)) izlučivao se u mlijeko u koncentraciji koja je iznosila približno 5% koncentracije lijeka u majčinoj plazmi.

16

390061930155p 2033444191953d 1843630643946 Ispitivanja na životinjama pokazuju da je relebaktam rimijenjen kao zaseban lijek uzrokovao bubrežnu tubularnu egeneraciju u majmuna pri AUC izloženosti 7 puta većoj od AUC izloženosti u ljudi nakon primjene maksimalne preporučene doze u ljudi. Pokazalo se da je bubrežna tubularna degeneracija reverzibilna nakon prekida primjene lijeka. Nisu utvrđeni dokazi nefrotoksičnosti pri AUC izloženosti koja je manja ili jednaka 3 puta većoj od AUC izloženosti u ljudi nakon primjene maksimalne preporučene doze u ljudi.

Natrijev hidrogenkarbonat

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Suhi prašak

30 mjeseci.

Nakon rekonstitucije i razrjeđivanja

295440130147p Razrijeđena otopina mora se odmah rimijeniti. Vrijeme od početka rekonstitucije do završetka intravenske infuzije ne smije biti dulje od dva sata.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Bočice čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Staklena bočica od 20 ml s gumenim čepom od 20 mm i aluminijskim zaštitnim zatvaračem.

Lijek je dostupan u pakiranjima od 25 bočica.

Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

601522830443i Recarbrio je dostupan u jednodoznoj bočici u obliku suhog praška koji se prije intravenske nfuzije mora rekonstituirati i dodatno razrijediti primjenom aseptične tehnike na način opisan u nastavku:

· Za pripremu otopine za infuziju sadržaj bočice mora se prenijeti u 100 ml odgovarajuće otopine za infuziju (vidjeti dijelove 6.2 i 6.3): otopine natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9%). U

4062343147824 iznimnim okolnostima kada se zbog kliničkih razloga ne može upotrijebiti otopina natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9%), umjesto nje se može upotrijebiti 5%-tna otopina glukoze.

· Izvucite 20 ml (dva puta po 10 ml) otapala iz odgovarajuće infuzijske vrećice i rekonstituirajte sadržaj bočice koristeći 10 ml otapala. Pripremljena suspenzija ne smije se primijeniti

izravnom intravenskom infuzijom.

· Nakon rekonstitucije dobro protresite bočicu i prenesite pripremljenu suspenziju u preostalih 80 ml otopine u infuzijskoj vrećici.

17

476423910546 · Dodajte preostalih 10 ml otapala za infuziju u bočicu i dobro je protresite kako biste osigurali prijenos čitavog sadržaja bočice; ponovite postupak prijenosa dobivene suspenzije u otopinu za infuziju prije primjene lijeka. Tresite pripremljenu mješavinu dok se ne razbistri.

3420744200648p · Boja rekonstituirane otopine lijeka Recarbrio kreće se u rasponu od bezbojne do žute. Nijanse boje unutar tog raspona ne utječu na otentnost lijeka.

· Bolesnicima s insuficijencijom bubrega primijenit će se smanjena doza lijeka Recarbrio, sukladno vrijednosti CrCl-a u pojedinog bolesnika, kao što je navedeno u Tablici 7. Pripremite 100 ml otopine za infuziju na prethodno opisan način. Odaberite volumen (ml) konačne otopine za infuziju potreban za primjenu odgovarajuće doze lijeka Recarbrio kako je

prikazano u Tablici 7.

Lijekove za parenteralnu primjenu potrebno je prije primjene vizualno pregledati zbog moguće prisutnosti čestica i promjene boje, kad god to otopina i spremnik dopuštaju. Otopinu je potrebno zbrinuti ako se uoče promjena boje ili vidljive čestice.

Tablica 7: Priprema doza lijeka Recarbrio

Klirens kreatinina (ml/min)	Doza lijeka Recarbrio (imipenem/cilastatin/relebaktam) (mg)	Volumen (ml) otopine koji je potrebno ukloniti i baciti iz pripravka	Volumen (ml) konačne otopine za infuziju potreban za primjenu
više ili jednako 90	500/500/250	N/P	100
manje od 90 do više ili jednako 60	400/400/200	20	80
manje od 60 do više ili	300/300/150	40	60
manje od 30 do više ili	200/200/100	60	40

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Kompatibilni lijekovi

1818877130391 3159500291326 Fizikalna kompatibilnost lijeka Recarbrio s odabranim injekcijskim lijekovima ocjenjivala se u dvama često dostupnim otapalima na Y-mjestu infuzije. U nastavku su navedeni kompatibilni lijekovi, zajedno s odgovarajućim kompatibilnim otapalom (tj. 5%-tnom otopinom glukoze za injekciju ili 0,9%-tnom otopinom natrijeva klorida za injekciju). Budući da nema dostupnih podataka o

kompatibilnosti, Recarbrio se ne smije primjenjivati istodobno istom intravenskom linijom (ili

4402455357665u kanilom) s drugim lijekovima osim onih navedenih u nastavku. Za potvrdu kompatibilnosti istodobne primjene vidjeti odgovarajuće informacije o lijeku za istodobno primijenjeni(e) lijek(ove). Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih nastavku.

Popis kompatibilnih injekcijskih lijekova za primjenu s 5%-tnom otopinom glukoze za injekciju ili

0,9%-tnom otopinom natrijeva klorida za injekciju kao otapalima

· deksmedetomidin

· dopamin

· adrenalin

· fentanil

· heparin

· midazolam

18

· noradrenalin

· fenilefrin

Kompatibilne vrećice za intravensku infuziju i infuzijski setovi

Recarbrio je kompatibilan sa sljedećim vrećicama za intravensku infuziju i infuzijskim setovima. Ne smije se koristiti nijedna vrećica za intravensku infuziju ni infuzijski set koji nije naveden u nastavku.

Vrećice za intravensku infuziju

Vrećice načinjene od polivinilklorida (PVC) i poliolefina (polipropilena i polietilena)

Setovi za intravensku infuziju (s cijevima)

305803337455d Setovi načinjeni od PVC-a koji sadrži i(2-etilheksil)ftalat (DEHP) i PVC-a obloženog polietilenom (PE).

Inkompatibilni lijekovi

Recarbrio za otopinu za infuziju fizikalno je inkompatibilan s propofolom u 5%-tnoj otopini dekstroze (koja se naziva i glukozom) ili 0,9%-tnoj otopini natrijeva klorida.

Recarbrio je antibiotik. Sadrži djelatne tvari imipenem, cilastatin i relebaktam.

Recarbrio se koristi u odraslih osoba za liječenje:

· određenih bakterijskih infekcija pluća (pneumonije)

· infekcija krvi povezanih s prethodno spomenutim infekcijama pluća

· infekcija uzrokovanih bakterijama koje drugi antibiotici možda ne mogu uništiti

Recarbrio se primjenjuje u bolesnika u dobi od 18 ili više godina.

Ne smijete primiti Recarbrio:

· ako ste alergični na imipenem, cilastatin, relebaktam ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

· ako ste alergični na antibiotike iz skupine karbapenema

· ako ste ikada imali tešku alergijsku reakciju na antibiotike iz skupine penicilina ili cefalosporina

Ako se bilo što od navedenoga odnosi na Vas, ne smijete primiti Recarbrio. Ako niste sigurni, obratite se liječniku ili medicinskoj sestri prije nego primite Recarbrio.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri prije nego primite Recarbrio:

· ako ste alergični na bilo koji lijek - naročito a antibiotike

· ako ste ikada imali konvulzije (napadaje)

· ako ste ikada osjećali smetenost ili imali trzaje mišića od primjene nekog lijeka

· ako uzimate lijek koji sadrži alproatnu kiselinu

· ako ste imali proljev dok ste uzimali antibiotike u prošlosti

· ako imate tegoba s bubrezima - liječnik će Vam možda sniziti dozu

Odmah obavijestite liječnika ako tijekom liječenja lijekom Recarbrio primijetite alergijsku reakciju, konvulzije (napadaje), proljev ili tegobe s bubrezima (pogledajte dio 3).

Djeca i adolescenti

Recarbrio se ne smije primjenjivati u djece ili adolescenata mlađih od 18 godina. To je zato što nije poznato je li primjena tog lijeka sigurna u tih bolesnika.

Drugi lijekovi i Recarbrio

Obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Obavijestite liječnika o svim lijekovima koje uzimate, a naročito ako uzimate:

· lijekove koji sadrže ganciklovir, a koriste se za liječenje nekih virusnih infekcija

· lijekove koji sadrže valproatnu kiselinu ili divalproeksnatrij, a obično se koriste za liječenje epilepsije, bipolarnog poremećaja ili migrene

· lijekove koji se koriste za kontrolu zgrušavanja krvi, kao što je varfarin

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego primite ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Recarbrio može uzrokovati omaglicu, tresenje i konvulzije ili napadaje. To može utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

Recarbrio sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži približno 37,5 mg natrija (glavnog sastojka kuhinjske soli) u jednoj bočici. To odgovara približno 2% preporučene maksimalne količine natrija koju bi odrasla osoba trebala dnevno

unijeti u organizam te se treba uzeti u obzir ako ste na dijeti s kontroliranim unosom natrija.

3. Kako ćete primati Recarbrio

Uobičajena doza je jedna bočica (koja sadrži 00 mg imipenema, 500 mg cilastatina i 250 mg relebaktama) svakih 6 sati. Ako imate tegoba s bubrezima, liječnik će Vam možda sniziti dozu.

Lijek se primjenjuje infuzijom kap po kap (drip) izravno u venu (‘intravenskom infuzijom’). Infuzija će trajati 30 minuta.

Liječenje obično traje od 5 do 14 dana, ovisno o vrsti infekcije koju imate i Vašem odgovoru na liječenje.

Ako primite više lijeka Recarbrio nego što ste trebali

Budući da će Vam Recarbrio davati liječnik ili medicinska sestra, nije vjerojatno da ćete primiti pogrešnu dozu. Ako mislite da ste primili previše lijeka Recarbrio, odmah o tome obavijestite liječnika

ili medicinsku sestru.

Ako ste propustili dozu lijeka Recarbrio

Ako mislite da niste primili dozu lijeka Recarbrio, odmah o tome obavijestite liječnika ili medicinsku sestru.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave

Odmah obavijestite liječnika ako primijetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojava – primjena lijeka mora se prekinuti:

· alergijske reakcije – znakovi mogu uključivati koprivnjaču, oticanje lica, usana, jezika ili grla, otežano disanje ili gutanje

· teške kožne reakcije (npr. težak osip, ljuštenje kože ili stvaranje mjehura na koži)

Ostale nuspojave

Česte: (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

· mučnina, povraćanje, roljev

· nalazi krvnih pretraga koji mogu ukazivati na promjene u radu jetre

· nalazi krvnih pretraga koji mogu ukazivati na povećan broj jedne vrste krvnih stanica koje se zovu ‘eozinofili’

· nalazi krvnih pretraga koji mogu ukazivati na povećan broj nekih vrsta bijelih krvnih stanica

· osip

· upala i bol uzrokovane krvnim ugruškom veni

Manje česte: (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

· koprivnjača

· svrbež kože

· napadaji i tegobe koje zahvaćaju živčani sustav, poput nevoljnog drhtanja

· smetenost

· vidjeti, čuti ili osjećati stvari koje ne postoje (halucinacije)

· omaglica, pospanost

· nizak krvni tlak

· nalazi krvnih pretraga koji mogu ukazivati na promjene u radu bubrega

· nalazi krvnih pretraga koji mogu ukazivati na smanjenje broja crvenih krvnih stanica, bijelih krvnih stanica i krvnih stanica koje se zovu krvne pločice

· nalazi krvnih pretraga koji mogu ukazivati na povećanje broja krvnih stanica koje se zovu krvne pločice

· poremećaji funkcije bubrega, jetre i krvi otkriveni krvnim pretragama

· bol ili crvenilo ili stvaranje uzdignuća na mjestu primjene lijeka

· vrućica

· nalazi krvne pretrage (koja se zove Coombsov test) koji ukazuju na prisutnost protutijela koja mogu uzrokovati anemiju uništavanjem crvenih krvnih stanica

Rijetke: (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

· gljivična infekcija (kandidijaza)

· promjene osjeta okusa

· bolest mozga, osjećaj trnaca i bockanja, lokalizirano nevoljno drhtanje

· gubitak sluha

· obojenje zuba i/ili jezika

· upala debelog crijeva praćena teškim proljevom (kolitis)

· nizak broj bijelih krvnih stanica, što tijelu može otežati borbu protiv infekcija

· upala jetre

· zatajenje jetre

· nemogućnost vršenja normalne funkcije bubrega

· promjene u količini mokraće, promjene u boji mokraće

· oticanje kože

· bolan osip sa simptomima nalik gripi

· crvenilo i ljuštenje kože

Vrlo rijetke: (mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba)

· upala želuca ili tankog crijeva (gastroenteritis)

· anemija uzrokovana uništenjem crvenih krvnih stanica, koja dovodi do pojave simptoma kao što su umor i bljedilo kože

· glavobolja

· pogoršanje rijetke bolesti koja je povezana sa slabošću mišića (pogoršanje mijastenije gravis)

· osjećaj vrtnje (vrtoglavica)

· zvonjava u ušima (tinitus)

· nepravilan srčani ritam, srce koje snažno ili brzo otkucava

· nelagoda u prsištu, poteškoće u disanju, neuobičajeno brzo i plitko disanje, bol u gornjem dijelu kralježnice

· bol u grlu

· navale crvenila, plavkasta promjena boje lica i usana, promjene u teksturi kože, prekomjerno znojenje

· povećanje proizvodnje sline

· upala crijeva s krvavim proljevom (hemoragični kolitis)

· bol u želucu

· žgaravica

· crven otečen jezik, prekomjeran broj uobičajenih izraslina na jeziku koje mu daju dlakav izgled

· težak gubitak funkcije jetre uzrokovan upalom (fulminantni hepatitis)

· bol u nekoliko zglobova

· svrbež stidnice u žena

· slabost, nedostatak energije

Nepoznate učestalosti: (učestalost se ne može procijeniti z dostupnih podataka)

· uznemirenost

· neuobičajene kretnje

· žutica (žuta boja kože i očiju)

· nalazi krvnih pretraga koji ukazuju na povećane vrijednosti spoja koji se zove laktatna dehidrogenaza (LDH), a koje mogu biti znak oštećenja tkiva

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti

izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici bočice iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Recarbrio sadrži

· Djelatne tvari su imipenem, cilastatin i relebaktam. Jedna bočica sadrži 500 mg imipenema, 500 mg cilastatina i 250 mg relebaktama.

· Drugi sastojak je natrijev hidrogenkarbonat.

Kako Recarbrio izgleda i sadržaj pakiranja

Recarbrio je bijeli do svjetložuti prašak za otopinu za infuziju koji e dostupan u staklenim bočicama. Veličina pakiranja: 25 bočica.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39 2031 BN Haarlem

Nizozemska

Proizvođač FAREVA Mirabel

Route de Marsat, Riom

63963, Clermont-Ferrand Cedex 9

Francuska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien MSD Belgium

Tél/Tel: +32(0)27766211 [email protected]

Bъlgariя

Merk Šarp i Doum Bъlgariя EOOD Tel: +359 2 819 3737

[email protected]

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel: +420 233 010 111 [email protected]

Danmark

MSD Danmark ApS Tlf.: + 45 4482 4000 [email protected]

Deutschland

MSD Sharp & Dohme GmbH

Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0) [email protected]

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6144 200 [email protected]

Ελλάδα

MSD Α.Φ.Ε.Ε.

Τηλ: +30 210 98 97 300

[email protected]

España

Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00

[email protected]

Lietuva

UAB Merck Sharp & Dohme Tel: + 370 5 278 02 47 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium

Tél/Tel: +32(0)27766211 [email protected]

Magyarország

MSD Pharma Hungary Kft. Tel: +36 1 888 5300 [email protected]

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) [email protected]

Nederland

Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000

(+31 23 5153153) [email protected]

Norge

MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 [email protected]

Österreich

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 [email protected]

Polska

MSD Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 549 51 00

[email protected]

France MSD France

Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40

Hrvatska

Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 [email protected]

Ireland

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited

Tel: +353 (0)1 2998700 [email protected]

Ísland Vistor hf.

Sími: + 354 535 7000

Italia

MSD Italia S.r.l.

Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) [email protected]

Κύπρος

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700) [email protected]

Latvija

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: + 371 67364224

[email protected]

Portugal

Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 [email protected]

România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: +40 21 529 29 00 [email protected]

Slovenija

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 5204 201

[email protected]

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel: +421 2 58282010 [email protected]

Suomi/Finland MSD Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 [email protected]

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 [email protected]

United Kingdom (Northern Ireland)

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited

Tel: +353 (0)1 2998700

[email protected]

Ova uputa je zadnji puta revidirana u {MM/GGGG}.

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Recarbrio je dostupan u jednodoznoj bočici u obliku suhog praška koji se prije intravenske infuzije mora rekonstituirati i dodatno razrijediti primjenom aseptične tehnike na način opisan u nastavku:

· Za pripremu otopine za infuziju sadržaj bočice mora se prenijeti u 100 ml odgovarajuće otopine za infuziju: otopine natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9%). U iznimnim okolnostima

kada se zbog kliničkih razloga ne može upotrijebiti otopina natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9%), umjesto nje se može upotrijebiti 5%-tna otopina glukoze.

· Izvucite 20 ml (dvaput po 10 ml) otapala iz odgovarajuće infuzijske vrećice i rekonstituirajte sadržaj bočice koristeći 10 ml otapala. Pripremljena suspenzija ne smije se

primijeniti izravnom intravenskom infuzijom.

· Nakon rekonstitucije dobro protresite bočicu i prenesite pripremljenu suspenziju u 80 ml otopine koja je preostala u infuzijskoj vrećici.

· Dodajte preostalih 10 ml otapala za infuziju u bočicu i dobro je protresite kako biste osigurali prijenos čitavog sadržaja bočice; ponovite postupak prijenosa dobivene suspenzije u otopinu za infuziju prije primjene lijeka. Tresite pripremljenu mješavinu dok

se ne razbistri.

· Boja rekonstituirane otopine lijeka Recarbrio kreće se u rasponu od bezbojne do žute. Nijanse boje unutar tog raspona ne utječu na potentnost lijeka.

· Bolesnicima s insuficijencijom bubrega primijenit će se smanjena doza lijeka Recarbrio, sukladno vrijednosti CrCl-a u pojedinog bolesnika, kao što je opisano u tablici u nastavku. Pripremite 100 ml otopine za infuziju na prethodno opisan način. Odaberite volumen (ml) konačne otopine za infuziju potreban za primjenu odgovarajuće doze lijeka Recarbrio

kako je opisano u tablici u nastavku.

Lijekove za parenteralnu primjenu potrebno je prije primjene vizualno pregledati zbog moguće prisutnosti čestica i promjene boje, kad god to otopina i spremnik dopuštaju. Otopinu e potrebno baciti ako se uoče promjena boje ili vidljive čestice.

Priprema doza lijeka Recarbrio

Klirens kreatinina (ml/min)	Doza lijeka Recarbrio (imipenem/cilastatin/relebaktam) (mg)	Volumen (ml) otopine koji je potrebno ukloniti i baciti iz pripravka	Volumen (ml) konačne otopine za infuziju potreban za primjenu
više ili jednako 90	500/500/250	N/P	100
manje od 90 do više ili jednako 60	400/400/200	20	80
manje od 60 do više ili	300/300/150	40	60
manje od 30 do više ili	200/200/100	60	40

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Kompatibilni lijekovi

Fizikalna kompatibilnost lijeka Recarbrio s odabranim injekcijskim lijekovima ocjenjivala se u dvama često dostupnim otapalima na Y-mjestu infuzije. U nastavku su navedeni kompatibilni lijekovi, zajedno s odgovarajućim kompatibilnim otapalom (tj. 5%-tnom otopinom glukoze za injekciju ili 0,9%-tnom otopinom natrijeva klorida za injekciju). Budući da nema dostupnih podataka o

kompatibilnosti, Recarbrio se ne smije primjenjivati istodobno istom intravenskom linijom (ili

kanilom) s drugim lijekovima osim onih navedenih u nastavku. Za potvrdu kompatibilnosti istodobne primjene vidjeti odgovarajuće informacije o lijeku za istodobno primijenjeni(e) lijek(ove). Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u nastavku.

Popis kompatibilnih injekcijskih lijekova za primjenu s 5%-tnom otopinom glukoze za injekciju ili

0,9%-tnom otopinom natrijeva klorida za injekciju kao otapalima

· deksmedetomidin

· dopamin

· adrenalin

· fentanil

· heparin

· midazolam

· noradrenalin

· fenilefrin

Kompatibilne vrećice za intravensku infuziju i infuzijski setovi

Recarbrio je kompatibilan sa sljedećim vrećicama za intravensku infuziju i infuzijskim setovima. Ne smije se koristiti nijedna vrećica za intravensku infuziju ni infuzijski set koji nije naveden u nastavku.

Vrećice za intravensku infuziju

Vrećice načinjene od polivinilklorida (PVC) i poliolefina (polipropilena i polietilena)

Setovi za intravensku infuziju (s cijevima)

Setovi načinjeni od PVC-a koji sadrži di(2-etilheksil)ftalat (DEHP) i PVC-a obloženog polietilenom (PE).

Inkompatibilni lijekovi

Recarbrio za otopinu za infuziju fizikalno je inkompatibilan s propofolom u 5%-tnoj otopini dekstroze (koja se naziva i glukozom) ili 0,9%-tnoj otopini natrijeva klorida.

Nakon rekonstitucije i razrjeđivanja

Razrijeđena otopina mora se odmah primijeniti. Vrijeme od početka rekonstitucije do završetka intravenske infuzije ne smije biti dulje od dva sata.