Reblozyl*

4. KLINIČKI PODACI

Reblozyl je indiciran u odraslih za liječenje anemije ovisne o transfuziji zbog mijelodisplastičnog sindroma (MDS) vrlo niskog, niskog i srednjeg rizika (vidjeti dio 5.1).

Reblozyl je indiciran u odraslih za liječenje anemije povezane s beta-talasemijom ovisnom o transfuziji i anemije povezane s beta-talasemijom neovisnom o transfuziji (vidjeti dio 5.1).

Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju hematoloških bolesti.

Doziranje

Prije svake primjene lijeka Reblozyl, potrebno je procijeniti razinu hemoglobina (Hb) u bolesnika. U slučaju transfuzije eritrocita prije doziranja, razinu Hb prije transfuzije treba uzeti u obzir u svrhu doziranja.

Preporučena početna doza lijeka Reblozyl je 1 mg/kg primijenjena jednom svaka 3 tjedna.

· Mijelodisplastični sindromi

Preporučeni raspon poželjne koncentracije Hb iznosi između 10 g/dl i 12 g/dl. Povećanje doze zbog nedostatnog terapijskog odgovora prikazano je u tablici u nastavku.

Tablica 1: Povećanje doze zbog nedostatnog terapijskog odgovora

903732-2462629Doza od 1 mg/kg Povećanje doze Ako nakon najmanje 2 uzastopne doze od 1 mg/kg u bolesnika · i dalje postoji potreba za transfuzijom eritrocita ili · nije postignuta koncentracija Hb ≥ 10 g/dl i povećanje koncentracije Hb je < 1 g/dl · Dozu treba povećati na 1,33 mg/kg Doza od 1,33 mg/kg Povećanje doze Ako nakon najmanje 2 uzastopne doze od 1,33 mg/kg u bolesnika · i dalje postoji potreba za transfuzijom eritrocita ili · nije postignuta koncentracija Hb ≥ 10 g/dl i povećanje koncentracije Hb je < 1 g/dl · Dozu treba povećati na 1,75 mg/kg

Povećanje doze ne smije se provoditi češće od svakih 6 tjedana (2 primjene) i ne smije prijeći maksimalnu dozu od 1,75 mg/kg svaka 3 tjedna. Dozu se ne smije povećavati odmah nakon odgode doze.

U bolesnika s razinom Hb > 9 g/dl prije primjene doze, koji nisu postigli neovisnost o transfuziji, može biti potrebno povećanje doze prema odluci liječnika; nije moguće isključiti rizik od povećanja razine Hb iznad ciljne granične vrijednosti uz istodobnu primjenu transfuzije.

Ako bolesnik izgubi odgovor (tj. neovisnost o transfuziji), dozu lijeka treba povećati za jednu razinu doze (vidjeti tablicu 2).

· β-talasemija ovisna o transfuziji

U bolesnika koji ne postignu odgovor, koji se definira kao smanjenje opterećenja transfuzijom eritrocita za najmanje trećinu nakon ≥ 2 uzastopne doze (6 tjedana) kod početne doze od

1 mg/kg, dozu lijeka treba povećati na 1,25 mg/kg. Doza se ne smije povećavati iznad maksimalne doze od 1,25 mg/kg svaka 3 tjedna.

Ako bolesnik izgubi odgovor (ako dođe do ponovnog povećanja opterećenja transfuzijom eritrocita nakon početnog odgovora), dozu lijeka treba povećati za jednu razinu doze (vidjeti tablicu 3).

· β-talasemija neovisna o transfuziji

U bolesnika koji ne postignu odgovor ili se odgovor ne održi, a koji se definira kao povećanje Hb vrijednosti prije primjene doze ≥ 1 g/dl u odnosu na početnu vrijednost, nakon primjene

≥ 2 uzastopne doze (6 tjedana) jednake razine (bez transfuzija, tj. najmanje 3 tjedna nakon zadnje transfuzije), tada dozu lijeka treba povećati za jednu razinu (vidjeti tablicu 3). Doza ne smije premašiti maksimalnu dozu od 1,25 mg/kg svaka 3 tjedna.

Povećanje na sljedeću razinu doze

Povećanje na sljedeću razinu doze na temelju trenutne doze prikazano je u nastavku.

Tablica 2: Povećanje na sljedeću razinu doze za MDS

Trenutna doza	Povećana doza
0,8 mg/kg	1 mg/kg
1 mg/kg	1,33 mg/kg
1,33 mg/kg	1,75 mg/kg

Tablica 3: Povećanje na sljedeću razinu doze za β-talasemiju

972311-815593Trenutna doza Povećana doza 0,6 mg/kg* 0,8 mg/kg 0,8 mg/kg 1 mg/kg 1 mg/kg 1,25 mg/kg * Odnosi se samo na β-talasemiju neovisnu o transfuziji.

Smanjenje doze i odgoda doze

U slučaju povećanja Hb > 2 g/dl u roku od 3 tjedna u odsutnosti transfuzije, u usporedbi s Hb vrijednošću pri prethodnoj dozi, dozu lijeka Reblozyl treba smanjiti za jednu razinu doze.

Ako je Hb ≥ 12 g/dl u odsutnosti transfuzije tijekom najmanje 3 tjedna, dozu lijeka treba odgoditi sve dok Hb ne iznosi ≤ 11 g/dl. Ako istodobno postoji i brzo povećanje vrijednosti Hb u odnosu na vrijednost pri prethodnoj dozi (> 2 g/dl u roku od 3 tjedna u odsutnosti transfuzije), nakon odgode doze treba razmotriti smanjenje doze za jednu razinu.

Doza se ne smije smanjiti ispod 0,8 mg/kg (kod MDS-a ili β-talasemije ovisne o transfuziji) i ispod 0,6 mg/kg (kod β-talasemije neovisne o transfuziji).

Smanjena doza tijekom liječenja luspaterceptom prikazana je u nastavku.

Tablica 4: Smanjena doza za MDS

Trenutna doza	Smanjena doza
1,75 mg/kg	1,33 mg/kg
1,33 mg/kg	1 mg/kg
1 mg/kg	0,8 mg/kg

Tablica 5: Smanjena doza za β-talasemiju

972311-816288Trenutna doza Smanjena doza 1,25 mg/kg 1 mg/kg 1 mg/kg 0,8 mg/kg 0,8 mg/kg 0,6 mg/kg* * Odnosi se samo na β-talasemiju neovisnu o transfuziji.

Prilagodba doze zbog nuspojava

Upute o tome kada prekinuti primjenu ili smanjiti dozu zbog nuspojava povezanih s liječenjem luspaterceptom prikazane su u tablici 6.

Tablica 6: Upute za prilagodbu doze

Nuspojave povezane s liječenjem*	Upute za primjenu doze
Nuspojave 2. stupnja (vidjeti dio 4.8), uključujući hipertenziju 2. stupnja (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8)	· prekinuti liječenje
Hipertenzija ≥ 3. stupnja (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8)	· prekinuti liječenje

903732-1597405Nuspojave povezane s liječenjem* Upute za primjenu doze Druge perzistentne nuspojave ≥ 3. stupnja (vidjeti dio 4.8) · prekinuti liječenje · kad se nuspojava smanjila ili vratila na početno stanje, ponovno započeti liječenje u prethodnoj dozi ili smanjenoj dozi prema smjernicama za smanjenje doze Ekstramedularne hematopoetske (EMH) mase koje uzrokuju ozbiljne komplikacije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8) · prestati s liječenjem * Nuspojave 1. stupnja: blage; 2. stupnja: umjerene; 3. stupnja: teške; 4. stupnja: životno opasne

Propuštene doze

U slučaju propuštene ili odgođene primjene lijeka, bolesniku treba primijeniti Reblozyl što je prije moguće, a doziranje se nastavlja kako je propisano uz najmanje 3 tjedna između doza.

Bolesnici s gubitkom odgovora

Ako se u bolesnika izgubi odgovor na Reblozyl, potrebno je procijeniti uzročne čimbenike (npr. događaj krvarenja). Ako su isključeni tipični uzroci gubitka hematološkog odgovora, potrebno je razmotriti povećanje doze kao što je prethodno opisano za odgovarajuću indikaciju (vidjeti tablice 2 i 3).

Prekid

Liječenje lijekom Reblozyl treba prekinuti ako se nakon 9 tjedana liječenja (3 doze) pri najvišoj razini doze ne smanji opterećenje transfuzijom (u bolesnika s β-talasemijom ovisnom o transfuziji) ili se vrijednost Hb ne poveća u odnosu na početnu vrijednost u odsutnosti transfuzije (u bolesnika s β-talasemijom neovisnom o transfuziji) ili se ne smanji opterećenje transfuzijom i ne poveća vrijednost Hb u odnosu na početnu vrijednost (za bolesnike s

MDS-om), a nisu pronađena alternativna objašnjenja za neuspjeh odgovora (npr. krvarenje, kirurški zahvat, druge istodobne bolesti) ili ako se u nekom trenutku pojavi neprihvatljiva toksičnost.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati početnu dozu lijeka Reblozyl (vidjeti dio 5.2). Za bolesnike s β-talasemijom u dobi ≥ 60 godina dostupni su ograničeni podaci.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba početne doze u bolesnika s ukupnim bilirubinom > gornje granice normalnih vrijednosti (GGN) i/ili alanin aminotransferazom (ALT) ili aspartat aminotransferazom (AST) < 3 × GGN (vidjeti dio 5.2).

Ne može se dati specifična preporuka za doziranje u bolesnika s ALT-om ili AST-om

≥ 3 × GGN ili oštećenjem jetrene funkcije CTCAE ≥ 3. stupnja zbog nedostatka podataka (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati početnu dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (individualna procijenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] ≥ 30 do < 89 ml/min).

Nije moguće dati specifičnu preporuku za doziranje u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (individualni eGFR < 30 ml/min) zbog nedostatka kliničkih podataka (vidjeti dio 5.2). U bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije na početku liječenja opaženo je da imaju veću izloženost (vidjeti dio 5.2). Posljedično tome te bolesnike treba pomno pratiti zbog mogućih nuspojava i u skladu s tim prilagoditi dozu (vidjeti tablicu 6).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Reblozyl u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju mijelodisplastičnih sindroma ili u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 6 godina s β-talasemijom. Sigurnost i djelotvornost lijeka Reblozyl u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 godina do manje od 18 godina nisu još ustanovljene kod β-talasemije. Za nekliničke podatke, vidjeti dio 5.3.

Način primjene

Za supkutanu primjenu.

Nakon rekonstitucije, otopinu lijeka Reblozyl treba ubrizgati supkutano u nadlakticu, bedro ili abdomen. Točan ukupni volumen rekonstituirane otopine potrebne za bolesnika treba izračunati i polako povući iz bočica(e) s jednokratnom dozom u štrcaljku.

Preporučeni maksimalni volumen lijeka po mjestu ubrizgavanja je 1,2 ml. Ako je potrebno ubrizgati više od 1,2 ml, ukupan volumen treba podijeliti na odvojene injekcije sličnih volumena i primijeniti u različita mjesta na istim anatomskim područjima, ali na suprotnim stranama tijela.

Ako su potrebne višestruke injekcije, za svaku supkutanu injekciju moraju se upotrijebiti nova štrcaljka i igla. Ne smije se primijeniti više od jedne doze iz bočice.

Ako se otopina lijeka Reblozyl čuva u hladnjaku nakon rekonstitucije, potrebno ju je izvaditi iz hladnjaka 15 – 30 minuta prije ubrizgavanja kako bi se omogućilo da dosegne sobnu temperaturu. To će davanje injekcije učiniti ugodnijim.

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

· Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

· Trudnoća (vidjeti dio 4.6)

· Bolesnici kojima je potrebno liječenje radi kontrole rasta EMH masa (vidjeti dio 4.4).

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Tromboembolijski događaji

U bolesnika s β-talasemijom, tromboembolijski događaji prijavljeni su u 3,6 % (8/223) bolesnika liječenih luspaterceptom u dvostruko slijepoj fazi ključnog ispitivanja u bolesnika ovisnih o transfuziji i u 0,7 % (1/134) bolesnika tijekom otvorene faze ključnog ispitivanja u bolesnika neovisnih o transfuziji. Prijavljeni tromboembolijski događaji uključivali su duboku vensku trombozu (DVT), trombozu portalne vene, plućnu emboliju, ishemijski moždani udar i površinski tromboflebitis (vidjeti dio 4.8). Svim bolesnicima s tromboembolijskim događajima napravljena je splenektomija i imali su barem jedan drugi čimbenik rizika za razvoj tromboembolijskog događaja (npr. povijest trombocitoze ili istodobnu primjenu hormonske nadomjesne terapije). Pojava tromboembolijskog događaja nije u korelaciji s povišenim razinama Hb. Potrebno je procijeniti potencijalnu korist od liječenja luspaterceptom u odnosu na potencijalni rizik za razvoj tromboembolijskih događaja u bolesnika s β-talasemijom sa splenektomijom i drugim čimbenicima rizika za razvoj tromboembolijskih događaja. Potrebno

je razmotriti tromboprofilaksu u skladu s trenutno važećim kliničkim smjernicama u bolesnika s β-talasemijom s većim rizikom.

U bolesnika s MDS-om, tromboembolijski događaji prijavljeni su u 3,9 % (13/335) bolesnika liječenih luspaterceptom. Prijavljeni tromboembolijski događaji uključivali su cerebralnu ishemiju i cerebrovaskularni inzult u 1,2 % (4/335) bolesnika. Svi su tromboembolijski događaji nastali u bolesnika sa značajnim čimbenicima rizika (fibrilacija atrija, moždani udar ili zatajivanje srca i periferna vaskularna bolest) i nisu korelirali s povišenom vrijednošću Hb, brojem trombocita ili hipertenzijom.

Ekstramedularne hematopoetske mase

U bolesnika s β-talasemijom ovisnom o transfuziji, ekstramedularne hematopoetske (EMH) mase zabilježene su u 3,2 % (10/315) bolesnika liječenih luspaterceptom u ključnom kliničkom ispitivanju i u dugoročnom ispitivanju praćenja. Simptome kompresije kralježnične moždine uzrokovane EMH masama imalo je 1,9 % (6/315) bolesnika liječenih luspaterceptom (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika s β-talasemijom neovisnom o transfuziji, EMH mase zabilježene su u 6,3 % (6/96) bolesnika liječenih luspaterceptom u ključnom kliničkom ispitivanju. Do kompresije kralježnične moždine uzrokovane EMH masama došlo je u 1 % (1/96) bolesnika liječenih luspaterceptom. Tijekom otvorenog dijela ispitivanja, EMH mase zabilježene su u još

2 bolesnika, što je činilo ukupno 8/134 (6 %) bolesnika (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika s EMH masom može doći do njenog pogoršanja i komplikacija tijekom liječenja. Znakovi i simptomi mogu se razlikovati ovisno o anatomskom području. Bolesnike treba pratiti na početku i tijekom liječenja zbog pojave simptoma i znakova komplikacija prouzročenih EMH masama i liječiti ih prema kliničkim smjernicama. U slučaju ozbiljnih komplikacija zbog EMH masa, liječenje luspaterceptom treba prekinuti.

Povišen krvni tlak

U ključnim kliničkim ispitivanjima MDS-a i β-talasemije, bolesnici liječeni luspaterceptom imali su prosječno povećanje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka do 5 mmHg u odnosu na početnu vrijednost (vidjeti dio 4.8).

Povećana incidencija hipertenzije zabilježena je u prvih 12 mjeseci liječenja u bolesnika s β-talasemijom neovisnom o transfuziji liječenih luspaterceptom (vidjeti dio 4.8).

Liječenje smije započeti samo ako je krvni tlak dobro kontroliran. Krvni tlak treba mjeriti prije svake primjene luspatercepta. Dozu luspatercepta može biti potrebno prilagoditi ili odgoditi, a bolesnike treba liječiti prema važećim kliničkim smjernicama za liječenje hipertenzije (vidjeti tablicu 6 u dijelu 4.2). Potencijalnu korist liječenja Reblozylom treba ponovno procijeniti u slučaju perzistentne hipertenzije ili pogoršanja otprije prisutne hipertenzije.

Traumatski prijelom

U bolesnika s β-talasemijom ovisnom o transfuziji, traumatski prijelomi zabilježeni su u 0,4 % (1/223) bolesnika liječenih luspaterceptom.

U bolesnika s β-talasemijom neovisnom o transfuziji, traumatski prijelomi zabilježeni su u 8,3 % (8/96) bolesnika liječenih luspaterceptom. Bolesnike je potrebno upozoriti na rizik od traumatskog prijeloma.

Pomoćne tvari

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Sadržaj polisorbata 80

Ovaj lijek sadrži 0,1 mg polisorbata 80 u jednoj bočici od 25 mg ili 0,3 mg polisorbata 80 u jednoj bočici od 75 mg, što odgovara 0,2 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.

Nisu provedena službena klinička ispitivanja interakcija. Istodobna primjena lijekova za keliranje željeza nije utjecala na farmakokinetiku luspatercepta.

Žene u reproduktivnoj dobi/kontracepcija u žena

Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Reblozyl i još najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze. Prije početka liječenja lijekom Reblozyl, potrebno je provesti test na trudnoću kod žena reproduktivne dobi i dati im karticu za bolesnicu.

Trudnoća

Liječenje lijekom Reblozyl ne smije se započeti ako je žena trudna (vidjeti dio 4.3). Nema podataka o primjeni Reblozyla u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su

reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Reblozyl je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Ako bolesnica zatrudni, treba prekinuti primjenu lijeka Reblozyl.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se luspatercept ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Luspatercept je otkriven u mlijeku štakora u laktaciji (vidjeti dio 5.3). Zbog nepoznatih štetnih učinaka luspatercepta u novorođenčadi/dojenčadi, potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje tijekom liječenja lijekom Reblozyl i još 3 mjeseca nakon posljednje doze ili prekinuti liječenje Reblozylom, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Učinak luspatercepta na plodnost u ljudi nije poznat. Na temelju nalaza na životinjama, luspatercept može ugroziti plodnost kod ženki (vidjeti dio 5.3).

Reblozyl malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Sposobnost reagiranja pri obavljanju tih zadataka može biti smanjena zbog rizika od umora, vrtoglavice, omaglice ili sinkope (vidjeti dio 4.8). Stoga bolesnike treba savjetovati da budu oprezni dok ne saznaju utječe li lijek na njihovu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

· Mijelodisplastični sindromi

Najčešće prijavljene nuspojave kod bolesnika koji su primali Reblozyl (najmanje 15 % bolesnika) bile su umor, proljev, mučnina, astenija, omaglica, periferni edemi i bol u leđima. Najčešće prijavljene nuspojave ≥ 3. stupnja (najmanje 2 % bolesnika) bile su događaji

hipertenzije (12,5 %), sinkopa (3,6 %), dispneja (2,7 %), umor (2,4 %) i trombocitopenija (2,4 %). Najčešće prijavljene ozbiljne nuspojave (najmanje 1 % bolesnika) bile su infekcije mokraćnog sustava (1,8 %), dispneja (1,5 %) i bol u leđima (1,2 %).

Astenija, umor, mučnina, proljev, hipertenzija, dispneja, omaglica i glavobolja češće su se pojavljivali tijekom prva 3 mjeseca liječenja.

Liječenje je prekinuto zbog štetnog događaja u 10,1 % bolesnika liječenih luspaterceptom. Najčešći razlog za prekid liječenja u skupini liječenoj luspaterceptom bila je progresija osnovne bolesti, tj. MDS-a.

U 24,3 % bolesnika liječenih luspaterceptom, primjena doze je odgođena zbog vrijednosti Hb prije primjene doze od ≥ 12 g/dl.

· β-talasemija ovisna o transfuziji

Najčešće prijavljene nuspojave u bolesnika koji su primali Reblozyl (najmanje 15 % bolesnika) bile su glavobolja, bol u kostima i artralgija. Najčešće prijavljena nuspojava ≥ 3. stupnja bila je hiperuricemija. Najozbiljnije prijavljene nuspojave uključivale su tromboembolijske događaje duboke venske tromboze, ishemijski moždani udar, trombozu portalne vene i plućnu emboliju (vidjeti dio 4.4).

Bol u kostima, astenija, umor, omaglica i glavobolja pojavile su se češće tijekom prva 3 mjeseca liječenja.

Prekid liječenja zbog nuspojave dogodio se u 2,6 % bolesnika liječenih luspaterceptom. Nuspojave koje su dovele do prekida liječenja u skupini liječenoj luspaterceptom bile su artralgija, bol u leđima, bol u kostima i glavobolja.

· β-talasemija neovisna o transfuziji

U bolesnika koji su primali Reblozyl najčešće prijavljene nuspojave (u najmanje 15 % bolesnika) bile su bol u kostima, glavobolja, artralgija, bol u leđima, prehipertenzija i hipertenzija. Najčešće prijavljena nuspojava ≥ 3. stupnja, i ujedno najozbiljnija nuspojava (u najmanje 2 % bolesnika), bio je traumatski prijelom. Do kompresije kralježnične moždine zbog EMH masa došlo je u 1 % bolesnika.

Bol u kostima, bol u leđima, infekcija gornjih dišnih puteva, artralgija, glavobolja i prehipertenzija pojavili su se češće tijekom prva 3 mjeseca liječenja.

Nuspojave većinom nisu bile ozbiljne i nisu zahtijevale prestanak liječenja. Do prestanka liječenja zbog nuspojave došlo je u 3,1 % bolesnika liječena luspaterceptom. Nuspojave koje su dovele do prestanka liječenja bile su kompresija kralježnične moždine, ekstramedularna hematopoeza i artralgija.

Tablični popis nuspojava

Najviša učestalost za svaku nuspojavu koja je primijećena i prijavljena u bolesnika u ključnim ispitivanjima MDS-a, β-talasemije i dugoročnog praćenja prikazana je u tablici 7 u nastavku. Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i preporučenom pojmu. Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 7: Nuspojave u bolesnika liječenih lijekom Reblozyl za MDS i/ili β-talasemiju u četiri ključna ispitivanja 9418321047369

Klasifikacija organskih sustava	Preporučeni pojam	Učestalost (svi stupnjevi) za MDS	Učestalost (svi stupnjevi)
Infekcije i infestacije	bronhitis	često	čestoa
	infekcija mokraćnih puteva	vrlo često	čestoa
	infekcija dišnih puteva	često
	infekcija gornjih dišnih puteva	često	vrlo čestoa
	gripa	često	vrlo često
Poremećaji krvi i limfnog sustava	ekstramedularna hematopoezaVI	nepoznatoVII	često
	trombocitopenija	često
Poremećaji imunološkog sustava	preosjetljivostI, IV	često	često
Poremećaji metabolizma i prehrane	hiperuricemija	često	često
	dehidracija	često
	smanjen apetit	često
	poremećaj ravnoteže elektrolitaIX	vrlo često
Psihijatrijski poremećaji	nesanica	često	vrlo čestob
	anksioznost	često	često
	iritabilnost		često
	stanje konfuzije	često
Poremećaji živčanog sustava	omaglica	vrlo često	vrlo često
	glavobolja	vrlo često	vrlo često
	migrena		čestob
	kompresija kralježnične moždineVI		često
	sinkopa/presinkopa	često	čestoa
Poremećaji uha i labirinta	vrtoglavica/položajna vrtoglavica	često	čestoa
Srčani poremećaji	fibrilacija atrija	često
	zatajivanje srca	često
Krvožilni poremećaji	prehipertenzija		vrlo čestob
	hipertenzijaII, VI	vrlo često	vrlo često
	tahikardija	često
	tromboembolijski događajiIV, VI	često	često
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	kašalj	vrlo često
	epistaksa	često	čestob
	dispnejaVIII	vrlo često	često
Poremećaji probavnog sustava	bol u abdomenu	često	vrlo čestob
	nelagoda u abdomenu	često
	proljev	vrlo često	vrlo čestoa
	mučnina	vrlo često	vrlo često

941832-5705220Klasifikacija organskih sustava Preporučeni pojam Učestalost (svi stupnjevi) za MDS Učestalost (svi stupnjevi) za β-talasemiju Poremećaji kože i potkožnog tkiva hiperhidroza često Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva bol u leđima vrlo često vrlo često artralgijaVI često vrlo često bol u kostimaVI često vrlo često mialgija često mišićna slabost često Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava proteinurija čestob albuminurija čestob oštećenje bubregaX često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene nekardijalna bol u prsištu često bolest slična gripi često umor vrlo često vrlo čestoa astenija vrlo često vrlo često reakcije na mjestu injekcijeIII, VI često često perferni edemi vrlo često Pretrage povišena razina alanin aminotransferaze često čestoV povišena razina aspartat aminotransferaze često vrlo čestoV povišen razina bilirubina u krvi često vrlo čestoV povišena razina gama-glutamiltransferaze često Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije traumatski prijelomVI čestob Četiri ključna ispitivanja uključuju: ACE-536-MDS-001 (MDS uz refraktornost na lijek ili nepodnošenje lijeka koji stimulira eritropoezu), ACE-536-MDS-002, ACE-536-B-THAL-001 (β-talasemija ovisna o transfuziji) i

ACE-536-B-THAL-002 (β-talasemija neovisna o transfuziji).

I Preosjetljivost uključuje edem vjeđa, preosjetljivost na lijek, oticanje lica, periorbitalni edem, edem lica, angioedem, oticanje usana, izbijanje kožnih promjena uzrokovano lijekom.

II Hipertenzija uključuje esencijalnu hipertenziju, hipertenziju i hipertenzivnu krizu.

III Reakcije na mjestu injiciranja uključuju eritem na mjestu ubrizgavanja, svrbež na mjestu ubrizgavanja, oticanje na mjestu ubrizgavanja i osip na mjestu ubrizgavanja.

IV Tromboembolijski događaji uključuju duboku vensku trombozu, trombozu portalne vene, ishemijski moždani udar i plućnu emboliju.

V Učestalost se temelji na laboratorijskim vrijednostima bilo kojeg stupnja. VI Vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava.

VII Zabilježeno samo u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet.

VIII U ispitivanju ACE-536-MDS-002, dispneja uključuje dispneju u naporu.

IX Poremećaj ravnoteže elektrolita uključuje poremećaje metabolizma kosti, kalcija, magnezija i fosfora i stanja povezana s ravnotežom elektrolita i tekućine.

X Nuspojava uključuje slične/grupirane pojmove.

a Nuspojave zabilježene u ispitivanju β-talasemije ovisne o transfuziji ACE-536-B-THAL-001.

b Nuspojave zabilježene u ispitivanju β-talasemije neovisne o transfuziji ACE-536-B-THAL-002.

Opis odabranih nuspojava

Bol u kostima

Bol u kostima prijavljena je u 2,4 % bolesnika s MDS-om liječenih luspaterceptom, a svi su događaji bili 1. – 2. stupnja.

Bol u kostima prijavljena je u 19,7 % bolesnika s β-talasemijom ovisnom o transfuziji liječenih luspaterceptom (placebo 8,3 %), a većina događaja (41/44) bila je 1. – 2. stupnja, dok su

3 događaja bila 3. stupnja. Jedan od 44 događaja bio je ozbiljan, a 1 je događaj doveo do prekida liječenja. Bol u kostima bila je najčešća u prva 3 mjeseca (16,6 %) u odnosu na razdoblje od 4. do 6. mjeseca (3,7 %).

Bol u kostima prijavljena je u 36,5 % bolesnika s β-talasemijom neovisnom o transfuziji liječenih luspaterceptom (placebo 6,1 %), a većina događaja (32/35) bila je 1. – 2. stupnja, dok su 3 događaja bila 3. stupnja. Nijedan bolesnik nije prekinuo liječenje zbog bolova u kostima.

Artralgija

Artralgija je prijavljena u 7,2 % bolesnika s MDS-om liječenih luspaterceptom, a u 0,6 % slučajeva bila je ≥ 3. stupnja.

Artralgija je prijavljena u 19,3 % bolesnika s β-talasemijom ovisnom o transfuziji liječenih luspaterceptom (placebo 11,9 %), a dovela je do prekida liječenja u 2 bolesnika (0,9 %).

Artralgija je prijavljena u 29,2 % bolesnika s β-talasemijom neovisnom o transfuziji liječenih luspaterceptom (placebo 14,3 %), a većina događaja (26/28) bila je 1. – 2. stupnja, dok su

2 događaja bila 3. stupnja. Artralgija je dovela do prekida liječenja u 1 bolesnika (1 %).

Hipertenzija

Bolesnici s MDS-om i β-talasemijom liječeni luspaterceptom imali su prosječno povećanje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka do 5 mmHg od početne vrijednosti koje nije primijećeno u bolesnika koji su primali placebo.

Događaji hipertenzije prijavljeni su u 12,5 % bolesnika s MDS-om liječenih luspaterceptom (placebo 9,2 %). Događaji hipertenzije 3. stupnja prijavljeni su u 25/335 bolesnika (7,5 %) liječenih luspaterceptom (placebo 3,9 %).

Hipertenzija je prijavljena u 19,8 % bolesnika s β-talasemijom neovisnom o transfuziji liječenih luspaterceptom (placebo 2 %). Većina događaja (16/19) bila je 1. – 2. stupnja, a 3 događaja bila su 3. stupnja (3,1 %) u bolesnika liječenih luspaterceptom (placebo 0 %). Povećana incidencija hipertenzije opažena je tijekom vremena u prvih 8 do 12 mjeseci u bolesnika s β-talasemijom neovisnom o transfuziji liječenih luspaterceptom. Vidjeti dio 4.4.

Hipertenzija je prijavljena u 8,1 % bolesnika s β-talasemijom ovisnom o transfuziji liječenih luspaterceptom (placebo 2,8 %). Vidjeti dio 4.4. Događaji 3. stupnja zabilježeni su u 4 bolesnika (1,8 %) liječenih luspaterceptom (placebo 0 %).

Preosjetljivost

Reakcije preosjetljivosti uključivale su edem vjeđa, preosjetljivost na lijek, oticanje lica, periorbitalni edem, edem lica, angioedem, oticanje usana, izbijanje kožnih promjena uzrokovano lijekom.

Reakcije preosjetljivosti prijavljene su u 4,6 % bolesnika s MDS-om (placebo 2,6 %), a svi su događaji bili 1. – 2. stupnja u bolesnika liječenih luspaterceptom.

Edem lica pojavio se u 3,1 % bolesnika s β-talasemijom neovisnom o transfuziji (placebo 0 %).

Reakcije preosjetljivosti prijavljene su u 4,5 % bolesnika s β-talasemijom ovisnom o transfuziji liječenih luspaterceptom (placebo 1,8 %), a svi su događaji bili 1. – 2. stupnja. Preosjetljivost je dovela do prekida liječenja u 1 bolesnika (0,4 %).

Reakcije na mjestu injekcije

Reakcije na mjestu ubrizgavanja uključivale su eritem na mjestu ubrizgavanja, svrbež na mjestu ubrizgavanja, oticanje na mjestu ubrizgavanja i osip na mjestu ubrizgavanja.

Reakcije na mjestu ubrizgavanja prijavljene su u 3,6 % bolesnika s MDS-om.

Reakcije na mjestu ubrizgavanja prijavljene su u 2,2 % bolesnika s β-talasemijom ovisnom o transfuziji (placebo 1,8 %), a svi su događaji bili 1. stupnja i nijedan nije uzrokovao prekid liječenja.

Reakcije na mjestu ubrizgavanja prijavljene su u 5,2 % bolesnika s β-talasemijom neovisnom o transfuziji (placebo 0 %), a svi su događaji bili 1. stupnja i nijedan nije uzrokovao prekid liječenja.

Tromboembolijski događaji

Tromboembolijski događaji uključivali su duboku vensku trombozu, trombozu portalne vene, ishemijski moždani udar i plućnu emboliju.

Tromboembolijski događaji prijavljeni su u 3,9 % bolesnika s MDS-om (placebo 3,9 %), a uključivali su cerebralnu ishemiju i cerebrovaskularni inzult u 1,2 % bolesnika. Svi tromboembolijski događaji nastali su u bolesnika sa značajnim čimbenicima rizika (fibrilacija atrija, moždani udar ili zatajivanje srca i periferna vaskularna bolest) i nisu korelirali s povišenom vrijednošću Hb, brojem trombocita ili hipertenzijom. Vidjeti dio 4.4.

Tromboembolijski događaji zabilježeni su u 3,6 % bolesnika s β-talasemijom ovisnom o transfuziji koji su primali luspatercept (placebo 0,9 %).

i su u 0,7 % bolesnika u otvorenoj fazi ključnog ispitivanja β-talasemije neovisne o transfuziji.

Svi tromboembolijski događaji prijavljeni su u bolesnika kojima je provedena splenektomija i koji su imali barem jedan drugi čimbenik rizika. Vidjeti dio 4.4.

Ekstramedularne hematopoetske mase

EMH mase zabilježene su u 10/315 (3,2 %) bolesnika s β-talasemijom ovisnom o transfuziji liječenih luspaterceptom (placebo 0 %). Pet događaja bilo je 1. do 2. stupnja, 4 događaja

3. stupnja, a 1 događaj bio je 4. stupnja. Tri bolesnika prekinula su liječenje zbog EMH masa. Vidjeti dio 4.4.

EMH mase zabilježene su u 6/96 (6,3 %) bolesnika s β-talasemijom neovisnom o transfuziji liječenih luspaterceptom (placebo 2 %). Većina EMH masa (5/6) bila je 2. stupnja, dok je 1 bio 1. stupnja. Jedan bolesnik prekinuo je liječenje zbog EMH masa. Tijekom otvorenog dijela ispitivanja, EMH mase zabilježene su u još 2 bolesnika, što je ukupno činilo 8/134 (6 %) bolesnika. Većina masa (7/8) bila je 1. do 2. stupnja i mogla se liječiti prema standardnoj kliničkoj praksi. U 6/8 bolesnika nastavilo se s primjenom luspatercepta nakon početka događaja. Vidjeti dio 4.4.

EMH mase također se mogu razviti i nakon produljenog liječenja luspaterceptom (tj. nakon 96 tjedana).

Kompresija kralježnične moždine

Kompresija kralježnične moždine ili simptomi zbog EMH masa zabilježeni su u 6/315 (1,9 %) bolesnika s β-talasemijom ovisnom o transfuziji koji su primali luspatercept (placebo 0 %). Četiri bolesnika prekinula su liječenje zbog simptoma kompresije kralježnične moždine

≥ 3. stupnja.

Kompresija kralježnične moždine zbog EMH mase zabilježena je u 1/96 (1 %) bolesnika s

β-talasemijom neovisnom o transfuziji s EMH masom u anamnezi koji je primao luspatercept

(placebo 0 %). Taj je bolesnik prekinuo liječenje zbog kompresije kralježnične moždine 4. stupnja. Vidjeti dio 4.4.

Traumatski prijelom

Traumatski prijelom zabilježen je u 1 (0,4 %) bolesnika s β-talasemijom ovisnom o transfuziji koji je primao luspatercept (placebo 0 %).

Traumatski prijelom zabilježen je u 8 (8,3 %) bolesnika s β-talasemijom neovisnom o transfuziji koji su primali luspatercept (placebo 2 %), a događaji ≥ 3. stupnja zabilježeni su u 4 bolesnika (4,2 %) liječena luspaterceptom i u 1 bolesnika (2 %) koji je primao placebo.

Imunogenost

U kliničkim ispitivanjima MDS-a, analiza 395 bolesnika s MDS-om koji su liječeni luspaterceptom i kod kojih se mogla ocijeniti prisutnost protutijela na luspatercept pokazala je da je 36 (9,1 %) bolesnika s MDS-om bilo pozitivno na protutijela na luspatercept nastala tijekom liječenja, uključujući 18 (4,6 %) bolesnika s MDS-om koji su imali neutralizirajuća protutijela na luspatercept.

U kliničkim ispitivanjima β-talasemije ovisne i β-talasemije neovisne o transfuziji, analiza 380 bolesnika s β-talasemijom koji su liječeni luspaterceptom i kod kojih se mogla ocijeniti prisutnost protutijela na luspatercept pokazala je da je 7 (1,84 %) bolesnika bilo pozitivno na protutijela na luspatercept nastala tijekom liječenja, uključujući 5 (1,3 %) bolesnika koji su imali neutralizirajuća protutijela na luspatercept.

Koncentracija luspatercepta u serumu smanjila se u prisutnosti protutijela na luspatercept. Nisu zabilježene teške sistemske reakcije preosjetljivosti u bolesnika s protutijelima na luspatercept. Nije bilo povezanosti između reakcija preosjetljivosti ili reakcija na mjestu ubrizgavanja i prisutnosti protutijela na luspatercept. U usporedbi s bolesnicima bez protutijela na luspatercept u skupini ispitanika s MDS-om ovisnim o transfuziji, u bolesnika s protutijelima na luspatercept nastalim tijekom liječenja postojala je veća vjerojatnost za nastanak ozbiljnog štetnog događaja tijekom liječenja (69,4 % [25/36] u bolesnika s pozitivnim nalazom protutijela na luspatercept naspram 45,7 % [164/359] u onih s negativnim nalazom protutijela na luspatercept) ili štetnog događaja 3. ili 4. stupnja (77,8% [28/36] u bolesnika s pozitivnim nalazom protutijela na luspatercept naspram 56,8% [204/359] u onih s negativnim nalazom protutijela na luspatercept).

Druge posebne populacije

Bolesnici s MDS-om bez prstenastih sideroblasta (RS-)

Vjerojatnost nastanka ozbiljnih štetnih događaja, štetnih događaja 5. stupnja nastalih tijekom liječenja i štetnih događaja koji dovode do prestanka primjene lijeka ili smanjenja doze veća je u bolesnika bez prstenastih sideroblasta (RS-) (engl. ring sideroblasts, RS) nego u bolesnika u kojih su prstenasti sideroblasti prisutni (RS+). U obje liječene skupine u ispitivanju

ACE-536-MDS-002, incidencija nekih nuspojava bila je veća u bolesnika bez prstenastih sideroblasta nego u bolesnika u kojih su oni prisutni. Usporedbom podskupina prema prisutnosti ili odsutnosti prstenastih sideroblasta u skupini liječenoj luspaterceptom, pokazalo se da su astenija, mučnina, povraćanje, dispneja, kašalj, tromboembolijski događaji, povišena razina alanin aminotransferaze, povišena razina aspartat aminotransferaze i trombocitopenija bili češći u skupini bolesnika bez prstenastih sideroblasta.

Bolesnici s MDS-om bez mutacije SF3B1

U usporedbi s bolesnicima s mutacijom gena SF3B1, u bolesnika bez mutacije gena SF3B1 postoji veća vjerojatnost nastanka štetnih događaja 3. ili 4. stupnja nastalih tijekom liječenja, ozbiljnih štetnih događaja, štetnih događaja 5. stupnja nastalih tijekom liječenja i štetnih događaja koji dovode do prekida primjene lijeka, smanjenja doze ili privremenog prekida doziranja. Poznate nuspojave luspatercepta čija je učestalost bila ≥ 3 % viša u podskupini bez mutacije gena SF3B1 liječenoj luspaterceptom uključivale su povraćanje, dispneju i hipertenziju.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

900684476531navedenog u Dodatku VNakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava:

Predoziranje luspaterceptom može uzrokovati povećanje vrijednosti Hb iznad željene razine. U slučaju predoziranja potrebno je odgoditi liječenje luspaterceptom dok Hb ne bude ≤ 11 g/dl.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje anemije, ostali pripravci za liječenje anemije, ATK oznaka: B03XA06.

Mehanizam djelovanja

Luspatercept, sredstvo za sazrijevanje eritroida, rekombinantni je fuzijski protein koji veže odabrane ligande superobitelji preobražavajućeg faktora rasta-β (engl. transforming growth factor-β, TGF-β). Vezivanjem na specifične endogene ligande (npr. GDF-11, aktivin B) luspatercept inhibira Smad2/3 signalizaciju, što rezultira sazrijevanjem eritroidnih stanica putem umnožavanja i diferencijacije eritroidnih prekursora u kasnom stadiju (normoblasti) u koštanoj srži, čime se ponovno uspostavlja učinkovita eritropoeza. Smad2/3 signalizacija neuobičajeno je visoka u modelima bolesti koje karakterizira neučinkovita eritropoeza, tj. MDS i β-talasemija, te u koštanoj srži bolesnika s MDS-om.

Somatske mutacije u bolesnika s MDS-om

Pokazalo se da luspatercept pruža veću kliničku korist i ima prednost nad epoetinom alfa u svim višestrukim genomskim mutacijama koje se često opažaju kod MDS-a niskog rizika, osim u slučaju mutacija gena CBL.

Klinička djelotvornost i sigurnost

· Mijelodisplastični sindromi

Djelotvornost i sigurnost luspatercepta procijenjene su u multicentričnom, randomiziranom, otvorenom, aktivnim lijekom kontroliranom ispitivanju faze 3 COMMANDS

(ACE-536-MDS-002) u kojem se uspoređivala primjena luspatercepta naspram epoetina alfa u bolesnika s anemijom zbog MDS-a vrlo niskog, niskog ili srednjeg rizika prema revidiranom Međunarodnom prognostičkom sustavu bodovanja (engl. International Prognostic Scoring System-Revised, IPSS-R) ili s mijelodisplastičnom/mijeloproliferativnom novotvorinom s prstenastim sideroblastima i trombocitozom (MDS/MPN RS-T); bolesnici prethodno nisu bili liječeni lijekom koji stimulira eritropoezu (razine endogenog eritropoetina u serumu < 500 U/l) i bile su im potrebne transfuzije eritrocita. Da bi bili pogodni za ispitivanje, bolesnici su trebali imati potvrđenih 2 – 6 jedinica eritrocita/8 tjedana tijekom najmanje 8 tjedana neposredno prije randomizacije. Bolesnici s MDS-om s delecijom 5q (del5q) bili su isključeni iz ispitivanja.

Bolesnici su bili liječeni najmanje 24 tjedna, osim u slučaju pojave neprihvatljive toksičnosti, povlačenja pristanka ili ispunjavanja drugih kriterija za prekid liječenja. Liječenje je nastavljeno nakon 24. tjedna u slučaju kliničke koristi (definirane kao smanjenje transfuzija za ≥ 2 jedinice koncentrata eritrocita/8 tjedana u usporedbi s početnom vrijednošću) i odsutnosti progresije

bolesti. Na temelju ishoda tih procjena, bolesnici su ili prekinuli liječenje i ušli u razdoblje praćenja nakon liječenja ili nastavili otvoreno liječenje (luspaterceptom ili epoetinom alfa) sve dok su gore navedeni kriteriji bili zadovoljeni ili do pojave neprihvatljive toksičnosti, povlačenja pristanka ili ispunjavanja nekog drugog kriterija za prekid liječenja.

Ukupno je 363 bolesnika bilo randomizirano da supkutano primaju luspatercept (N = 182) u dozi od 1 mg/kg svaka 3 tjedna ili epoetin alfa (N = 181) u dozi od 450 U/kg tjedno. Randomizacija je bila stratificirana prema opterećenju transfuzijama eritrocita, prisutnosti/odsutnosti prstenastih sideroblasta (RS statusu) i razini endogenog eritropoetina u serumu na početku ispitivanja. Bilo je dopušteno povišenje doze luspatercepta za dvije razine (na 1,33 mg/kg i 1,75 mg/kg). Doze su zadržane na istoj razini i kasnije snižene u slučaju nuspojava, snižene ako se vrijednost hemoglobina povećala za ≥ 2 g/dl od prethodnog ciklusa, i zadržane na istoj razini ako je vrijednost hemoglobina prije primjene doze bila ≥ 12 g/dl. Svi su bolesnici primali najbolju potpornu skrb, a to je obuhvaćalo transfuzije eritrocita, primjenu antibiotske, antivirusne i antimikotičke terapije te nutritivnu potporu po potrebi. Najbolja potporna skrb u ovom ispitivanju nije uključivala primjenu lijeka koji stimulira eritropoezu izvan ispitivanog liječenja. Ključne karakteristike bolesti na početku ispitivanja

ACE-536-MDS-002 u bolesnika s MDS-om prikazane su u tablici 8.

Tablica 8: Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti u bolesnika s MDS-om u ispitivanju ACE-536-MDS-002

	Luspatercept (N = 182)	Epoetin alfa (N = 181)
Demografske karakteristike
Doba (godine) medijan (min, maks)	74 (46; 93)	74 (31; 91)
Dobne skupine, n (%) ≤ 64 godine	27 (14,8) 68 (37,4) 87 (47,8)	25 (13,8) 66 (36,5) 90 (49,7)
Spol, n (%) muškarci žene	109 (59,9) 73 (40,1)	92 (50,8) 89 (49,2)
Rasna pripadnost, n (%) Azijci	19 (10,4) 2 (1,1) 146 (80,2) 15 (8,2)	25 (13,8) 0
Karakteristike bolesti
Hb (g/dl), n (%)b medijan (min, maks)	7,80 (4,7; 9,2)	7,80 (4,5; 10,2)
Vrijeme od postavljanja dijagnoze MDS-a (mjeseci)c	7,97	5,13
Kategorije prema razini eritropoetina (U/l) u serumu, n (%)d	145 (79,7) 37 (20,3) 77,245	144 (79,6) 37 (20,4) 85,370
Serumski feritin (μg/l) medijan (min, maks)	623,00 (12,4; 3170,0)	650,00 (39,4; 6960,5)

955554-4915916 Luspatercept (N = 182) Epoetin alfa (N = 181) Početno opterećenje transfuzijama/8 tjedanae (jedinice koncentrata eritrocita), n (%) < 4 jedinice ≥ 4 jedinice 118 (64,8) 64 (35,2) 111 (61,3) 70 (38,7) Klasifikacija MDS-a prema SZO-u iz 2016. na početku ispitivanja, n (%) MDS-SLD MDS-MLD MDS-RS-SLD MDS-RS-MLD MDS/MPN-RS-T nedostaje 1 (0,5) 50 (27,5) 2 (1,1) 127 (69,8) 2 (1,1) 0 4 (2,2) 47 (26,0) 6 (3,3) 118 (65,2) 5 (2,8) 1 (0,6) Kategorija rizika prema IPSS-R klasifikaciji, n (%) vrlo nizak nizak srednji ostalo/nedostaje 16 (8,8) 130 (71,4) 34 (18,7) 2 (1,1) 17 (9,4) 133 (73,5) 29 (16,0) 2 (1,1) Status prstenastih sideroblasta (prema kriterijima SZO-a), n (%) RS+ RS- nedostaje 133 (73,1) 49 (26,9) 0 130 (71,8) 50 (27,6) 1 (0,6) Status mutacije gena SF3B1, n (%) mutirani nemutirani nedostaje 114 (62,6) 65 (35,7) 3 (1,6) 101 (55,8) 72 (39,8) 8 (4,4) Hb = hemoglobin; IPSSR = revidirani Međunarodni prognostički sustav bodovanja (engl. International Prognostic Scoring System-Revised); MDS-SLD = mijelodisplastični sindrom (MDS) s displazijom jedne loze (engl. single lineage dysplasia, SLD); MDS-MLD = MDS s diplazijom više loza (engl. multilineage dysplasia, MLD);

MDS-RS-SLD = MDS s prstenastim sideroblastima (engl. ring sideroblasts, RS) i displazijom jedne loze; MDS-RS-MLD = MDS s prstenastim sideroblastima (RS) i displazijom više loza (MLD); MDS/MPN-RS-

T = mijelodisplastična/mijeloproliferativna novotvorina (engl. myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm, MDS/MPN) s prstenasnim sideroblastima (RS) i trombocitozom (T); RS+ = s prstenastim sideroblastima; RS- = bez prstenastih sideroblasta; SF3B1 = mutacija gena za podjedinicu 1 faktora prekrajanja 3b (engl. Splicing Factor 3B Subunit 1A) kod MSD-a.

a Dob je izračunana na temelju datuma potpisivanja informiranog pristanka.

b Nakon primjene pravila 14/3 dana (mogu se upotrijebiti samo vrijednosti Hb koje su izmjerene najmanje 14 dana nakon transfuzije osim ako unutar 3 dana nakon procjene Hb ne slijedi druga transfuzija; ako je transfuzija primijenjena unutar 3 dana nakon procjene Hb, upotrijebit će se ta vrijednost Hb unatoč tome što je proteklo

< 14 dana od prethodne transfuzije), početna vrijednost Hb (djelotvornost) definirana je kao najniža vrijednost Hb izmjerena u središnjem ili lokalnom laboratoriju ili vrijednost Hb prije transfuzije preuzeta iz dokumentacije o transfuzijama izmjerena u razdoblju od 35 dana prije prve doze ispitivanog lijeka, ako je taj podatak bio dostupan. c Broj mjeseci od datuma postavljanja dijagnoze do datuma informiranog pristanka.

d Početna vrijednost eritropoetina definirana je kao najviša vrijednost eritropoetina unutar 35 dana prije prve doze ispitivanog lijeka.

e Prikupljeno tijekom 8 tjedana prije randomizacije.

Rezultati djelotvornosti sažeto su prikazani u nastavku.

Tablica 9: Rezultati djelotvornosti u bolesnika s MDS-om u ispitivanju ACE-536-MDS-002

903732-7480044Mjera ishoda Luspatercept (N = 182) Epoetin alfa (N = 181) Primarna mjera ishoda · Bez transfuzije eritrocita tijekom 12 tjedana uz povezanu istodobnu sre povišenja Hb za ≥ 1,5 g/dl (1. – 24. tjedan) dnju vrijednost broj bolesnika s odgovorom (stopa odgovora %) (95 % CI) 110 (60,4) (52,9; 67,6) 63 (34,8) (27,9; 42,2) razlika običnog rizika (95 % CI)a 25,4 (15,8; 35,0) p-vrijednost < 0,0001 omjer izgleda (95 % CI)a 3,1 (2,0; 4,8) Sekundarne mjere ishoda · HI-E prema IWG-u ≥ 8 tjedana (1. – 24. tjedan)b broj bolesnika s odgovorom (stopa odgovora %) (95 % CI) 135 (74,2) (67,2; 80,4) 96 (53,0) (45,5; 60,5) razlika običnog rizika (95 % CI)a 21,5 (12,2; 30,7) p-vrijednost < 0,0001 omjer izgleda (95 % CI)a 2,8 (1,8; 4,5) · Bez transfuzije eritrocita tijekom 24 tjedna (1. – 24. tjedan) broj ispitanika s odgovorom (stopa odgovora %) (95 % CI) 87 (47,8) (40,4; 55,3) 56 (30,9) (24,3; 38,2) razlika običnog rizika (95 % CI)a 16,3 (7,1; 25,4) p-vrijednost 0,0003 omjer izgleda (95 % CI)a 2,3 (1,4; 3,7) · Bez transfuzije eritrocita tijekom ≥ 24 tjedna (1. – 48. tjedan) 163 167 broj bolesnika s odgovorom (stopa odgovora %) (95 % CI) 99 (60,7) (52,8; 68,3) 66 (39,5) (32,1; 47,4) razlika običnog rizika (95 % CI)a 20,7 (10,8; 30,6) p-vrijednost p < 0,0001c omjer izgleda (95 % CI)a 2,6 (1,6; 4,3) Hb = hemoglobin

a Na temelju Cochran-Mantel-Haenszelovog testa stratificiranog prema početnom opterećenju transfuzijama eritrocita (< 4, ≥ 4 jedinica koncentrata eritrocita), RS statusu (RS+, RS-) i razini serumskog eritropoetina (≤ 200, > 200 U/l). Prikazana je jednostrana p-vrijednost.

b HI-E = hematološko poboljšanje – eritroid (engl. haematological improvement – erythroid). Udio bolesnika koji dosljedno ispunjavaju kriterije za HI-E Međunarodne radne skupine (engl. International Working Group, IWG) iz 2006. tijekom 56 uzastopnih dana u razdoblju indiciranog liječenja. Za bolesnike s početnim opterećenjem transfuzijama eritrocita od ≥ 4 jedinice/8 tjedana, HI-E je definiran kao smanjenje transfuzija eritrocita za najmanje 4 jedinice/8 tjedana. Za bolesnike s početnim opterećenjem transfuzijama eritrocita od < 4 jedinice/8 tjedana, HI-E je

definiran kao srednja vrijednost povećanja razine Hb za ≥ 1,5 g/dl tijekom 8 tjedana bez primjene transfuzija eritrocita.

c Nominalna p-vrijednost.

Učinak liječenja luspaterceptom na odsutnost potrebe za transfuzijom eritrocita ≥ 12 tjedana i povišenje vrijednosti Hb za ≥ 1,5 g/dl bio je veći od učinka epoetina alfa u svim klinički relevantnim podskupinama prema početnim demografskim karakteristikama i u većini podskupina prema karakteristikama bolesti, osim u bolesnika bez prstenastih sideroblasta u kojih je učinak liječenja luspaterceptom bio sličan učinku epoetina alfa.

· Mijelodisplastični sindromi u bolesnika refraktornih na lijek koji stimulira eritropoezu ili onih koji ga ne podnose

Djelotvornost i sigurnost luspatercepta procijenjene su u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3, MEDALIST

(ACE-536-MDS-001), u odraslih bolesnika s anemijom koja zahtijeva transfuziju eritrocita (≥ 2 jedinice/8 tjedana) zbog MDS-a vrlo niskog, niskog ili srednjeg rizika prema IPSS-R-u koji imaju prstenaste sideroblaste (≥ 15 %). Bolesnici s MDS-om s del5q ili bez prstenastih sideroblasta (RS-) nisu bili uključeni u ispitivanje. Za bolesnike se tražilo da su prethodno liječeni lijekom koji stimulira eritropoezu s neadekvatnim odgovorom, da ne ispunjavaju uvjete za liječenje lijekom koji stimulira eritropoezu (utvrđeno je da nije vjerojatno da će reagirati na liječenje serumskim eritropoetinom u dozi od > 200 U/l) ili ne podnose liječenje lijekom koji stimulira eritropoezu.

Bolesnici su liječeni u obje skupine tijekom 24 tjedna, a zatim su nastavili liječenje ako su pokazali kliničku korist i odsutnost progresije bolesti. Liječenje je otkriveno za analizu kad su svi bolesnici prošli najmanje 48 tjedana liječenja ili su prekinuli liječenje.

Ukupno je 229 bolesnika bilo randomizirano za primanje luspatercepta 1 mg/kg (N = 153) ili placeba (N = 76) supkutano svaka 3 tjedna. Ukupno je 128 (83,7 %) i 68 (89,5 %) bolesnika koji su primali luspatercept odnosno placebo dovršilo liječenje u trajanju od 24 tjedna. Ukupno je 78 (51 %) i 12 (15,8 %) bolesnika koji su primali luspatercept odnosno placebo dovršilo

48 tjedana liječenja. Bila je dopuštena titracija doze do 1,75 mg/kg. Doza je mogla biti odgođena ili smanjena ovisno o razinama Hb. Svim je bolesnicima bila dopuštena najbolja potporna skrb, što je uključivalo transfuziju eritrocita, sredstva za keliranje željeza, primjenu antibiotika, antivirusnu i antifungalnu terapiju te nutritivnu potporu, prema potrebi. Ključne početne karakteristike bolesti u bolesnika s MDS-om u ispitivanju ACE-536-MDS-001 prikazane su u tablici 10.

Tablica 10: Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti u bolesnika s MDS-om s < 5 % blasta u koštanoj srži u ispitivanju ACE-536-MDS-001

972311-8100439 Luspatercept (N = 153) Placebo (N = 76) Demografske karakteristike Doba (godine) medijan (min, maks) 71 (40, 95) 72 (26, 91) Dobne skupine, n (%) ≤ 64 godine 65 – 74 godina ≥ 75 godina 29 (19,0) 72 (47,1) 52 (34,0) 16 (21,1) 29 (38,2) 31 (40,8) Spol, n (%) muškarci žene 94 (61,4) 59 (38,6) 50 (65,8) 26 (34,2) Rasna pripadnost, n (%) crnci bijelci nije prikupljeno ili zabilježeno ostalo 1 (0,7) 107 (69,9) 44 (28,8) 1 (0,7) 0 (0,0) 51 (67,1) 24 (31,6) 1 (1,3) Karakteristike bolesti Kategorije prema razini eritropoetina (U/l) u serumub, n (%) < 200 200 do 500 > 500 nedostaje 88 (57,5) 43 (28,1) 21 (13,7) 1 (0,7) 50 (65,8) 15 (19,7) 11 (14,5) 0 Serumski feritin (μg/l) medijan (min, maks) 1089,2 (64, 5968) 1122,1 (165, 5849) Kategorija rizika prema IPSS-R klasifikaciji, n (%) vrlo nizak nizak srednji ostalo 18 (11,8) 109 (71,2) 25 (16,3) 1 (0,7) 6 (7,9) 57 (75,0) 13 (17,1) 0 Početno opterećenje transfuzijom eritrocita/8 tjedanac, n (%) ≥ 6 jedinica ≥ 6 i < 8 jedinica ≥ 8 i < 12 jedinica ≥ 12 jedinica < 6 jedinica ≥ 4 i < 6 jedinica < 4 jedinice 66 (43,1) 35 (22,9) 24 (15,7) 7 (4,6) 87 (56,9) 41 (26,8) 46 (30,1) 33 (43,4) 15 (20,2) 17 (22,4) 1 (1,3) 43 (56,6) 23 (30,3) 20 (26,3) Hbd (g/dl) medijan (min, maks) 7,6 (6, 10) 7,6 (5, 9) Status mutacije gena SF3B1, n (%) mutirani nemutirani nedostaje 149 (92,2) 12 (7,8) 0 65 (85,5) 10 (13,2) 1 (1,3) Hb = hemoglobin, IPSS-R = revidirani Međunarodni prognostički sustav bodovanja. a Dob je određena na temelju datuma potpisivanja informiranog pristanka.

b Početna vrijednost eritropoetina definirana je kao najviša vrijednost eritropoetina unutar 35 dana od prve doze ispitivanog lijeka.

c Prikupljeno tijekom 16 tjedana prije randomizacije. 9418322055495

d Početna vrijednost Hb definirana je kao posljednja vrijednost mjerena prije ili na datum prve doze ispitivanog lijeka. Nakon primjene pravila 14/3 dana, početna vrijednost Hb definirana je kao najmanja vrijednost Hb izmjerena unutar 35 dana prije ili na dan prve doze ispitivanog lijeka.

Rezultati djelotvornosti sažeto su prikazani u nastavku.

Tablica 11: Rezultati djelotvornosti u bolesnika s MDS-om u ispitivanju ACE-536-MDS-001

Mjera ishoda	Luspatercept (N = 153)	Placebo (N = 76)
*Primarna mjera ishoda*
· Bez transfuzije eritrocita ≥ 8 tjedana (1. – 24. tjedan) broj bolesnika s odgovorom (stopa odgovora %)	58 (37,9)	10 (13,2)
· Razlika običnog rizika na stopu odgovora (95 % CI)	24,56 (14,48; 34,64)
omjer izgleda (95 % CI)a	5,065 (2,278; 11,259)
p-vrijednosta	< 0,0001
*Sekundarne mjere ishoda*
· Bez transfuzije eritrocita ≥ 12 tjedana (1. – 24. tjedan) broj bolesnika s odgovorom (stopa odgovora %)	43 (28,1)	6 (7,9)
· Razlika običnog rizika na stopu odgovora (95 % CI)	20,00 (10,92; 29,08)
omjer izgleda (95 % CI)a	5,071 (2,002; 12,844)
p-vrijednosta	0,0002
· Bez transfuzije eritrocita ≥ 12 tjedana (1. – 48. tjedan) broj bolesnika s odgovorom (stopa odgovora %)b	51 (33,3)	9 (11,8)
· Razlika običnog rizika na stopu odgovora (95 % CI)	21,37 (11,23; 31,51)
omjer izgleda (95 % CI)a	4,045 (1,827; 8,956)
p-vrijednosta	0,0003
Učestalost transfuzijec	6,26 (5,56; 7,05)	9,20 (7,98; 10,60)
Relativni rizik naspram placeba	0,68 (0,58; 0,80)
· 25. – 48. tjedan	6,27 (5,47; 7,19)	8,72 (7,40; 10,28)
Relativni rizik naspram placeba	0,72 (0,60; 0,86)

941832-7273671Mjera ishoda Luspatercept (N = 153) Placebo (N = 76) Jedinice transfuzije eritrocitac · 1. – 24. tjedan Početno opterećenje transfuzijom < 6 jedinica/8 tjedana Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata (SE) 95% CI za srednju vrijednost dobivenu metodom najmanjih kvadrata 7,2 (0,58) 6,0; 8,3 12,8 (0,82) 11,1; 14,4 Razlika u srednjoj vrijednosti dobivenoj metodom najmanjih kvadrata (SE) (luspatercept naspram placeba) 95 % CI za razliku srednje vrijednosti dobivene metodom najmanjih kvadrata -5,6 (1,01) -7,6, -3,6 Početno opterećenje transfuzijom ≥ 6 jedinica/8 tjedana Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata (SE) 95 % CI za srednju vrijednost dobivenu metodom najmanjih kvadrata 18,9 (0,93) 17,1; 20,8 23,7 (1,32) 21,1; 26,4 Razlika u srednjoj vrijednosti dobivenoj metodom najmanjih kvadrata (SE) (luspatercept naspram placeba) 95 % CI za razliku srednje vrijednosti dobivene metodom najmanjih kvadrata -4,8 (1,62) -8,0; -1,6 · 25. – 48. tjedan Početno opterećenje transfuzijom < 6 jedinica/8 tjedana Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata (SE) 95 % CI za srednju vrijednost dobivenu metodom najmanjih kvadrata 7,5 (0,57) 6,3; 8,6 11,8 (0,82) 10,1; 13,4 Razlika u srednjoj vrijednosti dobivenoj metodom najmanjih kvadrata (SE) (luspatercept naspram placeba) 95 % CI za razliku srednje vrijednosti dobivene metodom najmanjih kvadrata -4,3 (1,00) -6,3; -2,3 Početno opterećenje transfuzijom ≥ 6 jedinica/8 tjedana Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata (SE) 95 % CI za srednju vrijednost dobivenu metodom najmanjih kvadrata 19,6 (1,13) 17,4; 21,9 22,9 (1,60) 19,7; 26,0 Razlika u srednjoj vrijednosti dobivenoj metodom najmanjih kvadrata (SE) (luspatercept naspram placeba) 95 % CI za razliku srednje vrijednosti dobivene metodom najmanjih kvadrata -3,3 (1,96) -7,1; 0,6 CI: interval pouzdanosti; SE = standardna pogreška

a Cochran-Mantel-Haenszelov test stratificiran prema prosječnom početnom opterećenju transfuzijom (≥ 6 jedinica naspram < 6 jedinica na 8 tjedana), i početni IPSS-R rezultat (vrlo nizak ili nizak naspram srednjeg).

b Nakon posjete za procjenu bolesti u 25. tjednu, bolesnici koji više nisu imali korist su prekinuli liječenje; nekoliko bolesnika koji su primali placebo doprinijeli su podacima za procjenu u kasnijoj točki u usporedbi s luspaterceptom (N = 12 naspram N = 78).

c Post-hoc analiza primjenom imputacije početnih vrijednosti.

Učinak liječenja u korist luspatercepta u odnosu na placebo zabilježen je u većini podskupina koje su analizirane primjenom neovisnosti o transfuziji ≥ 12 tjedana (od 1. tjedna do 24. tjedna), uključujući bolesnike s visokom početnom razinom endogenog eritropoetina (200 – 500 U/l) (23,3 % naspram 0 %, eksploratorna analiza).

Dostupni su samo ograničeni podaci za skupinu s opterećenjem transfuzijom od

≥ 8 jedinica/8 tjedana. Sigurnost i djelotvornost nisu utvrđene u bolesnika s opterećenjem transfuzijom ≥ 12 jedinica/8 tjedana.

Eksploratorni rezultati

Tablica 12: Eksploratorni rezultati djelotvornosti u bolesnika s MDS-om u ispitivanju ACE-536-MDS-001

941838-5473670Mjera ishoda Luspatercept (N = 153) Placebo (N = 76) mHI-Ea · 1. – 24. tjedan Broj bolesnika s odgovorom (stopa odgovora %) 81 (52,9) 9 (11,8) (95 % CI) (44,72; 61,05) (5,56; 21,29) Smanjenje transfuzije eritrocita od 4 jedinice/8 tjedana, n (%) 52/107 (48,6) 8/56 (14,3) Srednja vrijednost povećanja Hb ≥ 1,5 g/dl tijekom 8 tjedana, n (%) 29/46 (63,0) 1/20 (5,0) · 1. – 48. tjedan Broj bolesnika s odgovorom (stopa odgovora %) 90 (58,8) 13 (17,1) (95 % CI) (50,59; 66,71) (9,43; 27,47) Smanjenje transfuzije eritrocita od 4 jedinice/8 tjedana, n (%) 58/107 (54,2) 12/56 (21,4) Srednja vrijednost povećanja Hb ≥ 1,5 g/dl tijekom 8 tjedana, n (%) 32/46 (69,6) 1/20 (5,0) Srednja vrijednost promjene u srednjoj vrijednosti serumskog feritina u odnosu na početne vrijednosti uz imputaciju prema početnim vrijednostima (ITT populacija) Srednja vrijednost promjene u srednjoj vrijednosti serumskog feritina od 9. do 24. tjedna u odnosu na početne vrijednosti (μg/l)b Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata (SE) 9,9 (47,09) 190,0 (60,30) 95% CI za srednju vrijednost dobivenu metodom najmanjih kvadrata -82,9; 102,7 71,2; 308,8 Usporedba liječenja (luspatercept naspram placeba)c Razlika u srednjoj vrijednosti dobivenoj metodom najmanjih kvadrata (SE) -180,1 (65,81) 95% CI za razliku srednje vrijednosti dobivene metodom najmanjih kvadrata -309,8; -50,4 Hb = hemoglobin

amHI-E = modificirano hematološko poboljšanje – eritroid. Udio bolesnika koji ispunjavaju kriterije HI-E prema kriterijima međunarodne radne skupine (IWG) 2006, održano tijekom uzastopnog razdoblja od 56 dana tijekom navedenog razdoblja liječenja. U bolesnika s početnim opterećenjem transfuzijom eritrocita od ≥ 4 jedinica/8 tjedana, mHI-E je definiran kao sniženje transfuzije eritrocita od najmanje 4 jedinice/8 tjedana. Za bolesnike s početnim opterećenjem transfuzijom eritrocita od < 4 jedinica/8 tjedana, mHI-E je definiran kao srednja vrijednost povećanja Hb od ≥ 1,5 g/dl tijekom 8 tjedana uz odsutnost transfuzije eritrocita.

b Ako bolesnik nije imao vrijednost serumskog feritina unutar određenog intervala nakon početne vrijednosti, pripisuje se serimski feritin iz početne vrijednosti.

c Analiza kovarijance korištena je za usporedbu razlika u liječenju između skupina (uključujući nominalnu

p-vrijednost), pri čemu je promjena u vrijednosti serumskog feritina bila zavisna varijabla, terapijska skupina (2 razine) faktor, a početna vrijednost serumskog feritina kovarijanca, stratificirana prema prosječnoj početnoj

potrebi za transfuziju eritrocita (≥ 6 jedinica naspram < 6 jedinica eritrocita na 8 tjedana) i početnom IPSS-R (vrlo nizak ili nizak naspram srednjem).

Medijan trajanja najduljeg razdoblja bez transfuzije eritrocita u bolesnika s odgovorom liječenih luspaterceptom iznosio je 30,6 tjedana.

Ukupno 62,1 % (36/58) bolesnika s odgovorom na luspatercept koji su postigli razdoblje bez transfuzije eritrocita ≥ 8 tjedana između 1. i 24. tjedna, imali su 2 ili više epizoda bez transfuzije eritrocita u vrijeme analize.

· β-talasemija ovisna o transfuziji

Djelotvornost i sigurnost luspatercepta procijenjene su u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju BELIEVE faze 3

(ACE-536-B-THAL-001) u odraslih bolesnika s anemijom povezanom s β-talasemijom ovisnom o transfuziji (6 – 20 jedinica eritrocita/24 tjedna) bez razdoblja bez transfuzije od > 35 dana tijekom tog razdoblja.

Bolesnici u skupini liječenoj luspaterceptom i u skupini liječenoj placebom bili su liječeni najmanje 48 tjedana i do 96 tjedana. Nakon otkrivanja, bolesnici koji su primali placebo mogli su prijeći na luspatercept.

Ukupno 336 odraslih bolesnika bilo je randomizirano za primanje luspatercepta 1 mg/kg

(N = 224) ili placeba (N = 112) supkutano svaka 3 tjedna. Bila je dopuštena titracija doze na 1,25 mg/kg. Doze su se mogle smanjivati ili odgađati ovisno o razinama Hb. Svi bolesnici mogli su primati najbolju potpornu skrb, što je uključivalo transfuziju eritrocita, sredstva za keliranje željeza, primjenu antibiotika, antivirusne i antifungalne terapije te nutritivnu potporu, prema potrebi. Ispitivanje je isključivalo bolesnike s Hb S/β-talasemijom ili alfa

(α)-talasemijom ili bolesnike koji su imali oštećenja glavnih organa (bolesti jetre, bolesti srca, bolesti pluća, renalnu insuficijenciju). Također su isključeni bolesnici s nedavnim DVT-om ili moždanim udarom ili nedavnom primjenom lijeka koji stimulira eritropoezu, imunosupresiva ili hidroksiureje. Ključna početna obilježja bolesti u bolesnika s β-talasemijom u ispitivanju

ACE-536-B-THAL-001 prikazana su u tablici 13.

Tablica 13: Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti u bolesnika s β-talasemijom ovisnom o transfuziji u ispitivanju ACE-536-B-THAL-001

	Luspatercept (N = 224)	Placebo (N = 112)
Demografske karakteristike
Dob (godine) medijan (min, maks)	30,0 (18, 66)	30,0 (18,59)
Dobne skupine, n (%) ≤ 32	129 (57,6) 78 (34,8) 17 (7,6)	63 (56,3) 44 (39,3) 5 (4,5)
Spol, n (%) muškarci žene	92 (41,1) 132 (58,9)	49 (43,8) 63 (56,3)
Rasna pripadnost, n (%) Azijci	81 (36,2) 1 (0,4) 122 (54,5) 5 (2,2) 15 (6,7)	36 (32,1) 0

976884-2462276 Luspatercept (N = 224) Placebo (N = 112) Karakteristike bolesti Predtransfuzijski prag Hba, trajanje 12 tjedana (g/dl) medijan (min, maks) 9,30 (4,6; 11,4) 9,14 (6,2; 11,5) Početno opterećenje transfuzijom 12 tjedana medijan (min, maks) (jedinice/12 tjedana) (12. tjedan do 1. dan) 6,12 (3,0; 14,0) 6,27 (3,0; 12,0) Grupiranje prema mutacijama gena u β-talasemiji, n (%) β0/β0 ne-β0/β0 nedostajeb 68 (30,4) 155 (69,2) 1 (0,4) 35 (31,3) 77 (68,8) 0 a Predtransfuzijski prag u trajanju od 12 tjedana definiran je kao srednja vrijednost svih dokumentiranih predtransfuzijskih vrijednosti Hb za bolesnika tijekom 12 tjedana prije 1. dana 1. ciklusa.

b Kategorija „nedostaje" uključuje bolesnike u populaciji koji nisu imali rezultat za navedeni parametar.

Ispitivanje je bilo otkriveno za analize kada su svi bolesnici primali liječenje tijekom najmanje 48 tjedana ili su prekinuli liječenje.

Rezultati djelotvornosti sažeto su prikazani u nastavku.

941832321035Mjera ishoda Luspatercept (N = 224) Placebo (N = 112) Primarna mjera ishoda ≥ 33 % smanjenje od početne vrijednosti opterećenja transfuzijom eritrocita sa smanjenjem od najmanje 2 jedinice tijekom 12 uzastopnih tjedana u usporedbi s intervalom od 12 tjedana prije liječenja 13. - 24. tjedan 47 (21,0) 5 (4,5) razlika u omjerima (95 % CI)a 16,5 (10,0; 23,1) p-vrijednostb < 0,0001 Sekundarne mjere ishoda 37. - 48. tjedan 44 (19,6) 4 (3,6) razlika u omjerima (95 % CI)a 16,1 (9,8; 22,3) p-vrijednostb < 0,0001 ≥ 50 % smanjenje od početne vrijednosti opterećenja transfuzijom eritrocita sa smanjenjem od najmanje 2 jedinice tijekom 12 uzastopnih tjedana u usporedbi s intervalom od 12 tjedana prije liječenja 13. - 24. tjedan 16 (7,1) 2 (1,8) razlika u omjerima (95 % CI)a 5,4 (1,2; 9,5) p-vrijednostb 0,0402 37. - 48. tjedan 23 (10,3) 1 (0,9) razlika u omjerima (95 % CI)a 9,4 (5,0; 13,7) p-vrijednostb 0,0017 Tablica 14: Rezultati djelotvornosti u bolesnika s β-talasemijom ovisnom o transfuziji u ispitivanju ACE-536-B-THAL-001

CI: interval pouzdanosti.

a Razlika u omjerima (luspatercept + najbolja potporna skrb – placebo + najbolja potporna skrb) i 95% CI procjenjuje se iz egzaktnog testa bez uvjeta.

b P-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszelovog testa stratificirana prema geografskom području.

Eksploratorni rezultati

Tablica 15: Eksploratorni rezultati djelotvornosti u bolesnika s β-talasemijom ovisnom o transfuziji u ispitivanju ACE-536-B-THAL-001

941832-5230604Mjera ishoda Luspatercept (N = 224) Placebo (N = 112) ≥ 33 % smanjenje od početne vrijednosti opterećenja transfuzijom eritrocita sa smanjenjem od najmanje 2 jedinice tijekom 12 uzastopnih tjedana u usporedbi s intervalom od 12 tjedana prije liječenja Bilo kojih uzastopnih 12 tjedana* 173 (77,2) 39 (34,8) razlika u omjerima (95 % CI)a 42,4 (31,5; 52,5) Bilo koja uzastopna 24 tjedna* 116 (51,8) 3 (2,7) razlika u omjerima (95 % CI)a 49,1 (41,3; 56,2) ≥ 50 % smanjenje od početne vrijednosti opterećenja transfuzijom eritrocita sa smanjenjem od najmanje 2 jedinice tijekom 12 uzastopnih tjedana u usporedbi s intervalom od 12 tjedana prije liječenja Bilo kojih uzastopnih 12 tjedana* 112 (50,0) 9 (8,0) razlika u omjerima (95 % CI)a 42,0 (32,7; 49,9) Bilo koja uzastopna 24 tjedna* 53 (23,7) 1 (0,9) razlika u omjerima (95 % CI)a 22,8 (16,5; 29,1) Srednja vrijednost promjene metodom najmanjih kvadrata (LS) od početne vrijednosti u opterećenju transfuzijom (jedinice eritrocita/48 tjedana) Od 1. tjedna do 48. tjedna srednja vrijednost metodom najmanjih kvadrata -4,69 +1,17 Srednja vrijednost metodom najmanjih kvadrata za razliku (luspatercept-placebo) (95 % CI)b -5,86 (-7,04; -4,68) Od 49. tjedna do 96. tjedna srednja vrijednost metodom najmanjih kvadrata -5,43 +1,80 Srednja vrijednost metodom najmanjih kvadrata za razliku (luspatercept-placebo) (95 % CI)b -7,23 (-13,84; -0,62) ANCOVA = analiza kovarijance; CI: interval pouzdanosti.

a Razlika u omjerima (luspatercept + najbolja potporna skrb – placebo + najbolja potporna skrb) i 95 % CI procjenjuje se iz egzaktnog testa bez uvjeta.

b Procjene su temeljene na ANCOVA modelu s geografskim regijama i početnim opterećenjem transfuzijom kao kovarijatama.

* Bolesnici koji su primali placebo procjenjuju se do prije prelaska na luspatercept. Za tekuće analize u bilo kojih uzastopnih 12/24 tjedna, skupina liječena luspaterceptom ne uključuje bolesnike koji su s placeba prešli na luspatercept.

Sniženje srednje vrijednosti serumskog feritina od početne vrijednosti primijećeno je u skupini liječenoj luspaterceptom u usporedbi s povećanjem u skupini koja je primala placebo u

48. tjednu (-235,56 μg/l naspram +107,03 μg/l što je dovelo do srednje vrijednosti razlike u liječenju dobivene metodom najmanjih kvadrata od -342,59 μg/l (95 % CI: -498,30; -186,87).

Ukupno 85 % (147/173) bolesnika s odgovorom na luspatercept koji su postigli smanjenje od barem 33 % opterećenja transfuzijom tijekom bilo kojeg intervala od uzastopnih 12 tjedana postiglo je 2 ili više epizoda odgovora u vrijeme analize.

β-talasemija neovisna o transfuziji

Djelotvornost i sigurnost luspatercepta procijenjene su u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 2 BEYOND

(ACE-536-B-THAL-002), provedenom u odraslih bolesnika s anemijom povezanom s β-talasemijom neovisnom o transfuziji (koncentracija Hb ≤ 10 g/dl).

Ukupno 145 odraslih bolesnika koji su primali transfuzije eritrocita (0 ‒ 5 jedinica eritrocita u razdoblju od 24 tjedna prije randomizacije) i kojima je na početku ispitivanja vrijednost Hb iznosila ≤ 10 g/dl (definirana kao prosjek najmanje 2 mjerenja Hb u razmaku ≥ 1 tjedna unutar 4 tjedna prije randomizacije), randomizirano je kako bi supkutano primali luspatercept (N = 96) ili placebo (N = 49) svaka 3 tjedna. Bolesnici su na randomizaciji stratificirani na temelju početne Hb razine i rezultata svoje tjedne samoprocjene (engl. patient-reported outcome, PRO) β-talasemije neovisne o transfuziji (engl. non-transfusion-dependent β-thalassaemia, NTDT) u domeni umor/slabost (engl. Tiredness/Weakness, T/W). Bila je dopuštena titracija doze do

1,25 mg/kg. Doza je mogla biti odgođena ili smanjena ovisno o razini Hb. U 48-tjednom razdoblju liječenja, doza je povećana do 1,25 mg/kg u sveukupno 53 % bolesnika liječenih luspaterceptom (N = 51) i 92 % bolesnika koji su primali placebo (N = 45). Od bolesnika koji su primali luspatercept, njih 96 % bilo je izloženo lijeku 6 mjeseci ili dulje, a 86 % 12 mjeseci ili dulje. Liječenje od 48 tjedana završilo je ukupno 89 (92,7 %) bolesnika koji su primali luspatercept i 35 (71,4 %) bolesnika koji su primali placebo.

Svim je bolesnicima bila dopuštena najbolja potporna skrb, što je uključivalo transfuziju eritrocita, sredstva za keliranje željeza, primjenu antibiotika, antivirusnu i antifungalnu terapiju te nutritivnu potporu, prema potrebi. Bilo je dopušteno istodobno liječiti anemiju transfuzijama krvi, prema odluci liječnika, zbog niskih razina hemoglobina, simptoma povezanih s anemijom (npr. kompromitirana hemodinamika ili plućna funkcija koje zahtijevaju liječenje) ili komorbiditeta. Iz ispitivanja su isključeni bolesnici s Hb S/β-talasemijom ili alfa

(α)-talasemijom ili oni s oštećenjem glavnih organa (bolest jetre, srca ili pluća, bubrežna insuficijencija), aktivnim hepatitisom C ili B ili HIV-om. Također su isključeni bolesnici s nedavnim DVT-om ili moždanim udarom, oni koji su nedavno primali terapiju ESA-om, imunosupresivima ili hidroksiurejom, bolesnici na dugotrajnoj antikoagulantnoj terapiji ili s nekontroliranom hipertenzijom. U ispitivanje je bio uključen samo ograničen broj bolesnika s komorbiditetima povezanima s anemijom, kao što su plućna hipertenzija, bolest jetre i bubrega i šećerna bolest.

Ključne početne karakteristike bolesti u populaciji s β-talasemijom neovisnom o transfuziji koju se namjeravalo liječiti (engl. Intention-To-Treat, ITT) u ispitivanju ACE-536-B-THAL-002 prikazane su u tablici 16.

Tablica 16: Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti u bolesnika s β-talasemijom neovisnom o transfuziji u ispitivanju ACE-536-B-THAL-002

	ITT populacija
	Luspatercept (N = 96)	Placebo (N = 49)
Demografske karakteristike
Dob (godine) medijan (min, maks)	39,5 (18; 71)	41 (19; 66)
Spol, n (%) muškarci žene	40 (41,7) 56 (58,3)	23 (46,9) 26 (53,1)
Rasna pripadnost, n (%) Azijci	31 (32,3) 59 (61,5) 6 (6,3)	13 (26,5) 28 (57,1) 8 (16,3)

976884-6054470 ITT populacija Luspatercept (N = 96) Placebo (N = 49) Karakteristike bolesti Dijagnoza β-talasemije, n (%) β-talasemija HbE/β-talasemija β-talasemija u kombinaciji s α-talasemijom 63 (65,6) 28 (29,2) 5 (5,2) 34 (69,4) 11 (22,4) 4 (8,2) Početna Hb razinaa (g/dl) medijan (min, maks) 8,2 (5,3; 10,1) 8,1 (5,7; 10,1) Bolesnici u kategoriji srednje vrijednosti početne Hb razinea (g/dl), n (%) < 8,5 55 (57,3) 29 (59,2) Početni rezultat NTDT-PRO u domeni umor/slabostb, n (%) medijan (min, maks) 4,3 (0; 9,5) 4,1 (0,4; 9,5) Početni rezultat NTDT-PRO u domeni umor/slabostb kategorija, n (%) ≥ 3 66 (68,8) 35 (71,4) Početno opterećenje transfuzijama (jedinice/24 tjedna) medijan (min, maks) 0 (0; 4) 0 (0; 4) Splenektomija, n (%) da 34 (35,4) 26 (53,1) Vrijednost LIC (mg/g, doziranje na temelju tjelesne težine)c, MR, n medijan (min, maks) 95 3,9 (0,8; 39,9) 47 4,1 (0,7; 28,7) Volumen slezene (cm3), MR, n medijan (min, maks) 60 879,9 (276,1; 2419,0) 22 1077,0 (276,5; 2243,0) Primjena ICT-a na početku, n (%) 28 (29,2) 16 (32,7) Početna razina feritina u serumu (μg/l)d medijan (min, maks) 456,5 (30,0; 3528,0) 360,0 (40,0; 2265,0) Hb = hemoglobin; HbE = hemoglobin E; ICT = terapija kelatorima željeza (engl. Iron Chelation Therapy); LIC = koncentracija željeza u jetri (engl. liver iron concentration); maks = maksimum; min = minimum;

MR = magnetska rezonancija; NTDT-PRO = samoprocjena bolesnika s β-talasemijom neovisnom o transfuziji a Srednja vrijednost najmanje 2 vrijednosti Hb prema središnjem laboratoriju tijekom 28-dnevnog probira.

b Početna vrijednost definirana je kao prosjek rezultata u domeni umor/slabost tijekom 7 dana prije 1. doze 1. dana u NTDT bolesnika u kojih postoji samoprocjena.

c Vrijednost koncentracije željeza u jetri (LIC) bila je vrijednost dobivena na temelju elektroničkih test-lista ispitanika (eCRF) ili vrijednost dobivena iz parametara T2*, R2* ili R2, ovisno o tome kojom se tehnikom ili softverom provodilo MR snimanje za dokazivanje koncentracije željeza u jetri.

d Početna srednja vrijednost feritina u serumu izračunana je tijekom 24 tjedna prije ili na 1. dan primanja 1. doze. Početna vrijednost za primjenu terapije kelatorima željeza izračunana je tijekom 24 tjedna, prije ili na 1. dan primanja 1. doze.

Rezultati za djelotvornost sažeto su prikazani u nastavku.

Tablica 17: Rezultati za djelotvornost u bolesnika s β-talasemijom neovisnom o transfuziji u ispitivanju ACE-536-B-THAL-002

900690-1831719 ITT populacija Mjera ishoda Luspatercept (N = 96) Placebo (N = 49) Primarna mjera ishoda Povećanje srednje vrijednosti Hb ≥ 1 g/dl u odnosu na početnu vrijednost tijekom neprekinutog 12-tjednog intervala (bez transfuzija) · 13. – 24. tjedan stopa odgovoraa, n [(%) (95 % CI)]b 74 [(77,1) (67,4; 85,0)] 0,0 [(0,0) (0,0; 7,3)] p-vrijednostc < 0,0001 CI = interval pouzdanosti; Hb = hemoglobin

a Definirano kao broj bolesnika u kojih se bez primjene transfuzija eritrocita vrijednost Hb povećala ≥ 1 g/dl u odnosu na početnu vrijednost (tj. na prosječno ≥ 2 mjerenja Hb s razmakom ≥ 1 tjedna unutar 4 tjedna prije 1. doze 1. dana). b 95 %-tni CI stope odgovora (%) određen je na temelju Clopper-Pearsonove egzaktne metode

c Omjer izgleda (luspatercept naspram placeba) s 95 %-tnim CI i p-vrijednost određeni su

Cochran-Mantel-Haenszelovim testom stratificirano prema početnoj kategoriji Hb vrijednosti (< 8,5 naspram ≥ 8,5 g/dl) i početnoj kategoriji rezultata NTDT-PRO u domeni umor/slabost (≥ 3 naspram < 3) definiranoj na randomizaciji kao kovarijate.

Napomena: Bolesnici kojima su nedostajale Hb vrijednosti za razdoblje od 13. do 24. tjedna, svrstani su u analizi u bolesnike bez odgovora.

Tijekom neprekinutog 12-tjednog intervala, povećanje srednje vrijednosti Hb od ≥ 1 g/dl u odnosu na početnu vrijednost postiglo je ukupno 77,1 % bolesnika liječenih luspaterceptom (bez transfuzija) (od 13. do 24. tjedna). Taj se učinak održao u 57,3 % bolesnika koji su liječenje nastavili do 144. tjedna.

Pedijatrijska populacija

· Mijelodisplastični sindromi

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Reblozyl u svim podskupinama pedijatrijske populacije u mijelodisplastičnim sindromima (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

· β-talasemija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Reblozyl u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije starije od 6 godina s

β-talasemijom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

U zdravih dobrovoljaca i bolesnika, luspatercept se polako apsorbira nakon supkutane primjene, s Cmax u serumu koji se često uočio približno 7 dana nakon doze pri svim razinama doze. Populacijska farmakokinetička analiza ukazuje na to da je apsorpcija luspatercepta u cirkulaciju linearna u rasponu ispitivanih doza i da na apsorpciju ne utječe značajno mjesto primjene supkutane injekcije (nadlaktica, bedro ili abdomen). Međuindividualna varijabilnost površine ispod krivulje (engl. area under the curve, AUC) bila je približno 37 % u bolesnika s

β-talasemijom i MDS-om.

Distribucija

U preporučenim dozama, geometrijska sredina prividnog volumena distribucije iznosila je 9,56 l za bolesnike s MDS-om i 7,26 l za bolesnike s β-talasemijom. Mali volumen distribucije ukazuje na to da je luspatercept ograničen prvenstveno na izvanstaničnu tekućinu, što je u skladu s njegovom velikom molekularnom masom.

Biotransformacija

Očekuje se da će se luspatercept katabolizirati u aminokiseline općim procesom degradacije proteina.

Eliminacija

Ne očekuje se da će se luspatercept izlučivati u mokraću zbog velike molekularne mase koja je iznad praga veličine isključenja za glomerularnu filtraciju. U preporučenim dozama, geometrijska sredina prividnog ukupnog klirensa iznosila je 0,47 l na dan za bolesnike s

MDS-om i 0,44 l na dan za bolesnike s β-talasemijom. Geometrijska sredina poluvjekova u serumu iznosila je približno 14,1 dan u bolesnika s MDS-om i 11 dana za bolesnike s

β-talasemijom.

Linearnost/nelinearnost

Povećanje Cmax i AUC-a luspatercepta u serumu približno je proporcionalno povišenju doza od 0,125 do 1,75 mg/kg. Klirens luspatercepta bio je neovisan o dozi ili vremenu.

Kada se primjenjuje svaka tri tjedna, serumska koncentracija luspatercepta dosegne stanje dinamičke ravnoteže nakon 3 doze, s omjerom akumulacije od približno 1,5.

Odgovor hemoglobina

U bolesnika koji su primili < 4 jedinice transfuzije eritrocita unutar 8 tjedana prije ispitivanja, Hb se povećao unutar 7 dana od početka liječenja, a povećanje je bilo u korelaciji s vremenom postizanja Cmax luspatercepta. Najveća srednja vrijednost povećanja Hb primijećena je nakon prve doze, s dodatnim manjim povećanjima primijećenim nakon naknadnih doza. Razina Hb vratila se na početnu vrijednost približno 6 do 8 tjedana od posljednje doze (0,6 do 1,75 mg/kg). Povećanje serumske izloženosti luspaterceptu (AUC) bilo je povezano s većim povećanjem Hb u bolesnika s MDS-om ili β-talasemijom koji su refraktorni na lijek koji stimulira eritropoezu ili ga ne podnose.

U bolesnika s β-talasemijom neovisnom o transfuziji u kojih je početno opterećenje transfuzijama iznosilo od 0 do 5 jedinica unutar 24 tjedna, povećanje izloženosti luspaterceptu u serumu (AUC uprosječen za vrijeme) bilo je povezano s većom vjerojatnošću da će se postići porast vrijednosti Hb (≥ 1 g/dl ili ≥ 1,5 g/dl) i duljim trajanjem tih povećanja Hb. Procijenjeno je da je koncentracija luspatercepta u serumu kojom se postiglo 50 % maksimalnog stimulacijskog učinka na proizvodnju Hb iznosila 7,6 μg/ml.

Posebne populacije

Starije osobe

Populacijska farmakokinetička analiza za luspatercept uključivala je bolesnike u dobnom rasponu od 27 do 95 godina s MDS-om i 18 do 71 godine za bolesnike s β-talasemijom, s medijanom dobi od 72,5 godina u bolesnika s MDS-om i 33 godine za bolesnike s

β-talasemijom. Nisu pronađene klinički značajne razlike u AUC-u ili klirensu u različitim dobnim skupinama bolesnika s MDS-om (≤ 64, 65 – 74 i ≥ 75 godina) ili bolesnika s

β-talasemijom (od 18 do 71 godine).

Oštećenje funkcije jetre

Populacijska farmakokinetička analiza za luspatercept uključivala je bolesnike s normalnom funkcijom jetre (bilirubin, ALT i AST ≤ GGN; N = 62 za bolesnike s β-talasemijom i N = 311 za bolesnike s MDS-om), blagim oštećenjem funkcije jetre (bilirubin > 1 – 1,5 × GGN i ALT ili AST > GGN; N = 89 za bolesnike s β-talasemijom i N = 126 za bolesnike s MDS-om), umjerenim oštećenjem funkcije jetre (bilirubin > 1,5 – 3 × GGN, bilo koji ALT ili AST;

N = 157 za bolesnike s β-talasemijom i N = 32 za bolesnike s MDS-om) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (bilirubin > 3 × GGN, bilo koji ALT ili AST; N = 73 za bolesnike s β-talasemijom i N = 1 za bolesnike s MDS-om) kako je definirano u kriterijima poremećaja rada jetre Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute). Učinci kategorija prema funkciji jetre, povišenih jetrenih enzima (ALT ili AST, do 3 x GGN) i povišenog ukupnog bilirubina

(4 – 246 μmol/l) na klirens luspatercepta nisu opaženi. Nisu pronađene klinički značajne razlike u srednjim vrijednostima Cmax i AUC-a u stanju dinamičke ravnoteže u skupinama prema funkciji jetre. Farmakokinetički podaci nisu dovoljni za bolesnike s jetrenim enzimima (ALT ili AST) ≥ 3 × GGN. Za bolesnike s cirozom jetre (Child-Pugh klase A, B i C) nema farmakokinetičkih podataka jer nisu provedena takva ispitivanja.

Oštećenje funkcije bubrega

Populacijska farmakokinetička analiza za luspatercept uključivala je bolesnike s normalnom bubrežnom funkcijom (individualni eGFR ≥ 90 ml/min; N = 302 za bolesnike s β-talasemijom i N = 169 za bolesnike s MDS-om), blagim oštećenjem funkcije bubrega (individualni eGFR 60 do 89 ml/min; N = 74 za bolesnike s β-talasemijom i N = 204 za bolesnike s MDS-om) ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (individualni eGFR 30 do 59 ml/min; N = 4 za bolesnike s β-talasemijom i N = 88 za bolesnike s MDS-om) definiranim prema formuli modifikacije prehrane u bubrežnoj bolesti (engl. Modification of Diet in Renal Disease, MDRD). Izloženost luspaterceptu u serumu (AUC) u stanju dinamičke ravnoteže bila je od

24 % do 41 % viša u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nego u onih s normalnom funkcijom bubrega. Nema dovoljno farmakokinetičkih podataka za bolesnike s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (individualni eGFR < 30 ml/min) ili u završnoj fazi bolesti bubrega.

Ostali intrinzični čimbenici

Sljedeće karakteristike populacije nemaju klinički značajan učinak na AUC ili klirens luspatercepta: spol i rasa (Azijci naspram bijelaca).

Sljedeće početne karakteristike bolesti nisu imale klinički značajan učinak na klirens luspatercepta: serumska razina eritropoetina (2,4 – 1680 U/l za bolesnike s β-talasemijom i 7,80 – 2920 U/l za bolesnike s MDS-om), opterećenje transfuzijom eritrocita

(0 – 43,4 jedinice/24 tjedna), prstenasti sideroblasti u MDS-u, genotip β-talasemije (β0/β0 naspram ne-β0/β0) i splenektomija.

Volumen distribucije i klirens luspatercepta povećali su se s povećanjem tjelesne težine (33 – 124 kg), podupirući režim doziranja na temelju tjelesne težine.

Toksičnost jednokratne doze i ponovljenih doza

Nakon ponovljene primjene luspatercepta u štakora, toksičnost je uključivala: membranoproliferativni glomerulonefritis; kongestiju, nekrozu i/ili mineralizaciju nadbubrežne žlijezde; hepatocelularnu vakuolaciju i nekrozu; mineralizaciju želučanih žlijezdi i smanjene težine srca i pluća bez povezanih histoloških nalaza. Kliničko opažanje natečenih stražnjih udova/stopala zabilježeno je u nekoliko ispitivanja na štakorima i kunićima (uključujući ispitivanja o juvenilnoj i reproduktivnoj toksičnosti). U jednog mladog štakora, to je povezano histopatološki s novim rastom kostiju, fibrozom i upalom. Membranoproliferativni glomerulonefritis također je viđen u majmuna. Dodatne toksičnosti u majmuna uključivale su: vaskularnu degeneraciju i upalne infiltrate u koroidnom pleksusu.

Za 6-mjesečno ispitivanje toksičnosti, što je najdulje trajanje ispitivanja na majmunima, razina bez primijećenih štetnih učinaka (NOAEL) iznosila je 0,3 mg/kg (0,3 puta klinička izloženost pri 1,75 mg/kg svaka 3 tjedna). NOAEL nije identificiran u štakora, a najniža razina s

primijećenim štetnim učincima (LOAEL) u 3-mjesečnom ispitivanju na štakorima iznosila je 1 mg/kg (0,9 puta klinička izloženost u dozi od 1,75 mg/kg svaka 3 tjedna).

Karcinogeneza i mutageneza

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti ni mutagenosti s luspaterceptom. Hematološke zloćudne bolesti primijećene su u 3 od 44 štakora ispitivanih u skupini koja je primala najvišu dozu (10 mg/kg) u konačnom ispitivanju juvenilne toksičnosti. Pojava tih tumora u mladih životinja je neobična i ne može se isključiti odnos s terapijom luspaterceptom. Pri dozi od

10 mg/kg, pri kojoj su primijećeni tumori, izloženost predstavlja približno 4 puta višu od procijenjene izloženosti pri kliničkoj dozi od 1,75 mg/kg svaka tri tjedna.

Nisu uočene druge proliferativne ili pre-neoplastične lezije, koje se mogu pripisati luspaterceptu, u bilo kojoj vrsti u drugim nekliničkim ispitivanjima sigurnosti provedenima s luspaterceptom, uključujući 6-mjesečno ispitivanje na majmunima.

Plodnost

U ispitivanju plodnosti u štakora, primjena luspatercepta kod ženki u dozama višim od trenutno preporučene najviše doze u ljudi, smanjila je prosječan broj žutih tijela, implantacija i održivih embrija. Takvi učinci nisu opaženi kada je izloženost u životinja iznosila 1,5 puta više od kliničke izloženosti. Učinci na plodnost ženki štakora bili su reverzibilni nakon 14-tjednog razdoblja oporavka.

Primjena luspatercepta u muških štakora u dozama višim od trenutno preporučene najviše doze u ljudi, nije imala štetan učinak na muške reproduktivne organe ili na njihovu sposobnost parenja i proizvodnje održivih embrija. Najviša doza ispitana u mužjaka štakora dala je izloženost približno 7 puta višu od kliničke izloženosti.

Embriofetalni razvoj

Toksikološka ispitivanja embriofetalnog razvoja (ispitivanja za utvrđivanje raspona doza i definitivne doze) provedena su na skotnim štakoricama i kunićima. U konačnim ispitivanjima, doze do 30 mg/kg ili 40 mg/kg svaki tjedan primijenjene su dva puta u razdoblju organogeneze. Luspatercept je bio selektivno toksičan za razvoj (bez učinka na ženku štakora; štetan učinak na fetus) u štakora i toksičan za majku i fetalni razvoj (učinak na majku i fetus) u kunića. Embriofetalni učinci primijećeni su u obje vrste i uključivali su smanjenje broja živih fetusa i tjelesne težine fetusa te povećanje resorpcije, gubitka nakon implantacije i varijacije kostiju i, kod fetusa kunića, malformacije rebara i kralježnice. U obje vrste primijećeni su učinci luspatercepta u ispitivanjima embriofetalnog razvoja pri najnižoj ispitivanoj dozi, 5 mg/kg, što odgovara procijenjenoj izloženosti u štakora i kunića približno 2,7 odnosno 5,5 puta većoj od procijenjene kliničke izloženosti.

Prenatalni i postnatalni razvoj

U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja, s dozama od 3, 10 ili 30 mg/kg primijenjenim jednom svaka 2 tjedna od 6. dana trudnoće do 20. postnatalnog dana, nalazi štetnih učinaka pri svim dozama sastojali su se od niže tjelesne težine F1 mladunčadi u oba spola pri rođenju, tijekom dojenja i nakon odvikavanja (28. postnatalni dan); nižih tjelesnih težina tijekom ranog razdoblja prije parenja (1. i 2. tjedan) u F1 ženki (štetno samo pri dozi od 30 mg/kg) i nižih tjelesnih težina u F1 mužjaka tijekom razdoblja prije parenja, tijekom parenja i nakon parenja; te mikroskopskih nalaza na bubrezima u F1 mladunaca. Osim toga, nalazi učinaka koji nisu bili štetni uključuju odgođeno spolno sazrijevanje mužjaka pri dozi od 10 i 30 mg/kg. Kašnjenje u rastu i nalazi štetnih učinaka na bubrezima, u F1 generaciji, isključili su utvrđivanje NOAEL-a za F1 opću i razvojnu toksičnost. Međutim, nije bilo učinka na indekse ponašanja, plodnost ili reproduktivne parametre pri bilo kojoj razini doze u bilo kojem spolu, stoga se smatra da je NOAEL za ocjene ponašanja, plodnosti i reproduktivne funkcije u F1 životinja doza od

30 mg/kg. Luspatercept se prenosi kroz posteljicu skotnih ženki štakora i kunića i izlučuje u mlijeko ženki štakora u laktaciji.

Juvenilna toksičnost

U ispitivanju u mladih štakora, luspatercept je primijenjen od 7. postnatalnog dana do 91. postnatalnog dana pri 0, 1, 3 ili 10 mg/kg. Mnogi nalazi primijećeni u ispitivanjima

toksičnosti ponovljenih doza u odraslih štakora ponovljeni su u juvenilnih štakora. Ovi nalazi uključuju glomerulonefritis u bubrezima, krvarenje/kongestiju, nekrozu i mineralizaciju nadbubrežne žlijezde, mineralizaciju sluznice želuca, smanjenu težinu srca i natečene stražnje udove/stopala. Nalazi koji su povezani s luspaterceptom, a koji su jedinstveni za mlade štakore, uključivali su tubularnu atrofiju/hipoplaziju srži bubrega, odgođenu srednju vrijednost dobi spolnog sazrijevanja u mužjaka, učinke na reproduktivnu učinkovitost (niži indeksi parenja) i neškodljivo smanjenje mineralne gustoće kostiju u mužjaka i ženki štakora. Učinci na reproduktivnu učinkovitost primijećeni su nakon razdoblja oporavka duljeg od 3 mjeseca, što ukazuje na trajni učinak. Iako reverzibilnost tubularne atrofije/hipoplazije nije ispitivana, ti utjecaji su također smatrani ireverzibilnima. Štetni učinci na bubrege i reproduktivni sustav uočene su pri klinički relevantnim razinama izloženosti i pri najmanjim testiranim dozama, stoga NOAEL nije uspostavljen. Osim toga, primijećene su hematološke zloćudne bolesti u 3 od 44 štakora ispitivana u skupini koja je primala najvišu dozu (10 mg/kg). Svi ovi nalazi smatraju se potencijalnim rizicima kod pedijatrijskih bolesnika.

6. FARMACEUTSKI PODACI

citratna kiselina hidrat (E330) natrijev citrat (E331) polisorbat 80 (E433) saharoza

kloridna kiselina (za prilagođavanje pH) natrijev hidroksid (za prilagođavanje pH)

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica 5 godina.

Nakon rekonstitucije

Kada se čuva u originalnoj kutiji, dokazana je kemijska i fizička stabilnost u primjeni rekonstituiranog lijeka do 8 sati na sobnoj temperaturi (≤ 25 °C) ili do 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

S mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, za vrijeme i uvjete čuvanja lijeka prije primjene odgovoran je korisnik, a oni ne bi smjeli biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Ne zamrzavati rekonstituiranu otopinu.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).

Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Reblozyl 25 mg prašak za otopinu za injekciju

Bočica od stakla tipa I od 3 ml s hidrofobnim unutarnjim premazom zatvorena bromobutilnim gumenim čepom i aluminijskim zatvaračem sa žutom polipropilenskom flip-off kapicom.

Reblozyl 75 mg prašak za otopinu za injekciju

Bočica od stakla tipa I od 3 ml s hidrofobnim unutarnjim premazom zatvorena bromobutilnim gumenim čepom i aluminijskim zatvaračem s narančastom polipropilenskom flip-off kapicom.

Veličina pakiranja: 1 bočica

Reblozyl se mora nježno rekonstituirati prije primjene. Agresivno protresanje treba izbjegavati.

Rekonstitucija lijeka

Reblozyl se isporučuje kao liofilizirani prašak za rekonstituciju prije primjene. Kod rekonstitucije lijeka Reblozyl treba koristiti samo vodu za injekcije.

Odgovarajući broj bočica lijeka Reblozyl potrebno je rekonstituirati kako bi se postigla željena doza. Za rekonstituciju treba koristiti štrcaljku s odgovarajućim graduacijama kako bi se osigurala točna doza.

Za rekonstituciju treba slijediti sljedeće korake:

1. Uklonite kapicu u boji s bočice i očistite vrh vatom natopljenom alkoholom.

2. Reblozyl 25 mg prašak za otopinu za injekciju

Dodajte 0,68 ml vode za injekcije u bočicu štrcaljkom s odgovarajućim graduacijama i iglom usmjerite tok vode na liofilizirani prašak. Pustite da odstoji jednu minutu. Jedna bočica s jednokratnom dozom od 25 mg će sadržavati najmanje 0,5 ml otopine luspatercepta od 50 mg/ml.

Reblozyl 75 mg prašak za otopinu za injekciju

Dodajte 1,6 ml vode za injekcije u bočicu štrcaljkom s odgovarajućim graduacijama i iglom usmjerite tok vode na liofilizirani prašak. Pustite da odstoji jednu minutu. Jedna bočica s jednokratnom dozom od 75 mg će sadržavati najmanje 1,5 ml otopine luspatercepta od 50 mg/ml.

3. Odložite iglu i štrcaljku koje ste upotrijebili za rekonstituciju. Nemojte ih upotrebljavati za supkutanu injekciju.

4. Nježno okrećite bočicu kružnim pokretima 30 sekundi. Prestanite okretati i ostavite bočicu u uspravnom položaju 30 sekundi.

5. Pregledajte bočicu za neotopljeni prašak u otopini. Ako primijetite neotopljeni prašak, ponavljajte korak 4 dok se prašak potpuno ne otopi.

6. Okrenite naopako bočicu i nježno je vrtite u obrnutom položaju 30 sekundi. Vratite bočicu natrag u uspravni položaj i pustite neka odstoji 30 sekundi.

7. Ponovite korak 6 još sedam puta kako biste osigurali potpunu rekonstituciju materijala na stijenkama bočice.

8. Prije primjene vizualno pregledajte rekonstituiranu otopinu. Kada se pravilno pripremi, rekonstituirana otopina lijeka Reblozyl je bezbojna do blago žuta, bistra do blago opalescentna otopina, bez vidljivih stranih čestica. Ne upotrebljavajte ako primijetite neotopljeni lijek ili strane čestice.

9. Ako se rekonstituirana otopina ne upotrijebi odmah, pogledajte dio 6.3 za uvjete čuvanja.

881634255

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Reblozyl sadrži djelatnu tvar luspatercept. Koristi se za:

Mijelodisplastični sindromi

Mijelodisplastični sindromi (MDS) su skup mnogih različitih poremećaja krvi i koštane srži.

· Crvene krvne stanice postanu abnormalne i ne razvijaju se pravilno.

· Bolesnici mogu dobiti niz znakova i simptoma uključujući nizak broj crvenih krvnih stanica (anemija) i možda će trebati transfuziju crvenih krvnih stanica.

Reblozyl se koristi u odraslih osoba s anemijom uzrokovanom MDS-om, kojima je potrebna transfuzija crvenih krvnih stanica.

Beta-talasemija

β-talasemija je krvni problem koji se prenosi genima.

· Utječe na proizvodnju hemoglobina.

· Bolesnici mogu imati niz znakova i simptoma uključujući nizak broj crvenih krvnih stanica (anemija) i možda će trebati transfuziju crvenih krvnih stanica.

Reblozyl se koristi za liječenje anemije u odraslih osoba s β-talasemijom kojima mogu i ne moraju biti potrebne redovite transfuzije crvenih krvnih stanica.

Kako Reblozyl djeluje

Reblozyl poboljšava sposobnost Vašeg tijela da proizvodi crvene krvne stanice. Crvene krvne stanice sadrže hemoglobin, koji je protein koji prenosi kisik po cijelom tijelu. Kako Vaše tijelo proizvodi više crvenih krvnih stanica, razine hemoglobina rastu.

Za bolesnike s MDS-om i β-talasemijom kojima su potrebne redovite transfuzije Primjenom Reblozyla može se izbjeći ili smanjiti potreba za transfuzijama crvenih krvnih stanica.

· Transfuzije crvenih krvnih stanica mogu uzrokovati abnormalno visoke razine željeza u krvi i u različitim organima tijela. To može postati štetno tijekom vremena.

Za bolesnike s β-talasemijom kojima nisu potrebne redovite transfuzije Primjenom Reblozyla može se smanjiti anemija povećanjem razine hemoglobina.

Nemojte primjenjivati Reblozyl

· ako ste alergični na luspatercept ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

· ako ste trudni (vidjeti dio Trudnoća)

· ako Vam je potrebno liječenje radi kontrole mase koja proizvodi krvne stanice izvan koštane srži (ekstramedularne hematopoetske mase, EMH mase).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego primite ovaj lijek:

· ako bolujete od β-talasemije:

o i uklonili ste slezenu. Možete imati veći rizik od nastanka krvnog ugruška. Liječnik će s Vama razgovarati o drugim mogućim čimbenicima rizika koji mogu povećati rizik – to uključuje:

 hormonsku nadomjesnu terapiju ili  prethodni krvni ugrušak.

· ako bolujete od MDS-a:

o i imali ste moždani udar ili probleme sa srcem ili cirkulacijom. Možete imati veći rizik od nastanka krvnog ugruška.

Vaš liječnik može koristiti preventivne mjere ili lijekove kako bi se smanjila vjerojatnost dobivanja krvnog ugruška.

· ako imate jake bolove u leđima koji ne prolaze, utrnulost ili slabost ili nemogućnost voljnih pokreta nogu, šaka ili ruku, gubitak kontrole crijeva i mokraćnog mjehura (inkontinencija). To mogu biti simptomi ekstramedularnih hematopoetskih masa (EMH masa) i kompresije kralježnične moždine.

· ako ste ikada imali povišen krvni tlak – to je zato što ga Reblozyl može povećati. Vaš krvni tlak će se provjeriti prije nego dobijete Reblozyl i tijekom liječenja. Reblozyl ćete primiti samo ako Vam je krvni tlak pod kontrolom.

· ako imate bolesti koje utječu na snagu i zdravlje kostiju (osteopenija i osteoporoza). U Vas može postojati veći rizik od prijeloma kostiju.

Rutinski testovi

Napravit će Vam se pretrage krvi prije svake doze ovog lijeka. To je zato što Vaš liječnik mora osigurati da Vaša razina hemoglobina bude prikladna za liječenje.

Ako imate problema s bubrezima, Vaš liječnik može obaviti dodatna ispitivanja.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lijekovi i Reblozyl

Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Trudnoća

· Ovaj lijek se ne smije koristiti tijekom trudnoće i najmanje 3 mjeseca prije trudnoće. Reblozyl može nanijeti štetu Vašem nerođenom djetetu.

· Liječnik će prije liječenja organizirati test na trudnoću i dati Vam karticu za bolesnicu.

· Ako mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego što primijenite ovaj lijek.

Dojenje

· Nemojte dojiti kada koristite ovaj lijek i još 3 mjeseca nakon posljednje doze. Nije poznato prelazi li u majčino mlijeko.

Kontracepcija

· Trebate koristiti učinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja lijekom Reblozyl i još najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze.

Razgovarajte sa svojim liječnikom o metodama kontracepcije koje mogu biti odgovarajuće za Vas dok koristite ovaj lijek.

Plodnost

Ako ste žena, ovaj lijek može uzrokovati probleme s plodnosti. To može utjecati na Vašu sposobnost da imate dijete. Obratite se svom liječniku za savjet prije nego što ga uzmete.

Upravljanje vozilima i strojevima

Tijekom primjene lijeka Reblozyl možete osjećati umor, omaglicu ili nesvjesticu. Ako se to dogodi, nemojte voziti niti koristiti alate ili strojeve i odmah se obratite svom liječniku.

Reblozyl sadrži natrij i polisorbat 80

Natrij: Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Polisorbat 80: Ovaj lijek sadrži 0,1 mg polisorbata 80 u jednoj bočici od 25 mg ili 0,3 mg polisorbata 80 u jednoj bočici od 75 mg, što odgovara 0,2 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije. Obavijestite svog liječnika ako imate bilo koju alergiju za koju znate.

Prije nego što primite ovaj lijek, liječnik će provesti krvne pretrage i odlučiti je li Vam potrebno dati Reblozyl.

Reblozyl će se primijeniti injekcijom pod kožu (supkutano).

Koliko lijeka ćete primiti

Doza se temelji na Vašoj tjelesnoj težini – u kilogramima. Injekcije će Vam davati liječnik, medicinska sestra ili drugi zdravstveni radnik.

· Preporučena početna doza je 1 mg za svaki kilogram tjelesne težine.

· Ovu dozu treba davati jedanput svaka tri tjedna.

· Liječnik će provjeravati Vaš napredak i može promijeniti dozu ako je potrebno.

Vaš liječnik će nadzirati Vaš krvni tlak dok koristite Reblozyl.

Mijelodisplastični sindromi

Maksimalna jednokratna doza je 1,75 mg za svaki kilogram tjelesne težine.

Beta-talasemija

Maksimalna jednokratna doza je 1,25 mg za svaki kilogram tjelesne težine.

Ako propustite dozu

Ako propustite injekciju lijeka Reblozyl ili je posjet odgođen, primit ćete injekciju lijeka Reblozyl što prije. Zatim će se Vaša doza nastaviti kako je propisano – s najmanje 3 tjedna između doza.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave

Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite sljedeće:

· poteškoće u hodanju ili govoru, omaglica, gubitak ravnoteže i koordinacije, utrnulost ili paraliza u licu, nozi ili ruci (često na jednoj strani tijela), zamagljen vid. Ovo mogu biti simptomi moždanog udara.

· bolno oticanje i stezanje u nozi ili ruci (krvni ugrušci).

· jaki bolovi u leđima koji ne prolaze, utrnulost ili slabost ili nemogućnost voljnih pokreta nogu, šaka ili ruku, gubitak kontrole crijeva i mokraćnog mjehura (inkontinencija). To mogu biti simptomi ekstramedularnih hematopoetskih masa (EMH mase) i kompresije kralježnične moždine.

· oticanje područja oko očiju, lica, usana, usta, jezika ili grla.

· alergijske reakcije.

· osip.

Ostale nuspojave uključuju:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

· kašalj.

· otežano disanje ili nedostatak zraka.

· oticanje nogu ili šaka.

· povišen krvni tlak bez simptoma ili povezan s glavoboljom.

· infekcija gornjih dišnih puteva.

· gripa ili simptomi slični gripi.

· omaglica, glavobolja.

· proljev, mučnina.

· bol u trbuhu.

· bol u leđima, zglobovima ili kostima.

· umor ili slabost.

· teškoće pri usnivanju ili održavanju sna.

· promjene u rezultatima krvnih pretraga (povišene vrijednosti jetrenih enzima, povišen kreatinin u krvi). To mogu biti znakovi problema s jetrom i bubrezima.

· grčevi, omaglica, nepravilni otkucaji srca, mentalna smetenost. To mogu biti simptomi previše ili premalo određenih minerala u tijelu (poremećaji elektrolita).

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

· infekcija u prsnom košu.

· nesvjestica, osjećaj vrtnje, osjećaj smetenosti.

· smanjen apetit.

· bol u trbuhu.

· prijelomi kostiju prouzročeni traumom.

· bol u mišićima.

· bol u prsnom košu.

· smanjena mišićna snaga.

· sitne, okrugle crvene ili ljubičaste mrlje.

· lako nastajanje modrica, krvarenje iz nosa ili desni.

· jaka glavobolja s jedne strane glave.

· ubrzan rad srca (tahikardija).

· crvenilo, pečenje i bol na mjestu ubrizgavanja (reakcije na mjestu ubrizgavanja) ili otečena koža koja svrbi (eritem na mjestu ubrizgavanja).

· bubrezi ne rade ispravno.

· jače znojenje nego obično.

· visoka razina mokraćne kiseline u krvi (vidljivo u nalazima pretraga).

· nedovoljno tekućine u tijelu (dehidracija).

· infekcija mokraćnog sustava.

· pjenušava mokraća. To može biti znak prevelike količine proteina u mokraći (proteinurija i albuminurija).

· nedostatak zraka dok vježbate ili kada legnete. To može biti znak zatajivanja srca.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i bočici iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Neotvorene bočice: Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Nakon prvog otvaranja i rekonstitucije Reblozyl treba odmah primijeniti. Ako se ne upotrijebi odmah, kada se čuva u originalnom pakiranju, rekonstituirani lijek može se čuvati do 8 sati na sobnoj temperaturi (≤ 25 °C) ili do 24 sata na temperaturi 2 °C – 8 °C.

Ne zamrzavati rekonstituiranu otopinu.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Reblozyl sadrži

- Djelatna tvar je luspatercept. Jedna bočica sadrži 25 mg ili 75 mg luspatercepta. Nakon rekonstitucije, jedan ml otopine sadrži 50 mg luspatercepta.

- Drugi sastojci su citratna kiselina hidrat (E330), natrijev citrat (E331), polisorbat 80 (E433), saharoza, kloridna kiselina (za prilagođavanje pH) i natrijev hidroksid (za prilagođavanje pH). Pogledajte dio 2 - Reblozyl sadrži natrij i polisorbat 80.

Kako Reblozyl izgleda i sadržaj pakiranja

Reblozyl je bijeli do bjelkasti prašak za otopinu za injekciju (prašak za injekciju). Reblozyl se isporučuje u staklenim bočicama koje sadrže 25 mg ili 75 mg luspatercepta.

Svako pakiranje sadrži 1 bočicu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867

Irska

Proizvođač

Celgene Distribution B.V. Orteliuslaan 1000

3528 BD Utrecht Nizozemska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za

stavljanje lijeka u promet:

Belgique/België/Belgien

N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 [email protected]

Bъlgariя

Swixx Biopharma EOOD Tel.: + 359 2 4942 480

[email protected]

Česká republika

Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 420 221 016 111 [email protected]

Danmark

Bristol-Myers Squibb Denmark Tlf: + 45 45 93 05 06 [email protected]

Deutschland

Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: 0800 0752002 (+ 49 89 121 42 350) [email protected]

Eesti

Swixx Biopharma OÜ Tel: + 372 640 1030

[email protected]

Ελλάδα

Bristol-Myers Squibb A.E. Τηλ: + 30 210 6074300 [email protected]

España

Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00 [email protected]

Lietuva

Swixx Biopharma UAB Tel: + 370 52 369140

[email protected]

Luxembourg/Luxemburg

N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 [email protected]

Magyarország

Bristol-Myers Squibb Kft. Tel.: + 36 1 301 9797 [email protected]

Malta

A.M. Mangion Ltd Tel: + 356 23976333 [email protected]

Nederland

Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: + 31 (0)30 300 2222 [email protected]

Norge

Bristol-Myers Squibb Norway AS Tlf: + 47 67 55 53 50 [email protected]

Österreich

Bristol-Myers Squibb GesmbH Tel: + 43 1 60 14 30 [email protected]

Polska

Bristol-Myers Squibb Polska Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 2606400 [email protected]

France

Bristol-Myers Squibb SAS Tél: + 33 (0)1 58 83 84 96 [email protected]

Hrvatska

Swixx Biopharma d.o.o. Tel: + 385 1 2078 500

[email protected]

Ireland

Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc Tel: 1 800 749 749 (+ 353 (0)1 483 3625) [email protected]

Ísland Vistor hf.

Sími: + 354 535 7000 [email protected] [email protected]

Italia

Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: + 39 06 50 39 61

[email protected]

Κύπρος

Bristol-Myers Squibb A.E.

Τηλ: 800 92666 (+ 30 210 6074300) [email protected]

Latvija

Swixx Biopharma SIA Tel: + 371 66164750

[email protected]

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Portugal

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00 [email protected]

România

Bristol-Myers Squibb Marketing Services S.R.L. Tel: + 40 (0)21 272 16 19 [email protected]

Slovenija

Swixx Biopharma d.o.o. Tel: + 386 1 2355 100

[email protected]

Slovenská republika Swixx Biopharma s.r.o. Tel: + 421 2 20833 600

[email protected]

Suomi/Finland

Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 [email protected]

Sverige

Bristol-Myers Squibb Aktiebolag Tel: + 46 8 704 71 00 [email protected]

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu. Tamo se također nalaze poveznice na druge internetske stranice o rijetkim bolestima i njihovom liječenju.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Čuvanje lijeka

Neotvorena bočica

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Rekonstituirana otopina

Ne zamrzavati rekonstituiranu otopinu.

Izračun doze

Ukupna doza, prema tjelesnoj težini bolesnika (kg) može se izračunati kako slijedi:

Ukupna doza (mg) = razina doze (mg/kg) x tjelesna težina bolesnika (kg) svaka tri tjedna.

Upute za rekonstituciju

Reblozyl se isporučuje kao liofilizirani prašak za rekonstituciju s vodom za injekcije. Za rekonstituciju treba koristiti štrcaljku s odgovarajućim graduacijama kako bi se osigurala točna doza. Vidjeti tablicu 1.

Tablica 1: Tablica za rekonstituciju lijeka Reblozyl

1. Uklonite kapicu u boji s bočice i očistite vrh vatom natopljenom alkoholom.

2. Dodajte vodu za injekcije u bočicu štrcaljkom s odgovarajućim graduacijama i iglom usmjerite tok vode na liofilizirani prašak. Pustite da odstoji jednu minutu.

3. Odložite iglu i štrcaljku koje ste upotrijebili za rekonstituciju. Nemojte ih upotrebljavati za supkutanu injekciju.

4. Nježno okrećite bočicu kružnim pokretima 30 sekundi. Prestanite okretati i ostavite bočicu u uspravnom položaju 30 sekundi.

5. Pregledajte bočicu za neotopljeni prašak u otopini. Ako primijetite neotopljeni prašak, ponavljajte korak 4 dok se prašak potpuno ne otopi.

6. Okrenite naopako bočicu i nježno je vrtite u obrnutom položaju 30 sekundi. Vratite bočicu natrag u uspravni položaj i pustite neka odstoji 30 sekundi.

7. Ponovite korak 6 još sedam puta kako biste osigurali potpunu rekonstituciju materijala na stijenkama bočice.

8. Prije primjene vizualno pregledajte rekonstituiranu otopinu. Kada se pravilno pripremi, rekonstituirana otopina lijeka Reblozyl je bezbojna do blago žuta, bistra do blago

opalescentna otopina, bez vidljivih stranih čestica. Ne upotrebljavajte ako primijetite neotopljeni lijek ili strane čestice.

9. Ako se rekonstituirana otopina ne upotrijebi odmah, pogledajte Čuvanje lijeka u prethodnom dijelu.

Način primjene

Ako se otopina lijeka Reblozyl nakon rekonstitucije čuva u hladnjaku, izvadite je iz hladnjaka 15 - 30 minuta prije ubrizgavanja kako bi dosegnula sobnu temperaturu. To će davanje injekcije učiniti ugodnijim.

Preporučeni maksimalni volumen lijeka po mjestu ubrizgavanja je 1,2 ml. Ako je potrebno ubrizgati više od 1,2 ml, ukupan volumen lijeka Reblozyl treba podijeliti na odvojene injekcije sličnih volumena i primijeniti u različita mjesta na istim anatomskim područjima, ali na suprotnim stranama tijela. Rekonstituirajte odgovarajući broj bočica lijeka Reblozyl kako bi se postigla željena doza.

Ubrizgajte Reblozyl supkutano u nadlakticu, bedro ili trbuh.

Ako su potrebne višestruke injekcije, upotrijebite novu štrcaljku i iglu za svaku supkutanu injekciju. Bacite neiskorištenu količinu lijeka. Nemojte primjenjivati više od jedne doze iz bočice.

Odlaganje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

Reblozyl*

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Reblozyl 25 mg prašak za otopinu za injekciju, 1 bočica s praškom, u kutiji

Reblozyl 75 mg prašak za otopinu za injekciju, 1 bočica s praškom, u kutiji

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Nuspojave

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1. Farmakodinamička svojstva

5.2. Farmakokinetička svojstva

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Popis pomoćnih tvari

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok valjanosti

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

6.5. Sadržaj spremnika

6.6. Posebne mjere za zbrinjavanje

Dokumenta

1. Što je lijek Reblozyl* i za što se koristi

2. Što morate znati prije nego počnete uzimati liek Reblozyl*

3. Kako uzimati lijek Reblozyl*

4. Moguće nuspojave

5. Kako čuvati lijek Reblozyl*

6. Sadržaj pakiranja i druge informacije

Dokumenta