Reagila*

21

Reagila je indicirana za liječenje shizofrenije u odraslih bolesnika.

Doziranje

Preporučena početna doza kariprazina je 1,5 mg jedanput na dan. Ako je potrebno, doza se nakon toga može polagano povećavati u koracima od 1,5 mg do maksimalne doze od 6 mg/dan. Najnižu učinkovitu dozu treba održavati prema kliničkoj procjeni nadležnog liječnika. Zbog dugog poluvijeka kariprazina i njegovih aktivnih metabolita, promjene doze neće se u potpunosti reflektirati u plazmi još nekoliko tjedana. Nakon uvođenja kariprazina i nakon svake promjene doze bolesnici moraju biti pod nadzorom zbog nuspojava i praćenja odgovora na liječenje tijekom nekoliko tjedana (vidjeti dio 5.2).

Prelazak s drugih antipsihotika na kariprazin

Pri prelasku s nekog drugog antipsihotika na kariprazin potrebno je razmotriti postupnu ukriženu titraciju, uz postupan prekid prethodne terapije tijekom uvođenja liječenja kariprazinom.

Prelazak s kariprazina na neki drugi antipsihotik

Pri prelasku s kariprazina na neki drugi antipsihotik nije potrebna postupna ukrižena titracija, već liječenje novim antipsihotikom treba započeti najnižom dozom dok se primjena kariprazina prekida. Potrebno je uzeti u obzir da će se plazmatska koncentracija kariprazina i njegovih aktivnih metabolita smanjiti za 50% za ~1 tjedan (vidjeti dio 5.2).

Propuštena doza

Ako bolesnik propusti dozu, treba je uzeti što je prije moguće. Međutim, ako je uskoro vrijeme za sljedeću dozu, treba preskočiti propuštenu dozu te uzeti sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu. Ne preporučuje se uzimanje dvostruke doze da bi se nadoknadila propuštena doza.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min i < 89 ml/min). Sigurnost i djelotvornost kariprazina nisu se ocjenjivale u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl < 30 ml/min). Primjena kariprazina ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre

(Child-Pugh rezultat između 5 i 9). Sigurnost i djelotvornost kariprazina se nije ocjenjivala u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat između 10 i 15). Primjena kariprazina ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

Dostupni podaci o primjeni kariprazina u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina nisu dovoljni da bi se utvrdilo reagiraju li drugačije od mlađih bolesnika (vidjeti dio 5.2). Potreban je dodatni oprez kod odabira doze u starijeg bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost kariprazina u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Reagila je namijenjena za peroralnu primjenu i uzima se jedanput na dan u isto doba dana, s hranom ili bez nje.

22

Reagila raspadljive tablete za usta mogu se koristiti kao zamjena za Reagila tvrde kapsule u bolesnika koji imaju poteškoća s gutanjem tvrdih kapsula ili u bolesnika koji preferiraju raspadljive tablete za usta.

Raspadljiva tableta za usta treba se pažljivo izvaditi iz blistera suhim rukama i odmah staviti na jezik, gdje će se otopiti te se može progutati s vodom ili bez nje.

Drugi način je da se tableta dispergira u vodi i dobivena suspenzija popije. U tom slučaju, sadržaj čaše treba temeljito promiješati kako bi se izbjeglo taloženje neotopljenih ostataka.

Tijekom liječenja kariprazinom treba izbjegavati alkohol (vidjeti dio 4.5).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Istodobna primjena jakih CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena jakih ili umjerenih induktora CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Suicidalne misli i ponašanje

Moguća pojava suicidalnosti (suicidalne ideje, pokušaj samoubojstva i izvršenje samoubojstva) svojstvena je psihičkim bolestima i uglavnom se prijavljuje rano nakon započinjanja ili promjene terapije antipsihoticima. Visokorizične bolesnike koji se liječe antipsihoticima potrebno je strogo nadzirati.

Akatizija, nemir

Akatizija i nemir su česte nuspojave antipsihotika. Akatizija je poremećaj pokreta koji karakterizira osjećaj unutarnjeg nemira i neodgodiva potreba za stalnim kretanjem, kao i radnjama kao što su ljuljanje tijekom stajanja ili sjedenja, podizanje stopala poput marširanja u mjestu i križanje i razdvajanje nogu tijekom sjedenja. Budući da kariprazin uzrokuje akatiziju i nemir, treba ga primjenjivati uz oprez u bolesnika sklonim aktaziji ili koji već pokazuju simptome akatizije. Aktazija se razvija u ranoj fazi liječenja. Stoga je strogi nadzor važan u prvoj fazi liječenja. Prevencija uključuje sporu titraciju na višu dozu; mjere liječenja uključuju sporu titraciju na nižu dozu kariprazina ili lijekove za anti-ekstrapiramidalne simptome (EPS). Doza se može prilagođavati prema individualnom odgovoru i podnošljivosti (vidjeti dio 4.8).

Tardivna diskinezija

Tardivna diskinezija je sindrom koji se sastoji od potencijalno ireverzibilnih, ritmičkih, nevoljnih pokreta, pretežno jezika i/ili lica, koji se mogu razviti u bolesnika liječenih antipsihoticima. Ako se u bolesnika liječenih kariprazinom pojave znakovi i simptomi tardivne diskinezije, treba razmotriti prekid terapije.

Parkinsonova bolest

Ako se propisuju bolesnicima s Parkinsonovom bolešću, antipsihotici mogu pogoršati osnovnu bolest i simptome Parkinsonove bolesti. Liječnici stoga trebaju procijeniti rizike u odnosu na koristi kada kariprazin propisuju bolesnicima s Parkinsonovom bolešću.

Očni simptomi/katarakta

U nekliničkim ispitivanjima kariprazin je uzrokovao neprozirnost leće/kataraktu u pasa (vidjeti dijelove 4.8 i 5.3). Međutim, u ispitivanjima primjene lijeka kod ljudi, nije utvrđena uzročno-posljedična veza između pojave lentikularnih promjena/katarakte i primjene kariprazina. Ipak, bolesnike kod kojih bi došlo do razvoja simptoma potencijalno povezanih s kataraktom treba

23

savjetovati da obave oftalmološki pregled i treba ih se ponovno procijeniti za nastavak liječenja.

Neuroleptički maligni sindrom (NMS)

Kod liječenja antipsihoticima prijavljen je potencijalno smrtonosan skup simptoma pod nazivom NMS. NMS se klinički manifestira hiperpireksijom, mišićnom ukočenošću, povišenim razinama kreatin fosfokinaze u serumu, promjenama mentalnog statusa i znakovima autonomne nestabilnosti (nepravilni otkucaji srca ili krvni tlak, tahikardija, dijaforeza i poremećaj srčanog ritma). Dodatni znakovi mogu uključivati mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutno zatajenje bubrega. Ako se kod bolesnika razviju znakovi i simptomi koji ukazuju na NMS ili neobjašnjivo visoka tjelesna temperatura bez dodatnih kliničkih manifestacija NMS-a, odmah se mora prekinuti primjena kariprazina.

Napadaji i konvulzije

Kariprazin treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji u anamnezi imaju napadaje ili stanja koja mogu smanjiti prag za konvulzije.

Stariji bolesnici s demencijom

Kariprazin se nije ispitivao u starijih bolesnika s demencijom i ne preporučuje se za liječenje starijih bolesnika s demencijom uslijed povećanog rizika od ukupne smrtnosti.

Rizik od cerebrovaskularnog inzulta (CVI)

U randomiziranim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima, kod primjene nekih atipičnih antipsihotika u populaciji bolesnika s demencijom primijećen je približno 3 puta veći rizik od CVI-ja. Mehanizam koji dovodi do tog povećanja rizika nije poznat. Povećan rizik ne može se isključiti ni kod drugih antipsihotika ili drugih populacija bolesnika. Kariprazin treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji imaju čimbenike rizika za moždani udar.

Kardiovaskularni poremećaji

Promjene krvnog tlaka

Kariprazin može uzrokovati i ortostatsku hipotenziju i hipertenziju (vidjeti dio 4.8). Kariprazin treba primjenjivati uz oprez u bolesnika za koje se zna da imaju kardiovaskularnu bolest koja može stvoriti predispoziciju za promjene krvnog tlaka. Potrebno je pratiti krvni tlak.

Promjene na elektrokardiogramu (EKG)

U bolesnika liječenih antipsihoticima može doći do produljenja QT intervala.

U kliničkom ispitivanju dizajniranom da procijeni učinak liječenja na produljenje QT intervala, kariprazin nije uzrokovao produljenje QT intervala u odnosu na placebo (vidjeti dio 5.1). U kliničkim ispitivanjima kariprazin je uzrokovao svega nekoliko produljenja QT intervala, a ista nisu bila ozbiljna (vidjeti dio 4.8). Stoga, kariprazin treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s poznatom kardiovaskularnom bolešću ili onih koji u obiteljskoj anamnezi imaju produljenje QT intervala te u bolesnika liječenih lijekovima koji mogu uzrokovati produljenje QT intervala (vidjeti dio 5.1).

Venska tromboembolija (VTE)

Kod primjene antipsihotika prijavljeni su slučajevi VTE-a. Budući da bolesnici liječeni antipsihoticima često imaju stečene čimbenike rizika za VTE, potrebno je utvrditi sve moguće čimbenike rizika za VTE prije i tijekom liječenja kariprazinom te poduzeti preventivne mjere.

Hiperglikemija i šećerna bolest

U bolesnika s potvrđenom dijagnozom šećerne bolesti ili onih s čimbenicima rizika za šećernu bolest (npr. pretilost, šećerna bolest u obiteljskoj anamnezi) koji započinju liječenje atipičnim antipsihoticima potrebno je pratiti razine glukoze u serumu. U kliničkim su ispitivanjima kod primjene

24

kariprazina prijavljene nuspojave povezane s glukozom (vidjeti dio 5.1).

Promjena tjelesne težine

Kod primjene kariprazina primijećeno je značajno povećanje tjelesne težine. Potrebno je redovno pratiti tjelesnu težinu bolesnika (vidjeti dio 4.8).

Istodobna primjena umjerenih inhibitora CYP3A4

Istodobna primjena kariprazina s umjerenim inhibitorima CYP3A4 može rezultirati povećanom ukupnom izloženošću kariprazinu. Preporuča se praćenje individualnog odgovora i podnošljivosti te, ako je potrebno, (privremeno) smanjivanje doze kariprazina kako bi se uzelo u obzir moguće povećanje izloženosti (vidjeti dio 4.5).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Ovaj lijek sadrži natrijev škroboglikolat (vrsta A) i natrijev stearilfumarat. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po raspadljivoj tableti za usta, tj. zanemarive količine natrija.

Potencijal drugih lijekova da utječu na kariprazin

U metabolizmu kariprazina i njegovih glavnih aktivnih metabolita, desmetilkariprazina (DCAR) i didesmetilkariprazina (DDCAR), uglavnom posreduje CYP3A4, uz manji doprinos CYP2D6.

Inhibitori CYP3A4

Ketokonazol, snažan inhibitor CYP3A4, uzrokovao je udvostručenje plazmatske izloženosti ukupnom kariprazinu (zbroj kariprazina i njegovih aktivnih metabolita) tijekom kratkotrajne (4-dnevne) istodobne primjene, bilo da su razmatrani samo nevezani ili nevezani i vezani spojevi.

Zbog dugog poluvijeka aktivnih spojeva kariprazina, može se očekivati daljnji porast plazmatske izloženosti ukupnom kariprazinu tijekom dugotrajnije istodobne primjene. Stoga je istodobna primjena kariprazina sa jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. boceprevirom, klaritromicinom, kobicistatom, indinavirom, itrakonazolom, ketokonazolom, nefazodonom, nelfinavirom, posakonazolom, ritonavirom, sakvinavirom, telaprevirom, telitromicinom, vorikonazolom) kontraindicirana (vidjeti

dio 4.3).

Eritromicin (500 mg dvaput na dan), umjereni inhibitor CYP3A4, je uzrokovao povećanje plazmatske izloženosti ukupnom kariprazinu nakon 3 tjedna istodobne primjene, pri čemu je povećanje iznosilo u prosjeku 1,4 puta (raspon od 1,03 do 2,32 puta). Stoga se tijekom razdoblja istodobne primjene kariprazina s umjerenim inhibitorom CYP3A4 (npr. eritromicinom, flukonazolom, diltiazemom, verapamilom) preporučuje praćenje individualnog odgovora i podnošljivosti, te, ako je potrebno, (privremeno) smanjenje doze kariprazina zbog mogućeg povećanja izloženosti. Zbog dugog poluživota kariprazina i njegovih aktivnih metabolita, početak ili prekid liječenja umjerenim inhibitorom CYP3A4 ili promjena doze, neće se u potpunosti odraziti na koncentracije lijeka u plazmi sve do nakon nekoliko tjedana. Bolesnike treba pratiti radi nuspojava i terapijskog odgovora nekoliko tjedana nakon početka ili prekida liječenja lijekom koji uzrokuje interakciju ili nakon svake promjene doze kariprazina.

Treba izbjegavati kozumiranje soka od grejpa.

Induktori CYP3A4

Istodobna primjena kariprazina sa snažnim ili umjerenim induktorima CYP3A4 može dovesti do značajnog smanjenja izloženosti ukupnom kariprazinu, pa je istodobna primjena kariprazina sa snažnim ili umjerenim induktorima CYP3A4 (npr. karbamazepinom, fenobarbitalom, fenitoinom, rifampicinom, gospinom travom [Hypericum perforatum], bosentanom, efavirenzom, etravirinom, modafinilom, nafcilinom) kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

25

Inhibitori CYP2D6

Put posredovan preko CYP2D6 ima malu ulogu u metabolizmu kariprazina, glavni put je posredovan preko CYP3A4 (vidjeti dio 5.2). Stoga nije vjerojatno da bi inhibitori CYP2D6 mogli imati klinički značajan utjecaj na metabolizam kariprazina.

Potencijal kariprazina za djelovanje na druge lijekove

Supstrati P-glikoproteina (P-gp)

Kariprazin je inhibitor P-gp-a in vitro pri svojoj teoretski maksimalnoj koncentraciji u crijevima. Iako kliničke posljedice tog učinka nisu posve jasne, primjena supstrata P-gp-a s uskim terapijskim indeksom, poput dabigatrana i digoksina, mogla bi zahtijevati dodatno praćenje i prilagodbu doze.

Hormonski kontraceptivi

U ispitivanju interakcija između lijekova, 28-dnevno liječenje kariprazinom u dozi od 6 mg na dan nije imalo klinički značajnog učinka na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinilestradiola i levonorgestrela).

Farmakodinamičke interakcije

Budući da kariprazin prvenstveno djeluje na središnji živčani sustav, potreban je oprez kad se Reagila primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima koji djeluju na središnjih živčani sustav i alkoholom.

Žene u reproduktivnoj dobi / kontracepcija

Žene u reproduktivnoj dobi se mora savjetovati da izbjegavaju trudnoću dok uzimaju Reagilu. Bolesnice u reproduktivnoj dobi moraju koristiti visoko učinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja i najmanje još 10 tjedana nakon posljednje doze Reagile.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni kariprazina u trudnica ograničeni.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost uključujući razvojne malformacije u štakora (vidjeti dio 5.3).

Primjena lijeka Reagila ne preporučuje se u trudnica i žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju. Zbog spore eliminacije aktivnih spojeva potrebno je koristiti kontracepciju najmanje još 10 tjedana nakon prekida liječenja kariprazinom.

U novorođenčadi izložene antipsihoticima (uključujući kariprazin) tijekom trećeg tromjesečja trudnoće postoji rizik da se nakon poroda razviju nuspojave, uključujući ekstrapiramidne simptome i/ili simptome ustezanja od lijeka, koje mogu varirati prema težini i trajanju. Prijavljeni su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres ili poremećaj hranjenja. Težina tih komplikacija je varirala; dok su u nekim slučajevima simptomi bili samoograničavajući, u drugima je novorođenčadi bilo potrebno potporno liječenje u jedinici intenzivnog liječenja i produljena hospitalizacija. Zbog toga novorođenčad treba pomno nadzirati.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se kariprazin ili njegovi glavni aktivni metaboliti u majčino mlijeko. Kariprazin i njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko štakora tijekom laktacije (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Dojenje treba prekinuti tijekom liječenja kariprazinom.

Plodnost

26

Učinak kariprazina na plodnost ljudi nije se ocjenjivala. U ispitivanjima na štakorima primijećeni su niži indeksi plodnosti i začeća u ženki (vidjeti dio 5.3).

Kariprazin malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba upozoriti da ne upravljaju opasnim strojevima, uključujući motorna vozila, dok se ne uvjere da liječenje lijekom Reagila ne utječe negativno na njih.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave kod primjene kariprazina u navedenom rasponu doza (1,5 – 6 mg) bile su akatizija (19%) i parkinsonizam (17,5%). Većina događaja bila je blage do umjerene težine.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave lijeka utemeljene na objedinjenim podacima iz ispitivanja kariprazina u liječenju shizofrenije prikazane su prema klasifikaciji organskih sustava i preporučenim pojmovima u Tablici 1.

Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i prema učestalosti, počevši od najčešćih, u skladu sa sljedećom kategorizacijom: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1 Nuspojave lijeka koje se javljaju u bolesnika sa shizofrenijom

27

28

958595-5189601MedDRA klasifikacija organskih sustava Vrlo često (≥ 1/10) Često (≥ 1/100 i < 1/10) Manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) Rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) Nepoznata učestalost jetrenih enzima bilirubina u krvi Poremećaji kože i potkožnog tkiva pruritus osip Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi rabdomioliza Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava dizurija polakizurija Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje sindrom ustezanja od lijeka u novorođenčadi (vidjeti dio 4.6) Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene umor žeđ 1Poremećaji spavanja: nesanica, abnormalni snovi/noćne more, poremećaj cirkadijalnog ritma spavanja, disomnija, hipersomnija, poteškoće s usnivanjem, poteškoće održavanja spavanja, noćne more, poremećaj spavanja, mjesečarenje, ranojutarnje buđenje

2Akatizija: akatizija, psihomotorička hiperaktivnost, nemir

3Parkinsonizam: akinezija, bradikinezija, bradifrenija, „zupčasta ukočenost“, ekstrapiramidni poremećaj, poremećaj hoda, hipokinezija, ukočenost zglobova, tremor, hipomimija, mišićna ukočenost, mišićno-koštana ukočenost, ukočenost vrata, parkinsonizam

4Distonija: blefarospazam, distonija, mišićna napetost, oromandibularna distonija, tortikolis, trizmus

5Druge ekstrapiramidne bolesti i poremećaji koji se manifestiraju abnormalnim kretnjama: poremećaj ravnoteže, bruksizam, slinjenje, dizartrija, poremećaj hoda, abnormalan glabelarni refleks, hiporefleksija, poremećaj kretanja, sindrom nemirnih nogu, hipersekrecija sline, poremećaj pokreta jezika

6Diskinezija: koreoatetoza, diskinezija, grimase, okulogirna kriza, protruzija jezika

Opis odabranih nuspojava

Neprozirnost leće/katarakta

U nekliničkim ispitivanjima kariprazina opažen je razvoj katarakte (vidjeti dio 5.3). Stoga se u kliničkim ispitivanjima pomoću slit lampe pažljivo pratio mogući nastanak katarakte, a bolesnici s postojećom kataraktom nisu se uključivali u ispitivanja. Tijekom programa kliničkog razvoja kariprazina za liječenje shizofrenije, zabilježeno je nekoliko slučajeva katarakte koji su karakterizirani manjom neprozirnosti leće bez poremećaja vida (13/3192; 0,4%). Neki od ovih bolesnika imali su ometajuće faktore. Najčešće prijavljivana očna nuspojava bila je zamagljen vid (placebo: 1/683; 0,1%, kariprazin: 22/2048; 1,1%).

Ekstrapiramidni simptomi (EPS)

Prema podacima iz kratkoročnih ispitivanja, incidencija EPS-a opažena je u 27%, 11,5%, 30,7% i

29

15,1% bolesnika liječenih kariprazinom, placebom, risperidonom, odnosno aripiprazolom. Akatizija je prijavljena u 13,6%, 5,1%, 9,3% i 9,9% bolesnika liječenih kariprazinom, placebom, risperidonom, odnosno aripiprazolom. Parkinsonizam je iskusilo 13,6%, 5,7%, 22,1% i 5,3% bolesnika liječenih kariprazinom, placebom, risperidonom odnosno aripiprazolom. Distonija je opažena u 1,8%, 0,2% 3,6% i 0,7% bolesnika liječenih kariprazinom, placebom, risperidonom odnosno aripiprazolom.

U placebom kontroliranom dijelu ispitivanja dugotrajnog održavanja učinkovitosti, EPS je primijećen u 13,7% bolesnika iz skupine liječene kariprazinom u usporedbi s 3,0% bolesnika liječenih placebom. Akatizija je prijavljena u 3,9% bolesnika iz skupine liječene kariprazinom u usporedbi s 2,0% bolesnika liječenih placebom. Parkinsonizam je iskusilo 7,8% bolesnika iz skupine liječene kariprazinom, odnosno 1,0% bolesnika liječenih placebom.

Prema podacima iz ispitivanja negativnih simptoma, EPS je prijavljen u 14,3% bolesnika iz skupine liječene kariprazinom, te u 11,7% bolesnika liječenih risperidonom. Akatizija je prijavljena u 10,0% bolesnika liječenih kariprazinom, te u 5,2% bolesnika iz skupine liječene risperidonom. Parkinsonizam je iskusilo 5,2% bolesnika iz skupine liječene kariprazinom, odnosno 7,4% bolesnika iz skupine liječene risperidonom. Većina slučajeva EPS-a bila je blagog do umjerenog intenziteta te ih je bilo moguće zbrinuti uobičajenim lijekovima za EPS. Stopa prekida liječenja zbog nuspojava povezanih s EPS-om bila je niska.

Venska tromboembolija (VTE)

Kod primjene antipsihotika prijavljeni su slučajevi VTE-a, uključujući slučajeve plućne embolije i slučajeve duboke venske tromboze. Učestalost je nepoznata.

Povišene vrijednosti jetrenih transaminaza

Kod liječenja antipsihoticima često se primjećuju povišene vrijednosti jetrenih transaminaza (alanin aminotransferaze [ALT], aspartat aminotransferaze [AST]). Prema podacima kliničkih ispitivanja kariprazina incidencija nuspojava u vidu povišenih vrijednosti ALT-a, AST-a javila se u 2,2% bolesnika liječenih kariprazinom, 1,6% bolesnika liječenih risperidonom i 0,4% bolesnika liječenih placebom. Niti jedan od bolesnika liječenih kariprazinom nije imao oštećenje funkcije jetre.

Promjene tjelesne težine

Prema podacima iz kratkoročnih ispitivanja postojala su blaga povećanja srednje vrijednosti tjelesne težine u skupini liječenoj kariprazinom naspram skupine liječene placebom; 1 kg, odnosno 0,3 kg. Prema podacima iz ispitivanja dugotrajnog održavanja učinkovitosti nije bilo klinički značajne razlike u promjeni vrijednosti tjelesne težine s početka ispitivanja naspram vrijednosti na kraju ispitivanja (1,1 kg za kariprazin i 0,9 kg za placebo). U otvorenoj fazi ispitivanja tijekom 20 tjedana liječenja kariprazinom kod 9% bolesnika došlo je do potencijalno klinički značajnog (PKZ) povećanja tjelesne težine (definirano kao povećanje ≥ 7%), dok je tijekom dvostruko slijepe faze kod 9,8% bolesnika koji su nastavili liječenje kariprazinom došlo do klinički značajnog povećanja tjelesne težine naspram 7,1% bolesnika randomiziranih za primanje placeba nakon 20 tjedana otvorenog liječenja kariprazinom. Prema podacima iz ispitivanja negativnih simptoma, srednja vrijednost promjene tjelesne težine bila je -0,3 kg za kariprazin i +0,6 kg za risperidon, dok je PKZ povećanje tjelesne težine uočeno kod 6% bolesnika iz skupine liječene kariprazinom te kod 7,4% bolesnika iz skupine liječene risperidonom.

Produljenje QT intervala

U kliničkom ispitivanju dizajniranom da ocijeni učinak liječenja na produljenje QT intervala kariprazin nije uzrokovao produljenje QT intervala u odnosu na placebo (vidjeti dio 5.1). U drugim kliničkim ispitivanjima kariprazin je uzrokovao svega nekoliko produljenja QT intervala, a ista nisu bila ozbiljna. Tijekom dugotrajnog, otvorenog perioda liječenja, 3 bolesnika (0,4%) imalo je QTcB

˃ 500 ms, od kojih je jedan također imao QTcF ˃ 500 ms. U odnosu na vrijednosti s početka liječenja, uočeno je povećanje od ˃ 60 ms u 7 bolesnika (1%) za QTcB te u 2 bolesnika (0,3%) za QTcE. Prema podacima iz ispitivanja dugotrajnog održavanja učinkovitosti, tijekom otvorene faze uočeno je povećanje od ˃ 60 ms u 12 bolesnika (1,6%) za QTcB te u 4 bolesnika (0,5%) za QTcF u odnosu na vrijednosti s početka liječenja. Tijekom perioda dvostruko slijepog liječenja, povećanje od ˃ 60 ms za QTcB u odnosu na vrijednosti s početka liječenja uočeno je u 3 bolesnika (3,1%) liječenih

30

kariprazinom te u 2 bolesnika (2%) liječenih placebom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Simptomi

U jednog je bolesnika prijavljeno slučajno akutno predoziranje (48 mg/dan). U tog su se bolesnika javili ortostaza i sedacija. Bolesnik se isti dan u potpunosti oporavio.

Liječenje predoziranja

Liječenje predoziranja treba biti usmjereno na potpornu terapiju, uključujući održavanje prohodnosti dišnih puteva, oksigenaciju i ventilaciju te zbrinjavanje simptoma. Treba odmah započeti s kardiovaskularnim nadzorom, uključujući kontinuirano elektrokardiografsko praćenje kako bi se otkrile moguće aritmije. U slučaju teških ekstrapiramidnih simptoma treba primijeniti antikolinergike. Budući da se kariprazin u velikoj mjeri veže za proteine u plazmi, nije vjerojatno da bi hemodijaliza bila korisna u liječenju predoziranja. Strog liječnički nadzor i praćenje treba provoditi sve dok se bolesnik ne oporavi.

Nema specifičnog protulijeka za kariprazin.

Farmakoterapijska skupina: Psiholeptici, ostali antipsihotici, ATK oznaka: N05AX15

Mehanizam djelovanja

Mehanizam djelovanja kariprazina nije u potpunosti poznat. Međutim, terapijski učinak kariprazina mogao bi biti posredovan kombinacijom djelomičnog agonističkog djelovanja na dopaminske receptore D3 i D2 (vrijednosti konstante inhibicije [Ki]: 0,085 – 0,3 nM odnosno 0,49 – 0,71 nM) i serotoninske receptore 5-HT1A (Ki: 1,4 – 2,6 nM) te antagonističkog djelovanja na serotoninske receptore 5-HT2B i 5-HT2A i histaminske receptore H1 (Ki: 0,58 – 1,1 nM, 18,8 nM odnosno 23,3 nM). Kariprazin ima nizak afinitet za serotoninske receptore 5-HT2C i adrenergičke receptore α1 (Ki:

134 nM odnosno 155 nM). Kariprazin nema zamjetan afinitet za kolinergičke muskarinske receptore (IC50 > 1000 nM). Dva glavna aktivna metabolita, desmetilkariprazin i didesmetilkariprazin, imaju sličan profil vezivanja za receptore in vitro i profil funkcionalne aktivnosti kao i ishodišna djelatna tvar.

Farmakodinamički učinci

Neklinička ispitivanja in vivo pokazala su da kariprazin pri farmakološki učinkovitim dozama zauzima D3 receptore u sličnoj mjeri kao i D2 receptore. U bolesnika sa shizofrenijom je kod primjene kariprazina unutar terapijskog raspona doza tijekom 15 dana primijećena o dozi ovisna zauzetost moždanih dopaminskih receptora D3 i D2 (uz preferencijalnu zauzetost u regijama s većom ekspresijom D3).

Učinci kariprazina na QT interval ocjenjivali su se u bolesnika sa shizofrenijom ili shizoafektivnim

31

poremećajem. Provedene su elektrokardiografske procjene u 129 bolesnika na temelju 12-satnog EKG praćenja (Holter) na početku ispitivanja i u stanju dinamičke ravnoteže. Nije utvrđeno produljenje

QT intervala nakon primjene doza iznad terapijskog raspona (9 mg/dan ili 18 mg/dan). Nijedan bolesnik liječen kariprazinom nije imao produljenje QTc intervala za ≥ 60 ms u odnosu na početnu vrijednost i nijedan bolesnik u ispitivanju nije imao QTc > 500 ms.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost pri kratkotrajnoj primjeni

Djelotvornost kariprazina u liječenju akutne shizofrenije ispitivala se u tri multicentrična, multinacionalna, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, 6-tjedna ispitivanja koja su uključivala 1754 bolesnika u dobi od 18 do 60 godina. Mjera primarnog ishoda bila je promjena od početne vrijednosti do kraja 6. tjedna u ukupnom rezultatu na ljestvici za ocjenu pozitivnih i negativnih simptoma (engl. Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS), a mjera sekundarnog ishoda bila je promjena od početne vrijednosti do kraja 6. tjedna u ukupnom rezultatu na ocjenskoj ljestvici općeg kliničkog dojma težine bolesti (engl. Clinical Global Impression-Severity, CGI-S) u svim ispitivanjima akutne shizofrenije. Prema podacima iz multinacionalnog, placebom kontroliranog ispitivanja primjene fiksnih doza kariprazina od 1,5 mg, 3,0 mg i 4,5 mg i risperidona od 4,0 mg radi ocjene osjetljivosti testa, sve primijenjenje doze kariprazina i aktivnog kontrolnog lijeka pokazale su statistički značajno poboljšanje mjera i primarnog i sekundarnog ishoda naspram placeba. Prema podacima iz drugog multinacionalnog, placebom kontroliranog ispitivanja primjene fiksnih doza kariprazina od 3,0 mg i 6,0 mg i aripiprazola od 10,0 mg radi ocjene osjetljivosti testa, obje primijenjenje doze kariprazina i aktivnog kontrolnog lijeka pokazale su statistički značajno poboljšanje mjera i primarnog i sekundarnog ishoda naspram placeba. Prema podacima iz trećeg multinacionalnog, placebom kontroliranog ispitivanja primjene fiksnih/fleksibilnih doza kariprazina od 3,0 mg do 6,0 mg i kariprazina od 6,0 mg do 9,0 mg, obje skupine liječene navedenim dozama kariprazina pokazale su statistički značajno poboljšanje mjera i primarnog i sekundarnog ishoda naspram placeba.

U Tablici 2 u nastavku prikazani su sažeti rezultati parametara primarnog ishoda. Rezultati parametara sekundarnog ishoda (CGI) i dodatnih mjera ishoda podržavaju mjeru primarnog ishoda.

Kariprazin ima dva farmakološki aktivna metabolita sa sličnim aktivnostima, desmetilkariprazin (DCAR) i didesmetilkariprazin (DDCAR). Izloženost ukupnom kariprazinu (zbroj kariprazina + DCAR i DDCAR) približava se 50% izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže nakon ~ 1 tjedna svakodnevne primjene, dok se 90% stanja dinamičke ravnoteže postiže nakon 3 tjedna. Izloženost DDCAR-u u stanju dinamičke ravnoteže približno je dva do tri puta veća nego izloženost kariprazinu, dok izloženost DCAR-u iznosi približno 30% izloženosti kariprazinu.

Apsorpcija

Apsolutna bioraspoloživost kariprazina je nepoznata. Kariprazin se dobro apsorbira nakon peroralne primjene. Nakon primjene višestrukih doza, plazmatske koncentracije kariprazina i njegovih glavnih aktivnih metabolita uglavnom dosežu vršne vrijednosti približno 3 – 8 sati nakon doze.

Primjena jednokratne doze kariprazina od 1,5 mg uz obrok s visokim udjelom masti

(900 – 1000 kalorija) nije značajno utjecala na Cmax ni AUC kariprazina (AUC0-∞ se povećao za 12%, dok se Cmax smanjio za < 5% kod primjene s hranom u odnosu na primjenu natašte). Učinak hrane na izloženost metabolitima DCAR i DDCAR također je bio minimalan. Raspadljive tablete za usta mogu se smatrati bioekvivalentnima formulaciji lijeka u tvrdoj kapsuli.

Kariprazin se može primjenjivati s hranom ili bez nje.

Distribucija

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, prividan volumen raspodjele (V/F) iznosio je 916 l za kariprazin, 475 l za DCAR i 1568 l za DDCAR, što ukazuje na opsežnu distribuciju kariprazina i njegovih glavnih aktivnih metabolita. Kariprazin i njegovi glavni aktivni metaboliti u velikoj se mjeri vežu (96 – 97% za CAR, 94 – 97% za DCAR i 92 – 97% za DDCAR) za proteine u plazmi.

Biotransformacija

Metabolizam kariprazina uključuje demetilaciju (DCAR i DDCAR), hidroksilaciju (hidroksikariprazin, HCAR) i kombinaciju demetilacije i hidroksilacije (hidroksidesmetilkariprazin, HDCAR i hidroksididesmetilkariprazin, HDDCAR). Metaboliti HCAR, HDCAR i HDDCAR zatim se biotransformiraju u odgovarajuće sulfatne i glukuronidne konjugate. Dodatan metabolit, desdiklorofenil-piperazin-kariprazinska (DDCPPCAR) kiselina nastaje dealkilacijom nakon koje

34

slijedi oksidacija kariprazina.

Kariprazin se metabolizira putem CYP3A4, i u manjoj mjeri putem CYP2D6, u DCAR i HCAR. DCAR se dalje metabolizira putem CYP3A4, i u manjoj mjeri putem CYP2D6, u DDCAR i HDCAR. DDCAR se dalje metabolizira u HDDCAR putem CYP3A4.

Kariprazin i njegovi glavni aktivni metaboliti nisu supstrati P-glikoproteina (P-gp), polipeptidnih prijenosnika organskih aniona 1B1 i 1B3 (OATP1B1 i OATP1B3) ni proteina rezistencije raka dojke (BCRP), što ukazuje na to da interakcija kariprazina s inhibitorima P-gp-a, prijenosnika OATP1B1 i OATP1B3 te BCRP-a nije vjerojatna.

Eliminacija

Eliminacija kariprazina i njegovih glavnih aktivnih metabolita uglavnom se odvija jetrenim metabolizmom. Nakon primjene kariprazina u dozi od 12,5 mg na dan u bolesnika sa shizofrenijom, 20,8% doze izlučilo se kroz mokraću kao kariprazin i njegovi metaboliti.

1,2% doze kariprazina izlučuje se u neizmijenjenu obliku kroz mokraću, dok se 3,7% doze izlučuje kroz feces.

Srednja vrijednost terminalnog poluvijeka (1 – 3 dana za kariprazin i DCAR te 13 – 19 dana za DDCAR) nije pretkazatelj vremena do postizanja stanja dinamičke ravnoteže ni pada plazmatske koncentracije nakon prekida liječenja. Za liječenje bolesnika koji uzimaju kariprazin, efektivni poluvijek važniji je od terminalnog poluvijeka. Efektivni (funkcionalni) poluvijek iznosi ~ 2 dana za kariprazin i DCAR, 8 dana za DDCAR i ~ 1 tjedan za ukupni kariprazin. Plazmatska koncentracija ukupnog kariprazina postupno će se smanjivati nakon trajnog ili privremenog prekida primjene. Plazmatska koncentracija ukupnog kariprazina smanjuje se za 50% nakon ~ 1 tjedna, dok se smanjenje koncentracije ukupnog kariprazina za više od 90% bilježi nakon ~ 3 tjedna.

Linearnost

Nakon ponovljene primjene, izloženost kariprazinu i njegova dva glavna aktivna metabolita, desmetilkariprazinu (DCAR) i didesmetilkariprazinu (DDCAR) u plazmi, povećava se proporcionalno dozi unutar terapijskog raspona doza od 1,5 do 6 mg.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Provedeno je populacijsko farmakokinetičko modeliranje na temelju podataka prikupljenih u bolesnika uključenih u klinički program ispitivanja kariprazina kod shizofrenije koji su imali različite razine bubrežne funkcije, uključujući normalnu funkciju bubrega (klirens kreatinina [CrCl] ≥ 90 ml/min) te blago (CrCl: 60 -89 ml/min) i umjereno (CrCl: 30 – 59 ml/min) oštećenje funkcije bubrega. Nije utvrđena značajna povezanost između plazmatskog klirensa kariprazina i klirensa kreatinina.

Kariprazin se nije ocjenjivao u bolesnika s teškim (CrCl < 30 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Provedeno je dvodijelno ispitivanje (jedna doza kariprazina od 1 mg [dio A] i dnevna doza kariprazina od 0,5 mg tijekom 14 dana [dio B] u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije jetre

(Child-Pugh stadij A i B). U usporedbi sa zdravim ispitanicima, bolesnici s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre imali su do približno 25% višu izloženost (Cmax i AUC) kariprazinu i do približno 45% manju izloženost glavnim aktivnim metabolitima, desmetilkariprazinu i didesmetilkariprazinu, nakon primjene jedne doze kariprazina od 1 mg ili primjene kariprazina u dozi od 0,5 mg tijekom 14 dana.

Za koncentracije vezanih i nevezanih spojeva, ukupna izloženost (AUC i Cmax) aktivnim spojevima (CAR+DCAR+DDCAR) smanjena je za 21–22% u bolesnika s blagim, odnosno 13–15% u bolesnika

35

s umjerenim oštećenjem funkcije jetre naspram zdravih ispitanika, dok je ukupna izloženost nevezanim spojevima smanjena za 12 – 13% u bolesnika s blagim, odnosno povećana za 20 – 25% u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, nakon višetrukih doza kariprazina.

Kariprazin se nije ocjenjivao u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dio 4.2).

Dob, spol i rasa

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetičkim parametrima (AUC i Cmax za zbroj kariprazina i njegovih glavnih aktivnih metabolita) na temelju dobi, spola i rase. Analiza je uključivala 2844 bolesnika različitih rasa, uključujući 536 bolesnika u dobi između 50 i 65 godina. Od 2844 bolesnika, 933 bile su žene (vidjeti dio 4.2). Ograničeni podaci prikupljeni su za bolesnike starije od 65 godina.

Pušenje

Budući da kariprazin nije supstrat za CYP1A2, ne očekuje se da će pušenje utjecati na farmakokinetiku kariprazina.

Potencijal kariprazina da djeluje na druge lijekove

Kariprazin i njegovi glavni aktivni metaboliti nisu inducirali enzime CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4 niti su inhibirali enzime CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4 in vitro. Kariprazin i njegovi glavni aktivni metaboliti nisu inhibirali prijenosnike OATP1B1 i OATP1B3, BCRP, prijenosnik organskih kationa-2 (OCT2) te prijenosnike organskih aniona 1 i 3 (OAT1 i OAT3) in vitro. DCAR i DDCAR također nisu inhibirali P-gp, dok je kariprazin inhibirao P-gp u crijevima (vidjeti dio 4.5).

Kariprazin je u pasa izazvao obostranu kataraktu i sekundarne promjene na mrežnici (odvajanje mrežnice i cističnu degeneraciju). Razina izloženosti (AUC ukupnog kariprazina) pri kojoj nisu opaženi štetni učinci (engl. no-observed-adverse-effect-level, NOAEL) za očnu toksičnost je 4,2 puta veća od kliničke AUC izloženosti pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude od 6 mg/dan. U

2-godišnjem je ispitivanju pri klinički značajnim razinama izloženosti opažena povećana incidencija degeneracije/atrofije mrežnice u albino štakora.

Pri klinički značajnim razinama izloženosti opažena je fosfolipidoza u plućima štakora, pasa i miševa (praćena upalom ili bez nje) te u kori nadbubrežne žlijezde pasa. Primijećena je upala u plućima pasa pri doziranju tijekom 1 godine uz NOAEL pri AUC izloženosti koja je bila 2,7 (mužjaci) odnosno 1,7 (ženke) puta viša od kliničke izloženosti pri najvećoj preporučenoj dozi za ljude. Nije primijećena upala na kraju 2-mjesečnog razdoblja s intervalima bez primjene lijeka pri 4,2 puta višoj razini izloženosti od kliničke izloženosti pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude; međutim, pri većim je dozama upala i dalje bila prisutna.

Primijećena je hipertrofija kore nadbubrežne žlijezde u štakora (samo kod ženki) pri razini izloženosti koja je bila 4,1 puta veća od kliničke izloženosti pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude, dok je u miševa isto zabilježeno pri klinički značajnim plazmatskim koncentracijama ukupnog kariprazina. U pasa su primijećene reverzibilna hipertrofija/hiperplazija i vakuolizacija/vezikulacija kore nadbubrežne žlijezde uz 4,2 puta viši NOAEL od kliničke izloženosti pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude.

U ženki štakora su pri klinički značajnim razinama izloženosti na temelju površine tijela izražene u mg/m2 primijećeni niži indeksi plodnosti i začeća. Nisu zabilježeni učinci na plodnost mužjaka pri izloženosti do 4,3 puta većoj od kliničke izloženosti pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude.

Kariprazin primijenjen štakorima tijekom razdoblja organogeneze uzrokovao je malformacije, smanjeno preživljenje mladunčadi i zastoje u razvoju pri razinama izloženosti lijeku koje su bile manje

36

od onih koje se postižu u ljudi pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude od 6 mg/dan. Kariprazin je u kunića uzrokovao toksičnost za majku, ali ne i fetalnu toksičnost pri izloženosti 5,8 puta većoj od kliničke izloženosti pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude.

Kada se primjenjivao skotnim ženkama štakora tijekom organogeneze, skotnosti i laktacije, kariprazin je pri klinički značajnim razinama izloženosti smanjio postnatalno preživljenje, tjelesnu težinu pri okotu i prirast tjelesne težine u razdoblju nakon sisanja kod prve generacije mladunčadi. Osim toga, zabilježene su bljedoća i hladnoća tijela te zastoj u razvoju mladunčadi (nerazvijenost/nedovoljna razvijenost bubrežnih papila i smanjen odgovor na slušni podražaj u mužjaka) bez toksičnosti za majku. Nije bilo učinka na reproduktivne sposobnosti prve generacije mladunčadi; međutim, druga generacija mladunčadi također je imala slične kliničke znakove i manju tjelesnu težinu.

Kariprazin i njegovi metaboliti izlučivali su se u mlijeko ženki štakora tijekom laktacije.

manitol (E 421) kukuruzni škrob (80:20)

natrijev škroboglikolat, vrsta A malatna kiselina (E 296) natrijev stearilfumarat (E 485) silicijev dioksid (E 551)

Nije primjenjivo.

3 godine

Čuvajte tablete u originalnom pakiranju kako biste ih zaštitili od vlage. Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Blisteri izrađeni od PA/Al/PVC folije (bazna folija) i Papir/PET/Al blister folije s mogućnošću odljepljivanja (folija za zatvaranje), pakirani u preklopnu kartonsku kutiju.

Reagila 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg i 6 mg raspadljive tablete za usta

Kutija sadrži 28 ili 30 raspadljivih tableta za usta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

37