Razagilin Makpharm 1 mg tablete

Razagilin Makpharm je indiciran u odraslih za liječenje idiopatske Parkinsonove bolesti kao monoterapija (bez levodope) ili kao dodatna terapija (s levodopom) u bolesnika s fluktuacijama prilikom isteka doze.

Doziranje

Preporučena doza razagilina je 1 mg (jedna tableta lijeka Razaglin Makpharm) jednom dnevno koja se uzima s levodopom ili bez nje.

Stariji

Nije potrebna promjena doze kod starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

Primjena razagilina je kontraindicirana u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidi dio 4.3). Primjenu razagilina u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre nužno je izbjegavati. Pri početku liječenja razagilinom u bolesnika s blagim oštećenjem jetre nužan je oprez. U slučajevima bolesnikove progresije od blagog do umjerenog oštećenja jetre, razagilin je potrebno ukinuti (vidi dio 4.4 i 5.2).

Oštećenje bubrega

Nisu potrebne posebne mjere opreza u bolesnika s oštećenjem bubrega.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Razagilin Makpharm u djece i adolescenata nisu ustanovljene. Nema relevantne primjene lijeka Razagilin Makpharm u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju Parkinsonove

bolesti.

Način primjene

Za primjenu kroz usta.

Razagilin Makpharm se može uzeti s hranom ili bez nje.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobno liječenje drugim inhibitorima monoaminooksidaze (MAO) (uključujući bezreceptne lijekove i prirodne preparate npr. gospinu travu) ili petidinom (vidi dio 4.5). Mora proći najmanje 14 dana između prestanka primjene razagilina i početka liječenja MAO inhibitorima ili petidinom.

Teško oštećenje jetre.

Istodobna primjena razagilina s drugim lijekovima

Istodobna primjena razagilina i fluoksetina ili fluvoksamina mora se izbjegavati (vidjeti dio 4.5). Mora proći najmanje pet tjedana između prestanka primjene fluoksetina i početka liječenja razagilinom. Mora proći najmanje 14 dana između prestanka primjene razagilina i početka liječenja fluoksetinom ili fluvoksaminom.

Ne preporučuje se istodobna primjena razagilina i dekstrometorfana ili simpatomimetika poput onih sadržanih u nazalnim i oralnim dekongestivima ili lijekova za prehladu koji sadrže efedrin ili pseudoefedrin (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena razagilina i levodope

Budući da razagilin pojačava učinke levodope, nuspojave levodope mogu se povećati i već postojeća diskinezija pogoršati. Sniženje doze levodope može ublažiti ovu nuspojavu.

Bilo je prijava hipotenzivnih učinaka kada je razagilin uziman istodobno s levodopom. Bolesnici s Parkinsonovom bolesti posebno su osjetljivi na nuspojave hipotenzije zbog postojećih problema s hodanjem.

Dopaminergični učinci

Prekomjerna dnevna pospanost i epizode iznenadnog nastupa sna

Razagilin može uzrokovati dnevnu omamljenost, somnolenciju te povremeno, posebice ako se primjenjuje s drugim dopaminergičkim lijekovima, padanje u san tijekom dnevnih aktivnosti. Bolesnike treba obavijestiti o tome i savjetovati ih da budu oprezni dok upravljaju vozilima ili rade sa strojevima tijekom terapije razagilinom. Bolesnici koji su osjetili somnolenciju i/ili epizodu iznenadnog nastupa sna moraju se suzdržati od upravljanja vozilima i rada sa strojevima (vidjeti

dio 4.7).

Poremećaji kontrole impulsa

Poremećaji kontrole impulsa mogu se javiti u bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili kod dopaminergičkim lijekovima. Slična izvješća o ICD-u su primljena nakon stavljanja razagilina na tržište. Bolesnike treba redovno pratiti kako bi se uočio razvoj poremećaja kontrole impulsa. Bolesnici i oni koji se o njima skrbe trebaju biti upoznati s bihevioralnim simptomima poremećaja kontrole impulsa koji su zamijećeni u bolesnika liječenih razagilinom, uključujući slučajeve kompulzija, opsesivnih misli, patološkog kockanja, povećanog libida, hiperseksualnosti, impulzivnog ponašanja i kompulzivnog trošenja ili kupovanja.

Melanom

Retrospektivno kohortno ispitivanje ukazalo je na mogućnost povećanog rizika od melanoma kod primjene razagilina, osobito u bolesnika koji su dulje bili izloženi razagilinu i/ili primili višu kumulativnu dozu razagilina. Svako sumnjivo oštećenje kože mora pregledati kod specijalista. Bolesnicima je stoga potrebno savjetovati da odu na liječnički pregled ako opaze novu kožnu leziju ili promjenu postojeće.

Oštećenje jetre

Oprez je nužan na početku liječenja razagilinom u bolesnika s blagim jetrenim oštećenjem. Primjena razagilina se u bolesnika s umjerenim jetrenim oštećenjem mora izbjegavati. U slučajevima bolesnikove progresije od blagog u umjeren stupanj jetrenog oštećenja, razagilin se mora ukinuti (vidjeti dio 5.2).

MAO inhibitori

Razagilin je kontraindiciran zajedno s drugim MAO inhibitorima (uključujući bezreceptne

lijekove i prirodne preparate npr. gospinu travu) zbog mogućeg rizika neselektivne MAO inhibicije što može voditi u hipertenzivne krize (vidjeti dio 4.3).

Petidin

Prijavljene su ozbiljne nuspojave kod istodobne primjene petidina i MAO inhibitora uključujući drugi selektivni MAO-B inhibitor. Istodobna primjena razagilina i petidina je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Simpatikomimetici

Kod MAO inhibitora su prijavljene interakcije lijekova kod istodobne primjene simpatomimetskih lijekova. Zato se, s obzirom na MAO inhibitornu aktivnost razagilina, ne preporuča istodobna primjena razagilina i simpatomimetika poput onih sadržanih u nazalnim i oralnim dekongestivima ili lijekova za prehladu koji sadrže efedrin ili pseudoefedrin (vidjeti dio 4.4).

Dekstrometorfan

Prijavljene su interakcije lijekova kod istodobne primjene dekstrometorfana i neselektivnih MAO inhibitora. Zato se, s obzirom na MAO inhibitornu aktivnost razagilina, istodobna primjena razagilina i dekstrometorfana ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

SNRI/SSRI/triciklički i tetraciklički antidepresivi

Istodobna primjena razagilina i fluoksetina ili fluvoksamina se mora izbjegavati (vidjeti dio 4.4).

Za istodobnu primjenu razagilina sa selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina (SSRI, od engl. selective serotonin reuptake inhibitors)/selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI, od engl selective serotonin norepinephrine reuptake inhibitors) u kliničkim ispitivanjima, vidjeti u dijelu 4.8.

Prijavljene su ozbiljne nuspojave kod istodobne upotrebe SSRI-a, SNRI-a, tricikličkih/tetracikličkih antidepresiva i MAO inhibitora. Zato se, s obzirom na MAO inhibitornu aktivnost razagilina, antidepresivi moraju primjenjivati s oprezom.

Lijekovi koji utječu na aktivnost CYP1A2

Ispitivanja metabolizma in vitro su ukazala da je citokrom P450 1A2 (CYP1A2) glavni enzim odgovoran za metabolizam razagilina.

Inhibitori CYP1A2

Istodobna primjena razagilina i ciprofloksacina (inhibitor CYP1A2) je povećala AUC razagilina za 83%. Istodobna primjena razagilina i teofilina (supstrat CYP1A2) nije utjecala na farmakokinetiku nijednog od dvaju navedenih lijekova. Prema tome, potentni CYP1A2 inhibitori mogu promijeniti razine razagilina u plazmi i moraju se primjenjivati s oprezom.

Induktori CYP1A2

Kod bolesnika koji su pušači postoji rizik smanjenja razina razagilina u plazmi zbog indukcije metabolizirajućeg enzima CYP1A2.

Drugi izoenzimi citokroma P450

Ispitivanja in vitro su pokazala da razagilin u koncentraciji od 1 μg/ml (ekvivalent razini koja je 160 puta veća od prosječne Cmax ~ 5,9-8,5 ng/ml u bolesnika s Parkinsonovom bolešću nakon

višekratnog doziranja 1 mg razagilina) nije inhibirao citokrom P450 izoenzime, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP4A. Ovi rezultati ukazuju da nije vjerojatno da terapijske koncentracije razagilina uzrokuju bilo kakvu klinički značajnu interferenciju sa supstratima ovih enzima (vidjeti dio 5.3).

Levodopa i drugi lijekovi za Parkinsonovu bolest

Kod bolesnika s Parkinsonovom bolešću koji primaju kroničnu terapiju levodopom i razagilin kao dodatnu terapiju nije bilo klinički značajnog učinka terapije levodopom na klirens razagilina.

Istodobna primjena razagilina i entakapona povećava oralni klirens razagilina za 28%.

Tiramin/razagilin interakcija

Rezultati iz pet ispitivanja izloženosti tiraminu (u dobrovoljaca i bolesnika s Parkinsonovom bolešću), zajedno s rezultatima kućnog praćenja krvnog tlaka nakon obroka (464 bolesnika liječena s 0,5 ili 1 mg/dan razagilina ili placebom kao dodatnom terapijom levodopi kroz šest mjeseci bez restrikcija tiramina) i činjenicom da nije bilo prijava tiramin/razagilin interakcije u kliničkim ispitivanjima provedenim bez restrikcije tiramina, pokazuju da se razagilin može upotrebljavati sigurno bez dijetalnih restrikcija unosa tiramina.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni razagilina u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu razagilina tijekom trudnoće.

Dojenje

Neklinički podaci pokazuju da razagilin inhibira sekreciju prolaktina i prema tome, može inhibirati laktaciju. Nije poznato izlučuje li se razagilin u majčinu mlijeku. Nužan je oprez kod primjene razagilina u dojilja.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o učinku razagilina na plodnost. Neklinički podaci pokazuju da razagilin ne utječe na plodnost.

U bolesnika koji osjete somnolenciju/epizode iznenadnog nastupa sna, razagilin može značajno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Nužno je upozoriti bolesnike da ne upravljaju opasnim strojevima, uključujući i motornim vozilima, dok nisu dovoljno sigurni da razagilin na njih ne utječe štetno.

Bolesnike koji se liječe razagilinom te koji osjećaju somnolenciju i/ili imaju epizode iznenadnog nastupa sna treba obavijestiti da se suzdrže od vožnje ili sudjelovanja u aktivnostima pri kojima narušena pozornost može njih ili druge dovesti u opasnost od ozbiljne ozljede ili smrti (primjerice upravljanje strojevima) sve dok ne steknu dovoljno iskustva s razagilinom i drugim dopaminergičkim lijekovima kako bi mogli prosuditi utječe li lijek negativno na njihove mentalne i/ili motoričke sposobnosti.

U slučaju povećane somnolencije ili novih epizoda nastupa sna tijekom dnevnih aktivnosti (primjerice, gledanja televizije, vožnje u automobilu kao putnik itd.) bilo kada tijekom liječenja, bolesnik ne smije voziti niti sudjelovati u potencijalno opasnim aktivnostima.

Bolesnici ne smiju voziti, upravljati strojevima ili raditi na visinama tijekom liječenja ako su prethodno osjećali somnolenciju i/ili zaspali bez upozorenja prije primjene razagilina.

Bolesnike treba upozoriti na moguće dodatne učinke lijekova za smirenje, alkohola ili drugih depresora središnjeg živčanog sustava (primjerice benzodiazepina, antipsihotika, antidepresiva) u kombinaciji s razagilinom ili prilikom istodobnog uzimanja lijekova koji povećavaju razine razagilina u plazmi (primjerice ciprofloksacin) (vidjeti dio 4.4).

Sažetak sigurnosnog profila

U kliničkim ispitivanjima Parkinsonove bolesti nuspojave koje su bolesnici najčešće prijavljivali bile su: glavobolja, depresija, vrtoglavica i gripa (influenca i rinitis) kod monoterapije; diskinezija, ortostatska hipotenzija, pad, bol u abdomenu, mučnina i povraćanje te suha usta kod dodatne terapije uz levodopu; mišićno-koštana bol kao bol u leđima i vratu te artralgija u oba terapijska režima. Te nuspojave nisu bile povezane s povećanom stopom prestanka primjene lijeka.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave su navedene u tablicama 1 i 2 prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti prema sljedećem pravilu: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1 000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1 000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Monoterapija

Niže navedeni tablični popis uključuje nuspojave koje su bile prijavljene s većom incidencijom u placebo kontroliranim ispitivanjima, kod bolesnika koji su primali 1 mg/dan razagilina.

830580-6042279imunološkog sustava Poremećaji metabolizma i prehrane Smanjen apetit Psihijatrijski poremećaji Depresija Halucinacije Poremećaji kontrole impulsa* Poremećaji ţivčanog sustava Glavobolja Cerebrovaskularni inzult Serotoninski sindrom*, Prekomjerna dnevna pospanost i epizode iznenadnog nastupa sna* Poremećaji oka Konjunktivitis Poremećaji uha i labirinta Vrtoglavica Srčani poremećaji Angina pektoris Infarkt miokarda Krvoţilni poremećaji Hipertenzija* Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Rinitis Poremećaji probavnog sustava Flatulencija Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Dermatitis Vezikulobulozni osip Poremećaji mišićnokoštanog sustava i vezivnog tkiva Mišićno-koštana bol Bol u vratu Artritis Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Urgencija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrućica, Malaksalost *Vidjeti dio s opisom odabranih nuspojava

Dodatna terapija

Niže naveden popis uključuje nuspojave koje su prijavljene s većom incidencijom u placebo-kontroliranim ispitivanjima u bolesnika koji su primali 1 mg/dan razagilina

89946488801

899464166791

899464111812

899464112079

899464113234

899464111596

899464111481

899464113271

899464111582

899464113081

899463140347 Klasifikacija organskih sustava Vrlo često Često Manje često Nepoznato Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) Melanom kože* Poremećaji metabolizma i prehrane Smanjen apetit Psihijatrijski poremećaji Halucinacije*, Abnormalni snovi Konfuzija Poremećaji kontrole impulsa* Poremećaji ţivčanog Sustava Diskinezija Distonija, Sindrom karpalnog tunela, Poremećaji ravnoteže Cerebrovaskularni inzult Serotoninski sindrom*, Prekomjerna dnevna pospanost i epizode iznenadnog nastupa sna* Srčani poremećaji Angina pektoris Krvoţilni poremećaji Ortostatska hipotenzija* Hipertenzija* Poremećaji probavnog sustava Bol u abdomenu, Konstipacija, Mučnina i povraćanje, Suha usta Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Osip Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva Artralgija, Bol u vratu Pretrage Smanjena tjelesna težina Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Pad *Vidjeti dio s opisom odabranih nuspojava

Opis odabranih nuspojava

Ortostatska hipotenzija

U slijepim placebom kontroliranim ispitivanjima zabilježena je teška ortostatska hipotenzija u jednog ispitanika (0,3 %) u skupini koja je primala razagilin (dodatna ispitivanja), a nijedan slučaj u skupini koja je primala placebo. Podaci iz kliničkog ispitivanja nadalje ukazuju na to da se ortostatska hipotenzija pojavljuje najčešće u prva dva mjeseca terapije razagilinom te da se s vremenom smanjuje.

Hipertenzija

Razagilin selektivno inhibira MAO-B te nije povezan s povećanom osjetljivošću na tiramin pri naznačenoj dozi (1 mg/dan). U slijepim placebom kontroliranim ispitivanjima (monoterapija i dodatna

terapija) teška hipertenzija nije zabilježena ni u jednog ispitanika u skupini koja je primala razagilin. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi povišenog krvnog tlaka, uključujući i rijetke ozbiljne slučajeve hipertenzivne krize povezane s ingestijom nepoznatih količina hrane bogate tiraminom u bolesnika koji su uzimali razagilin. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet bio je jedan slučaj povišenog krvnog tlaka u bolesnika koji je primjenjivao oftalmički vazokonstriktor tetrahidrozolinklorid tijekom uzimanja razagilina.

Poremećaji kontrole impulsa

U placebom kontroliranom ispitivanju monoterapije zabilježen je jedan slučaj hiperseksualnosti. Sljedeći su slučajevi prijavljeni tijekom izloženosti nakon stavljanja lijeka u promet s nepoznatom učestalošću: kompulzije, kompulzivno kupovanje, dermatilomanija, sindrom disregulacije dopamina, poremećaj kontrole impulsa, impulzivno ponašanje, kleptomanija, krađa, opsesivne misli, opsesivno-kompulzivni poremećaj, stereotipija, kockanje, patološko kockanje, povećani libido, hiperseksualnost, psihoseksualni poremećaj, neprimjereno seksualno ponašanje. Polovica prijavljenih slučajeva poremećaja kontrole impulsa ocijenjena je ozbiljnima. Samo u pojedinim od svih prijavljenih slučajeva nije došlo do oporavka u vrijeme prijave.

Prekomjerna dnevna pospanost i epizode iznenadnog nastupa sna

Prekomjerna dnevna pospanost (hipersomnija, letargija, sedacija, napadaji sna, somnolencija, iznenadni nastup sna) mogu se javiti kod bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim lijekovima. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen je sličan obrazac prekomjerne dnevne pospanosti s razagilinom.

Zabilježeni su slučajevi bolesnika liječenih razagilinom i drugim dopaminergicima koji su zaspali dok su obavljali svakodnevne aktivnosti. Iako je većina ovih bolesnika prijavila somnolenciju dok je primala razagilin u kombinaciji s drugim dopaminergičkim lijekovima, neki nisu osjetili znakove upozorenja poput prekomjerne omamljenosti i vjerovali su da su neposredno prije događaja bili prisebni. Neki od tih događaja zabilježeni su nakon više od godine dana od početka liječenja.

Halucinacije

Parkinsonova bolest je povezana sa simptomima poput halucinacija i smetenosti. Ovi simptomi su opaženi i tijekom post-marketinškog perioda u bolesnika s Parkinsonovom bolešću liječenih razagilinom.

Serotoninski sindrom

U kliničkim ispitivanjima razagilina nije bila dozvoljena istodobna upotreba fluoksetina ili fluvoksamina s razagilinom, ali sljedeći antidepresivi i doze bili su dozvoljeni u ispitivanjima razagilina: amitriptilin ≤ 50 mg/dnevno, trazodon ≤ 100 mg/dnevno, citalopram ≤ 20 mg/dnevno, sertralin ≤ 100 mg/dnevno i paroksetin ≤ 30 mg/dnevno (vidjeti dio 4.5).

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su po život opasni slučajevi serotoninskog sindroma povezanog s agitacijom, konfuzijom, rigidnošću, pireksijom i mioklonusom u bolesnika liječenih antidepresivima, meperidinom, tramadolom, metadonom ili propoksifenom istodobno s razagilinom.

Maligni melanom

Incidencija melanoma kože u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima iznosila je 2/380 (0,5 %) u skupini koja je primala razagilin u dozi od 1 mg kao dodatnu terapiju levodopi naspram

incidencije od 1/388 (0,3 %) u skupini koja je primala placebo. Dodatni slučajevi malignog melanoma prijavljeni su tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet. Ti su slučajevi u svim prijavama smatrani ozbiljnima.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

37085274190899464165684prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Simptomi

Simptomi prijavljeni nakon predoziranja razagilinom u dozama u rasponu od 3 mg do 100 mg uključivali su disforiju, hipomaniju, hipertenzivnu krizu i serotoninski sindrom.

Predoziranje može biti povezano sa značajnom inhibicijom MAO-A i MAO-B. U ispitivanju s jednokratnom primjenom lijeka su zdravi dobrovoljci primili 20 mg/dan a u 10-dnevnom ispitivanju su zdravi dobrovoljci primali 10 mg/dan. Nuspojave su bile blage ili umjerene i nisu bile povezane s liječenjem razagilinom. U ispitivanju s postupnim povećavanjem doze kod bolesnika na kroničnoj terapiji levodopom liječenih s 10 mg/dan razagilina, prijavljene su kardiovaskularne nuspojave (uključujući hipertenziju i posturalnu hipotenziju) koje su se povukle po prestanku liječenja. Ovi simptomi mogu nalikovati onima opaženim kod neselektivnih MAO inhibitora.

Liječenje

Nema specifičnog antidota. U slučaju predoziranja, bolesnike se mora nadzirati te mora biti poduzeto odgovarajuće simptomatsko i suportivno liječenje.

Farmakoterapijska skupina: Antiparkinsonici, inhibitori monoaminooksidaze B, ATK oznaka: N04BD02

Mehanizam djelovanja

Razagilin se pokazao kao snažan, ireverzibilan MAO-B selektivan inhibitor, koji može uzrokovati povećanje vanstaničnih razina dopamina u strijatumu. Povišena razina dopamina i posljedična povećana dopaminergička aktivnost vjerojatno posreduju korisne učinke razagilina viđene u modelima dopaminergičke motorne disfunkcije.

1-Aminoindan je aktivan glavni metabolit i nije MAO-B inhibitor.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost razagilina je potvrđena u tri ispitivanja: kao monoterapija u ispitivanju I i kao dodatna terapija levodopi u ispitivanjima II i III.

Monoterapija

U ispitivanju I, 404 bolesnika su metodom slučajnog odabira bila raspodijeljena u skupinu koja je primala placebo (138 bolesnika), u skupinu koja je primala razagilin 1 mg/dan (134 bolesnika) ili u skupinu koja je primala razagilin 2 mg/dan (132 bolesnika) i bili su liječeni 26 tjedana, nije bilo aktivnog komparatora.

U ovom ispitivanju, primarna je mjera djelotvornosti bila promjena ukupnog zbroja bodova na Jedinstvenoj ocjenskoj ljestvici za Parkinsonovu bolest (engl. Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS, dijelovi I-III) u odnosu na početnu vrijednost . Razlika između prosječne promjene od početne vrijednosti do tjedna 26/kraja praćenja (engl. LOCF, Last Observation Carried Forward) je bila statistički značajna (UPDRS, dijelovi I-III: za razagilin 1 mg u usporedbi s placebom –4,2; 95% CI [-5,7, -2,7]; p<0,0001; za razagilin 2 mg u usporedbi s placebom –3,6; 95% CI [–5,0, -2,1]; p<0,0001, motorna UPDRS, dio II: za razagilin 1 mg u usporedbi s placebom –2,7; 95% CI [–3,87, -1,55], p<0,0001; za razagilin 2 mg u usporedbi s placebom –1,68, 95% CI [–2,85, -0,51], p=0,0050). Učinak je bio očigledan, unatoč tome što je njegov značaj bio skroman u populaciji bolesnika s

blagom bolešću. Nađen je značajan i koristan učinak na kvalitetu života (mjereno ljestvicom za procjenu kvalitete života kod Parkinsonove bolesti, engl. PD-QUALIF scale).

Dodatna terapija

U ispitivanju II, bolesnici su metodom slučajnog odabira bili raspodjeljeni u skupinu koja je primala placebo (229 bolesnika), ili skupinu koja je primala razagilin 1 mg/dan (231 bolesnik) ili skupinu koja je primala inhibitor katehol-O-metil transferaze (engl. COMT), entakapon, 200 mg uziman zajedno s redovitim dozama levodope (LD)/inhibitora dekarboksilaze (227 bolesnika), i bili su liječeni 18 tjedana. U ispitivanju III, bolesnici su metodom slučajnog odabira bili raspodjeljeni u skupinu koja je primala placebo (159 bolesnika), u skupinu koja je primala razagilin 0,5 mg/dan (164 bolesnika), ili skupinu koja ja primala razagilin 1 mg/dan (149 bolesnika) i bili su liječeni 26 tjedana.

U oba je ispitivanja, primarna mjera djelotvornosti bila promjena u prosječnom broju sati provedenih u „OFF” stanju tijekom dana (određivano iz «24-satnih» kućnih dnevnika popunjavanih tijekom 3 dana prije svakog posjeta procjene) od početne procjene do kraja perioda liječenja.

U ispitivanju II, prosječna razlika u broju sati provedenih u „OFF” stanju prema placebu je iznosila –0,78sati, 95% CI [-1,18; -0,39], p=0,0001. Prosječno ukupno dnevno smanjenje u „OFF” vremenu je bilo slično u entakapon skupini (-0,80sati, 95% CI [–1,20; -0,41], p<0,0001) sa onim opaženim u razagilin 1 mg skupini. U III studiji prosječna razlika naprama placebu je iznosila –0,94sati, 95% CI [–1,36; -0,51], p<0,0001. Također je nađeno statistički značajno poboljšanje naspram placebu u razagilin 0,5 mg skupini, iako je stupanj poboljšanja bio manji. Pouzdanost rezultata za primarnu mjeru ishoda djelotvornosti je potvrđena baterijom dodatnih statističkih modela i dokazana je u tri kohorte (ITT, prema protokolu i onim bolesnicima koji su dovršili ispitivanje).

Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti su uključivale opće procjene poboljšanja od strane istraživača, zbrojeve bodova na Podljestvici aktivnosti svakodnevnog življenja (engl. Acitivities of Daily Living (ADL) subscale) u „OFF” stanju te motoričke UPDRS u stanju „ON”. Razagilin je pokazao statistički značajnu korist u usporedbi s placebom.

Apsorpcija

Razagilin se brzo apsorbira, dosežući vršnu koncentraciju u plazmi (Cmax) za približno 0,5 sati. Apsolutna bioraspoloživost pojedinačne doze razagilina je oko 36%.

Hrana ne utječe na Tmax razagilina, iako je Cmax smanjen za približno 60% a izloženost (AUC) za 20%, kada se lijek uzme s obrokom s visokim udjelom masnoća. Budući da se AUC bitno ne mijenja, razagilin se može primijeniti sa hranom ili bez nje.

Distribucija

Prosječan volumen distribucije nakon jedne intravenske doze razagilina iznosi 243 L.

Vezanje za proteine plazme nakon jedne oralne doze 14C-obilježenog razagilina iznosi približno 60 do 70%.

Biotransformacija

Razagilin se gotovo potpuno biotransformira u jetri prije izlučivanja. Metabolizam razagilina se odvija kroz dva glavna puta: N-dealkilacijom i/ili hidroksilacijom te nastaju: 1-aminoindan, 3-hidroksi-N-propargil-1 aminoindan i 3-hidoksi-1 aminoindan. Pokusi in vitro ukazuju da su oba puta metabolizma razagilina ovisna o citokrom P450 sustavu, sa CYP1A2 kao glavnim izoenzimom uključenim u metabolizam razagilina. Također je otkriveno da je glavni eliminacijski put konjugacija razagilina i njegovih metabolita do glukuronida. Ex vivo te in vitro eksperimenti pokazuju da razagilin niti inhibira niti inducira glavne enzime sustava CYP450 (vidjeti dio 4.5).

Eliminacija

Nakon peroralne primjene 14C-označenog razagilina, eliminacija se primarno odvija urinom (62,6%) a sekundarno stolicom (21,8%), s potpunim izlučivanjem 84,4% doze tijekom perioda od 38 dana. Manje od 1% razagilina se izlučuje nepromijenjeno u urinu.

60492649815830

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika razagilina je linearna za doze u rasponu od 0,5-2 mg u bolesnika s Parkinsonovom bolešću. Njegov terminalni poluvijek iznosi 0,6-2 sata.

Oštećenje jetre

U bolesnika s blagim jetrenim oštećenjem, AUC se povećao za 80% a Cmax za 38%. U bolesnika s umjerenim jetrenim oštećenjem, AUC se povećao za 568% a Cmax za 83% (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje bubrega

Karakteristike farmakokinetike razagilina u osoba s blagim (CLcr, 50-80 ml/min) i umjerenim (CLcr 30-49 ml/min) bubrežnim oštećenjem su slične onima zdravih pojedinaca.

Starije osobe

Dob slabo utječe na farmakokinetiku razagilina u starijih osoba (> 65 godina) (vidjeti dio 4.2).

Neklinički podaci iz standardnih ispitivanja sigurnosne farmakologije ne ukazuju na poseban rizik za ljude, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Razagilin nije pokazao genotoksični potencijal in vivo te u nekoliko in vitro sustava kada su korištene bakterije ili hepatociti. Prilikom aktivacije metabolita razagilin je inducirao porast kromosomskih aberacija pri koncentracijama s prekomjernom citotoksičnošću, koje se ne mogu postići u kliničkim uvjetima primjene.

Razagilin nije bio kancerogen u štakora pri sistemskoj izloženosti, 84-339 puta većoj od očekivane plazmatske izloženosti u ljudi pri dozi od 1 mg/dan. U miševa je opažena povećana incidencija kombiniranih bronhiolarnih/alveolarnih adenoma i/ili karcinoma pri sistemskoj izloženosti 144-213 puta većoj od očekivane plazmatske izloženosti u ljudi pri 1 mg/dan.

celuloza, mikrokristalična tartaratna kiselina kukuruzni škrob

škrob, prethodno geliran kukuruzni talk

stearatna kiselina

Nije primjenjivo

30 mjeseci

11

Ne čuvati na temperaturi iznad 25oC.

oPA/Al/PVC/Al blister pakiranja od 7, 10, 28, 30, 100 i 112 tableta. PVC/PVDC/Al blister pakiranja od 7, 10, 28, 30, 100 i 112 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Razagilin Makpharm sadrži djelatnu tvar razagilin te se primjenjuje za liječenje Parkinsonove bolesti u odraslih. Može se primjenjivati zajedno s levodopom ili bez levodope (drugi lijek koji se koristi za liječenje Parkinsonove bolesti).

Kod Parkinsonove bolesti postoji gubitak stanica koje proizvode dopamin u mozgu. Dopamin je kemijska tvar u mozgu koja je uključena u kontrolu pokreta. Razagilin Makpharm pomaže u povećanju i održavanju razina dopamina u mozgu.

Nemojte uzimati Razagilin Makpharm

- ako ste alergični na razagilin ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). - ako imate teške probleme s jetrom.

Nemojte uzimati sljedeće lijekove dok uzimate Razagilin Makpharm:

- inhibitore monoaminooksidaze (MAO) (npr. za liječenje depresije ili Parkinsonove bolesti, ili za bilo koju drugu indikaciju), uključujući lijekove i prirodne preparate dostupne bez recepta, npr. gospinu travu.

- petidin (snažan lijek protiv boli).

Morate čekati najmanje 14 dana nakon prestanka liječenja lijekom Razagilin Makpharm prije započinjanja liječenja MAO inhibitorima ili petidinom.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete Razagilin Makpharm - ako imate blage do umjerene probleme s jetrom

- o svakoj sumnjivoj kožnoj promjeni morate razgovarati s vašim liječnikom. Liječenje lijekom Razagilin Makpharm može povećati rizik od raka kože.

Obavijestite Vašeg liječnika ako Vi ili Vaša obitelj/skrbnik primijetite da razvijate neuobičajeno ponašanje u smislu da se ne možete oduprijeti nagonu, potrebi ili žudnji za obavljanjem odreĎenih aktivnosti, škodljivih ili loših za Vas ili druge. Ovo se zove poremećaj kontrole impulsa. Kod bolesnika koji uzimaju Razagilin Makpharm i/ili druge lijekove koji se koriste za liječenje Parkinsonove bolesti bila su opažena ponašanja kao što su kompulzije, opsesivne misli, ovisnost o kockanju, prekomjerno trošenje, impulzivno ponašanje i nenormalno visok seksualni nagon ili povećanje misli i osjećanja povezanih sa seksualnošću. Vaš liječnik će možda morati prilagoditi dozu ili prekinuti liječenje (vidjeti dio 4).

Razagilin Makpharm može uzrokovati omamljenost i može učiniti da iznenada zaspite tijekom dnevnih aktivnosti, posebice ako uzimate dopaminergičke lijekove (primjenjuju se za liječenje Parkinsonove bolesti). Za više informacija proučite dio o upravljanju vozilima i radu sa strojevima.

Djeca i adolescenti

Nema relevantne primjene lijeka Razagilin Makpharm u djece i adolescenata. Stoga se ne preporučuje primjena lijeka Razagilin Makpharm u mlaĎih od 18 godina.

Drugi lijekovi i Razagilin Makpharm

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Posebice obavijestite svog liječnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova:

- odreĎene antidepresive (selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina, selektivne inhibitore

ponovne pohrane serotonina i noradrenalina, tricikličke ili tetracikličke antidepresive) - antibiotik ciprofloksacin koji se upotrebljava za liječenje infekcija

- dekstrometorfan koji se primjenjuje za suzbijanje kašlja

- simpatomimetike poput onih sadržanih u kapima za oči, nazalnim i oralnim dekongestivima i lijekovima za prehladu koji sadrže efedrin ili pseudoefedrin.

Mora se izbjegavati istodobna primjena lijeka Razagilin Makpharm s antidepresivima koji sadrže fluoksetin ili fluvoksamin.

Ako započinjete liječenje lijekom Razagilin Makpharm, morate čekati najmanje 5 tjedana nakon prekida terapije fluoksetinom.

Ako započinjete liječenje fluoksetinom ili fluvoksaminom, morate čekati najmanje 14 dana nakon prekida terapije lijekom Razagilin Makpharm.

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako pušite ili namjeravate prestati pušiti. Pušenje može smanjiti količinu lijeka Razagilin Makpharm u krvi.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trebali biste izbjegavati uzimanje lijeka Razagilin Makpharm ako ste trudni jer nije poznato kako Razagilin Makpharm utječe na trudnoću i neroĎeno dijete.

Upravljanje vozilima i strojevima

Upitajte svog liječnika za savjet prije upravljanja vozilima i rada sa strojevima jer Parkinsonova bolest sama po sebi, kao i liječenje lijekom Razagilin Makpharm, može utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Razagilin Makpharm Vam može izazvati omaglicu ili omamljenost; takoĎer može uzrokovati epizode iznenadnog nastupa sna.

To se može pojačati ako uzimate druge lijekove za liječenje simptoma Parkinsonove bolesti ili ako uzimate lijekove koji Vas mogu omamiti ili pijete alkohol dok uzimate Razagilin Makpharm. Ako ste osjetili izrazitu pospanost i/ili epizode iznenadnog nastupa sna prije ili za vrijeme uzimanja lijeka Razagilin Makpharm, nemojte upravljati vozilima ili strojevima (pogledajte dio 2).

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik ili ljekarnik. Provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza lijeka Razagilin Makpharm je 1 tableta od 1 mg uzeta na usta jednom dnevno. Razagilin Makpharm se može uzimati s hranom ili bez nje.

Ako uzmete više lijeka Razagilin Makpharm nego što ste trebali

Ako mislite da ste uzeli previše Razagilin Makpharm tableta, odmah se javite svom liječniku ili ljekarniku. Sa sobom ponesite kutiju lijeka Razagilin Makpharm kako bi ju pokazali liječniku ili ljekarniku.

Simptomi zabilježeni nakon predoziranja lijekom Razagilin Makpharm uključivali su blago euforično raspoloženje (blagi oblik manije), krajnje visok krvni tlak i serotoninski sindrom (vidjeti dio 4).

Ako ste zaboravili uzeti Razagilin Makpharm

Nemojte uzeti dvostruku dozu lijeka kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Sljedeću dozu uzmite kao i obično, kad je vrijeme da ju uzmete.

Ako prestanete uzimati Razagilin Makpharm

Nemojte prestati uzimati Razagilin Makpharm prije nego što o tome razgovarate s Vašim liječnikom. U slučaju bilo kakvih nejasnoća ili pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave, iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah se obratite svom liječniku ako primijetite bilo koji od sljedećih simptoma. Možda ćete trebati hitni liječnički savjet ili liječenje:

- Ako razvijete neuobičajena ponašanja poput kompulzija, opsesivnih misli, ovisnosti o kockanju, prekomjerno kupovanje ili trošenje novca, impulzivno ponašanje ili abnormalno jaki seksualni nagon ili učestale misli o seksu (poremećaji kontrole impulsa) (pogledajte dio 2).

- Ako vidite ili čujete stvari koje nisu stvarne (halucinacije).

- Bilo koja kombinacija halucinacija, vrućice, nemira, nevoljnog drhtanja i znojenja (serotoninski sindrom).

Ako primijetite sumnjive promjene na koži zbog toga jer postoji povećani rizik od raka kože

(koji ne mora nužno biti melanom) u bolesnika s Parkinsonovom bolešću (pogledajte dio 2).

Obratite se liječniku ako primijetite sumnjive promjene na koži zbog toga jer kod primjene ovog lijeka može biti povećan rizik od raka kože (melanom) (pogledajte dio 2).

Druge nuspojave

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

- nevoljni pokreti (diskinezija)

- glavobolja

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

- bol u trbuhu

- pad

- alergija

- vrućica

- gripa (influenca)

- opće loše osjećanje (malaksalost)

- bol u vratu

- bol u prsima (angina pektoris)

- nizak krvni tlak kod ustajanja u stojeći položaj sa simptomima poput omaglice/ošamućenosti (ortostatska hipotenzija)

- smanjen apetit

- zatvor

- suhoća usta

- mučnina i povraćanje

- vjetrovi

- abnormalni rezultati krvnih testova (leukopenija)

- bolovi u zglobovima (artralgija)

- mišićno-koštana bol

- upala zglobova (artritis)

- utrnulost i slabost mišića ruke (sindrom karpalnog tunela)

- smanjenje tjelesne težine

- abnormalni snovi

- poteškoće u mišićnoj koordinaciji (poremećaj ravnoteže)

- depresija

- omaglica (vrtoglavica)

- produžene mišićne kontrakcije (distonija)

- curenje nosa (rinitis)

- nadražaj kože (dermatitis)

- osip

- crvenilo očiju (konjunktivitis)

- hitan nagon za mokrenjem

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

- moždani udar (cerebrovaskularni dogaĎaj)

- srčani udar (infarkt miokarda)

- osip s mjehurićima (vezikulobulozni osip)

Nepoznato: učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka

- povišeni krvni tlak

- prekomjerna omamljenost

- iznenadni nastup sna

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete

pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji ili blisteru iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi do 25oC.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Razagilin Makpharm sadrži

- Djelatna tvar je razagilin. Svaka tableta sadrži 1 mg razagilina (u obliku tartarata) - Ostali sastojci su: mikrokristalična celuloza, tartaratna kiselina, kukuruzni škrob,

prethodno geliran škrob, talk, stearatna kiselina.

Kako Razagilin Makpharm izgleda i sadržaj pakiranja

Razagilin tablete su bijele do bjelkaste, duguljaste (približno 11,5 mm x 6 mm), bikonveksne tablete, s utisnutim „R9SE“ na jednoj strani i „1“ na drugoj strani.

Tablete su dostupne u blister pakiranjima od 7, 10, 28, 30, 100 i 112 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač Nositelj odobrenja:

Makpharm d.o.o. Trnjanska cesta 37/1 10 000 Zagreb Hrvatska

Proizvođač:

Synthon Hispania S.L. C/ Castello n°1

Pol. Las Salinas

Sant Boi de Llobregat 08830 Barcelona Španjolska

Synthon s.r.o. Brněnská 32/čp. 597 678 01 Blansko Češka Republika

Synthon BV Microweg 22

6545 CM Nijmegen Nizozemska

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog ekonomskog prostora (EEA) pod sljedećim nazivima:

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u travnju 2021.