Raxone*

Raxone je indiciran za liječenje oštećenja vida u adolescenata i odraslih bolesnika s Leberovom nasljednom optičkom neuropatijom (engl. Leber’s Hereditary Optic Neuropathy, LHON) (vidjeti dio 5.1).

Liječenje treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju LHON-a.

Doziranje

Preporučena doza iznosi 900 mg idebenona na dan (300 mg, 3 puta na dan).

Podaci vezani uz kontinuirano liječenje idebenonom u trajanju do 24 mjeseca dostupni su kao dio kontroliranog otvorenog kliničkog ispitivanja Natural History (vidjeti dio 5.1).

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno posebno prilagođavanje doze za liječenje LHON-a u starijih bolesnika.

2

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Lijek je ispitan u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega. Međutim, ne mogu se dati posebne preporuke za doziranje. Savjetuje se oprez u liječenju bolesnika s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega budući da su štetni događaji doveli do privremenog prekida ili prestanka liječenja (vidjeti dio 4.4).

S obzirom da nema dovoljno kliničkih podataka, potreban je oprez u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Raxone u bolesnika s LHON-om mlađih od 12 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Raxone filmom obložene tablete treba progutati cijele s vodom. Tablete se ne smiju lomiti niti žvakati. Raxone treba uzimati s hranom budući da hrana povećava bioraspoloživost idebenona.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Praćenje

Bolesnike treba redovito pratiti u skladu s lokalnom kliničkom praksom.

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Lijek Raxone treba oprezno propisivati bolesnicima s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega. U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre zabilježeni su štetni događaji koji su doveli do privremenog prekida ili prestanka liječenja.

Kromaturija

Metaboliti idebenona su obojeni i mogu uzrokovati kromaturiju, odnosno obojati urin u crvenkasto-smeđu boju. Taj učinak je bezopasan i nije povezan s hematurijom, te ne zahtijeva prilagodbu doze niti prekid liječenja. Potreban je oprez kako bi se osiguralo da kromaturija ne zamaskira promjene boje nastale uslijed drugih razloga (primjerice poremećaja bubrega ili krvi).

Laktoza

Raxone sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati Raxone.

Boja sunset yellow

Raxone sadrži boju sunset yellow (E110) koja može izazvati alergijske reakcije.

8823961502

Podaci prikupljeni in vitro ispitivanjima pokazuju da idebenon i njegov metabolit QS10 ne uzrokuju sistemsku inhibiciju izoformi citokroma P450: CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 u klinički relevantnim koncentracijama idebenona ili QS10. Nadalje, nije uočena indukcija CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4.

3

In vivo, idebenon je blagi inhibitor citokroma CYP3A4. Podaci iz ispitivanja interakcija lijekova u 32 zdrava dobrovoljca pokazuju da prvog dana peroralne primjene 300 mg idebenona tri puta na dan,

882396986611metabolizam midazolama, supstrata CYP3A4, nije bio izmijenjen kada su oba lijeka bila primijenjena zajedno. Nakon ponovljene primjene Cmax i AUC midazolama povećali su se za 28% odnosno 34%, kada je midazolam primijenjen u kombinaciji s 300 mg idebenona tri puta na dan. Stoga je supstrate CYP3A4 za koje je poznato da imaju uzak terapijski indeks, kao što su alfentanil, astemizol, terfenadin, cisaprid, ciklosporin, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus, takrolimus ili ergot alkaloidi (ergotamin, dihidroergotamin) potrebno primjenjivati uz oprez u bolesnika koji primaju idebenon.

Idebenon može inhibirati P-glikoprotein (P-gp) s mogućim povećanjima u izloženosti, primjerice dabigatraneteksilatu, digoksinu ili aliskirenu. Te lijekove je potrebno primjenjivati s oprezom u bolesnika koji primaju idebenon. Idebenon nije substrat za P-gp in vitro.

Trudnoća

Sigurnost primjene idebenona u trudnica nije utvrđena. Ispitivanja provedena u životinja ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak s obzirom na reproduktivnu toksičnost. Idebenon se smije primjenjivati u trudnica ili žena reproduktivne dobi koje mogu zatrudnjeti samo ako se smatra da korist terapijskog djelovanja nadmašuje bilo kakav potencijalan rizik.

Dojenje

Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se idebenon izlučuje u mlijeko (za detalje vidjeti 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti/suzdržati se od liječenja lijekom Raxone uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Ne postoje podaci o učincima izloženosti idebenonu na ljudsku plodnost.

Raxone ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave idebenona bile su blagi do umjereni proljev (najčešće nije zahtijevao prekid liječenja), nazofaringitis, kašalj i bol u leđima.

Tablični popis nuspojava

Sljedeće nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima provedenima u bolesnika s LHON-om ili uslijed primjene nakon davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet u drugim indikacijama navedene su u tabličnom prikazu. Učestalost nuspojava je klasificirana kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

4

903732-4420247Klasifikacija organskih sustava Preporučeni pojam Učestalost Poremećaji metabolizma i prehrane Povišen kolesterol u krvi, povišeni trigliceridi u krvi Nepoznato Poremećaji živčanog sustava Napadaj, delirij, halucinacije, agitacija, diskinezija, hiperkinezija, poriomanija, omaglica, glavobolja, nemir, stupor Nepoznato Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Kašalj Vrlo često Gastrointestinalni poremećaji Proljev Često Mučnina, povraćanje, anoreksija, dispepsija Nepoznato Poremećaji jetre i žuči Povišena alanin aminotransferaza, povišena asparatat aminotransferaza, povišena alkalna fosfataza u krvi, povišena laktat dehidrogenaza u krvi, povišena gama-glutamiltransferaza, povišen bilirubin u krvi, hepatitis Nepoznato Poremećaji kože i potkožnog tkiva Osip, pruritus Nepoznato Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva Bol u leđima Često Bol u udovima Nepoznato Poremećaji bubrega i mokraćnih putova Azotemija, kromaturija Nepoznato Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Malaksalost Nepoznato

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352323355900684483375Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Na temelju ispitivanja RHODOS, LEROS i PAROS nisu zaprimljeni izvještaji o predoziranju. Doze do 2250 mg/dan primijenjene su u kliničkim ispitivanjima, pokazujući sigurnosni profil koji je u skladu s profilom prijavljenim u dijelu 4.8.

Ne postoji specifičan antidot za idebenon. Kada je to potrebno, treba primijeniti potporno simptomatsko liječenje.

Farmakoterapijska skupina: Psihoanaleptici, Ostali psihostimulansi i nootropici; ATK oznaka: N06BX13

Mehanizam djelovanja

Idebenon, benzokinon kratkog lanca, je antioksidans za kojeg se pretpostavlja da je sposoban za prijenos elektrona izravno u kompleks III mitohondrijskog lanca prijenosa elektrona, te tako zaobilazi kompleks I i uspostavlja stvaranje stanične energije (ATP-a) u eksperimentalnim uvjetima nedostatka

5

kompleksa I. Slično tomu, u slučaju LHON-a idebenon može prenijeti elektrone izravno u kompleks III lanca prijenosa elektrona, te tako zaobilazi kompleks I na kojeg utječu sve tri primarne mutacije mtDNA koje uzrokuju LHON, i uspostaviti stvaranje staničnog ATP-a.

Sukladno ovom biokemijskom načinu djelovanja, idebenon može ponovno aktivirati vijabilne, no neaktivne retinalne ganglijske stanice u bolesnika s LHON-om. Ovisno o vremenu od nastupa simptoma i udjelu već zahvaćenih retinalnih ganglijskih stanica, idebenon može potaknuti oporavak vida u bolesnika koji su iskusili gubitak vida.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Klinička sigurnost i djelotvornost idebenona u liječenju LHON-a ocijenjeni su u jednom dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju (RHODOS). Dugoročna djelotvornost i sigurnost ispitane su u otvorenom ispitivanju nakon dobivanja odobrenja (LEROS). Dugoročna sigurnost ispitana je u neintervencijskom ispitivanju sigurnosti primjene lijeka nakon dobivanja odobrenja za stavljanje u promet (PAROS).

U ispitivanje RHODOS bilo je uključeno ukupno 85 bolesnika s LHON-om, u dobi od 14 do 66 godina, s bilo kojom od 3 primarne mutacije mtDNA (G11778A, G3460A ili T14484C) i trajanjem bolesti ne duljim od 5 godina. Bolesnici su primili 900 mg/dan lijeka Raxone ili placebo tijekom razdoblja od 24 tjedna (6 mjeseci). Raxone se primjenjivao kao doza od 300 mg 3 puta dnevno, a svaka se doza primjenjivala uz obrok.

Primarna mjera ishoda "najbolji oporavak oštrine vida" definirana je kao rezultat oka koje je imalo najpozitivnije poboljšanje u oštrini vida od početne vrijednosti do 24. tjedna mjereno primjenom ETDRS ploče. Glavna sekundarna mjera ishoda "promjena u najboljoj oštrini vida" izmjerena je kao razlika između najbolje oštrine vida bilo lijevog ili desnog oka u 24. tjednu u odnosu na početnu vrijednost (Tablica 1).

903732323003Mjera ishoda (ITT) Raxone (N = 53) Placebo (N = 29) Primarna mjera ishoda: Najbolji oporavak oštrine vida (srednja vrijednost ± SE; 95%CI) logMAR* –0,135 ± 0,041 logMAR –0,071 ± 0,053 logMAR –0,064, 3 slova (–0,184; 0,055) p=0,291 Glavna sekundarna mjera ishoda: Promjena u najboljoj oštrini vida (srednja vrijednost ± SE; 95%CI) logMAR –0,035 ± 0,046 logMAR 0,085 ± 0,060 logMAR –0,120, 6 slova (–0,255; 0,014) p=0,078 Tablica 1: RHODOS: Najbolji oporavak oštrine vida i promjena u najboljoj oštrini vida od početne vrijednosti do 24. tjedna

Analiza u skladu s mješovitim modelom ponovljenih mjerenja

Jedan bolesnik iz skupine koja je primala placebo imao je u tijeku,spontani oporavak vida na početku ispitivanja. Isključenje ovog bolesnika imalo je za posljedicu slične rezultate kao i u ITT populaciji; kao što se moglo i očekivati, razlika između idebenona i placeba bila je neznatno veća.

*logMAR - logaritam minimalnog kuta rezolucije (engl. Minimum Angle of Resolution)

Unaprijed određenom analizom u ispitivanju RHODOS utvrđen je udio bolesnika s okom čija se oštrina vida pogoršala od početne vrijednosti od ≤0,5 logMAR na ≥1,0 logMAR. U ovoj maloj podskupini bolesnika (n=8), 0 od 6 bolesnika u skupini koja je primala idebenon imalo je pogoršanje na ≥1,0 logMAR pri čemu su 2 od 2 bolesnika u skupini koja je primala placebo imala takvo pogoršanje.

U opservacijskom ispitivanju praćenja nakon RHODOS-a, temeljenom na jednom posjetu, određivanja oštrine vida u 58 bolesnika prikupljena u prosjeku 131 tjedan nakon prekida liječenja ukazuju da učinak lijeka Raxone može biti održan.

Post-hoc analiza bolesnika koji su odgovorili na liječenje provedena je u ispitivanju RHODOS pri čemu je procijenjen udio bolesnika koji su imali klinički relevantan oporavak oštrine vida u odnosu na početnu vrijednost u najmanje jednom oku, što je definirano kao: (i) poboljšanje oštrine vida od

6

nemogućnosti čitanja nijednog slova do mogućnosti čitanja najmanje 5 slova s ETDRS ploče; ili (ii) poboljšanje oštrine vida za najmanje 10 slova na ETDRS ploči. Rezultati su prikazani u Tablici 2. i uključuju potporne podatke prikupljene od 62 bolesnika s LHON-om koji su primjenjivali Raxone u programu proširenog pristupa (engl. Expanded Access Programme, EAP) i od 94 neliječena bolesnika u ispitivanju evidencije slučajeva (engl. Case Record Survey, CRS).

Tablica 2: Udio bolesnika s klinički relevantnim oporavkom oštrine vida nakon 6 mjeseci od početne vrijednosti

903732-1567138RHODOS (ITT) RHODOS Raxone (N=53) RHODOS Placebo (N=29) Bolesnici koji su odgovorili na liječenje (N, %) 16 (30,2 %) 3 (10,3 %) EAP i CRS EAP-Raxone (N=62) CRS-neliječeni (N=94) Bolesnici koji su odgovorili na liječenje (N, %) 19 (30,6 %) 18 (19,1 %)

U programu proširenog pristupa broj bolesnika koji su odgovorili na liječenje povećao se sukladno duljem trajanju liječenja, i to s 19 od 62 bolesnika (30,6%) u 6. mjesecu na 17 od 47 bolesnika (36,2%) u 12. mjesecu.

U ispitivanju LEROS, ukupno je 199 bolesnika s LHON-om bilo uključeno u to otvoreno ispitivanje. Više od polovine (112 [56,6%]) imalo je mutaciju G11778A, dok je njih 34 (17,2%) imalo mutaciju T14484C, a njih 35 (17,7%) mutaciju G3460A. Srednja vrijednost dobi na početku ispitivanja iznosila je 34,2 godine. Bolesnici su primali 900 mg lijeka Raxone na dan tijekom 24 mjeseca. Raxone se davao podijeljen u 3 doze od 300 mg svaki dan, uz obroke.

Primarna mjera ishoda u ispitivanju LEROS bila je udio očiju u kojima se postigla klinički relevantna korist (engl. Clinically Relevant Benefit, CRB) (to jest, koje su pokazale ili klinički relevantno poboljšanje [engl. Clinically Relevant Recovery, CRR] oštrine vida u odnosu na početnu vrijednost ili klinički relevantnu stabilizaciju [engl. Clinically Relevant Stabilization, CRS]) nakon 12 mjeseci ispitivanja u bolesnika koji su počeli s liječenjem lijekom Raxone ≤1 godine nakon početka simptoma, u usporedbi s očima bolesnika iz vanjske kontrolne skupine s prirodnim tijekom bolesti (engl. Natural History, NH). CRB je opažen u 42,3% očiju bolesnika u ispitivanju LEROS, za razliku od 20,7% očiju bolesnika iz NH skupine. Klinički to predstavlja relevantnih 104% relativnog poboljšanja u usporedbi sa spontanim CRB-om koji se može dogoditi u očima kontrolnih NH bolesnika. Procijenjena razlika između terapijske i kontrolne skupine bila je statistički značajna (p-vrijednost: 0,0020) i išla je u prilog lijeka Raxone, uz omjer izgleda (engl. Odds Ratio, OR) od 2,286 (95% granice pouzdanosti: 1,352; 3,884).

Jedna od sekundarnih mjera ishoda u ispitivanju LEROS bila je udio očiju s CRB-om u bolesnika liječenih lijekom Raxone >1 godine nakon početka simptoma, s CRR-om oštrine vida u odnosu na početnu vrijednost ili CRS-om u kojem je početna oštrina vida bolja od 1,0 logMAR bila održana nakon 12 mjeseci u usporedbi s vanjskom NH kontrolnom skupinom. CRB je bio opažen u 50,3% očiju bolesnika u ispitivanju LEROS i 38,6% očiju bolesnika iz NH skupine. Razlika između te dvije skupine bila je statistički značajna i išla je u prilog lijeka Raxone, uz p-vrijednost od 0,0087 i OR [95% CI] od 1,925 [1,179; 3,173].

Ukupno je 198 bolesnika primilo terapiju lijekom Raxone i bilo uključeno u populaciju za ispitivanje sigurnosti. Srednja vrijednost trajanja liječenja populacije za ispitivanje sigurnosti iznosila je

589,17 dana (raspon: 1 – 806 dana), što je odgovaralo ukupnoj izloženosti od 319,39 osoba-godina. Ukupno je 154 (77,8%) bolesnika bilo liječeno >12 mjeseci. Ukupno je 149 (75,3%) bolesnika liječeno u vremenskom razdoblju od >18 mjeseci; u razdoblju od >24 mjeseca, taj je broj iznosio 106 (53,5%). Ukupno je 154 (77,8%) bolesnika prijavilo štetne događaje nastale tijekom liječenja. Prijavljeni štetni događaji bili su uglavnom blage do umjerene težine; 13 (6,6%) bolesnika liječenih

7

lijekom Raxone prijavilo je teške štetne događaje. Ispitivač je smatrao da su štetni događaji koje je prijavilo 49 (24,7%) bolesnika bili povezani s liječenjem. Ozbiljni štetni događaji nastupili su u 27 (13,6%) bolesnika, a u njih 10 (5,1%) štetni događaji doveli su do trajne obustave ispitivane

terapije. U bolesnika s LHON-om uključenih u ispitivanje LEROS nisu se pojavila nova sigurnosna pitanja.

Ispitivanje PAROS bilo je neintervencijsko ispitivanje sigurnosti primjene lijeka nakon dobivanja odobrenja za stavljanje u promet, osmišljeno za prikupljanje longitudinalnih podataka o sigurnosti i učinkovitosti primjene u svakodnevnoj kliničkoj praksi u bolesnika kojima je propisan Raxone za liječenje LHON-a. Ispitivanje je provedeno u 26 centara u 6 europskih zemalja (Austriji, Francuskoj, Njemačkoj, Grčkoj, Italiji i Nizozemskoj).

U ispitivanju PAROS, dugoročnom ispitivanju sigurnosti primjene lijeka, ukupno su 224 bolesnika s LHON-om čiji je medijan dobi na početku ispitivanja bio 32,2 godine liječena lijekom Raxone i uključena u populaciju za procjenu sigurnosti. Više od polovice bolesnika (52,2%) imalo je mutaciju G11778A; 17,9% imalo je mutaciju T14484C, 14,3% imalo je mutaciju G3460A, a 12,1% imalo je druge mutacije. Trajanje liječenja ovih bolesnika prikazano je u Tablici 3 u nastavku.

Tablica 3: Trajanje liječenja (populacija za procjenu sigurnosti)

Srednja vrijednost trajanja izloženosti iznosila je 765,4 dana (SD 432,6 dana)

Profil dugoročne sigurnosti primjene lijeka Raxone u liječenju bolesnika s LHON-om procijenjen je kad se primjenjivao u uvjetima svakodnevne kliničke prakse.

U ukupno 130 bolesnika (58,0% populacije za procjenu sigurnosti) zabilježena su 382 štetna događaja nastala tijekom liječenja (engl. Treatment Emergent Adverse Events, TEAE). U 11 (4,9%) bolesnika zabilježeni su teški štetni događaji (engl. Adverse Events, AE). U 50 (22,3%) bolesnika zabilježena su 82 štetna događaja nastala tijekom liječenja koje je ispitivač smatrao povezanima s lijekom. U 34 (15,2%) bolesnika bilo je 39 štetnih događaja nastalih tijekom liječenja koji su doveli do prestanka liječenja lijekom Raxone. Dvadeset pet (11,2%) bolesnika imalo je 31 ozbiljni štetni događaj nastao tijekom liječenja.

U ispitivanju se dogodio jedan smrtni slučaj, u 81-godišnjeg muškog bolesnika koji je umro od terminalnog karcinoma prostate, što prema procjeni ispitivača nije bilo povezano s lijekom Raxone.

U ispitivanju PAROS nisu utvrđeni novi razlozi za zabrinutost u pogledu sigurnosti dugoročnog liječenja lijekom Raxone u bolesnika s LHON-om kad se lijek primjenjuje u uvjetima svakodnevne kliničke prakse. Sigurnosni profil lijeka Raxone opažen u ispitivanju PAROS bio je sličan onome u prethodnom otvorenom ispitivanju (ispitivanje LEROS).

8

Pedijatrijska populacija

U kliničkim ispitivanjima Friedreichove ataksije, 32 bolesnika u dobi između 8 i 11 godina te 91 bolesnik u dobi između 12 i 17 godina primili su idebenon u dozi od ≥ 900 mg/dan tijekom razdoblja od najviše 42 mjeseca.

U ispitivanjima RHODOS i EAP u bolesnika s LHON-om, ukupno 3 bolesnika u dobi između 9 i 11 godina te 27 bolesnika u dobi između 12 i 17 godina primilo je idebenon u dozi od ≥ 900 mg/dan tijekom razdoblja od najviše 33 mjeseca.

U ispitivanje PAROS bilo je uključeno samo devet bolesnika mlađih od 14 godina, koji su primali lijek Raxone u dozi od 900 mg/dan.

Ovaj lijek je odobren u „iznimnim okolnostima“.

To znači da s obzirom na malu učestalost bolesti nije bilo moguće doći do potpunih informacija o ovom lijeku.

Europska agencija za lijekove svake će godine procjenjivati sve nove informacije koje postanu dostupne te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.

Apsorpcija

Hrana povećava bioraspoloživost idebenona za otprilike 5-7 puta te se stoga Raxone treba uvijek primjenjivati s hranom. Tablete se ne smiju lomiti niti žvakati.

Nakon peroralne primjene lijeka Raxone, idebenon se brzo apsorbira. U slučaju ponovljenog doziranja, maksimalne koncentracije idebenona u plazmi postižu se u prosjeku unutar 1 sata (medijan 0,67 sati, raspon: 0,33-2,00 sata).

Distribucija

Eksperimentalni podaci pokazaju da idebenon prolazi barijeru krv-mozak i da se distribuira u značajnim koncentracijama u cerebralno tkivo. Nakon peroralne primjene, u očnoj vodici mogu se otkriti farmakološki relevantne koncentracije idebenona.

Biotransformacija

Metabolizam se odvija putem oksidativnog skraćivanja bočnog lanca te redukcijom kinonskog prstena i konjugacijom u glukuronide i sulfate. Idebenon je pokazao visoki metabolizam prvog prolaza koji je rezultirao konjugatima idebenona (glukuronidima i sulfatima (IDE-C)) i metabolitima faze I QS10, QS6 i QS4 kao i njihovim odgovarajućim metabolitima faze II (glukuronidi i sulfati (QS10+QS10-C, QS6+QS6-C, QS4+QS4-C)). Glavni metaboliti u plazmi su IDE-C i QS4+QS4-C.

Eliminacija

Uslijed visokog učinka prvog prolaza, koncentracije idebenona u plazmi bile su uglavnom mjerljive samo do 6 sati nakon peroralne primjene 750 mg lijeka Raxone, koji se primijenio kao jednokratna oralna doza ili nakon ponovljenog (14 dana) doziranja tri puta na dan. Glavni put eliminacije je metabolizam, pri čemu se većina doze izlučuje putem bubrega u obliku metabolita. Nakon jednokratne ili ponovljene oralne doze od 750 mg lijeka Raxone, QS4+QS4-C bili su najzastupljeniji metaboliti idebenona u urinu, što predstavlja prosječno između 49,3% i 68,3% ukupno primijenjene doze. QS6+QS6 činili su 6,45% do 9,46%, dok su QS10+QS10-C i IDE+IDE-C bili blizu 1% ili ispod.

Linearnost/nelinearnost

U farmakokinetičkim ispitivanjima faze I, proporcionalna povećanja u koncentracijama idebenona u plazmi opažena su za doze od 150 mg do 1050 mg. Ni idebenon niti njegovi metaboliti nisu pokazali farmakokinetiku ovisnu o vremenu.

9

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Nema dostupnih podataka u ovim populacijama.

Pedijatrijska populacija

Iako je iskustvo u pedijatrijskoj populaciji s LHON-om u kliničkim ispitivanjima ograničeno na bolesnike u dobi od 14 godina i starije, farmakokinetički podaci dobiveni populacijskim farmakokinetičkim ispitivanjima, koji su uključivali pedijatrijske bolesnike s Friedreichovom ataksijom u dobi od 8 godina i starije, nisu otkrili nikakve značajne razlike u farmakokinetici idebenona.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Jezgra tablete laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična umrežena karmelozanatrij povidon (K25) magnezijev stearat

silicijev dioksid, koloidni bezvodni

Ovojnica makrogol (3350)

poli(vinilni alkohol) talk

titanijev dioksid

sunset yellow FCF (E110)

Nije primjenjivo.

5 godina.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Bijele boce od polietilena visoke gustoće s bijelim polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu s evidencijom otvaranja sadrže 180 filmom obloženih tableta.

10

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Raxone sadrži tvar koja se naziva idebenon.

Idebenon se koristi za liječenje oštećenja vida u odraslih osoba i adolescenata s bolešću oka koja se naziva Leberova nasljedna optička neuropatija (engl. Leber’s Hereditary Optic Neuropathy, LHON). - Taj problem s okom je nasljedan - to znači da se prenosi s roditelja na djecu.

- Uzrokovan je problemom u genima ("genskom mutacijom") koja utječe na sposobnost stanica u oku da proizvode energiju koja im je potrebna za normalni rad, tako da postaju neaktivne.

- LHON može rezultirati gubitkom vida uslijed neaktivnosti stanica odgovornih za vid.

Liječenje lijekom Raxone može ponovno uspostaviti sposobnost stanica da proizvode energiju i tako omogućiti ponovno funkcioniranje neaktivnih stanica oka. To može rezultirati određenim poboljšanjem u izgubljenom vidu.

Ne uzimajte Raxone

- ako ste alergični na idebenon ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Raxone ako: - imate problema s krvi, jetrom ili bubrezima

Promjena u boji urina

Raxone može promijeniti boju urina tako da urin postane crvenosmeđe boje. Ova promjena u boji urina je bezopasna, tj. ne znači da morate promijeniti liječenje. No, promjena u boji može značiti da imate problema s bubrezima ili mjehurom.

- Obavijestite liječnika ako urin promijeni boju.

- Liječnik Vam može napraviti pretragu urina kako bi bio siguran da promjena boje ne prikriva druge probleme.

Testovi

Liječnik će provjeriti Vaš vid prije nego počnete uzimati ovaj lijek te prilikom redovnih kontrola dok uzimate terapiju.

Djeca i adolescenti

Ovaj se lijek ne smije koristiti u djece. Razlog tomu je što nije poznato je li Raxone siguran za primjenu i djeluje li u bolesnika mlađih od 12 godina.

Drugi lijekovi i Raxone

Pojedini lijekovi mogu biti u interakciji s lijekom Raxone. Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, a posebice bilo koji sljedećih:

- antihistaminici za liječenje alergija (astemizol, terfenadin) - za liječenje žgaravice (cisaprid)

- za liječenje mišićnih i govornih tikova povezanih s Touretteovim sindromom (pimozid) - za liječenje poremećaja srčanog ritma (kinidin)

- za liječenje migrene (dihidroergotamin, ergotamin)

- za uspavljivanje, lijekovi koji se nazivaju "anestetici" (alfentanil)

- za liječenje upala pri reumatoidnom artritisu i psorijazi (ciklosporin)

- za sprječavanje odbacivanja transplantiranog organa (sirolimus, takrolimus) - za liječenje jake boli, lijekovi koji se nazivaju "opioidi" (fentanil)

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

- Liječnik će Vam propisati Raxone samo ako su koristi liječenja veće od rizika za nerođeno dijete.

- Raxone se može izlučiti u majčino mlijeko. Ako dojite Vaš će liječnik s Vama raspraviti trebate li prekinuti dojenje ili prekinuti uzimati lijek. Pri donošenju odluke uzet će se u obzir korist dojenja za dijete i korist lijeka za Vas.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ne očekuje se da će Raxone utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.

Raxone sadrži laktotzu i boju sunset yellow (E110).

- Raxone sadrži laktozu (vrsta šećera). Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

- Raxone sadrži boju naziva "sunset yellow" (također poznato pod nazivom E110). Ova boja može izazvati alergijske reakcije.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako vam je rekao Vaš liječnik ili ljekarnik. Provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Koliko lijeka uzeti

Preporučena doza je 2 tablete tri puta na dan - to znači ukupno 6 tableta na dan.

Uzimanje ovog lijeka

- Uzmite tablete s hranom - to pomaže prijenosu više lijeka iz želuca u krv. - Progutajte tablete cijele s čašom tekućine.

- Ne drobite i ne žvačite tablete.

- Uzimajte tablete u isto vrijeme svaki dan. Primjerice ujutro uz doručak, u podne uz ručak i navečer uz večeru.

Ako uzmete više lijeka Raxone nego što biste trebali

Ako uzmete više lijeka Raxone nego što biste trebali, odmah se obratite svom liječniku.

Ako ste zaboravili uzeti Raxone

Ako zaboravite uzeti dozu, preskočite propuštenu dozu. Uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Raxone

Prije nego što prestanete uzimati ovaj lijek morate se obratiti svom liječniku.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Uz ovaj lijek mogu se pojaviti sljedeće nuspojave:

Vrlo često (mogu se pojaviti u više od 1 na 10 osoba) - nazofaringitis (prehlada)

- kašalj

Često (mogu se pojaviti u do 1 na 10 osoba):

- proljev (blagi do umjereni koji najčešće ne zahtijeva prekid liječenja) - bol u leđima

Nepoznata učestalost (učestalost se ne može procijeniti na temelju dostupnih podataka): - bronhitis

- promjene u rezultatima nalaza krvi: niska razina bijelih krvnih stanica, ili niska razina crvenih krvnih stanica ili niska razina krvnih pločica

- povišeni kolesterol ili masnoće u krvi - utvrđeno pretragama

- napadaji, osjećaj smetenosti, halucinacije (kada vidite ili čujete stvari koje nisu stvarne), osjećaj uzbuđenosti, pokreti koji se ne mogu kontrolirati, sklonost da se odluta, osjećaj omaglice, glavobolja, osjećaj nemira, ošamućenost i nesposobnost za normalno funkcioniranje ili razmišljanje

- mučnina, povraćanje, gubitak apetita, probavne tegobe

- visoke razine određenih jetrenih enzima u tijelu što znači da imate problema s jetrom - utvrđeno pretragama, visoke razine "bilirubina" - koji može uzrokovati žutilo kože i bjeloočnica, hepatitis

- osip, svrbež

- bol u udovima

- visoke razine dušika u krvi - utvrđeno pretragama, promjena u boji urina - opće loše osjećanje

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i boci iza "Rok valjanosti". Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Raxone sadrži

- Djelatna tvar je idebenon. Jedna filmom obložena tableta sadrži 150 mg idebenona. - Drugi sastojci su:

Jezgra tablete: laktoza hidrat, mikrokristalična celuloza, umrežena karmelozanatrij, povidon K25, magnezijev stearat i koloidni bezvodni silicijev dioksid.

Film ovojnica tablete: makrogol, poli(vinilni alkohol), talk, titanijev dioksid, boja sunset yellow (E110).

Kako Raxone izgleda i sadržaj pakiranja

- Raxone filmom obložene tablete su narančaste, okrugle tablete promjera 10 mm, s utisnutom oznakom "150" s jedne strane.

- Raxone se isporučuje u bijelim plastičnim bocama. Jedna boca sadrži 180 tableta.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A 43122 Parma Italija

Proizvođač

Excella GmbH & Co. KG Nürnberger Strasse 12 90537 Feucht

Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Chiesi sa/nv

Tél/Tel: + 32 (0)2 788 42 00

Bъlgariя

ExCEEd Orphan Distribution d.o.o. Dužice 1, Zagreb

10 000, Croatia [email protected] Tel.: +359 87 663 1858

Lietuva

Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + 43 1 4073919

Luxembourg/Luxemburg Chiesi sa/nv

Tél/Tel: + 32 (0)2 788 42 00

Česká republika Chiesi CZ s.r.o.

Tel: + 420 261221745

Danmark

Chiesi Pharma AB Tlf.: + 46 8 753 35 20

Deutschland Chiesi GmbH

Tel: + 49 40 89724-0

Eesti

Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + 43 1 4073919

Ελλάδα

Chiesi Hellas AEBE Τηλ: + 30 210 6179763

España

Chiesi España, S.A.U. Tel: + 34 93 494 8000

France Chiesi S.A.S.

Tél: + 33 1 47688899

Hrvatska

Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + 43 1 4073919

Ireland

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Tel: + 39 0521 2791

Ísland

Chiesi Pharma AB Sími: +46 8 753 35 20

Italia

Chiesi Italia S.p.A. Tel: + 39 0521 2791

Κύπρος

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Τηλ: + 39 0521 2791

Magyarország

ExCEEd Orphan Distribution d.o.o. Dužice 1, Zagreb

10 000, Croatia [email protected] Tel.: +36 70 612 7768

Malta

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Tel: + 39 0521 2791

Nederland

Chiesi Pharmaceuticals B.V. Tel: + 31 88 501 64 00

Norge

Chiesi Pharma AB Tlf: + 46 8 753 35 20

Österreich

Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + 43 1 4073919

Polska

ExCEEd Orphan Distribution d.o.o. Dužice 1, Zagreb

10 000, Croatia [email protected] Tel: +48 799 090 131

Portugal

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Tel: + 39 0521 2791

România

Chiesi Romania S.R.L. Tel: + 40 212023642

Slovenija

CHIESI SLOVENIJA d.o.o. Tel: + 386-1-43 00 901

Slovenská republika Chiesi Slovakia s.r.o. Tel: + 421 259300060

Suomi/Finland Chiesi Pharma AB

Puh/Tel: +46 8 753 35 20

Sverige

Chiesi Pharma AB Tel: +46 8 753 35 20

Latvija Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + 43 1 4073919

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ovaj lijek je odobren u „iznimnim okolnostima“.

To znači da zbog male učestalosti ove bolesti nije bilo moguće dobiti potpune informacije o ovom lijeku.

Europska agencija za lijekove će svake godine procjenjivati sve nove informacije o ovom lijeku te će se ova uputa ažurirati prema potrebi.

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu. Tamo se također nalaze poveznice na druge internetske stranice o rijetkim bolestima i njihovom liječenju.