Rapamune*

Rapamune je indiciran za profilaksu odbacivanja organa u odraslih bolesnika s niskim do umjerenim imunološkim rizikom odbacivanja nakon presađivanja bubrega. Preporučuje se prvih 2 do 3 mjeseca Rapamune primjenjivati u kombinaciji s mikroemulzijom ciklosporina i kortikosteroidima. Liječenje Rapamuneom može se nastaviti kao terapija održavanja s kortikosteroidima, samo ako je moguće postupno ukinuti mikroemulziju ciklosporina (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

23

Rapamune je indiciran za liječenje bolesnika koji boluju od sporadične limfangiolejomiomatoze s umjerenom bolešću pluća ili slabljenjem plućne funkcije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Doziranje

Profilaksa odbacivanja organa

Liječenje mora započeti i voditi odgovarajuće obučen specijalist u području transplantacijske medicine.

Početna terapija (2 do 3 mjeseca nakon transplantacije)

Uobičajeni režim doziranja Rapamunea je jednokratna udarna oralna doza od 6 mg, koja se mora primijeniti što je ranije moguće nakon transplantacije, nakon čega slijedi 2 mg jedanput dnevno dok rezultati terapijskog praćenja lijeka ne postanu dostupni (vidjeti Terapijsko praćenje lijeka i prilagodba doze). Doza Rapamunea se potom mora prilagoditi pojedinom bolesniku tako da se dobiju najniže terapijske koncentracije lijeka u punoj krvi od 4 do 12 ng/ml (kromatografska metoda). Terapija Rapamuneom mora se optimizirati postupnim smanjivanjem doze steroida i mikroemulzije ciklosporina. Preporučeni raspon najniže koncentracije ciklosporina tijekom prva 2-3 mjeseca nakon transplantacije iznosi 150 - 400 ng/ml (monoklonsko određivanje ili ekvivalentna tehnika) (vidjeti dio 4.5).

Kako bi se smanjile promjene koncentracije u krvi, Rapamune se mora uzimati uvijek u isto vrijeme u odnosu na ciklosporin, i to 4 sata nakon doze ciklosporina te uvijek na isti način – ili s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).

Terapija održavanja

Ciklosporin se mora postupno ukinuti tijekom 4 do 8 tjedana, a doza Rapamunea prilagoditi tako da najniža terapijska koncentracija lijeka u krvi bude od 12 do 20 ng/ml (kromatografska metoda; vidjeti Terapijsko praćenje lijeka i prilagodba doze). Rapamune se mora davati s kortikosteroidima. U bolesnika u kojih ukidanje ciklosporina nije bilo uspješno ili izvedivo, kombinaciju ciklosporina i Rapamunea ne smije se nastaviti duže od 3 mjeseca nakon transplantacije. U takvih bolesnika mora se prekinuti liječenje Rapamuneom, kada je to klinički pogodno, te započeti zamjenski imunosupresivni protokol.

Terapijsko praćenje lijeka i prilagodba doze

Koncentraciju sirolimusa u punoj krvi mora se pažljivo pratiti u sljedećih skupina:

(1) u bolesnika s oštećenjem jetre

(2) prilikom istodobne primjene induktora ili inhibitora CYP3A4 i/ili P-glikoproteina (P-gp) i nakon njihovog ukidanja (vidjeti dio 4.5); i/ili

(3) ako je doziranje ciklosporina značajno smanjeno ili je davanje prekinuto, budući da je u ove skupine najvjerojatnije potrebno posebno prilagoditi doziranje.

Terapijsko praćenje lijeka ne smije biti jedini temelj za prilagodbu terapije sirolimusom. Mora se obratiti posebna pažnja na kliničke znakove i simptome, nalaze biopsije tkiva te laboratorijske parametre.

Većina bolesnika koji su primili 2 mg Rapamunea, 4 sata nakon ciklosporina imala je najnižu koncentraciju sirolimusa u krvi unutar ciljnog raspona od 4 do12 ng/ml (izraženo u vrijednostima kromatografske metode). Optimalna terapija zahtijeva praćenje terapijske koncentracije lijeka u svih bolesnika.

U najboljem slučaju, prilagodbe doza Rapamunea moraju se temeljiti na više od jednog određivanja najnižih koncentracija lijeka dobivenih više od 5 dana nakon prethodne promjene doziranja.

24

Bolesnici se mogu prebaciti s oralne otopine Rapamunea na formulaciju u obliku tableta na temelju odnosa miligram za miligram. Preporučuje se određivanje najniže koncentracije lijeka u krvi 1 ili

2 tjedna nakon promjene formulacije ili jačine tablete radi potvrde da se najniža koncentracija lijeka nalazi unutar preporučenog ciljnog raspona.

Nakon prekida terapije ciklosporinom preporučuje se postići ciljani raspon najnižih koncentracija između 12 i 20 ng/ml (kromatografska metoda). Ciklosporin inhibira metabolizam sirolimusa pa će se posljedično tome razine sirolimusa sniziti nakon prekida terapije ciklosporinom, osim ako se doza sirolimusa ne povisi. U prosjeku bi doza sirolimusa trebala biti 4 puta viša kako bi se uračunala odsutnost farmakokinetičke interakcije (dvostruko povećanje) i povećana potreba za imunosupresivom u odsutnosti ciklosporina (dvostruko povećanje). Brzina kojom se povećava doza sirolimusa mora odgovarati brzini eliminacije ciklosporina.

Ako je potrebna daljnja prilagodba ili daljnje prilagodbe doze za vrijeme terapije održavanja (nakon prekida davanja ciklosporina), u većine se bolesnika ove prilagodbe mogu temeljiti na jednostavnoj jednadžbi: nova doza Rapamunea = trenutna doza x (ciljna koncentracija/trenutna koncentracija). U obzir dolazi udarna doza uz novu dozu održavanja ako je potrebno značajno povećati najnižu koncentraciju sirolimusa: udarna doza Rapamunea = 3 x (nova doza održavanja – trenutna doza održavanja). Maksimalna doza Rapamunea koja se daje tijekom jednog dana ne smije biti veća od 40 mg. Ako je procijenjena dnevna doza veća od 40 mg zbog dodavanja udarne doze, udarnu dozu treba dati tijekom 2 dana. Najniže koncentracije sirolimusa moraju se pratiti najmanje 3 do 4 dana nakon udarne(ih) doze(a).

Preporučeni raspon 24-satnih najnižih koncentracija sirolimusa temelji se na kromatografskim metodama. U upotrebi je nekoliko metoda testiranja za određivanje koncentracije sirolimusa u punoj krvi. Trenutno se u kliničkoj praksi koncentracija sirolimusa u punoj krvi određuje kako kromatografskom, tako i metodom imunotesta. Vrijednosti koncentracije dobivene ovim dvjema različitim metodama ne mogu se međusobno uspoređivati. Sve koncentracije sirolimusa koje se navode u ovom sažetku opisa svojstava lijeka mjerene su kromatografskom metodom ili su pretvorene u ekvivalentne vrijednosti kromatografske metode. Prilagodbu ciljanom rasponu treba vršiti sukladno korištenoj metodi određivanja najniže koncentracije sirolimusa. Budući da rezultati ovise o metodi i laboratoriju i da se rezultati mogu mijenjati tijekom vremena, prilagodba doze ciljnom terapijskom rasponu mora biti učinjena uz detaljno poznavanje specifičnosti metode koja je upotrijebljena. Odgovorni predstavnici područnog laboratorija moraju stoga stalno obavještavati liječnike o korištenim metodama određivanja koncentracije sirolimusa.

Bolesnici koji boluju od sporadične limfangiolejomiomatoze (S-LAM)

Liječenje mora započeti i voditi odgovarajuće obučen specijalist.

U bolesnika koji boluju od S-LAM-a početna doza lijeka Rapamune mora iznositi 2 mg na dan. Kako bi se održale koncentracije između 5 i 15 ng/ml potrebno je mjeriti najniže koncentracije sirolimusa u punoj krvi za 10 do 20 dana uz prilagodbu doziranja.

Prilagodbe doza u većine se bolesnika mogu temeljiti na jednostavnom omjeru: nova doza lijeka Rapamune = trenutna doza x (ciljna koncentracija/trenutna koncentracija). Česte prilagodbe doza lijeka Rapamune na temelju koncentracija sirolimusa mjerenih izvan stanja dinamičke ravnoteže mogu dovesti do predoziranja ili poddoziranja jer sirolimus ima dug poluvijek. Nakon što je prilagođena doza održavanja lijeka Rapamune, bolesnici moraju nastaviti primjenjivati novu dozu održavanja najmanje 7 do 14 dana prije daljnje prilagodbe doze, uz praćenje koncentracije. Kada se postigne stabilna doza, potrebno je pratiti koncentracije lijeka tijekom terapije najmanje svaka 3 mjeseca.

Trenutno nisu dostupni podaci iz kontroliranih ispitivanja o liječenju S-LAM-a dulje od jedne godine te je potrebno ponovno procijeniti korist u slučaju dugoročnog liječenja.

25

Posebne populacije

Populacija crne rase

Ograničeni podaci ukazuju na to da primatelji presatka bubrega koji su crne rase (uglavnom Afroamerikanci) trebaju više doze sirolimusa i više najniže koncentracije lijeka za postizanje iste djelotvornosti kao u bolesnika koji nisu crne rase. Trenutno su podaci o djelotvornosti i sigurnosti previše ograničeni da bi se mogle dati posebne preporuke za primjenu sirolimusa u primatelja crne rase.

Starije osobe

Nije uključen dovoljan broj bolesnika starijih od 65 godina u klinička ispitivanja s oralnom otopinom Rapamunea da bi bilo moguće odrediti hoće li oni odgovoriti drugačije od mlađih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

Klirens sirolimusa može biti smanjen u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Bolesnicima s teškim oštećenjem jetre preporučuje se smanjiti dozu održavanja Rapamunea na otprilike polovicu.

Preporučuje se pažljivo pratiti najnižu koncentraciju sirolimusa u punoj krvi u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre (vidjeti Terapijsko praćenje lijeka i prilagodba doze). Nije potrebno prilagođavati udarnu dozu Rapamunea.

U bolesnika s ozbiljnim oštećenjem jetre praćenje se mora provoditi svakih 5 do 7 dana nakon prilagodbe doze ili primjene udarne doze sve dok 3 uzastopna mjerenja najniže koncentracije lijeka ne pokažu stabilne koncentracije sirolimusa, jer se u njih zbog produženog poluvijeka kasnije postiže stanje dinamičke ravnoteže.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Rapamune u djece i adolescenata starosti ispod 18 godina nisu ustanovljene.

Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Rapamune je namijenjen isključivo za peroralnu primjenu.

Ne preporučuje se drobljenje, žvakanje ili lomljenje tableta, budući da za takve tablete nije određena bioraspoloživost.

Kako bi se promjene koncentracije lijeka svele na najmanju moguću mjeru, Rapamune se mora dosljedno uzimati ili s hranom ili bez nje.

Mora se izbjegavati sok od grejpa (vidjeti dio 4.5).

Ne smiju se uzimati višestruke doza tableta od 0,5 mg kako bi se nadomjestila doza od 1 mg ili druge doze (vidjeti dio 5.2).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

26

Rapamune nije odgovarajuće ispitan u bolesnika s transplantiranim bubregom i visokim imunološkim rizikom te se stoga ne preporučuje u te skupine bolesnika (vidjeti dio 5.1).

U bolesnika s transplantiranim bubregom s odgođenom funkcijom presatka, sirolimus može odgoditi oporavak funkcije bubrega.

Reakcije preosjetljivosti

Reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktične/anafilaktoidne reakcije, angioedem, eksfolijativni dermatitis i hipersenzitivni vaskulitis povezane su s primjenom sirolimusa (vidjeti dio 4.8).

Istodobno liječenje

Imunosupresivi (samo za bolesnike s transplantiranim bubregom)

U kliničkim se ispitivanjima sirolimus istodobno primjenjivao sa slijedećim lijekovima: takrolimus, ciklosporin, azatioprin, mofetilmikofenolat, kortikosteroidi i citotoksična protutijela. Sirolimus nije opsežnije ispitivan u kombinaciji s drugim imunosupresivnim lijekovima.

Tijekom istodobne primjene Rapamunea i ciklosporina mora se pratiti funkcija bubrega. U bolesnika s povišenom razinom kreatinina u serumu, potrebno je razmotriti odgovarajuću prilagodbu protokola imunosupresije. Potreban je oprez kad se istodobno primjenjuju drugi lijekovi za koje je poznato da imaju štetan učinak na funkciju bubrega.

Bolesnici liječeni ciklosporinom i Rapamuneom dulje od 3 mjeseca imali su višu razinu kreatinina u serumu i nižu izračunatu brzinu glomerularne filtracije nego bolesnici liječeni ciklosporinom i kontrolni bolesnici koji su primali placebo ili azatioprin. Bolesnici u kojih je uspješno ukinut ciklosporin imali su nižu razinu kreatinina u serumu i višu izračunatu brzinu glomerularne filtracije, kao i nižu incidenciju zloćudnih bolesti nego bolesnici koji su nastavili primati ciklosporin. Ne preporučuje se nastaviti istodobnu primjenu ciklosporina i Rapamunea kao terapije održavanja.

Na temelju podataka iz kasnijih ispitivanja, primjena Rapamunea, mofetilmikofenolata i kortikosteroida u kombinaciji s indukcijom protutijela protiv IL-2 receptora (IL2R Ab) ne preporučuje se u kontekstu de novo transplantacije bubrega (vidjeti dio 5.1).

Preporučuje se povremena kvantitativna kontrola izlučivanja proteina u urinu. U ispitivanju u kojem se procjenjivao prelazak s inhibitora kalcineurina na Rapamune u bolesnika koji održavaju presadak bubrega, često je opaženo povećano izlučivanje proteina u urinu 6 do 24 mjeseci poslije prelaska na Rapamune (vidjeti dio 5.1). Novonastala nefroza (nefrotski sindrom) također je opisana u 2% bolesnika u tom ispitivanju (vidjeti dio 4.8). Na temelju podataka iz otvorenog randomiziranog ispitivanja, prelazak s kalcineurinskog inhibitora takrolimusa na Rapamune u bolesnika koji održavaju presadak bubrega bio je povezan s nepovoljnim sigurnosnim profilom, bez postizanja koristi u smislu djelotvornosti, te se stoga ne može preporučiti za primjenu (vidjeti dio 5.1).

Istodobna primjena Rapamunea s inhibitorom kalcineurina može povećati rizik od nastanka hemolitičko-uremijskog sindroma, trombotične trombocitopenične purpure i trombotske mikroangiopatije (HUS/TTP/TMA) koji su izazvani inhibitorom kalcineurina.

Inhibitori HMG-CoA reduktaze

U kliničkim se ispitivanjima istodobna primjena Rapamunea i inhibitora HMG-CoA reduktaze i/ili fibrata dobro podnosila. Tijekom terapije Rapamuneom s ciklosporinom A ili bez njega, mora se pratiti bolesnike zbog povišenih lipida u serumu, a bolesnike koji primaju inhibitor HMG-CoA reduktaze i/ili fibrat mora se pratiti zbog mogućeg razvoja rabdomiolize i drugih nuspojava koje su opisane u sažetku opisa svojstava lijeka navedenih lijekova.

27

Izoenzimi citokroma P450 i P-glikoprotein

Ne preporučuje se istodobna primjena sirolimusa sa snažnim inhibitorima enzima CYP3A4 i/ili efluksne pumpe za izbacivanje različitih lijekova, P-glikoproteina (P gp), (kao što su ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromicin ili klaritromicin) jer može povećati razine sirolimusa u krvi.

Ne preporučuje se istodobna primjena sa snažnim induktorima enzima CYP3A4 i/ili P-gp-a (kao što su rifampicin, rifabutin).

Ako se istodobna primjena induktora ili inhibitora enzima CYP3A4 i/ili P-gp-a ne može izbjeći, preporučuje se praćenje najnižih koncentracija sirolimusa u punoj krvi i kliničkog stanja bolesnika tijekom istodobne primjene sa sirolimusom i nakon prekida njihove primjene. Možda će biti potrebno prilagoditi dozu sirolimusa (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Angioedem

Istodobna primjena Rapamunea i inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE inhibitora) rezultirala je reakcijama tipa angioneurotskog edema. Povišene razine sirolimusa, primjerice zbog interakcije sa snažnim inhibitorima CYP3A4, (sa ili bez istodobnih ACE inhibitora) također mogu potencirati angioedem (vidjeti dio 4.5). U određenim se slučajevima angioedem povukao nakon prekida ili smanjenja doze Rapamunea.

Povećane stope akutnog odbacivanja potvrđenog biopsijom ( engl. biopsy confirmed acute rejection, BCAR) u bolesnika s transplantiranim bubregom primijećene su tijekom istodobne primjene sirolimusa s ACE inhibitorima (vidjeti dio 5.1). Bolesnike koji primaju sirolimus treba pozorno pratiti ako istodobno uzimaju ACE inhibitore.

Cijepljenje

Imunosupresivi mogu utjecati na odgovor na cijepljenje. Tijekom liječenja imunosupresivima, uključujući i Rapamune, cijepljenje može imati oslabljeni učinak. Mora se izbjegavati primjena živih cjepiva tijekom liječenja Rapamuneom.

Zloćudna bolest

Povećana sklonost infekcijama i mogući razvoj limfoma i drugih zloćudnih bolesti, posebice kože, mogu biti posljedica imunosupresije (vidjeti dio 4.8). Potrebno je ograničiti izlaganje sunčevom svjetlu kao i ultraljubičastom (UV) zračenju nošenjem zaštitne odjeće i upotrebom sredstava za sunčanje s visokim faktorom zaštite, kao što je uobičajeno u bolesnika s povećanim rizikom od raka kože.

Infekcije

Pretjerana supresija imunološkog sustava također može povećati sklonost infekcijama, uključujući oportunističke infekcije (bakterijama, gljivicama, virusima i protozoama), infekcije sa smrtnim ishodom i sepsu.

Navedena stanja u bolesnika s transplantiranim bubregom uključuju nefropatiju povezanu s BK virusom i progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML) povezanu s JC virusom. Ove su infekcije često povezane s visokim ukupnim opterećenjem imunosupresivima te mogu dovesti do ozbiljnih ili smrtonosnih stanja o kojima liječnici moraju voditi računa pri razmatranju diferencijalne dijagnoze u imunosuprimiranih bolesnika s pogoršanjem funkcije bubrega ili neurološkim simptomima.

Opisani su slučajevi pneumonije uzrokovane Pneumocystis carinii u bolesnika s transplantiranim bubregom koji nisu primali antimikrobnu profilaksu. Stoga se, tijekom prvih 12 mjeseci nakon transplantacije, mora primjenjivati antimikrobna profilaksa za pneumoniju uzrokovanu Pneumocystis carinii.

28

Preporučuje se profilaksa infekcije citomegalovirusom (CMV) tijekom 3 mjeseca nakon transplantacije bubrega, posebice u bolesnika s povećanim rizikom od CMV infekcije.

Oštećenje jetre

U bolesnika s oštećenjem jetre preporučuje se pažljivo praćenje najniže koncentracije sirolimusa u punoj krvi. U bolesnika s teškim oštećenjem jetre preporučuje se smanjenje doze održavanja na jednu polovicu na temelju smanjenog klirensa (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Budući da je u tih bolesnika produžen poluvijek, terapijsko praćenje lijeka nakon udarne doze ili promjene doze mora se provoditi kroz duže vrijeme sve dok se ne postignu stabilne koncentracije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Bolesnici s presadcima pluća i jetre

U bolesnika s presađenom jetrom ili plućima sigurnost i djelotvornost Rapamunea kao imunosupresivne terapije nisu ustanovljene te se stoga takva primjena ne preporučuje.

U dva klinička ispitivanja u bolesnika s de novo presađenom jetrom, primjena sirolimusa zajedno s ciklosporinom ili takrolimusom bila je povezana s porastom tromboze hepatičke arterije, što je najčešće dovodilo do gubitka presatka ili smrti.

Kliničko ispitivanje u bolesnika s presađenom jetrom koji su bili liječeni inhibitorom kalcineurina u trajanju od 6 do 144 mjeseca nakon transplantacije, nakon čega su bili randomizirani u skupinu kojoj je inhibitor kalcineurina zamijenjen sirolimusom i skupinu koja je nastavila liječenje inhibitorom kalcineurina, nakon 12 mjeseci ispitivanja na temelju mjerenja glomerularne filtracije prilagođene početnoj vrijednosti nije uspjelo dokazati superiornost liječenja sirolimusom (-4,45 ml/min, odnosno -3,07 ml/min). Ispitivanje nije uspjelo dokazati ni ne-inferiornost postotka kombiniranog odbacivanja presađenog organa, nedostatka podataka o preživljenju ili smrti za skupinu bolesnika u kojoj je inhibitor kalcineurina zamijenjen sirolimusom u usporedbi sa skupinom u kojoj je nastavljena primjena inhibitora kalcineurina. Stopa smrtnosti u skupini u kojoj je inhibitor kalcineurina zamijenjen sirolimusom bila je viša nego u skupini u kojoj je nastavljena primjena inhibitora kalcineurina, iako stope nisu bile značajno različite. Stope prijevremenog prekida ispitivanja, sve nuspojave (te posebno infekcije) i akutno odbacivanje presađene jetre dokazano biopsijom nakon 12 mjeseci u skupini u kojoj je inhibitor kalcineurina zamijenjen sirolimusom bile su znatno više u skupini koja je primala sirolimus nego u skupini u kojoj je nastavljena primjena inhibitora kalcineurina.

Opisani su slučajevi dehiscijencije anastomoze bronha, najčešće sa smrtnim ishodom, u bolesnika s de novo transplantacijom pluća, kada je sirolimus primijenjen kao dio imunosupresivne terapije.

Sustavni učinci

U bolesnika koji primaju Rapamune prijavljeno je poremećeno ili sporije zacjeljivanje rana uključujući limfokelu u bolesnika s transplantiranim bubregom i dehiscijenciju rana. Prema podacima iz medicinske literature, bolesnici s indeksom tjelesne mase (BMI) većim od 30 kg/m2 mogu imati povećan rizik od nepravilnog zacjeljivanja rana.

U bolesnika koji primaju Rapamune prijavljeno je nakupljanje tekućine, uključujući periferni edem, limfedem, pleuralni izljev i perikardijalne izljeve (uključujući hemodinamski značajne izljeve u djece i odraslih).

Primjena Rapamunea bila je povezana s povišenim razinama kolesterola i triglicerida u serumu, što može zahtijevati i liječenje. Bolesnike koji primaju Rapamune mora se nadzirati radi moguće hiperlipidemije uz pomoć laboratorijskih pretraga te, ako se otkrije hiperlipidemija, moraju se poduzeti odgovarajuće mjere kao što je promjena prehrane, tjelovježba i lijekovi za snižavanje lipida. U bolesnika s poznatom hiperlipidemijom od ranije mora se procijeniti omjer rizika i koristi prije započinjanja imunosupresijskog protokola, uključujući Rapamune. Slično tome, potrebno je ponovno razmotriti omjer rizika i koristi od nastavka terapije Rapamuneom u bolesnika s teškom refraktornom hiperlipidemijom.

29

Saharoza i laktoza

Saharoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze, malapsorpcijom glukoze igalaktoze ili insuficijencijom sukraza-izomaltaza ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Laktoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Sirolimus se opsežno metabolizira putem izoenzima CYP3A4 u stijenci crijeva i jetri. Sirolimus je također supstrat za efluksnu crpku za više lijekova, P-glikoprotein (P-gp) koji se nalazi u tankom crijevu. Stoga, tvari koje utječu na navedene proteine mogu utjecati na apsorpciju i daljnju eliminaciju sirolimusa. Inhibitori enzima CYP3A4 (kao što su ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromicin ili klaritromicin) usporavaju metabolizam sirolimusa i povećavaju razinu sirolimusa. Induktori CYP3A4 (kao što su rifampicin ili rifabutin) pojačavaju metabolizam sirolimusa i smanjuju razinu sirolimusa. Ne preporučuje se istodobna primjena sirolimusa sa snažnim inhibitorima CYP3A4 ili induktorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.4).

Rifampicin (induktor enzima CYP3A4)

Primjena višekratnih doza rifampicina nakon jednokratne doze od 10 mg Rapamune oralne otopine smanjila je koncentraciju sirolimusa u punoj krvi. Rifampicin je povećao klirens sirolimusa za približno 5,5 puta i smanjio AUC za otprilike 82% te Cmax za 71%. Ne preporučuje se istodobna primjena sirolimusa i rifampicina (vidjeti dio 4.4).

Ketokonazol (inhibitor enzima CYP3A4)

Primjena višekratnih doza ketokonazola značajno je utjecala na brzinu i opseg apsorpcije i izloženost sirolimusu iz Rapamune oralne otopine, što je vidljivo iz porasta Cmax za 4,4 puta, tmax za 1,4 puta i AUC sirolimusa za 10,9 puta. Ne preporučuje se istodobna primjena sirolimusa i ketokonazola (vidjeti dio 4.4).

Vorikonazol (inhibitor enzima CYP3A4)

Opisano je da istodobna primjena sirolimusa (jednokratna doza od 2 mg) s višekratnim dozama peroralnog vorikonazola (400 mg svakih 12 sati tijekom 1 dana, a potom 100 mg svakih 12 sati tijekom 8 dana) u zdravih osoba dovodi do porasta Cmax sirolimusa za prosječno 7 puta, a AUC za 11 puta. Ne preporučuje se istodobna primjena sirolimusa i vorikonazola (vidjeti dio 4.4).

Diltiazem (inhibitor enzima CYP3A4)

Istodobna oralna primjena 10 mg Rapamune oralne otopine i 120 mg diltiazema značajno je utjecala na bioraspoloživost sirolimusa. Cmax sirolimusa bila je povećana 1,4 puta, tmax 1,3 puta, a AUC 1,6 puta. Sirolimus nije utjecao ni na farmakokinetiku diltiazema, niti njegovih metabolita dezacetildiltiazema i dezmetildiltiazema. Ako se primjenjuje diltiazem, mora se pratiti razina sirolimusa u krvi i prema potrebi prilagoditi dozu.

Verapamil (inhibitor enzima CYP3A4)

Primjena višekratnih doza verapamila i oralne otopine sirolimusa značajno je utjecala na brzinu i količinu apsorpcije oba lijeka. Cmax sirolimusa u krvi bila je povećana 2,3 puta, tmax 1,1 puta, a AUC 2,2 puta. Cmax i AUC verapamila u plazmi bile su povećane 1,5 puta, dok je tmax smanjen za 24%. Mora se pratiti razina sirolimusa i razmotriti prikladno smanjenje doze za oba lijeka.

30

Eritromicin (inhibitor enzima CYP3A4)

Primjena višekratnih doza eritromicina i oralne otopine sirolimusa značajno je povećala brzinu i količinu apsorpcije oba lijeka. Cmax sirolimusa u krvi povećana je 4,4 puta, tmax 1,4 puta, a AUC 4,2 puta. Cmax eritromicina u plazmi povećana je 1,6 puta, tmax 1,3 puta, a AUC 1,7 puta. Moraju se pratiti vrijednosti sirolimusa i razmotriti prikladno smanjenje doze oba lijeka.

Ciklosporin (supstrat enzima CYP3A4)

Ciklosporin A (CsA) značajno povisuje brzinu i količinu apsorpcije sirolimusa. Primjena sirolimusa istodobno (5 mg) te 2 sata (5 mg) odnosno 4 sata (10 mg) nakon ciklosporina A (300 mg) dovela je do porasta AUC sirolimusa za otprilike 183%, 141% odnosno 80%. Učinak ciklosporina A ogleda se i u porastu Cmax i tmax sirolimusa. Kad se davao 2 sata prije ciklosporina A, Cmax i AUC sirolimusa nisu se promijenile. Jednokratna doza sirolimusa nije utjecala na farmakokinetiku ciklosporina (mikroemulzije) u zdravih dobrovoljaca kad je davana istodobno ili u razmaku od 4 sata. Preporučuje se davati Rapamune 4 sata nakon ciklosporina (mikroemulzija).

Kanabidiol (inhibitor P-gp-a)

Zabilježene su povećane razine sirolimusa u krvi tijekom istodobne primjene s kanabidiolom. Istodobna primjena kanabidiola s drugim oralnim mTOR inhibitorom u ispitivanju provedenom u zdravih dobrovoljaca dovela je do povećanja izloženosti mTOR inhibitoru od približno 2,5 puta za Cmax i AUC zbog inhibicije intestinalne efluksne pumpe, P-gp-a, kanabidiolom. Potreban je oprez prilikom istodobne primjene kanabidiola i lijeka Rapamune, uz pažljivo praćenje radi mogućih nuspojava. Potrebno je pratiti razine sirolimusa u krvi i prema potrebi prilagoditi dozu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oralni kontraceptivi

Nije opažena klinički značajna farmakokinetička interakcija između Rapamune oralne otopine i 0,3 mg norgestrela / 0,03 mg etinilestradiola. Iako rezultati ispitivanja interakcije jednokratne doze lijeka s oralnim kontraceptivom upućuju na to da nema farmakokinetičke interakcije, ti rezultati ne

mogu isključiti mogućnost promjena u farmakokinetici koje bi mogle utjecati na djelotvornost oralnog kontraceptiva tijekom dugotrajnog liječenja Rapamuneom.

Druge moguće interakcije

Inhibitori CYP3A4 mogu smanjiti metabolizam sirolimusa i povećati koncentraciju sirolimusa u krvi. Ti inhibitori uključuju određene antimikotike (npr. klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol), određene antibiotike (npr. troleandomicin, telitromicin, klaritromicin), određene inhibitore proteaze (npr. ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir), nikardipin, bromokriptin, cimetidin, danazol i letermovir.

Induktori CYP3A4 mogu povećati metabolizam sirolimusa i smanjiti koncentraciju sirolimusa u krvi [npr. gospina trava (Hypericum perforatum), antikonvulzivi: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin].

Iako sirolimus in vitro inhibira ljudski jetreni mikrosomalni citokrom P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, i CYP3A4/5, ne očekuje se da će djelatna tvar inhibirati aktivnost navedenih izoenzima in vivo, budući da su koncentracije sirolimusa potrebne za postizanje inhibicije značajno više od onih koje su opažene u bolesnika koji su primali terapijske doze Rapamunea. Inhibitori P-gp-a mogu smanjiti izbacivanje sirolimusa iz stanica crijeva i tako povećati razinu sirolimusa.

Sok od grejpa utječe na metabolizam posredovan enzimom CYP3A4 te se stoga mora izbjegavati.

Mogu se opaziti farmakokinetičke interakcije s lijekovima za regulaciju peristaltike, poput cisaprida i metoklopramida.

31

Nije opažena klinički značajna farmakokinetička interakcija između sirolimusa i nijedne od sljedećih tvari: aciklovir, atorvastatin, digoksin, glibenklamid, metilprednizolon, nifedipin, prednizolon i trimetoprim/sulfametoksazol.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Žene reproduktivne dobi

Tijekom terapije Rapamuneom mora se koristiti učinkovita kontracepcija, kao i 12 tjedana nakon prestanka uzimanja Rapamunea (vidjeti dio 4.5).

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni sirolimusa u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Rapamune se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako je to nužno potrebno. Tijekom terapije Rapamuneom mora se koristiti učinkovita kontracepcija, kao i 12 tjedana nakon prestanka uzimanja Rapamunea.

Dojenje

Nakon primjene radioizotopom označenog sirolimusa opažena je radioaktivnost u mlijeku ženki štakora za vrijeme laktacije. Nije poznato izlučuje li se sirolimus u majčino mlijeko. Zbog mogućih nuspojava u dojenčadi majki koje uzimaju sirolimus, mora se prekinuti dojenje tijekom liječenja Rapamuneom.

Plodnost

U bolesnika liječenih Rapamuneom uočeni su poremećaji parametara sperme. U većini slučajeva učinci su bili reverzibilni nakon prestanka uzimanja Rapamunea (vidjeti dio 5.3).

Nisu poznati učinci Rapamunea na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nisu provedena ispitivanja učinaka Rapamunea na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.

Nuspojave zabilježene pri profilaksi odbacivanja organa kod transplantacije bubrega

Najčešće prijavljene nuspojave (javljaju se u >10% bolesnika) su trombocitopenija, anemija, pireksija, hipertenzija, hipokalemija, hipofosfatemija, infekcije mokraćnih puteva, hiperkolesterolemija, hiperglikemija, hipertrigliceridemija, bol u abdomenu, limfokela, periferni edem, artralgija, akne, proljev, bol, konstipacija, mučnina, glavobolja, povišena razina kreatinina u krvi, povišena razina laktat dehidrogenaze (LDH) u krvi.

Incidencija bilo koje nuspojave(a) može porasti s povišenjem najniže razine sirolimusa.

U sljedećoj tablici prikazane su nuspojave na temelju iskustva iz kliničkih ispitivanja i praćenja lijeka nakon stavljanja u promet.

Unutar skupina organskog sustava, nuspojave su prikazane po učestalosti (broj bolesnika za koje se očekuje da će imati reakciju) prema sljedećim kategorijama: vrlo često (1/10), često (1/100 i <1/10); manje često (1/1000 i <1/100), rijetko (10 000 i <1/1000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

32

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane po padajućoj ozbiljnosti.

Većina bolesnika bila je na imunosupresivnom liječenju koje je uključivalo Rapamune u kombinaciji s drugim imunosupresivnim lijekovima.

33

34

970788-1143127Klasifikacija organskih sustavaVrlo često (≥1/10)Često(≥1/100 i <1/10)Manje često (≥1/1000 i <1/100)Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000)Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)povišen kreatinin u krvi*Vidjeti dio ispod.

Opis odabranih nuspojava

Imunosupresija povećava sklonost razvoju limfoma i drugih zloćudnih bolesti, osobito kože (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika liječenih imunosupresivima, uključujući Rapamune, zabilježeni su slučajevi nefropatije povezane s BK virusom, kao i slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) povezane s JC virusom.

Zabilježena je hepatotoksičnost. Rizik može rasti s porastom najniže terapijske razine sirolimusa. Zabilježeni su i rijetki slučajevi hepatalne nekroze sa smrtnim ishodom kod povišenih najnižih koncentracija sirolimusa.

Zabilježeni su slučajevi intersticijske bolesti pluća (uključujući pneumonitis i, rijetko, obliterirajući bronhiolitis s organiziranom pneumonijom (BOOP) te plućna fibroza), neki od njih sa smrtnim ishodom, bez utvrđenog infektivnog uzroka, u bolesnika koji su primali imunosupresivnu terapiju koja je uključivala Rapamune. U nekim se slučajevima intersticijska bolest pluća povukla nakon prekida primjene ili smanjivanja doze Rapamunea. Rizik može biti povećan s porastom najniže razine sirolimusa.

Zabilježeno je narušeno cijeljenje nakon transplantacijskog operativnog zahvata, uključujući dehiscijenciju fascije, kilu na mjestu incizije i razdvajanje anastomoza (npr. rane, krvnih žila, dišnih putova, uretera, žučnih vodova).

U bolesnika liječenih Rapamuneom uočeni su poremećaji parametara sperme. U većini slučajeva učinci su bili reverzibilni nakon prestanka uzimanja Rapamunea (vidjeti dio 5.3).

U bolesnika s odgođenom funkcijom presatka sirolimus može odgoditi oporavak bubrežne funkcije.

Istodobna primjena sirolimusa s inhibitorima kalcineurina može povećati rizik od hemolitičko-uremijskog sindroma, trombotične trombocitopenične purpure i trombotske mikroangiopatije koji su izazvani inhibitorima kalcineurina.

Opisana je fokalna segmentalna glomeruloskleroza.

U bolesnika koji su koristili Rapamune zabilježeni su slučajevi nakupljanja tekućine, uključujući periferni edem, limfedem, pleuralni i perikardijalni izljev (uključujući hemodinamički značajne izljeve u djece i odraslih).

U ispitivanju kojim se procjenjivala sigurnost i djelotvornost zamjene terapije inhibitorima kalcineurina sirolimusom (ciljane koncentracije 12 – 20 ng/ml) u bolesnika s održavanjem presatka bubrega zaustavljeno je uključivanje bolesnika u podskupini (n=90) s početnom brzinom glomerularne filtracije manjom od 40 ml/min (vidjeti dio 5.1). U ovoj podskupini liječenoj sirolimusom (n=60, medijan vremena nakon transplantacije bilo je 36 mjeseci) uočena je veća stopa ozbiljnih nuspojava uključujući pneumoniju, akutno odbacivanje, propadanje presatka i smrt.

Zabilježene su ovarijske ciste i poremećaji menstrualnog ciklusa (uključujući amenoreju i menoragiju). Bolesnici sa simptomatskim ovarijskim cistama moraju biti upućeni na daljnju obradu.

35

Incidencija ovarijskih cista može biti viša u žena prije menopauze u usporedbi sa ženama u menopauzi. U nekim slučajevima, ovarijske ciste i navedeni poremećaji menstrualnog ciklusa povukli su se nakon prekida primjene Rapamunea.

Pedijatrijska populacija

U djece ili adolescenata (u dobi ispod 18 godina) nisu provedena kontrolirana klinička ispitivanja određivanja doze usporedive s onom koja je trenutno indicirana u liječenju odraslih s Rapamuneom.

Sigurnost primjene ispitana je u kontroliranom kliničkom ispitivanju koje je uključivalo bolesnike s presađenim bubregom u dobi ispod 18 godina s povišenim imunološkim rizikom, što je definirano jednom ili više epizoda akutnog odbacivanja alopresatka i/ili prisutnošću kronične nefropatije alopresatka potvrđene biopsijom u anamnezi (vidjeti dio 5.1). Primjena Rapamunea u kombinaciji s inhibitorima kalcineurina i kortikosteroidima bila je povezana s povećanim rizikom pogoršanja funkcije bubrega, poremećajima lipida u serumu (uključujući, između ostaloga, i povišenu razinu triglicerida i kolesterola u serumu) te infekcijama mokraćnog sustava. Ispitivana shema liječenja (kontinuirana primjena Rapamunea u kombinaciji s inhibitorom kalcineurina) nije indicirana u odraslih ili pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.1).

Drugo ispitivanje koje je uključivalo bolesnike s presađenim bubregom u dobi od 20 godina i mlađih s ciljem procjene sigurnosti postupnog ukidanja kortikosteroida (počevši šest mjeseci nakon transplantacije) u imunosupresivnoj shemi koja je započeta u vrijeme transplantacije, a koja je uključivala imunosupresiju punom dozom Rapamunea i inhibitorom kalcineurina u kombinaciji s uvođenjem basiliksimaba, pokazala je da je od 274 uključenih bolesnika, 19 (6,9%) razvilo posttransplantacijski limfoproliferativni poremećaj. Od 89 bolesnika za koje je poznato da su bili seronegativni na Epstein-Barrov virus (EBV) prije transplantacije, u 13 (15,6%) se razvio posttransplantacijski limfoproliferativni poremećaj. Svi bolesnici koji su razvili posttransplantacijski limfoproliferativni poremećaj bili su mlađi od 18 godina.

Nema dovoljno iskustva na temelju kojeg bi bilo moguće preporučiti primjenu Rapamunea u djece i adolescenata (vidjeti dio 4.2).

Nuspojave opažene u bolesnika koji boluju od S-LAM-a

Sigurnost primjene procijenjena je u kontroliranom ispitivanju koje je uključivalo 89 bolesnika s LAM-om, od kojih je 81 bolesnik imao S-LAM i njih 42 liječeno Rapamuneom (vidjeti dio 5.1). Nuspojave lijeka opažene u bolesnika sa S-LAM-om bile su dosljedne poznatom sigurnosnom profilu lijeka za indikaciju profilakse odbacivanja organa kod transplantacije bubrega uz dodatak smanjenja tjelesne težine, za što je incidencija zabilježena u ispitivanju bila veća uz primjenu Rapamunea nego incidencija opažena pri primjeni placeba (često, 9,5% naspram često, 2,6%).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5862828322874899160482894Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Sadašnja iskustva s predoziranjem su minimalna. Jedan bolesnik doživio je fibrilaciju atrija nakon unosa 150 mg Rapamunea. Općenito, nuspojave predoziranja odgovaraju onima navedenima u dijelu 4.8. U svim slučajevima predoziranja potrebno je uvesti opće potporne mjere. Zbog slabe topljivosti u vodi i visokog stupnja vezanja Rapamunea na eritrocite i proteine plazme može se pretpostaviti da nije moguće u značajnijoj mjeri ukloniti Rapamune dijalizom.

36

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, ATK oznaka: L04AH01.

Sirolimus inhibira aktivaciju T stanica izazvanu većinom podražaja tako što blokira unutarstanični prijenos signala, kako onog ovisnog o kalciju, tako i neovisnog o kalciju. Ispitivanja su pokazala da su njegovi učinci posredovani mehanizmom koji je drugačiji od mehanizma ciklosporina, takrolimusa i drugih imunosupresivnih lijekova. Eksperimentalni dokazi upućuju na to da se sirolimus veže na specifični protein FKPB-12u citosolu, te da kompleks FKPB 12-sirolimus inhibira aktivaciju ciljnog mjesta rapamicina u sisavaca (engl. mammalian Target Of Rapamycin, mTOR), najvažnije kinaze za progresiju staničnog ciklusa. Inhibicija mTOR-a dovodi do blokade nekoliko specifičnih puteva prijenosa signala. Konačni učinak je inhibicija aktivacije limfocita, što dovodi do imunosupresije.

U životinja sirolimus ima izravan učinak na aktivaciju B i T limfocita te tako suprimira imunološki posredovane reakcije kao što je odbacivanja alopresatka.

LAM uključuje infiltraciju plućnog tkiva stanicama sličnim glatkim mišićnim stanicama koje nose inaktivirajuće mutacije TSC (engl. tuberous sclerosis complex) gena (stanice LAM-a). Gubitak funkcije TSC gena aktivira signalni put mTOR što rezultira proliferacijom stanica i oslobađanjem limfangiogenih čimbenika rasta. Sirolimus inhibira aktivirani mTOR put, a time i proliferaciju stanica LAM-a.

Klinička ispitivanja

Profilaksa odbacivanja organa

Bolesnici s niskim do umjerenim imunološkim rizikom praćeni su u ispitivanju faze 3 u kojem se ukidao ciklosporin uz nastavak terapije održavanja Rapamuneom, koje je uključilo bolesnike koji su dobili alopresadak bubrega od kadaveričnog ili živućeg darivatelja. Nadalje, uključeni su i primatelji ponovnog presatka, čiji su prvotni presadci preživjeli najmanje 6 mjeseci nakon transplantacije. Ciklosporin nije ukinut u bolesnika koji su doživjeli epizode akutnog odbacivanja 3. stupnja po Banffu, koji su bili ovisni o dijalizi, koji su imali kreatinin u serumu viši od 400 mol/l i onih koji nisu imali zadovoljavajuću funkciju bubrega koja bi dopuštala ukidanje ciklosporina. Bolesnici s visokim imunološkim rizikom od gubitka presatka nisu ispitani u dovoljnom broju u ispitivanjima s prekidom davanja ciklosporina uz nastavak liječenja Rapamuneom te se stoga za njih ne preporučuje ovaj protokol liječenja.

U obje skupine, preživljavanje presatka i bolesnika bilo je slično nakon 12, 24 i 36 mjeseci. Nakon 48 mjeseci, opažena je statistički značajna razlika u preživljenju presatka u korist skupine liječene Rapamuneom nakon uklanjanja ciklosporina, u usporedbi sa skupinom liječenom Rapamuneom i

ciklosporinom (uključujući i isključujući bolesnike izgubljene iz praćenja). U razdoblju do 12 mjeseci nakon randomizacije, opažena je statistički značajno veća stopa odbacivanja dokazana prvom biopsijom u skupini kojoj je uklonjen ciklosporin u usporedbi sa skupinom koja je nastavila liječenje ciklosporinom (9,8% nasuprot 4,2%). Nakon toga vremena, razlika između skupina više nije bila značajna.

Srednja vrijednost izračunate brzine glomerularne filtracije (GFR) nakon 12, 24, 36, 48 i 60 mjeseci bila je značajno veća u bolesnika koji su primali Rapamune nakon isključenja ciklosporina nego u skupini onih koji su primali Rapamune i ciklosporin. Na temelju analize podataka nakon 36 mjeseci i kasnije, koja je pokazala sve veću razliku u preživljenju presatka i funkciji bubrega, kao i značajno niži krvni tlak u skupini kojoj je isključen ciklosporin, odlučeno je da skupina bolesnika liječenih Rapamuneom i ciklosporinom prekine ispitivanje. Do 60 mjeseci, incidencija zloćudnih bolesti (s izuzetkom kožnih) bila je značajno veća u skupini koja je nastavila uzimati ciklosporin, u usporedbi sa skupinom kojoj je ukinut (8,4% nasuprot 3,8%). Medijan vremena do prve pojave karcinoma kože bilo je značajno odgođeno za tu skupinu.

37

Sigurnost i djelotvornost prebacivanja s inhibitora kalcineurina na Rapamune u bolesnika koji održavaju presadak bubrega (6-120 mjeseci nakon presađivanja) procijenjena je u randomiziranom, multicentričnom, kontroliranom ispitivanju u kojem su ispitanici podijeljeni u skupine prema izračunatoj početnoj vrijednosti brzine glomerularne filtracije (20-40 ml/min nasuprot >40 ml/min). Istodobno primijenjeni imunosupresivni lijekovi uključivali su mofetilmikofenolat, azatioprin i kortikosteroide. Uključivanje bolesnika u skupinu s početnom brzinom glomerularne filtracije manjom od 40 ml/min prekinuto je zbog neravnoteže u učestalosti nuspojava (vidjeti dio 4.8).

Funkcija bubrega u skupini bolesnika s izračunatom početnom vrijednošću brzine glomerularne filtracije većom od 40 ml/min općenito se nije poboljšala. Stopa akutnog odbacivanja, gubitka presatka i smrti bila je slična nakon 1 i 2 godine. Nuspojave proizašle iz liječenja bile su češće tijekom prvih 6 mjeseci nakon prebacivanja na Rapamune. Nakon 24 mjeseca, u skupini s izračunatom početnom brzinom glomerularne filtracije većom od 40 ml/min, srednje vrijednosti i medijan omjera proteina u urinu i kreatinina bile su značajno veće u skupini prebačenoj na Rapamune u usporedbi sa skupinom u kojoj je nastavljeno liječenje inhibitorima kalcineurina (vidjeti dio 4.4). Također je prijavljena i novonastala nefroza (nefrotski sindrom) (vidjeti dio 4.8).

Nakon 2 godine stopa zloćudnih bolesti kože, isključujući melanom, bila je značajno niža u skupini prebačenoj na Rapamune u usporedbi sa skupinom u kojoj je nastavljeno liječenje inhibitorima kalcineurina (1,8% i 6,9%). U podskupini ispitanika s početnom brzinom glomerularne filtracije većom od 40 ml/min i normalnim izlučivanjem proteina u urinu, brzina glomerularne filtracije izračunata nakon 1 i 2 godine bila je veća u bolesnika koji su prebačeni na Rapamune u odnosu na odgovarajuću podskupinu bolesnika koji su nastavili liječenje inhibitorima kalcineurina. Stopa akutnog odbacivanja, gubitka presatka i smrti bila je slična, ali je izlučivanje proteina u urinu bilo povećano u bolesnika u ovoj podskupini koji su liječeni Rapamuneom.

U otvorenom, randomiziranom, usporednom, multicentričnom ispitivanju u kojemu su bolesnici s presatkom bubrega prebačeni s takrolimusa na sirolimus 3 do 5 mjeseci nakon transplantacije ili su ostali na takrolimusu, nije bilo značajne razlike u bubrežnoj funkciji za 2 godine. Bilo je više štetnih događaja (99,2% naspram 91,1%, p=0,002*) i prestanak liječenja zbog štetnih događaja (26,7% naspram 4,1%, p<0.001*) u skupini koja je prebačena na sirolimus u usporedbi sa skupinom koja je liječena takrolimusom. Incidencija biopsije potvrdila je da je akutno odbacivanje bilo više (p = 0,020*) u bolesnika u skupini koja je primala sirolimus (11, 8,4%) u usporedbi sa skupinom liječenom takrolimusom (2, 1,6%) kroz dvije godine; većina odbacivanja bila je blagog intenziteta (8 od 9 [89%] BCAR posredovan T-stanicama, 2 od 4 [50%] protutijelima posredovan BCAR) u skupini sa sirolimusom. Bolesnici koji su imali i protutijelima posredovano odbacivanje i T-stanicama posredovano odbacivanje na istom bioptatu bili su uračunati po jedanput u svaku kategoriju. Više onih koji suprebačeni na sirolimus razvilo je novi nastup diabetesa mellitusa definiran kao 30-dnevna ili dulja neprekidna ili najmanje 25-dnevna neprekidna (bez pauze) primjene bilo koje antidijabetičke terapije nakon randomizacije, s glukozom natašte ≥126 mg/dl ili glukozom mjerenom tijekom dana (bez 8-satnog neuzimanja hrane) od ≥200 mg/dl nakon randomizacije (18,3% naspram 5,6% p=0.025*). Niža incidencija karcinoma pločastih stanica kože uočena je u skupini koja je primala sirolimus (0% naspram 4,9%).

*Napomena: p-vrijednosti nisu kontrolirane za multipla testiranja.

Dva multicentrična klinička ispitivanja pokazala su da bolesnici s de novo presatkom bubrega liječeni sirolimusom, mikofenolat mofetilom, kortikosteroidima i antagonistom IL-2 receptora imaju značajno veću stopu akutnog odbacivanja i brojčano značajno veći postotak smrtnosti u usporedbi s bolesnicima liječenima inhibitorima kalcineurina, mikofenolat mofetilom, kortikosteroidima i antagonistom IL-2 receptora (vidjeti dio 4.4). Funkcija bubrega nije bila bolja u skupinama de novo liječenima Rapamuneom bez inhibitora kalcineurina. U jednom od ispitivanja primijenjen je skraćeni protokol doziranja daklizumaba.

U randomiziranom, usporednom procjenjivanju ramiprila u odnosu na placebo za prevenciju proteinurije u bolesnika s presađenim bubregom koji su prešli s inhibitora kalcineurina na sirolimus, primijećena je razlika u broju bolesnika s BCAR tijekom 52 tjedna [13 (9,5%) u usporedbi s 5 (3,2%); p = 0,073]. Bolesnici koji su započeli s ramiprilom 10 mg imali su veću stopu BCAR-a (15%) u

38

usporedbi s bolesnicima koju su započeli s ramiprilom 5 mg (5%). Većina odbacivanja dogodila se unutar prvih šest mjeseci nakon prelaska i bila su manje teška; tijekom ispitivanja nisu prijavljeni gubitci presadaka (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici koji boluju od sporadične limfangiolejomiomatoze (LAM)

Sigurnost primjene i djelotvornost Rapamunea u liječenju S-LAM-a procijenjene su u randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom, kontroliranom ispitivanju. Ovo ispitivanje usporedilo je Rapamune (doza prilagođena na 5 – 15 ng/ml) s placebom tijekom razdoblja liječenja od 12 mjeseci, nakon kojeg je uslijedilo razdoblje praćenja od 12 mjeseci, u bolesnika sa TSC-LAM-om ili S-LAM-om. Osamdeset devet (89) bolesnika bilo je uključeno u 13 ispitivačkih centara u Sjedinjenim Državama, Kanadi i Japanu od kojih je 81 bolesnik imao S-LAM; od tih bolesnika s LAM-om, 39 je bilo randomizirano za primanje placeba i 42 za primanje Rapamunea. Ključni kriterij uključivanja u ispitivanje bio je forsirani ekspiratorni volumen u 1. sekundi (FEV1) ≤ 70% od predviđene vrijednosti nakon primjene bronhodilatatora na početnom pregledu. U bolesnika sa S-LAM-om, uključeni bolesnici imali su umjereno uznapredovalu plućnu bolest s početnim FEV1 od 49,2 ± 13,6% (srednja vrijednost ± SD) predviđene vrijednosti. Mjera primarnog ishoda bila je razlika između skupina u stopi promjene (nagibu) u FEV1. Tijekom razdoblja liječenja u bolesnika sa S-LAM-om, srednja vrijednost ± SE FEV1 nagiba iznosila je -12 ± 2 ml po mjesecu u skupini liječenoj placebom i 0,3 ± 2 ml po mjesecu u skupini liječenoj Rapamuneom (p < 0,001). Apsolutna razlika između skupina u srednjoj vrijednosti promjene u FEV1 iznosila je 152 ml tijekom razdoblja liječenja ili približno 11% srednje vrijednosti FEV1 kod uključivanja u ispitivanje.

U usporedbi sa skupinom liječenom placebom, u skupini liječenoj sirolimusom zabilježeno je poboljšanje od početka terapije do 12. mjeseca u izmjerenim vrijednostima forsiranog vitalnog kapaciteta (-12 ± 3 u usporedbi s 7 ± 3 ml po mjesecu, p < 0,001), vaskularnog endotelnog čimbenika rasta u serumu D (VEGF-D; -8,6 ± 15,2 u usporedbi s -85,3 ± 14,2 pg/ml po mjesecu, p = 0,001) i kvalitete života (rezultat kvalitete života prema vizualno-analognoj ljestvici: -0,3 ± 0,2 u usporedbi s 0,4 ± 0,2 po mjesecu, p = 0,022) te rezultatima funkcionalne sposobnosti (-0,009 ± 0,005 u usporedbi s 0,004 ± 0,004 po mjesecu, p = 0,044) u bolesnika sa S-LAM-om. Nije postojala značajna razlika među skupinama u ovom intervalu u promjeni funkcionalnog rezidualnog kapaciteta, prijeđene udaljenosti tijekom 6-minutnog hoda, difuzijskom kapacitetu pluća za ugljikov monoksid ili rezultatu općeg zadovoljstva u bolesnika sa S-LAM-om.

Pedijatrijska populacija

Rapamune je procijenjen u kontroliranom kliničkom ispitivanju u trajanju od 36 mjeseci koje je uključivalo bolesnike s presađenim bubregom mlađe od 18 godina s povišenim imunološkim rizikom, što je definirano kao anamneza jedne ili više epizoda akutnog odbacivanja presatka i/ili prisutnost kronične nefropatije presatka potvrđene biopsijom. Ispitanici su primali Rapamune (ciljna koncentracija sirolimusa od 5 do 15 ng/ml) u kombinaciji s inhibitorom kalcineurina i kortikosteroidima, ili su primali imunosupresivnu terapiju inhibitorom kalcineurina bez Rapamunea. Skupina s Rapamuneom nije postigla bolje rezultate od kontrolne skupine obzirom na prvi nastup akutnog odbacivanja potvrđenog biopsijom, gubitak presatka ili smrt. U svakoj je skupini zabilježen po jedan smrtni slučaj. Primjena Rapamunea u kombinaciji s inhibitorima kalcineurina i kortikosteroidima bila je povezana s povećanim rizikom pogoršanja funkcije bubrega, poremećajima lipida u serumu (uključujući, ali ne isključivo ograničeno na povišenu razinu triglicerida i ukupnog kolesterola u serumu) te infekcijama mokraćnog sustava (vidjeti dio 4.8).

Neprihvatljivo visoka učestalost posttransplantacijskog limfoproliferativnog poremećaja opažena je u pedijatrijskom kliničkom ispitivanju u transplantiranih bolesnika, gdje je djeci i adolescentima davana puna doza Rapamunea usporedno s punom dozom inhibitora kalcineurina s basiliksimabom i kortikosteroidima (vidjeti dio 4.8).

U retrospektivnom pregledu jetrene veno-okluzivne bolesti u bolesnika u kojih je napravljena mijeloablativna transplantacija matičnih stanica primjenom ciklofosfamida i zračenjem cijelog tijela, povećana incidencija jetrene veno-okluzivne bolesti uočena je u bolesnika liječenih Rapamuneom, posebno u onih u kojih je istodobno primijenjen i metotreksat.

39

Većina općih farmakokinetičkih informacija dobivena je primjenom Rapamune oralne otopine, što je sažeto u prvom dijelu. Informacije koje se odnose izravno na oblik tableta sažete su posebno u dijelu Tablete za peroralnu primjenu.

Oralna otopina

Nakon primjene Rapamune oralne otopine, sirolimus se brzo apsorbira i postiže vršnu koncentraciju za 1 sat u zdravih osoba koje su primile jednokratnu dozu, odnosno 2 sata u bolesnika sa stabilnim alopresadcima bubrega koji su primili višekratne doze. Sistemska raspoloživost sirolimusa u kombinaciji s istodobno primijenjenim ciklosporinom (Sandimune) iznosi približno 14%. Nakon opetovane primjene prosječna koncentracija sirolimusa u krvi poveća se otprilike 3 puta. Poluvijek eliminacije u bolesnika sa stabilnim presatkom bubrega nakon višekratnih oralnih doza iznosio je

62  16h. Međutim, efektivni poluvijek je kraći i srednja vrijednost koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže bila je postignuta nakon 5 do 7 dana. Omjer u krvi prema plazmi (B/P) od 36 ukazuje na to da sirolimus u značajnoj mjeri ulazi i u stanične elemente krvi.

Sirolimus je supstrat kako za citokrom P450 IIIA4 (CYP3A4), tako i za P-glikoprotein. Sirolimus se opsežno metabolizira O-demetilacijom i/ili hidroksilacijom.U punoj krvi je moguće identificirati sedam glavnih metabolita, uključujući hidroksil, demetil i hidroksidemetil. Sirolimus je glavna komponenta u punoj ljudskoj krvi i pridonosi više od 90% imunosupresivnom djelovanju. Nakon jednokratne doze od [14C] sirolimusa u zdravih dobrovoljaca, veći dio (91,1%) radioaktivnosti pronađen je u fecesu, a tek je u manjoj količini (2,2%) izlučen u urinu.

Klinička ispitivanja Rapamunea nisu uključila dovoljan broj bolesnika starijih od 65 godina života te stoga nije moguće odrediti bi li oni drugačije odgovorili na terapiju od mlađih bolesnika. Podaci o najnižoj koncentraciji sirolimusa u 35 bolesnika s presatkom bubrega starijih od 65 godina života bili su slični onima u odrasle populacije (n = 822) u dobi od 18 do 65 godina života.

U dijaliziranih pedijatrijskih bolesnika (smanjena brzina glomerularne filtracije za 30% do 50%) unutar dobnog raspona od 5 do 11 godina i od 12 do 18 godina, prosječni CL/F normiran prema srednjoj vrijednosti tjelesne težine bio je veći u mlađih pedijatrijskih bolesnika (580 ml/h/kg) nego u starijih pedijatrijskih bolesnika 450 ml/h/kg) u usporedbi s odraslima (287 ml/h/kg). Postojala je značajna individualna varijabilnost unutar dobnih skupina.

Koncentracije sirolimusa određivane su u ispitivanjima s kontrolom koncentracije u pedijatrijskih bolesnika s presađenim bubregom, koji su također primali ciklosporin i kortikosteroide. Ciljna vrijednost najniže koncentracije iznosila je 10-20 ng/ml. U stanju dinamičke ravnoteže 8 djece u dobi 6-11 godina primilo je srednju vrijednost  SD doze od 1,75  0,71 mg/dan (0,064  0,018 mg/kg, 1,65  0,43 mg/m2), dok je 14 adolescenata u dobi 12-18 godina primilo srednju vrijednost  SD doze od 2,79  1,25 mg/dan (0,053  0,0150 mg/kg, 1,86  0,61 mg/m2). Mlađa djeca imala su povišeni Cl/F normaliziran prema težini (214 ml/h/kg) u usporedbi s adolescentima (136 ml/h/kg). Ovi podaci upućuju na to da mlađa djeca vjerojatno zahtijevaju veće doze prilagođene tjelesnoj težini u usporedbi s adolescentima i odraslim osobama kako bi postigle slične ciljne koncentracije. Međutim, razvoj ovakvih konkretnih preporuka o doziranju u djece nije moguć bez potvrde na temelju dodatnih podataka.

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasifikacija A ili B) srednje vrijednosti AUC sirolimusa i t1/2 su bile povećane za 61%, odnosno za 43%, dok je CL/F bio smanjen za 33% u usporedbi s normalnim zdravim ispitanicima. U bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child –Pugh klasifikacija C) srednja vrijednost za AUC sirolimusa bila je povećana 210%, t½ je bio povećan 170%, a CL/F je bio smanjen za 67% u usporedbi s zdravim ispitanicima. Dulji poluvijekovi uočeni u bolesnika s oštećenjem jetre odgađaju postizanje stanja dinamičke ravnoteže.

40

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

Farmakokinetika sirolimusa bila je slična u različitim populacijama s funkcijom bubrega u rasponu od normalne do odsutne (bolesnika na dijalizi).

Tablete za peroralnu primjenu

Tableta od 0,5 mg nije u potpunosti bioekvivalentna onima od 1 mg, 2 mg i 5 mg, kada se uspoređuju Cmax. Stoga se ne smije uzimati više tableta od 0,5 mg umjesto tableta drugih jačina.

Srednja vrijednost opsega bioraspoloživosti sirolimusa nakon davanja jednokratne doze u obliku tablete u zdravih osoba je za oko 27% viši u odnosu na oralnu otopinu. Prosječni Cmax bio je smanjen za 35%, dok je prosječni tmax bio povećan za 82%. Razlika u bioraspoloživosti bila je manje izražena prilikom davanja s postizanjem stanja dinamičke ravnoteže u primatelja renalnog presatka, dok je terapijska ekvivalencija dokazana u slučajno odabranom ispitivanju u 477 bolesnika. Prilikom prelaska bolesnika s oralne otopine na formulaciju tableta i obrnuto, preporučuje se davanje iste doze i provjera najniže koncentracije sirolimusa 1 do 2 tjedna kasnije kako bi se osigurala vrijednost unutar preporučenog ciljnog raspona. Također, pri prelasku na tablete druge jačine, preporučuje se provjera najniže koncentracije.

U 24 zdrava dobrovoljca koji su primali tablete Rapamunea s obrokom bogatim mastima došlo je do porasta Cmax za 65%, tmax za 32% i AUC za 23%. Kako bi se promjene koncentracije svele na najnižu mjeru, tablete Rapamunea se moraju uzimati dosljedno uvijek s hranom ili uvijek bez nje. Sok od grejpa utječe na metabolizam posredovan enzimom CYP3A4 te ga stoga mora izbjegavati.

Koncentracije sirolimusa nakon primjene tableta Rapamune (5 mg) zdravim osobama u jednokratnoj dozi, razmjerno proporcionalne su dozi između 5 i 40 mg.

Klinička ispitivanja s Rapamuneom nisu uključila dovoljan broj bolesnika starijih od 65 godina života da bi se moglo odrediti bi li oni drugačije odgovorili na terapiju od mlađih bolesnika. Rapamune tablete primijenjene u 12 bolesnika s presatkom bubrega starijih od 65 godina života dale su rezultate slične onima u odrasloj populaciji (n = 167) u dobi od 18 do 65 godina života.

Početna terapija (2 do 3 mjeseca nakon presađivanja organa): U većine bolesnika koji primaju tablete Rapamune u udarnoj dozi od 6 mg, nakon čega slijedi početna doza održavanja od 2 mg, najniže koncentracije sirolimusa u punoj krvi brzo su postizale stanje dinamičke ravnoteže unutar preporučenog ciljnog raspona (4 do 12 ng/ml, kromatografska metoda). Parametri farmakokinetike sirolimusa nakon dnevnih doza od 2 mg tableta Rapamune primijenjenih u kombinaciji s mikroemulzijom ciklosporina (4 sata prije tableta Rapamune) i kortikosteroidima u 13 bolesnika nakon transplantacije bubrega, temeljene na podacima prikupljenima 1 i 3 mjeseca nakon presađivanja organa, bili su slijedeći: Cmin,ss 7,39  2,18 ng/ml; Cmax,ss 15,0  4,9 ng/ml; tmax,ss 3,46  2,40 h; AUC ,ss 230  67 ngh/ml; CL/F/WT 139  63 ml/h/kg (parametri su izračunati iz rezultata LC-MS/MS metoda). Odgovarajući rezultati za oralnu otopinu u istom kliničkom ispitivanju bili su Cmin,ss 5,40  2,50 ng/ml, Cmax,ss 14,4  5,3 ng/ml, tmax,ss 2,12  0,84 h, AUC,ss 194  78 ngh/ml, CL/F/W 173 

50 ml/h/kg. Najniže koncentracije sirolimusa u punoj krvi određene pomoću LC/MS/MS bile su u značajnoj korelaciji (r2 = 0,85) s AUC,ss.

Na temelju praćenja svih bolesnika tijekom razdoblja istodobne terapije ciklosporinom, srednje vrijednosti (10. i 90. percentila) najniže koncentracije (izraženo u vrijednostima kromatografske metode) iznosile su 8,6  3,0 ng/ml (5,0 do 13 ng/ml), a dnevne doze 2,1  0,70 mg (1,5 do 2,7 mg) (vidjeti dio 4.2).

Terapija održavanja: Od 3. do 12. mjeseca, nakon ukidanja ciklosporina, srednje vrijednosti (10. i 90. percentila) najniže koncentracije (izraženo u vrijednostima kromatografske metode) iznosile su

19  4,1 ng/ml (14 do 24 ng/ml), a dnevne doze 8,2  4,2 mg (3,6 do 13,6 mg) (vidjeti dio 4.2). Stoga je doza sirolimusa bila otprilike 4 puta veća kako bi se uračunala kako odsutnost farmakokinetičke

41

interakcije s ciklosporinom (povećanje od 2 puta), tako i povećana potreba za imunosupresijom u odsutnosti ciklosporina (povećanje od 2 puta).

Limfangiolejomiomatoza (LAM)

U kliničkom ispitivanju provedenom na bolesnicima s LAM-om medijan najniže koncentracije sirolimusa u punoj krvi nakon 3 tjedna uzimanja tableta sirolimusa u dozi od 2 mg na dan iznosio je 6,8 ng/ml (interkvartilni raspon od 4,6 do 9,0 ng/ml; n = 37). Uz kontrolu koncentracije (ciljne koncentracije od 5 do 15 ng/ml) medijan koncentracije sirolimusa na kraju liječenja od 12 mjeseci iznosio je 6,8 ng/ml (interkvartilni raspon od 5,9 do 8,9 ng/ml; n = 37).

Nuspojave koje nisu zabilježene u kliničkim ispitivanjima, ali su zabilježene u životinja pri razinama izloženosti sličnim razinama izloženosti u ljudi i s mogućom važnošću za kliničku primjenu uključivale su: pojavu vakuola u stanicama otočića gušterače, testikularnu tubularnu degeneraciju, gastrointestinalne ulceracije, prijelome kostiju i kaluse, hepatalnu hematopoezu i pulmonalnu fosfolipidozu.

Sirolimus nije bio mutagen u pokusima in vitro bakterijske reverzibilne mutacije, pokusu sa kromosomalnom aberacijom stanica jajnika kineskog zamorca, pokusu s anterogradnom mutacijom stanica limfoma miša ili u in vivo pokusu s mikronukleusom miša.

Ispitivanja kancerogenosti koje su provedene u miševa i štakora pokazala su porast incidencije limfoma (mužjaci i ženke miševa), hepatocelularnog adenoma i karcinoma (mužjaci miševa) te granulocitne leukemije (ženke miševa). Poznato je da se zloćudne bolesti (limfomi) mogu javiti kao posljedica kronične primjene imunosupresivnih lijekova te su u rijetkim slučajevima opisane u bolesnika. U miševa je bio povećan broj kroničnih ulceroznih lezija kože. Promjene mogu biti povezane s kroničnom imunosupresijom. Pojava testikularnih adenoma intersticijskih stanica u štakora vrlo vjerojatno upućuje na utjecaj ovisan o vrsti, na koncentracije luteinizirajućeg hormona i obično se smatra da je od ograničene kliničke važnosti.

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti opažena je smanjena plodnost u mužjaka štakora. Opisano je djelomično reverzibilno smanjenje broja spermija u ispitivanju na štakorima u trajanju od 13 tjedana. Smanjenje težine testisa i/ili histološke lezije (npr. tubularna atrofija i tubularne gigantske stanice) opaženi su u ispitivanjima na štakorima i majmunima. U štakora je sirolimus uzrokovao embrio/fetotoksičnost koja se manifestirala mortalitetom i smanjenom fetalnom težinom (s povezanim zastojima okoštavanja kostura) (vidjeti dio 4.6).

Jezgra tablete:

laktoza hidrat makrogol magnezijev stearat talk

Ovojnica tablete:

Rapamune 0,5 mg obložene tablete makrogol

glicerolmonooleat

sredstvo za oblaganje (šelak)

42

kalcijev sulfat

celuloza, mikrokristalična saharoza

titanijev dioksid

željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, smeđi (E172) poloksamer 188

α-tokoferol povidon karnauba vosak

tinta za označavanje (šelak, crveni željezov oksid, propilenglikol [E1520], koncentrirana otopina amonijaka, simetikon)

Rapamune 1 mg obložene tablete makrogol

glicerolmonooleat

sredstvo za oblaganje (šelak) kalcijev sulfat

celuloza, mikrokristalična saharoza

titanijev dioksid poloksamer 188 α-tokoferol povidon karnauba vosak

tinta za označavanje (šelak, crveni željezov oksid, propilenglikol [E1520], koncentrirana otopina amonijaka, simetikon)

Rapamune 2 mg obložene tablete makrogol

glicerolmonooleat

sredstvo za oblaganje (šelak) kalcijev sulfat

celuloza, mikrokristalična saharoza

titanijev dioksid

željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, smeđi (E172) poloksamer 188

α-tokoferol povidon karnauba vosak

tinta za označavanje (šelak, crveni željezov oksid, propilenglikol [E1520], koncentrirana otopina amonijaka, simetikon)

Nije primjenjivo.

Rapamune 0,5 mg obložene tablete 3 godine.

Rapamune 1 mg obložene tablete 3 godine.

43

Rapamune 2 mg obložene tablete 3 godine.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Blister čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

30 ili 100 tableta u prozirnim polivinilklorid (PVC)/polietilen (PE) /poliklorotrifluoroetilen (Aclar) aluminijskim blister pakiranjima.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Rapamune sadrži djelatnu tvar sirolimus, koja pripada skupini lijekova po imenu imunosupresivi. Sirolimus pomaže u kontroli Vašeg imunološkog sustava nakon presađivanja bubrega.

Rapamune se primjenjuje u odraslih za sprječavanje odbacivanja presađenog bubrega i obično se uzima s drugim imunosupresivnim lijekovima koji se zovu kortikosteroidi, a u početku (prva 2 do 3 mjeseca) se uzima s ciklosporinom.

Rapamune se primjenjuje i za liječenje bolesnika koji boluju od sporadične limfangiolejomiomatoze (S-LAM) s umjerenom bolešću pluća ili slabljenjem plućne funkcije. S-LAM je rijetka progresivna plućna bolest koja se pretežno javlja u žena koje su u dobi kada mogu zatrudnjeti. Najčešći simptom S-LAM-a je nedostatak zraka.

Nemojte uzimati Rapamune:

- ako ste alergični na sirolimus ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6). - ako ste alergični na kikiriki ili soju.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Rapamune

 Ako imate tegobe s jetrom ili ste bolovali od bolesti koja je mogla zahvatiti Vašu jetru, obavijestite o tome svog liječnika, jer to može utjecati na dozu lijeka Rapamune koju primate i znači da morate napraviti dodatne krvne pretrage.

 Kao i drugi imunosupresivni lijekovi, Rapamune može smanjiti sposobnost Vašeg tijela da se obrani od infekcije i može povećati rizik od razvoja raka limfnog tkiva i kože.

 Ako imate indeks tjelesne mase (BMI) veći od 30 kg/m2, možete imati povećan rizik od otežanog cijeljenja rana.

 Ako se smatra da je kod Vas rizik od odbacivanja bubrega velik, na primjer, ako ste već izgubili prethodni presađeni organ zbog odbacivanja.

Liječnik će raditi pretrage kojima će pratiti razine lijeka Rapamune u Vašoj krvi. Liječnik će također raditi pretrage kojima će pratiti funkciju Vaših bubrega, razinu masnoća u krvi (kolesterol i/ili trigliceride) i po mogućnosti funkciju jetre dok se liječite lijekom Rapamune.

Morate ograničiti izlaganje sunčanom svjetlu i UV zračenju tako što ćete zaštititi kožu nošenjem odjeće i primjenom sredstava s visokim faktorom zaštite od sunca, zato što postoji povećan rizik od raka kože.

Djeca i adolescenti

Iskustvo s primjenom lijeka Rapamune u djece i adolescenata mlađih od 18 godina je ograničeno. Ne preporučuje se primjenjivati Rapamune u ove populacije.

Drugi lijekovi i Rapamune

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate ili ste nedavno uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Neki lijekovi mogu utjecati na djelovanje lijeka Rapamune pa će možda biti potrebno prilagoditi dozu lijeka Rapamune. Osobito je važno da obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate neke od sljedećih lijekova:

 neke druge imunosupresivne lijekove

 antibiotike ili antimikotike za liječenje infekcije, npr. klaritromicin, eritromicin, telitromicin, troleandomicin, rifabutin, klortrimazol, flukonazol, itrakonazol. Ne preporučuje se uzimati Rapamune s rifampicinom, ketokonazolom ili vorikonazolom.

 bilo koje lijekove protiv povišenog krvnog tlaka ili lijekove zbog srčanih tegoba uključujući nikardipin, verapamil i diltiazem.

 antiepileptike, uključujući karbamazepin, fenobarbital, fenitoin

 lijekove za liječenje vrijeda ili drugih probavnih poremećaja, kao što su cisaprid, cimetidin, metoklopramid

 bromokriptin (primjenjuje se u liječenju Parkinsonove bolesti i raznih hormonskih poremećaja), danazol (primjenjuje se u liječenju ginekoloških poremećaja) ili inhibitore proteaze (npr. za HIV i hepatitis C kao što su ritonavir, indinavir, boceprevir i telaprevir)

 gospinu travu (Hypericum perforatum)

 letermovir (antivirusni lijek za sprječavanje oboljenja od citomegalovirusa)  kanabidiol (koji se, među ostalim, koristi za liječenje napadaja).

Tijekom uzimanja lijeka Rapamune treba izbjegavati cijepljenje živim cjepivima. Prije cijepljenja obavijestite svog liječnika ili ljekarnika da primate Rapamune.

Primjena lijeka Rapamune može dovesti do povišenih razina kolesterola i triglicerida (masnoća u krvi) u krvi koje će možda trebati liječiti. Lijekovi koji se zovu „statini“ i „fibrati“ i primjenjuju se za liječenje povišenog kolesterola i triglicerida povezani su s povećanim rizikom od razgradnje mišića (rabdomioliza). Molimo da obavijestite liječnika ako uzimate lijekove za snižavanje masnoća u krvi.

Kombinirana primjena lijeka Rapamune s inhibitorima angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) (vrsta lijekova za snižavanje povišenog krvnog tlaka) može dovesti do alergijske reakcije. Obavijestite svog liječnika ako uzimate neke od ovih lijekova.

Rapamune s hranom i pićem

Rapamune treba dosljedno uzimati uvijek s hranom ili uvijek bez hrane. Ako Vam više odgovara uzimati Rapamune s hranom, onda ga uvijek uzimajte s hranom. Ako Vam više odgovara uzimati Rapamune bez hrane, onda ga uvijek trebate uzimati bez hrane. Hrana može utjecati na količinu lijeka koja ulazi u krvotok pa će razine lijeka Rapamune u krvi biti stabilnije kad se lijek uzima uvijek na isti način.

Rapamune se ne smije uzimati sa sokom od grejpa.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Rapamune se ne smije uzimati tijekom trudnoće osim kad za time postoji jasna potreba. Za vrijeme liječenja lijekom Rapamune, kao i tijekom 12 tjedana nakon prestanka liječenja, morate koristiti učinkovitu metodu kontracepcije. Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Nije poznato prelazi li Rapamune u majčino mlijeko. Bolesnice koje uzimaju Rapamune moraju prestati dojiti.

Smanjen broj spermija povezan s primjenom lijeka Rapamune obično se vrati na normalu nakon prestanka liječenja.

Upravljanje vozilima i strojevima

Iako se ne očekuje da bi liječenje lijekom Rapamune moglo utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima, obratite se svom liječniku ako imate ikakvih pitanja.

Rapamune sadrži laktozu i saharozu

Rapamune sadrži 86,4 mg laktoze i do 215,8 mg saharoze. Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s Vašim liječnikom ili ljekarnikom ukoliko niste sigurni.

Liječnik će odlučiti koju točno dozu lijeka Rapamune morate uzimati i koliko često morate uzimati lijek. Točno se pridržavajte uputa liječnika i nikad nemojte sami mijenjati dozu.

Rapamune je namijenjen samo za primjenu kroz usta. Nemojte drobiti, žvakati niti lomiti tablete. Obratite se liječniku ako imate poteškoća s gutanjem tableta.

Ne smije se uzimati više tableta od 0,5 mg u zamjenu za tablete od 1 i 2 mg, jer različite doze nisu zamjenjive.

Rapamune treba uzimati dosljedno, uvijek s hranom ili uvijek bez hrane.

Presađivanje bubrega

Liječnik će Vam dati početnu dozu od 6 mg čim to bude moguće nakon operacije presađivanja bubrega. Potom ćete morati uzimati 2 mg lijeka Rapamune svaki dan, sve dok liječnik ne odredi drugačije. Dozu će Vam prilagoditi ovisno o razini lijeka Rapamune u krvi. Liječnik će Vam morati napraviti krvne pretrage da bi se izmjerila koncentracija lijeka Rapamune.

Ako uzimate i ciklosporin, onda ova dva lijeka morate uzeti u razmaku od približno 4 sata.

Preporučuje se prvo uzimati Rapamune u kombinaciji s ciklosporinom i kortikosteroidima. Nakon 3 mjeseca, liječnik može prekinuti primjenu lijeka Rapamune ili ciklosporina, jer se ne preporučuje uzimati ta dva lijeka zajedno dulje od 3 mjeseca.

Sporadična limfangiolejomiomatoza (S-LAM)

Liječnik će Vam davati 2 mg Rapamunea svaki dan dok ne dobijete drugačije upute. Vaša će doza biti prilagođena prema razini Rapamunea u krvi. Liječnik će Vam morati vaditi krv kako bi izmjerio koncentracije Rapamunea.

Ako uzmete više lijeka Rapamune nego što ste trebali

Ako ste uzeli više lijeka nego što Vam je rečeno, čim prije se obratite liječniku ili odite na hitnu službu u najbližu bolnicu. Obavezno ponesite sa sobom blister s naljepnicom, čak i ako je prazan.

Ako ste zaboravili uzeti Rapamune

Ako ste zaboravili uzeti Rapamune, uzmite ga čim se sjetite, ali ne ako do sljedeće doze ciklosporina ima manje od 4 sata. Nakon toga nastavite uzimati svoje lijekove prema uobičajenom rasporedu. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu i uvijek uzimajte Rapamune i ciklosporin u razmaku od približno 4 sata. Ako potpuno propustite uzeti dozu lijeka Rapamune, obavijestite o tome svog liječnika.

Ako prestanete uzimati Rapamune

Nemojte prestati uzimati Rapamune ako Vam to nije rekao liječnik, jer tako riskirate izgubiti presađeni organ.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Alergijske reakcije

Morate se odmah obratiti liječniku ako osjetite simptome kao što su oticanje lica, jezika i/ili stražnjeg dijela usne šupljine (ždrijela) i/ili otežano disanje (angioedem) ili dobijete kožne promjene s guljenjem kože (eksfolijativni dermatitis). To mogu biti simptomi ozbiljne alergijske reakcije.

Oštećenje bubrega sa sniženim brojem krvnih stanica (trombocitopenična purpura/hemolitičko-uremijski sindrom)

Kad se uzima s lijekovima koji se zovu inhibitori kalcineurina (ciklosporin ili takrolimus), Rapamune može povećati rizik od oštećenja bubrega sa sniženjem broja krvnih pločica i crvenih krvnih stanica, sa ili bez osipa (trombocitopenična purpura/hemolitičko-uremijski sindrom). Ako dobijete simptome kao što su modrice ili osip, promjena boje mokraće ili promjene ponašanja ili bilo koje druge ozbiljne, neobične ili dugotrajne simptome, obratite se liječniku.

Infekcije

Rapamune slabi obrambene mehanizme Vašeg tijela. Posljedično tome, Vaše se tijelo neće moći obraniti od infekcija kao što to inače može. Stoga ćete, dok uzimate Rapamune, možda češće nego obično dobivati infekcije kao što su infekcije kože, usta, želuca i crijeva, pluća i mokraćnog sustava

(vidjeti popis dolje). Ako dobijete ozbiljne, neobične ili dugotrajne simptome, obratite se svom liječniku.

Učestalost nuspojava

Vrlo često: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

 nakupljanje tekućine oko bubrega

 oticanje tijela uključujući šake i stopala  bol

 vrućica

 glavobolja

 povišen krvni tlak

 bol u želucu, proljev, zatvor, mučnina

 nizak broj crvenih krvnih stanica, nizak broj krvnih pločica

 povišene masnoće u krvi (kolesterol i/ili trigliceridi), povišen šećer u krvi, snižen kalij u krvi, snižen fosfor u krvi, povišena laktat dehidrogenaza u krvi, povišen kreatinin u krvi

 bol u zglobovima  akne

 infekcija mokraćnih puteva

 upala pluća i ostale bakterijske, virusne i gljivične infekcije

 smanjeni broj stanica koje suzbijaju infekciju u krvi (bijele krvne stanice)  šećerna bolest

 poremećeni nalazi testova jetrene funkcije, povišeni jetreni enzimi AST i/ili ALT  osip

 povećani proteini u mokraći

 poremećaji menstrualnog ciklusa (uključujući izostanak, neredovite ili obilne menstruacije)  usporeno cijeljenje rana (što može uključivati i razdvajanje slojeva kirurške rane ili šavova)  ubrzan rad srca

 postoji općenita sklonost nakupljanju tekućina u različitim tkivima

Često: mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba

 infekcije (uključujući infekcije opasne po život)  krvni ugrušci u nogama

 krvni ugrušci u plućima  ranice u ustima

 nakupljanje tekućine u trbuhu

 oštećenje bubrega s niskim brojem krvnih pločica i niskim brojem crvenih krvnih stanica, s osipom ili bez osipa (hemolitičko-uremijski sindrom)

 nizak broj jedne vrste bijelih krvnih stanica koje se zovu neutrofili  propadanje kostiju

 upala koja može dovesti do oštećenja pluća, nakupljanje tekućine oko pluća  krvarenje iz nosa

 rak kože

 ciste na jajnicima

 nakupljanje tekućine u srčanoj ovojnici, što u nekim slučajevima može smanjiti sposobnost srca da potiskuje krv

 upala gušterače

 alergijske reakcije  herpes zoster

 infekcija citomegalovirusom

Manje često: mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba

 rak limfnog tkiva (limfom/posttransplantacijski limfoproliferativni poremećaj), kombinirano sniženje broja crvenih krvnih stanica, bijelih krvnih stanica i krvnih pločica

 krvarenje iz pluća

 proteini u mokraći, povremeno u velikoj količini i povezani s nuspojavama kao što je oticanje  ožiljkaste promjene na bubregu koje mogu smanjiti funkciju bubrega

 preobilno nakupljanje tekućine u tkivima zbog nepravilnog protoka limfe  nizak broj trombocita, sa ili bez osipa (trombocitopenična purpura)

 ozbiljne alergijske reakcije koje mogu uzrokovati guljenje kože  tuberkuloza

 infekcija Epstein-Barrovim virusom

 infektivan proljev uzrokovan bakterijom Clostridium difficile  ozbiljno oštećenje jetre

Rijetko: mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba

 nakupljanje proteina u zračnim mjehurićima pluća što može ometati disanje

 ozbiljne alergijske reakcije koje mogu utjecati na kvrne žile (vidjeti gore odjeljak o alergijskim reakcijama)

Nepoznato: učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka

 sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, ozbiljan sindrom živčanog sustava koji ima sljedeće simptome: glavobolja, mučnina, povraćanje, smetenost, napadaji i gubitak vida. Ukoliko se neki od navedenih simptoma pojave zajedno, molimo Vas da se obratite svom liječniku.

Bolesnici koji boluju od S-LAM-a imali su slične nuspojave kao i bolesnici s presađenim bubregom, uz dodatak gubitka težine, a to se može pojaviti u manje od 1 na 10 osoba.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji nakon „Rok valjanosti“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25C.

Blister čuvati u vanjskom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Rapamune sadrži

Djelatna tvar je sirolimus.

Jedna Rapamune 0,5 mg obložena tableta sadrži 0,5 mg sirolimusa. Jedna Rapamune 1 mg obložena tableta sadrži 1 mg sirolimusa. Jedna Rapamune 2 mg obložena tableta sadrži 2 mg sirolimusa.

Pomoćne tvari su:

Jezgra tablete: laktoza hidrat, makrogol, magnezijev stearat, talk

Ovojnica tablete: makrogol, glicerolmonooleat, sredstvo za oblaganje, kalcijev sulfat, mikrokristalična celuloza, saharoza, titanijev dioksid, poloksamer 188, -tokoferol, povidon, karnauba vosak, tinta za označavanje (šelak, crveni željezov oksid, propilenglikol [E1520], koncentrirana otopina amonijaka, simetikon). Tablete od 0,5 mg i 2 mg također sadrže žuti željezov oksid (E172) i smeđi željezov oksid (E172).

Kako Rapamune izgleda i sadržaj pakiranja

Rapamune 0,5 mg je dostupan u obliku obloženih tableta bež boje i trokutastog oblika s oznakom „RAPAMUNE 0,5 mg“ na jednoj strani.

Rapamune 1 mg je dostupan u obliku obloženih tableta bijele boje i trokutastog oblika s oznakom „RAPAMUNE 1 mg“ na jednoj strani.

Rapamune 2 mg je dostupan u obliku obloženih tableta žute do bež boje i trokutastog oblika s oznakom „RAPAMUNE 2 mg“ na jednoj strani.

Tablete su dostupne u blister pakiranjima s 30 ili 100 tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja za stavljanje u promet gotovog lijeka:

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles

Belgija

Proizvođač:

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1

79108 Freiburg Im Breisgau Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje u promet gotovog lijeka:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000

Bъlgariя

Pfaйzer Lюksemburg SARL, Klon Bъlgariя Tel: +359 2 970 4333

Česká Republika Pfizer, spol. s r.o.

Tel: +420 283 004 111

Danmark Pfizer ApS

Tlf: +45 44 201 100

Deutschland

Pfizer Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 550055-51000

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Ελλάδα

PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E. Τηλ.: +30 210 6785 800

España Pfizer, S.L.

Télf:+34914909900

France Pfizer

Tél +33 (0)1 58 07 34 40

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Tel: +1800 633 363 (toll free)

Tel: +44 (0)1304 616161

Ísland Icepharma hf

Tel: +354 540 8000

Italia Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21

Magyarország Pfizer Kft.

Tel: +36 1 488 3700

Malta

Vivian Corporation Ltd. Tel: +35621 344610

Nederland

Pfizer bvTel: +31 (0)800 63 34 636

Norge Pfizer AS

Tlf: +47 67 52 61 00

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00

Portugal

Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500

România

Pfizer Romania S.R.L Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel: +386 (0)1 52 11 400

Slovenská Republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: + 421 2 3355 5500

Suomi/Finland Pfizer Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Sverige Pfizer AB

Tel: +46 (0)8 550 520 00

Kύπρος

PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (Cyprus Branch) T: +357 22 817690

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel. +371 67035775

Uputa je zadnji puta revidirana u MM/GGGG

Detaljne informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu/.