Q-Pin SR 50 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Q-PIN SR je indiciran za: - Liječenje shizofrenije

- Liječenje bipolarnog poremećaja:

- za liječenje umjerenih do teških maničnih epizoda u bipolarnom poremećaju - za liječenje velikih depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju

- za sprječavanje ponovne pojave maničnih ili depresivnih epizoda bolesti u bolesnika s bipolarnim poremećajem, koji su prethodno odgovorili na liječenje kvetiapinom.

- Dodatna terapija velikih depresivnih epizoda u bolesnika s velikim depresivnim poremećajem (Major Depressive Disorder, MDD) koji su imali suboptimalni odgovor na monoterapiju antidepresivima (vidjeti dio 5.1.). Prije početka liječenja, kliničari moraju uzeti u obzir sigurnosni profil lijeka Q-PIN SR (vidjeti dio 4.4.).

Doziranje

Za svaku indikaciju postoji drukčiji raspored doziranja. Stoga se mora osigurati da bolesnici dobiju jasnu informaciju o prikladnom doziranju za njihovo stanje.

Odrasli

Za liječenje shizofrenije i umjerenih do teških maničnih epizoda u bipolarnom poremećaju

Kvetiapin s produljenim oslobađanjem treba uzimati najmanje jedan sat prije obroka. Dnevna doza na početku liječenja iznosi 300 mg (prvi dan) i 600 mg (drugi dan). Preporučena dnevna doza je 600 mg, a ukoliko je to klinički opravdano moţe se povisiti do 800 mg dnevno. Dozu treba prilagoditi unutar raspona učinkovite doze od 400 mg do 800 mg dnevno, ovisno o kliničkom odgovoru i podnošljivosti kod pojedinog bolesnika. U terapiji odrţavanja shizofrenije nije potrebna prilagodba doze.

Za liječenje velikih depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju

Kvetiapin s produljenim oslobađanjem treba uzimati prije spavanja. Ukupna dnevna doza u prva četiri dana liječenja iznosi: 50 mg (prvi dan), 100 mg (drugi dan), 200 mg (treći dan) i 300 mg (četvrti dan). Preporučena dnevna doza je 300 mg. Tijekom kliničkih ispitivanja nije zabiljeţena dodatna korist u skupini koja je primala dozu od 600 mg u odnosu na skupinu koja je primala dozu od 300 mg (vidjeti dio 5.1.). Pojedini bolesnici mogu imati koristi od primjene doze od 600 mg. Doze veće od 300 mg mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju bipolarnih poremećaja. Klinička ispitivanja su pokazala da se kod pojedinih bolesnika, u slučaju zabrinutosti oko podnošljivosti lijeka, moţe razmotriti smanjenje doze

na minimum od 200 mg.

Za sprječavanje ponovne pojave epizoda bolesti u bipolarnom poremećaju

Za sprječavanje ponovne pojave maničnih, mješovitih ili depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju, bolesnici koji su odgovorili na kvetiapin s produljenim oslobađanjem u akutnom liječenju bipolarnog poremećaja, trebaju nastaviti liječenje s uzimanjem jednake doze lijeka Q-PIN SR prije spavanja. Doza kvetiapina s produljenim oslobađanjem se moţe prilagoditi u rasponu od 300 mg do 800 mg dnevno, ovisno o kliničkom odgovoru i podnošljivosti kod pojedinog bolesnika. Vaţno je koristiti najniţu učinkovitu dozu lijeka u terapiji odrţavanja.

Za dodatno liječenje velikih depresivnih epizoda u velikom depresivnom poremećaju

Kvetiapin s produljenim oslobađanjem je potrebno uzeti prije spavanja. Dnevna doza na početku terapije je 50 mg prvi i drugi dan, i 150 mg treći i četvrti dan. Antidepresivni učinak je opaţen pri 150 i 300 mg/dan u kratkotrajnim kliničkim ispitivanjima kao dodatna terapija (s amitriptilinom, bupropionom, citalopramom, duloksetinom, escitalopramom, fluoksetinom, paroksetinom, sertralinom i venlafaksinom – vidjeti dio 5.1.), i pri 50 mg/dan u kratkotrajnim kliničkim ispitivanjima kao monoterapija. Postoji povećan rizik od štetnih događaja pri višim dozama. Stoga kliničari trebaju koristiti za liječenje najniţu učinkovitu dozu, počevši od 50 mg/dan. Povećanje doze sa 150 na 300 mg/dan treba temeljiti prema procjeni pojedinog bolesnika.

Prebacivanje s kvetiapin tableta s trenutnim oslobađanjem na kvetiapin tablete s produljenim oslobađanjem

Radi praktičnijeg doziranja, bolesnike koji se trenutno liječe podijeljenim dozama kvetiapin tableta s trenutnim oslobađanjem djelatne tvari (engl. immediate release) moţe se prebaciti na kvetiapin s produljenim oslobađanjem, primijenjen u ekvivalentnoj ukupnoj jednokratnoj dnevnoj dozi. Pri tome moţe biti potrebna individualna prilagodba doze.

Starije osobe

Kao i pri primjeni drugih antipsihotika i antidepresiva, starijim bolesnicima kvetiapin s produljenim oslobađanjem mora se davati s oprezom, naročito u početnom razdoblju doziranja. Brzina titriranja doze kvetiapina s produljenim oslobađanjem moţda će trebati biti sporija, a dnevna terapijska doza niţa od one koja se primjenjuje mlađim bolesnicima.

Srednja vrijednost plazmatskog klirensa kvetiapina u starijih bolesnika smanjena je za 30-50% u usporedbi s mlađim bolesnicima. U starijih bolesnika mora se započeti dozom od 50 mg dnevno. Doza se moţe povećavati za 50 mg dnevno do postizanja učinkovite doze, ovisno o kliničkom odgovoru i podnošljivosti kod pojedinog bolesnika.

Kod starijih bolesnika s velikim depresivnim epizodama u velikom depresivnom poremećaju, doziranje treba početi s 50 mg/dan (prvi, drugi i treći dan), povećavajući dozu na 100 mg/dan (četvrti dan) te na 150 mg/dan (osmi dan). Mora se koristiti najniţa učinkovita doza, počevši od 50 mg/dan. S obzirom na procjenu pojedinog bolesnika, ukoliko je potrebno povećanje doze na 300 mg/dan, to se ne smije učiniti prije 22. dana liječenja.

Djelotvornost i sigurnost primjene nije procijenjena u bolesnika starijih od 65 godina koji pate od depresivnih epizoda u okviru bipolarnog poremećaja.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena kvetiapina s produljenim oslobađanjem u djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka koji bi poduprli primjenu u toj dobnoj skupini. Podaci dostupni iz placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja s kvetiapinom su prikazani u dijelovima 4.4., 4.8., 5.1. i 5.2.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega nije potrebna prilagodba doze.

Oštećenje funkcije jetre

Kvetiapin se opseţno metabolizira u jetri i stoga se kvetiapin s produljenim oslobađanjem mora oprezno davati bolesnicima s poznatim oštećenjem funkcije jetre, naročito tijekom početnog razdoblja doziranja. U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre, liječenje se mora započeti dozom od 50 mg dnevno. Doza se potom moţe povećavati po 50 mg dnevno do postizanja učinkovite doze, ovisno o kliničkom odgovoru i podnošljivosti kod pojedinog bolesnika.

Način primjene

Q-PIN SR tablete s produljenim oslobađanjem se uzimaju jednom dnevno, bez hrane. Tablete se moraju progutati cijele, ne smije ih se prepoloviti, ţvakati ili smrviti.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Kontraindicirana je istodobna primjena s inhibitorima citokrom P450 3A4, kao što su inhibitori HIV-proteaze, azolni antimikotici, eritromicin, klaritromicin i nefazodon (vidjeti dio 4.5.).

Budući da kvetiapin s produljenim oslobađanjem ima nekoliko indikacija, mora se razmotriti sigurnosni profil lijeka uzimajući u obzir dijagnozu svakog bolesnika i dozu koja se primjenjuje.

Dugotrajna djelotvornost i sigurnost primjene, kao dodatne terapije, u bolesnika s velikim depresivnim poremećajem nije procijenjena, ali je procijenjena dugotrajna djelotvornost i sigurnost primjene kao monoterapije u odraslih bolesnika (vidjeti dio 5.1.).

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena kvetiapina s produljenim oslobađanjem kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka koji bi poduprli primjenu u toj dobnoj skupini. Klinička ispitivanja s kvetiapinom s produljenim oslobađanjem dodatno su pokazala, uz poznati sigurnosni profil lijeka u odraslih (vidjeti dio 4.8.), da se određeni štetni događaji pojavljuju s većom učestalošću u djece i adolescenata nego u odraslih (povećani apetit, porast serumskog prolaktina, povraćanje, rinitis i sinkopa) ili mogu imati drugačije implikacije u djece i adolescenata (ekstrapiramidni simptomi i razdraţljivost). Zabiljeţen je i jedan koji prethodno nije uočen u ispitivanjima u odraslih (povišenje krvnog tlaka). Zabiljeţene su i promjene u vrijednostima dobivenim testovima za procjenu funkcije štitne ţlijezde u djece i adolescenata.

Nadalje, sigurnost dugotrajnog liječenja kvetiapinom i njegov utjecaj na rast i razvoj nisu ispitivani dulje od 26 tjedana. Učinak dugotrajnog liječenja na kognitivni i bihevioralni razvoj nije poznat.

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima, u kojima su sudjelovala djeca i adolescenti liječeni kvetiapinom, kvetiapin je bio povezan s povećom učestalosti ekstrapiramidnih simptoma (EPS) u usporedbi s placebom u bolesnika liječenih zbog shizofrenije, bipolarne manije i bipolarne depresije (vidjeti dio 4.8.).

Suicid/suicidalne misli ili kliničko pogoršanje

Depresija je povezana s povećanim rizikom od pojave suicidalnih misli, samoozljeđivanja i suicida (događaja povezanih sa suicidom). Rizik je prisutan sve dok se ne postigne značajna remisija. Obzirom da se poboljšanje ne mora javiti tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja ili duţe, bolesnike se mora pomno nadzirati sve dok ne dođe do takvog poboljšanja. Općenito, kliničko iskustvo je pokazalo da se rizik od suicida moţe povećati u ranim fazama oporavka.

Dodatno, liječnik mora razmotriti mogući rizik od događaja povezanih sa suicidom nakon naglog prekida liječenja kvetiapinom, zbog poznatih faktora rizika bolesti koja se liječi.

Druga psihijatrijska stanja za koja se propisuje kvetiapin s produljenim oslobađanjem mogu također biti povezana s povećanim rizikom od suicidalnih događaja. Dodatno, ova stanja mogu biti komorbiditet uz velike depresivne epizode. Pri liječenju bolesnika s drugim psihijatrijskim poremećajima moraju se, stoga, poduzeti iste mjere opreza kao kod liječenja bolesnika s velikim depresivnim epizodama.

Poznato je da su bolesnici s anamnezom suicidalnih događaja ili oni koji prije početka liječenja pokazuju značajni stupanj suicidalnih misli, izloţeni većem riziku od suicidalnih misli ili pokušaja suicida te ih se mora pozorno nadgledati tijekom liječenja. Metaanaliza placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja antidepresivnih lijekova u odraslih bolesnika s psihijatrijskim poremećajima je pokazala povećani rizik od suicidalnog ponašanja pri uzimanju antidepresiva u usporedbi s placebom u bolesnika mlađih od 25 godina.

Bolesnici, naročito oni izloţeni visokom riziku moraju se uz terapiju lijekovima pomno nadzirati, naročito u ranom liječenju i nakon promjena doze. Bolesnike (i njihove skrbnike) se mora upozoriti da je potrebno pratiti bilo kakvo kliničko pogoršanje, suicidalno ponašanje ili misli i neobične promjene ponašanja te da odmah potraţe liječnički savjet ukoliko su ovi simptomi prisutni.

U kratkotrajnim placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima bolesnika s velikim depresivnim epizodama u bipolarnom poremećaju primijećen je povećan rizik od suicidalnih događaja u mlađih odraslih bolesnika (mlađi od 25 godina) koji su uzimali kvetiapin u usporedbi s onima liječenim placebom (3,0% u odnosu na 0%). U kliničkim ispitivanjima bolesnika s velikim depresivnim poremećajem incidencija suicidalnih događaja u mladih odraslih bolesnika (mlađih od 25 godina) bila je 2,1% (3/144) za kvetiapin i 1,3% (1/75) za placebo. Retrospektivnim ispitivanjem kvetiapina na populaciji, prilikom liječenja bolesnika s velikim depresivnim poremećajem pokazao se povećan rizik od samoozljeđivanja i suicida u bolesnika starosti između 25 i 64 godine koji prethodno nisu imali zabiljeţeno samoozljeđivanje tijekom primjene kvetiapina s drugim antidepresivima.

Metabolički rizik

S obzirom na rizik od pogoršanja metaboličkog profila primijećenog u kliničkim ispitivanjima, koje uključuje promjene tjelesne mase, glukoze u krvi (vidjeti odlomak o hiperglikemiji) i lipida, potrebno je ocijeniti metaboličke parametre bolesnika pri uvođenju liječenja, a promjene tih parametara treba redovito kontrolirati tijekom liječenja. Pogoršanje navedenih parametara treba zbrinjavati sukladno kliničkoj praksi (vidjeti i dio 4.8.).

Ekstrapiramidni simptomi

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima odraslih bolesnika kvetiapin je povezan s povećanom incidencijom ekstrapiramidnih simptoma (EPS) u usporedbi s placebom u bolesnika liječenih od velikih depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju i u velikom depresivnom poremećaju (vidjeti dijelove 4.8. i 5.1.).

Upotreba kvetiapina povezuje se s razvojem akatizije, koju karakterizira nemir uz subjektivni osjećaj neugode ili uznemirenosti i potreba za kretanjem koje često prati nemogućnost mirnog sjedenja ili stajanja. Ovo će se najvjerojatnije pojaviti u prvim tjednima liječenja. U bolesnika kod kojih se pojave ovi simptomi povećanje doze moţe biti štetno.

Tardivna diskinezija

Pojave li se znakovi i simptomi tardivne diskinezije, mora se razmotriti smanjenje doze ili prekid uzimanja kvetiapina. Simptomi tardivne diskinezije mogu se pogoršati ili čak pojaviti nakon prestanka terapije (vidjeti dio 4.8.).

Somnolencija i omaglica

Liječenje kvetiapinom je povezano sa somnolencijom i povezanim simptomima, kao što je sedacija (vidjeti dio 4.8.). U kliničkim ispitivanjima u kojima je kvetiapin primjenjivan za liječenje bolesnika koji boluju od bipolarne depresije i velikog depresivnog poremećaja, ovi simptomi su obično nastupili unutar prva tri dana liječenja i preteţno su bili blagog do umjerenog intenziteta. Bolesnicima koji osjete somnolenciju jačeg intenziteta moţe biti potreban češći nadzor tijekom minimalno 2 tjedna od nastupa somnolencije ili dok se simptomi ne poboljšaju. Kod takvih bolesnika će moţda biti potrebno razmotriti prekid terapije.

Ortostatska hipotenzija

Liječenje kvetiapinom je povezano s ortostatskom hipotenzijom i, posljedično, omaglicom (vidjeti dio 4.8.) koja se, poput somnolencije, obično pojavljuje tijekom početnog razdoblja titracije doze. Ovo moţe povećati učestalost pojave ozljeda uslijed nezgoda (padovi), osobito kod starije populacije. Stoga se bolesnicima mora savjetovati oprez dok se ne upoznaju s mogućim učincima lijeka.

Kvetiapin se mora oprezno davati bolesnicima s kardiovaskularnim bolestima, cerebrovaskularnim bolestima i ostalim stanjima koja predisponiraju hipotenziji. Ako dođe do ortostatske hipotenzije, potrebno je razmotriti smanjenje ili postupnije titriranje doze, osobito u bolesnika s prisutnom kardiovaskularnom bolešću.

Sindrom apneje u snu

Sindrom apneje u snu prijavljen je u bolesnika koji uzimaju kvetiapin. U bolesnika koji istodobno uzimaju depresore središnjeg ţivčanog sustava i koji imaju povijest ili su pod rizikom od apneje u snu, poput osoba s prekomjernom tjelesnom masom/pretilih osoba ili muškaraca, kvetiapin se treba uzimati s oprezom.

Napadaji

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima nije uočena razlika u učestalosti napadaja između bolesnika koji su uzimali kvetiapin i onih koji su primali placebo. Nema dostupnih podataka o incidenciji napadaja kod bolesnika s anamnezom takvih poremećaja. Kao i kad je riječ o ostalim antipsihoticima, preporučuje se oprez u liječenju bolesnika s anamnezom napadaja (vidjeti dio 4.8.).

Neuroleptički maligni sindrom

Neuroleptički maligni sindrom povezuje se s uzimanjem antipsihotika, uključujući i kvetiapin (vidjeti dio 4.8.). Klinički znaci obuhvaćaju: hipertermiju, promijenjen mentalni status, ukočenost mišića, nestabilnost autonomnog sustava i povišenu kreatin fosfokinazu. Pri pojavi tih znakova mora se prekinuti liječenje kvetiapinom s produljenim oslobađanjem i primijeniti odgovarajuće medicinsko liječenje.

Serotoninski sindrom

Istodobna primjena lijeka kvetiapin i drugih serotoninergičkih lijekova, kao što su inhibitori MAO, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI), inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (engl. serotonin norepinephrine re-uptake inhibitors, SNRI) ili triciklički antidepresivi, moţe dovesti do razvoja serotoninskog sindroma, stanja koje moţe biti opasno po ţivot (vidjeti dio 4.5.).

Ako je istodobna primjena s drugim serotoninergičkim lijekovima klinički opravdana, savjetuje se paţljivo praćenje bolesnika, osobito tijekom uvođenja liječenja ili povećanja doze. Simptomi

serotoninskog sindroma mogu uključivati promjene mentalnog stanja, nestabilnost autonomnog sustava, neuromuskularne poremećaje i/ili gastrointestinalne simptome.

Ako se sumnja na serotoninski sindrom, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili prekid liječenja, ovisno o teţini simptoma.

Teška neutropenija i agranulocitoza

U kliničkim ispitivanjima kvetiapina prijavljena je teška neutropenija (broj neutrofila <0,5 x 109/L). U većini se slučajeva teška neutropenija javljala unutar nekoliko mjeseci od početka liječenja kvetiapinom. Nije bilo jasne povezanosti s primijenjenom dozom kvetiapina. Tijekom primjene nakon stavljanja lijeka u promet, neki slučajevi su bili fatalni. Mogući faktori rizika za pojavu neutropenije su postojeći niţi broj bijelih krvnih stanica (leukocita), kao i neutropenija uzrokovana lijekovima u anamnezi bolesnika. Ipak, bilo je slučajeva pojave kod bolesnika bez prethodno postojećih faktora rizika. Primjena kvetiapina mora se prekinuti kod bolesnika s brojem neutrofila <1,0 x 109/L. Bolesnike se mora promatrati kako bi se uočili znakovi i simptomi infekcije, te kontrolirati broj neutrofila (dok ne premaše broj od 1,5 x 109/L) (vidjeti dio 5.1.).

Na neutropeniju je potrebno posumnjati u bolesnika koji imaju infekciju ili vrućicu, osobito u odsutnosti očitih predisponirajućih faktora, te ju je potrebno liječiti kako je klinički prikladno.

Bolesnicima treba savjetovati da odmah prijave pojavu znakova/simptoma koji odgovaraju agranulocitozi ili infekciji (npr. vrućicu, slabost, letargiju ili grlobolju) u bilo kojem trenutku tijekom terapije kvetiapinom. U tih bolesnika treba odmah provjeriti broj bijelih krvnih stanica i apsolutan broj neutrofila, osobito ako ne postoje predisponirajući faktori.

Antikolinergički (muskarinski) učinci

Norkvetiapin, aktivni metabolit kvetiapina, ima umjeren do jak afinitet za nekoliko podvrsta muskarinskih receptora. To doprinosi razvoju nuspojava koje su posljedica antikolinergičkih učinaka kada se kvetiapin uzima u preporučenim dozama, kada se uzima istodobno s drugim lijekovima koji imaju antikolinergičke učinke i u slučaju predoziranja. Kvetiapin treba uzimati s oprezom u bolesnika koji istodobno uzimaju lijekove s antikolinergičkim (muskarinskim) učincima. Kvetiapin treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s trenutnom dijagnozom ili prijašnjom poviješću bolesti zadrţavanja urina, klinički značajne hipertrofije prostate, opstrukcije crijeva ili povezanih stanja, povećanog intraokularnog tlaka ili glaukoma uskog kuta (vidjeti dijelove 4.5., 4.8., 5.1. i 4.9.).

Interakcije

Vidjeti također dio 4.5.

Istodobna primjena kvetiapina sa snaţnim induktorima jetrenih enzima, kao što su karbamazepin ili fenitoin, znatno smanjuje koncentraciju kvetiapina u plazmi, što moţe utjecati na djelotvornost liječenja kvetiapinom. Kod bolesnika koji se već liječe induktorima jetrenih enzima, liječenje kvetiapinom s produljenim oslobađanjem smije se započeti samo onda ako liječnik smatra da koristi kvetiapina s produljenim oslobađanjem premašuju rizike prekida terapije induktorom jetrenih enzima. Vaţno je da se bilo kakva promjena u doziranju induktora provodi postupno, te ako je neophodno, zamjeni s ne-induktorom (npr. natrijev valproat).

Tjelesna masa

Povećanje tjelesne mase je prijavljeno u bolesnika liječenih kvetiapinom i mora se nadzirati te poduzeti prikladne kliničke mjere, u skladu sa smjernicama za primjenu antipsihotika (vidjeti dijelove 4.8. i 5.1.).

Hiperglikemija

Hiperglikemija i/ili razvoj ili egzacerbacija šećerne bolesti povremeno praćenog ketoacidozom ili komom su rijetko prijavljivani, uključujući i neke slučajeve sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8.). U nekim slučajevima je prijavljeno prethodno povećanje tjelesne mase, što moţe biti predisponirajući faktor. Preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje u skladu sa smjernicama za primjenu antipsihotika. Bolesnike liječene bilo kojim antipsihotikom uključujući kvetiapin, mora se promatrati zbog pojave znakova i simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a bolesnike sa šećernom bolešću ili s rizičnim faktorima za šećernu bolest mora se redovito pratiti zbog pogoršanja kontrole glukoze. Tjelesna masa mora se redovito kontrolirati.

Lipidi

U kliničkim ispitivanjima kvetiapina primijećen je porast razine triglicerida, LDL-a i ukupnog kolesterola, te smanjenje razine HDL-kolesterola (vidjeti dio 4.8.). Promjene u razini lipida se trebaju liječiti u skladu s kliničkom praksom.

QT prolongacija

U kliničkim ispitivanjima kao i tijekom terapijske primjene lijeka sukladno napucima koji se nalaze u Saţetku opisa svojstava lijeka, liječenje kvetiapinom nije dovedeno u vezu s trajnim produljenjem apsolutnog QT intervala. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet zabiljeţeno je produljenje QT intervala tijekom primjene kvetiapina u terapijskim dozama (vidjeti dio 4.8.) i prilikom predoziranja (vidjeti dio 4.9.). Kao i prilikom primjene drugih antipsihotika, nuţan je oprez pri propisivanju kvetiapina u bolesnika s kardiovaskularnim bolestima ili bolesnicima u čijoj obiteljskoj anamnezi postoji podatak o produljenju QT intervala. Također je nuţan oprez pri propisivanju kvetiapina s lijekovima za koje je poznato da produţuju QT interval te pri istodobnoj primjeni neuroleptika, naročito u starijih osoba, u bolesnika s kongenitalnim sindromom produljenog QT intervala, kongestivnim zatajivanjem srca, hipertrofijom srca, hipokalijemijom ili hipomagnezijemijom (vidjeti dio 4.5.).

Kardiomiopatija i miokarditis

U kliničkim ispitivanjima i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su kardiomiopatija i miokarditis (vidjeti dio 4.8.). U bolesnika u kojih se sumnja na kardiomiopatiju ili miokarditis treba razmotriti prekid liječenja kvetiapinom.

Teške koţne nuspojave

Kod liječenja kvetiapinom vrlo su rijetko prijavljene teške koţne nuspojave, uključujući Stevens- Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), akutnu generaliziranu egzantematoznu pustulozu (AGEP), multiformni eritem (EM) i reakcije na lijek praćene eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), koje mogu biti opasne po ţivot ili smrtonosne. Teške koţne nuspojave obično se manifestiraju jednim ili više od sljedećih simptoma: proširen koţni osip koji moţe biti praćen svrbeţom ili pustulama, eksfolijativni dermatitis, vrućica, limfadenopatija te moguća eozinofilija ili neutrofilija. Većina tih reakcija nastupila je unutar 4 tjedna od uvođenja liječenja kvetiapinom, a neke reakcije na lijek praćene eozinofilijom i sistemskim simptomima javile su se unutar 6 tjedana od uvođenja liječenja kvetiapinom. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na te teške koţne reakcije, potrebno je odmah prekinuti primjenu kvetiapina i razmotriti liječenje nekim drugim lijekom.

Reakcije ustezanja

Akutni simptomi ustezanja koji uključuju nesanicu, mučninu, glavobolju, proljev, povraćanje, omaglicu i razdraţljivost, opisani su nakon naglog prekida uzimanja kvetiapina. Stoga se preporučuje postupno prekidanje uzimanja lijeka u razdoblju od najmanje jednog do dva tjedna (vidjeti dio 4.8.).

Stariji bolesnici s psihozom povezanom s demencijom

Kvetiapin nije odobren za liječenje psihoze povezane s demencijom.

Pribliţno trostruko povećanje rizika od nastanka cerebrovaskularnih štetnih događaja zabiljeţeno je u placebom kontroliranim randomiziranim ispitivanjima kod skupine bolesnika oboljelih od demencije,

liječene atipičnim antipsihoticima. Mehanizam ovog povećanog rizika nije poznat. Povećanje rizika ne moţe se isključiti za druge antipsihotike ili druge populacije bolesnika. Kvetiapin s produljenim oslobađanjem se mora s oprezom primjenjivati u bolesnika s rizičnim faktorima za razvoj moţdanog udara.

U metaanalizi atipičnih antipsihotika, zabiljeţen je povećani rizik od smrti kod starijih bolesnika oboljelih od psihoze povezane s demencijom u usporedbi s kontrolnom skupinom koja je uzimala placebo. U dva desetotjedna ispitivanja s kvetiapinom u kojem je placebo korišten kao kontrola, u istoj populaciji bolesnika (n=710; prosječna starost: 83 godine, raspon: 56-99 godina), učestalost smrtnih ishoda u skupini bolesnika koji su uzimali kvetiapin iznosila je 5,5% u usporedbi s 3,2% u skupini koja je primala placebo. U ovom ispitivanju bolesnici su umrli od različitih uzroka koji su bili u skladu s očekivanjima za tu populaciju.

Stariji bolesnici s Parkinsonovom bolešću (PB)/parkinsonizmom

Retrospektivnim ispitivanjem kvetiapina na populaciji, prilikom liječenja bolesnika s velikim depresivnim poremećajem pokazao se povećan rizik od smrti tijekom uporabe kvetiapina u bolesnika starijih od 65 godina. Povezanost nije ustanovljena kad su bolesnici s PB isključeni iz analize. Potreban je povećan oprez kada se kvetiapin propisuje starijim bolesnicima s PB.

Disfagija

Disfagija (vidjeti dio 4.8.) je opisana tijekom liječenja kvetiapinom. Kvetiapin se mora s oprezom primjenjivati u bolesnika kod kojih postoji rizik za razvoj aspiracijske upale pluća.

Konstipacija i opstrukcija crijeva

Konstipacija predstavlja faktor rizika za opstrukciju crijeva. Konstipacija i opstrukcija crijeva prijavljene su kod primjene kvetiapina (vidjeti dio 4.8.). To uključuje i prijave smrtnih slučajeva u bolesnika izloţenih povećanom riziku za opstrukciju crijeva, uključujući one koji istodobno primaju više lijekova koji smanjuju pokretljivost crijeva i/ili one koji moţda ne prijavljuju simptome konstipacije. Bolesnike s opstrukcijom crijeva/ileusom treba zbrinjavati pomnim nadziranjem i hitnim liječenjem.

Venska tromboembolija (VTE)

Tijekom primjene antipsihotika zabiljeţeni su slučajevi VTE. Kod bolesnika koji se liječe antipsihoticima često su prisutni stečeni faktori rizika za nastanak VTE. Stoga se moraju prepoznati svi mogući faktori rizika za nastanak VTE prije i tijekom liječenja kvetiapinom te poduzeti preventivne mjere.

Pankreatitis

Pankreatitis je bio prijavljen u kliničkim ispitivanjima te nakon stavljanja lijeka u promet. U prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, iako nisu svi slučajevi bili povezani s faktorima rizika, mnogi bolesnici su imali faktore za koje se zna da su povezani s pankreatitisom kao što su povišeni trigliceridi (vidjeti dio 4.4.), ţučni kamenci i konzumiranje alkohola.

Dodatne informacije

Ograničeni su podaci o primjeni kvetiapina u kombinaciji s divalproeksom ili litijem u akutnom liječenju umjerenih do teških maničnih epizoda. Ipak, kombinirana primjena se dobro podnosila (vidjeti dijelove 4.8. i 5.1.). Podaci su pokazali aditivni učinak kombinacije u trećem tjednu liječenja.

Laktoza

Tablete kvetiapina s produljenim oslobađanjem sadrţe laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Pogrešna uporaba i zlouporaba lijeka

Prijavljeni su slučajevi pogrešne uporabe i zlouporabe lijekova s kvetiapinom. Potreban je oprez kod propisivanja kvetiapina bolesnicima s anamnestičkim podatkom o zlouporabi alkohola ili lijekova.

Budući da kvetiapin prvenstveno djeluje na središnji ţivčani sustav, mora se s oprezom uzimati u kombinaciji s ostalim lijekovima koji djeluju na središnji ţivčani sustav, kao i s alkoholom.

Kvetiapin se mora primjenjivati s oprezom u kombinaciji sa serotoninergičkim lijekovima, kao što su inhibitori MAO, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) ili triciklički antidepresivi, jer postoji povećan rizik od razvoja serotoninskog sindroma, stanja koje moţe biti opasno po ţivot (vidjeti dio 4.4.).

Potreban je oprez kod liječenja bolesnika koji uzimaju druge lijekove s antikolinergičkim (muskarinskim) učincima (vidjeti dio 4.4.).

Citokrom P450 (CYP) 3A4 je enzim koji je prvenstveno odgovoran za metaboliziranje kvetiapina posredovano citokromom P450. U ispitivanju interakcija provedenom na skupini zdravih dobrovoljaca, istodobna primjena kvetiapina (u dozi od 25 mg) s ketokonazolom, inhibitorom CYP3A4, uzrokovala je peterostruko do osmostruko povećanje površine ispod krivulje koncentracija-vrijeme za kvetiapin (AUC; od engl. Area Under Curve). Na osnovi toga, kontraindicirana je istodobna uporaba kvetiapina s CYP3A4 inhibitorima. Također se ne preporučuje konzumiranje soka od grejpa tijekom liječenja kvetiapinom.

U ispitivanju na bolesnicima s ciljem procjene farmakokinetike kvetiapina, primijenjenog u višekratnim dozama prije i za trajanja liječenja karbamazepinom (poznatim induktorom jetrenih enzima), istodobna primjena karbamazepina dovela je do značajnog porasta klirensa kvetiapina. Ovo povećanje klirensa smanjilo je sustavnu izloţenost kvetiapinu (određenu preko AUC-a) i to na prosječno 13% izloţenosti pri monoterapiji kvetiapinom; premda je kod nekih bolesnika ovaj učinak bio još izraţeniji. Kao posljedica te interakcije, moţe doći do smanjenja koncentracije kvetiapina u plazmi, što moţe utjecati na djelotvornost liječenja kvetiapinom. Istodobnim uzimanjem kvetiapina i fenitoina (drugog induktora mikrosomalnih enzima) značajno se povećao klirens kvetiapina za pribliţno 450%. U bolesnika koji uzimaju induktore jetrenih enzima, liječenje kvetiapinom s produljenim oslobađanjem smije se započeti samo ako liječnik smatra da je korist od primjene kvetiapina s produljenim oslobađanjem veća od rizika prekida terapije induktorom jetrenih enzima. Vaţno je da se bilo kakva promjena u doziranju induktora provodi postupno te ako je neophodno, zamjeni s lijekom koji nije induktor (npr. natrijev valproat) (vidjeti dio 4.4.).

Farmakokinetika kvetiapina nije se znatnije promijenila kad se uzimao istodobno s antidepresivom imipraminom (poznat kao inhibitor CYP2D6) ili fluoksetinom (poznat kao inhibitor CYP3A4 i CYP2D6).

Farmakokinetika kvetiapina nije se znatnije promijenila kad se uzimao istovremeno s antipsihoticima risperidonom ili haloperidolom. Istodobna uporaba kvetiapina i tioridazina povećala je, međutim, klirens kvetiapina za pribliţno 70%.

Farmakokinetika kvetiapina nije se promijenila nakon istodobne primjene s cimetidinom.

Farmakokinetika litija nije se promijenila kad se davao istodobno s kvetiapinom.

U šestotjednom randomiziranom ispitivanju u kojem se uspoređivala primjena litija i kvetiapina s produljenim oslobađanjem naspram placeba i kvetiapina s produljenim oslobađanjem u odraslih bolesnika s akutnom manijom, opaţena je veća incidencija ekstrapiramidnih događaja (osobito tremora),

somnolencije i povećanja tjelesne mase u skupini kojoj je dodavan litij u odnosu na skupinu kojoj je dodavan placebo (vidjeti dio 5.1.).

Farmakokinetika natrijeva valproata i kvetiapina nije se izmijenila u klinički značajnome opsegu kad su se istodobno primjenjivali. Retrospektivna studija kod djece i adolescenata koji su uzimali valproat, kvetiapin ili oba lijeka, pokazala je veću incidenciju leukopenije i neutropenije u skupini koja je uzimala kombinaciju tih lijekova u odnosu na skupine na monoterapiji.

Osnovna ispitivanja interakcija s često korištenim kardiovaskularnim lijekovima nisu provedena.

Oprez je nuţan kada se kvetiapin primjenjuje istodobno s lijekovima za koje je poznato da uzrokuju neravnoteţu elektrolita ili produljenje QT intervala.

Prijavljeni su laţno pozitivni rezultati u enzimskim imunotestovima na metadon i tricikličke antidepresive kod bolesnika koji su uzimali kvetiapin. Preporučuje se potvrda upitnih rezultata probirnih imunotestova prikladnom kromatografskom tehnikom.

Trudnoća

Prvo tromjesečje

Umjerena količina objavljenih podataka o izloţenim trudnoćama (tj. između 300 i 1000 ishoda trudnoće), uključujući pojedinačne prijave i neka opservacijska ispitivanja, ne ukazuju na povećan rizik od malformacija uzrokovanih liječenjem. Međutim, na temelju svih dostupnih podataka ne moţe se donijeti konačan zaključak. Istraţivanja na ţivotinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.). Stoga se kvetiapin u trudnoći smije primjenjivati samo ako koristi liječenja opravdavaju moguće rizike.

Treće tromjesečje

Kod novorođenčadi izloţene antipsihoticima (uključujući i kvetiapin) tijekom trećeg tromjesečja trudnoće postoji rizik od nuspojava uključujući ekstrapiramidalne i/ili simptome ustezanja koji mogu varirati u teţini i trajanju nakon poroda. Prijavljeni su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres ili poremećaj hranjenja. Stoga se novorođenčad mora pomno nadzirati.

Dojenje

Na temelju vrlo ograničenih podataka iz objavljenih izvješća o izlučivanju kvetiapina u majčino mlijeko, čini se da je izlučivanje kvetiapina nakon primjene terapijskih doza nedosljedno. Zbog nedostatka robusnih podataka, odluku o tome hoće li se prekinuti dojenje ili terapija kvetiapinom s produljenim oslobađanjem treba donijeti uzimajući u obzir koristi dojenja za dijete i koristi liječenja za ţenu.

Plodnost

Učinci kvetiapina na plodnost ljudi nisu ocijenjeni. U štakora su primijećeni učinci povezani s povećanim razinama prolaktina, ali oni nemaju izravnog značaja za ljude (vidjeti dio 5.3.).

Obzirom na primarni učinak kvetiapina na središnji ţivčani sustav, kvetiapin moţe biti smetnja za aktivnosti koje zahtijevaju mentalnu pozornost. Stoga se bolesnicima savjetuje da ne upravljaju vozilima ili rade sa strojevima, prije nego što se ustanovi individualna podloţnost lijeku.

Najčešće zabiljeţene nuspojave koje izaziva kvetiapin (≥10%) su: somnolencija, omaglica, glavobolja, suhoća usta, simptomi ustezanja (prekida primjene lijeka), porast razine triglicerida u serumu, porast

54101940115493 Organski sustav Vrlo često Često Manje često Rijetko Vrlo rijetko Nepoznato Poremećaji krvi i limfnog sustava sniţena razina hemoglobina22 leukopenija1,28 smanjen broj neutrofila, povećani broj eozinofila27 neutropenija1, trombocitopenija, anemija, smanjen broj trombocita13 agranulocito-za26 Poremećaji imunološkog sustava preosjetljivost (uključujući koţne alergijske reakcije) anafilaktička reakcija5 Endokrini poremećaji hiperprola-ktinemija15, smanjenje razine ukupnog T4 24, smanjenje razine slobodnog T424, smanjenje razine ukupnog T324, povećanje razine TSH24 smanjenje razine slobodnog T 24, hipotireoza21 neodgovara-juće izlučivanje antidiuretskog hormona Poremećaji metabolizma i prehrane povećanje razine triglicerida u serumu10,30, povećanje razine ukupnog kolesterola (preteţno LDL kolesterola)11,30, smanjenje razine HDL kolesterola 17,30, povećanje tjelesne mase8,30 pojačan apetit, povećanje razine glukoze u krvi do razine hiperglike-mijskih razina6,30 hiponatrijemija19, šećerna bolest 1,5 egzacerbacija postojeće šećerne bolesti metabolički sindrom29 Psihijatrijski poremećaji neuobičajeni snovi i noćne somnambuliz am i srodne

razine ukupnog kolesterola (preteţno LDL kolesterola), smanjenje razine HDL kolesterola, povećanje tjelesne mase, smanjenje razine hemoglobina i ekstrapiramidni simptomi.

Učestalost nuspojava, povezanih s liječenjem kvetiapinom, navedena je u sljedećoj tablici (Tablica 1) u obliku koji je preporučila radna skupina Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group) godine 1995.

Simptomi

Općenito, prijavljeni znaci i simptomi su bili rezultat prenaglašenih poznatih farmakoloških učinaka djelatne tvari, tj. omamljenost i sedacija, tahikardija, hipotenzija i antikolinergički učinci.

Predoziranje kvetiapinom moţe dovesti do produljenja QT intervala, napadaja, stanja status epilepticus, rabdomiolize, respiratorne depresije, urinarne retencije, konfuzije, delirija i/ili agitacije, kome i smrti.

U bolesnika s postojećom teškom kardiovaskularnom bolešću, rizik od učinaka predoziranja moţe biti povećan (vidjeti dio 4.4., Ortostatska hipotenzija).

Zbrinjavanje predoziranja

Nema specifičnog antidota za kvetiapin. U slučajevima teških simptoma trovanja treba uzeti u obzir mogućnost unosa više različitih lijekova te se preporučuju mjere intenzivne skrbi, uključivši uspostavu i odrţavanje prohodnosti dišnih putova, osiguranje primjerene oksigenacije i ventilacije te praćenje i potporne mjere kardiovaskularnom sustavu.

Na temelju objavljene literature, bolesnici s delirijem i agitacijom, koji imaju jasan antikolinergički sindrom, mogu biti liječeni fizostigminom, 1-2 mg (pod kontinuiranim EKG-a). To se ne preporučuje kao standardno liječenje, zbog potencijalnog negativnog učinka fizostigmina na srčanu provodljivost.

Fizostigmin se moţe primijeniti ukoliko nema EKG aberacija. Fizostigmin se ne smije primjenjivati u slučaju disritmija, bilo kojeg stupnja srčanog bloka ili proširenja QRS intervala.

Premda prevencija apsorpcije u slučaju predoziranja nije ispitivana, ispiranje ţeluca u slučaju jakih predoziranja moţe biti indicirano, te ga po mogućnosti valja obaviti unutar prvog sata od ingestije. Treba razmotriti i primjenu aktivnog ugljena.

U slučajevima predoziranja kvetiapinom refraktornu hipotenziju treba liječiti odgovarajućim mjerama, kao što su davanje tekućine intravenski i/ili simpatomimeticima. Adrenalin i dopamin moraju se izbjegavati jer beta stimulacija moţe pogoršati hipotenziju u uvjetima alfa blokade uzrokovane kvetiapinom.

Bolesnika se mora paţljivo i stalno nadzirati do njegova oporavka.

U slučaju predoziranja kvetiapinom s produljenim oslobađanjem, dolazi do odgođene vršne sedacije i vršne vrijednosti pulsa i odgođenog oporavka od sedacije u usporedbi s predoziranjem kvetiapinom s trenutnim oslobađanjem.

U slučaju predoziranja kvetiapinom s produljenim oslobađanjem, zabiljeţeno je stvaranje ţelučanog bezoara i preporučuje se odgovarajuća dijagnostička metoda oslikavanja za usmjeravanje daljnjeg liječenja bolesnika. Rutinsko ispiranje ţeluca moţda neće biti učinkovito za uklanjanje bezoara zbog gumenaste ljepljive konzistencije te mase.

Endoskopsko uklanjanje farmakobezoara je u nekim slučajevima bilo uspješno.

Farmakoterapijska skupina: Antipsihotici; diazepini, oksazepini i tiazepini ATK oznaka: N05AH04

Mehanizam djelovanja

16812261885952 Kvetiapin je atipični antipsihotik. Kvetiapin i aktivni metabolit u ljudskoj plazmi, N-dealkil kvetiapin, djeluju na široki raspon neurotransmiterskih receptora. Kvetiapin i N-dealkil kvetiapin pokazuju afinitet za moţdane serotoninske (5HT2) receptore i dopaminske D1 i D2 receptore. Upravo ta kombinacija antagonizma između receptora, s većom selektivnosti prema 5HT2 naspram D2 receptora, vjeruje se, pridonosi kliničkim antipsihotičnim svojstvima i slabijim ekstrapiramidnim nuspojavama (EPS) kvetiapina s produljenim oslobađanjem u usporedbi s tipičnim antipsihoticima. Kvetiapin i norkvetiapin nemaju značajnijeg afiniteta za benzodiazepinske receptore, ali pokazuju visoki afinitet za histaminergičke i adrenergičke α1- receptore i umjeren afinitet za adrenergičke α2- receptore. Kvetiapin također ima nizak ili nikakav afinitet za muskarinske receptore, dok norkvetiapin ima umjeren do visok afinitet za nekoliko muskarinskih receptora, što moţe pojasniti antikolinergičke (muskarinske) učinke. Moguće je da inhibicija noradrenalinskog prijenosnika i djelomičan agonistički učinak norkvetiapina na mjesta 5HT1A receptora pridonosi terapijskoj djelotvornosti kvetiapina s produljenim oslobađanjem kao antidepresiva.

Farmakodinamički učinci

Kvetiapin je aktivan u testovima za antipsihotičku aktivnost, npr. u uvjetovanom izbjegavanju. Također blokira aktivnost dopaminskih agonista, što se određuje elektrofiziološki ili promjenama u ponašanju, te povisuje koncentraciju dopaminskih metabolita - neurokemijskih pokazatelja blokade D2 receptora.

U nekliničkim ispitivanjima prediktivnim za ekstrapiramidne simptome (EPS), kvetiapin za razliku od tipičnih antipsihotika ima atipični profil. Kvetiapin ne dovodi do preosjetljivosti dopaminskih D2 receptora nakon kronične primjene. Kvetiapin izaziva samo blagu katalepsiju u dozama koje učinkovito blokiraju dopaminske D2 receptore. Nakon kronične primjene, izazivanjem blokade depolarizacije mezolimbičkih, ali ne i nigrostrijatalnih neurona koji sadrţe dopamin, kvetiapin pokazuje selektivnost prema limbičkom sustavu. Nakon akutne i kronične primjene, pokazalo se kako je odgovornost kvetiapina minimalna u nastanku distonije kod kapucin majmuna koji su bili senzibilizirani na haloperidol ili onih koji prethodno nisu bili izloţeni lijeku (vidjeti dio 4.8.).

Klinička djelotvornost

Shizofrenija

Djelotvornost kvetiapina s produljenim oslobađanjem u liječenju shizofrenije, pokazana je u 6-tjednom placebom kontroliranom ispitivanju provedenom u bolesnika koji su udovoljavali DSM-IV (od engl. The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) kriterijima za dijagnosticiranje shizofrenije, te u jednom aktivno kontroliranom ispitivanju koje se bavilo učincima prelaska klinički stabilnih, ambulantno liječenih bolesnika oboljelih od shizofrenije, s kvetiapin tableta s trenutnim oslobađanjem na kvetiapin tablete s produljenim oslobađanjem.

Varijabla koju se u placebom kontroliranom ispitivanju smatrala primarnim ishodom, bila je promjena u završnoj u odnosu na ishodnu procjenu na PANSS ljestvici, odnosno promjena u ukupnom bodovnom rezultatu postignutom prije i nakon liječenja. Pri usporedbi rezultata u odnosu na placebo, primjena kvetiapina s produljenim oslobađanjem u dnevnoj dozi od 400, 600 i 800 mg, bila je povezana sa statistički značajnim poboljšanjima simptoma psihoze. Učinak s primijenjenim dozama od 600 mg i 800 mg lijeka, bio je veći nego kod primjene doze od 400 mg.

U 6-tjednom aktivno kontroliranom ispitivanju u kojem su proučavani učinci prelaska s jedne formulacije kvetiapina na drugu, varijablu koju se drţalo primarnim ishodom činio je udio bolesnika u kojih se liječenje pokazalo nedjelotvornim, tj. bolesnika koji su zbog njegove nedjelotvornosti prestali uzimati lijek predviđen protokolom ispitivanja ili kod kojih se ukupni rezultat bodovanja na PANSS (od engl. Positive and Negative Syndrome Scale) ljestvici, postignut u razdoblju od nasumičnoga odabira do nekog od kontrolnih pregleda, povećao za 20% i više. U bolesnika u kojih se, zahvaljujući liječenju kvetiapin tabletama primijenjenim u dozi od 400 mg do 800 mg, stanje klinički stabiliziralo, liječenje se pokazalo djelotvornim i nakon prelaska na jednokratnu ekvivalentnu dnevnu dozu kvetiapina s produljenim oslobađanjem.

U dugotrajnom ispitivanju, provedenom na klinički stabilnim bolesnicima sa shizofrenijom u kojih se u terapiji odrţavanja koristio kvetiapin s produljenim oslobađanjem 16 tjedana, spomenutim se lijekom relaps osnovne bolesti sprječavao učinkovitije negoli placebom. Nakon 6 mjeseci liječenja, procijenjeni rizik od relapsa osnovne bolesti u skupini liječenoj kvetiapinom s produljenim oslobađanjem iznosio je 14,3%, a u bolesnika liječenih placebom 68,2%.

Prosječna terapijska doza lijeka iznosila je 669 mg. Nije bilo dodatnih sigurnosnih pitanja povezanih s liječenjem kvetiapinom s produljenim oslobađanjem u trajanju do 9 mjeseci (medijan 7 mjeseci). Posebice, pri dugotrajnom liječenju kvetiapinom s produljenim oslobađanjem nisu porasle prijave štetnih događaja povezanih s EPS-om i povećanjem tjelesne mase.

Bipolarni poremećaj

U dva ispitivanja je kvetiapin korišten kao monoterapija u liječenju umjerenih do teških maničnih epizoda. Pokazao je superiornu djelotvornost u odnosu na placebo u smanjenju simptoma manije u trećem i dvanaestom tjednu liječenja. U dodatnom trotjednom ispitivanju kvetiapin s produljenim oslobađanjem je pokazao značajnu razliku u djelotvornosti u odnosu na placebo. Korištene su doze kvatiapina s produljenim oslobađanjem u rasponu od 400 mg do 800 mg dnevno, a srednja je doza iznosila otprilike 600 mg dnevno. Ograničeni su podaci o korištenju kvetiapina u kombinaciji s divalproeksom ili litijem za

akutno liječenje umjerenih do teških maničnih epizoda tijekom tri i šest tjedana. Ipak, pokazalo se da se kombinirana terapija dobro podnosila. Podaci su pokazali aditivan učinak kombinacije u trećem tjednu liječenja. Drugo provedeno ispitivanje nije pokazalo aditivni učinak tijekom šestog tjedna.

U kliničkom ispitivanju provedenom kod bolesnika koji pate od depresivnih epizoda u bipolarnom I poremećaju i bipolarnom II poremećaju, dnevne doze od 300 mg kvetiapina s produljenim oslobađanjem su pokazale superiornu djelotvornost u redukciji ukupnog MADRS (od engl. Montgomery Åsberg Depression Rating Scale) zbroja bodova u odnosu na placebo.

Provedena su četiri dodatna klinička ispitivanja, u trajanju od 8 tjedana, u kojima je kvetiapin primjenjivan kod bolesnika s umjerenim do teškim depresivnim epizodama u bipolarnom I poremećaju ili bipolarnom II poremećaju. Kvetiapin tablete s trenutnim oslobađanjem od 300 mg i 600 mg su se pokazale značajno superiornije od placeba u relevantnim mjerama ishoda: srednjem poboljšanju na MADRS ljestvici i odgovoru definiranom kao najmanje 50% poboljšanja u ukupnom MADRS zbroju bodova u odnosu na početni rezultat. Nije bilo razlike u veličini učinka između bolesnika koji su dobivali 300 mg kvetiapina s trenutnim oslobađanjem u usporedbi s onima kojima su davane doze od 600 mg.

U nastavku dvaju navedenih ispitivanja, pokazano je da je, kod bolesnika koji su imali klinički odgovor na kvetiapin 300 mg ili 600 mg tablete s trenutnim oslobađanjem, dugotrajno liječenje u usporedbi s placebom djelotvorno u liječenju simptoma depresije, ali ne i simptoma manije.

Provedena su dva ispitivanja u kojima se procjenjivao kvetiapin korišten u kombinaciji sa stabilizatorima raspoloţenja u svrhu sprječavanja ponovne pojave bolesti, u bolesnika s maničnim, depresivnim ili mješovitim epizodama. Kombinacija kvetiapina se pokazala superiornijom u odnosu na monoterapiju stabilizatorima raspoloţenja u povećanju vremena do ponovnih pojava bilo koje epizode (manične, mješovite ili depresivne). Kvetiapin je davan kao kombinirana terapija s litijem ili valproatom dvaput dnevno u ukupnoj dozi od 400 mg do 800 mg na dan.

U šestotjednom randomiziranom ispitivanju u kojem se uspoređivala primjena litija i kvetiapina s produljenim oslobađanjem naspram placeba i kvetiapina s produljenim oslobađanjem u odraslih bolesnika s akutnom manijom, razlika u srednjoj vrijednosti poboljšanja rezultata na YMRS (od engl. Young Mania Rating Scale) ljestvici između skupine kojoj je dodavan litij i skupine kojoj je dodavan placebo iznosila je 2,8 bodova, a razlika u postotku bolesnika koji su odgovorili na liječenje (što je definirano kao poboljšanje za 50% od početnog rezultata na YMRS ljestvici) iznosila je 11% (79% u skupini kojoj je dodavan litij naspram 68% u skupini kojoj je dodavan placebo).

U jednom dugoročnom ispitivanju (do dvije godine liječenja), u kojoj je evaluirano sprječavanje ponovne pojave u bolesnika s maničnim, depresivnim ili mješovitim epizodama, kvetiapin je bio superiorniji u odnosu na placebo u povećanju vremena do ponovne pojave bilo koje epizode poremećaja raspoloţenja (manične, mješovite ili depresivne) kod bolesnika s bipolarnim I poremećajem. Broj bolesnika s epizodom poremećaja raspoloţenja iznosio je 91 (22,5%) u kvetiapin skupini, 208 (51,5%) u placebo skupini i 95 (26,1%) u skupini koja je liječena litijem. Kada se u bolesnika kod kojih je došlo do odgovora na kvetiapin uspoređivao nastavak liječenja kvetiapinom s prelaskom na liječenje litijem, rezultati su pokazali da prelazak na liječenje litijem čini se nije povezan s produljenjem vremena do ponovne pojave epizode poremećaja raspoloţenja.

Velike depresivne epizode u velikom depresivnom poremećaju

Dva kratkotrajna ispitivanja (6 tjedana) su uključivala bolesnike koji su pokazali neodgovarajući odgovor na najmanje jedan antidepresiv. Kvetiapin s produljenim oslobađanjem 150 mg i 300 mg/dnevno, primijenjen kao dodatna terapija uz postojeću terapiju antidepresivima (amitriptilin, bupropion, citalopram, duloksetin, escitalopram, fluoksetin, paroksetin, sertralin ili venlafaksin), je pokazao superiornost u odnosu na monoterapiju antidepresivima u smanjenju depresivnih simptoma mjerenih

prema poboljšanju u ukupnom rezultatu po Montgomery-Asbergovoj ljestvici teţine depresije (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS)) - srednja promjena LS-a (od engl. Least Square) u odnosu na placebo od 2-3,3 boda.

Dugotrajna djelotvornost i sigurnost primjene u bolesnika s velikim depresivnim poremećajem nije ispitivana kao dodatna terapija, međutim dugotrajna djelotvornost i sigurnost primjene su ispitivane kod odraslih bolesnika kao monoterapija (vidjeti niţe).

Sljedeća ispitivanja provedena su s kvetiapinom s produljenim oslobađanjem kao monoterapijom, ali kvetiapin s produljenim oslobađanjem je indiciran za uporabu samo kao dodatna terapija:

U tri od četiri kratkotrajna monoterapijska ispitivanja (do 8 tjedana) u bolesnika s velikim depresivnim poremećajem, kvetiapin s produljenim oslobađanjem 50 mg, 150 mg i 300 mg/dnevno je pokazao superiornu djelotvornost u odnosu na placebo pri smanjenju depresivnih simptoma mjerenih prema poboljšanju u ukupnom rezultatu po Montgomery-Asbergovoj ljestvici teţine depresije (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS)) - srednja promjena LS-a u odnosu na placebo od 2-4 boda.

U monoterapijskom ispitivanju otvorenog tipa za prevenciju relapsa, bolesnici s depresivnim epizodama stabilizirani na terapiji kvetiapinom s produljenim oslobađanjem tijekom najmanje 12 tjedana bili su randomizirani u skupinu koja je uzimala kvetiapin s produljenim oslobađanjem jednom dnevno ili u skupinu koja je uzimala placebo, tijekom 52 tjedna. Srednja doza kvetiapina s produljenim oslobađanjem tijekom faze randomizacije bila je 177 mg/dnevno. Incidencija relapsa u ispitanika koji su uzimali kvetiapin s produljenim oslobađanjem je bila 14,2%, a kod bolesnika koji su uzimali placebo 34,4%.

U kratkotrajnom ispitivanju (9 tjedana) starijih nedementnih bolesnika (66 do 89 godina) s velikim depresivnim poremećajem, kvetiapin s produljenim oslobađanjem fleksibilno doziran u rasponu od 50 mg do 300 mg/dnevno je pokazao superiornu djelotvornost u odnosu na placebo pri smanjenju depresivnih simptoma mjerenih prema poboljšanju u ukupnom rezultatu po Montgomery-Asbergovoj ljestvici teţine depresije (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS)) - srednja promjena LS-a u odnosu na placebo -7,54 boda. U ovom ispitivanju bolesnici randomizirani u skupinu s kvetiapinom s produljenim oslobađanjem primali su 50 mg/dnevno prvi, drugi i treći dan, a doza se mogla povećati na 100 mg/dnevno četvrti dan, na 150 mg osmi dan i do 300 mg/dnevno ovisno o kliničkom odgovoru i podnošljivosti. Srednja doza kvetiapina s produljenim oslobađanjem bila je 160 mg/dnevno. Osim incidencije ekstrapiramidnih simptoma (vidjeti dio 4.8. i Klinička sigurnost niţe), podnošljivost kvetiapina s produljenim oslobađanjem primijenjenog jednom dnevno u starijih bolesnika usporediva je s onom uočenom kod odraslih ispitanika (18–65 godina). Udio randomiziranih bolesnika starijih od 75 godina bio je 19%.

Klinička sigurnost

U kratkotrajnim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima shizofrenije i bipolarne manije skupna incidencija ekstrapiramidnih simptoma bila je slična placebu (shizofrenija: 7,8% za kvetiapin i 8,0% za placebo; bipolarna manija: 11,2% za kvetiapin i 11,4% za placebo). Veće stope ekstrapiramidnih simptoma uočene su u bolesnika liječenih kvetiapinom u usporedbi s onima liječenima placebom u kratkotrajnim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u velikom depresivnom poremećaju i bipolarnoj depresiji. U kratkotrajnim, placebom kontroliranim ispitivanjima bipolarne depresije skupna incidencija ekstrapiramidnih simptoma bila je 8,9% za kvetiapin u odnosu na 3,8% za placebo. U kratkotrajnim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima monoterapije u velikom depresivnom poremećaju skupna incidencija ekstrapiramidnih simptoma je bila 5,4% za kvetiapin s produljenim oslobađanjem i 3,2% za placebo. U kratkotrajnim placebom kontroliranim monoterapijskim kliničkim ispitivanjima kod starijih bolesnika s velikim depresivnim poremećajem, skupna incidencija ekstrapiramidnih simptoma je bila 9,0% za kvetiapin s produljenim oslobađanjem i 2,3% za placebo. I u bipolarnoj depresiji i velikom depresivnom poremećaju incidencija pojedinih štetnih događaja (npr.

akatizija, ekstrapiramidni poremećaj, tremor, diskinezija, distonija, nemir, nevoljne mišićne kontrakcije, psihomotorna hiperaktivnost i mišićna rigidnost) nisu prelazile 4% niti u jednoj terapijskoj skupini.

U kratkotrajnim, placebom kontroliranim ispitivanjima (u rasponu od 3 do 8 tjedana) s fiksnim dozama (50 mg/dan do 800 mg/dan), srednja vrijednost povećanja tjelesne mase bolesnika liječenih kvetiapinom je varirala od 0,8 kg za dnevnu dozu od 50 mg do 1,4 kg za dnevnu dozu od 600 mg (s niţim prirastom za dnevnu dozu od 800 mg), u usporedbi s 0,2 kg u bolesnika koji su primali placebo. Postotak bolesnika liječenih kvetiapinom koji su dobili ≥7% tjelesne mase varira od 5,3% za dnevnu dozu od 50 mg do 15,5% za dnevnu dozu od 400 mg (s niţim prirastom za dnevne doze od 600 mg i 800 mg), u usporedbi s 3,7% za bolesnike koji su primali placebo.

Šestotjedno randomizirano ispitivanje u kojem se uspoređivala primjena litija i kvetiapina s produljenim oslobađanjem naspram placeba i kvetiapina s produljenim oslobađanjem u odraslih bolesnika s akutnom manijom, ukazalo je na to da kombinacija kvetiapina s produljenim oslobađanjem i litija uzrokuje više štetnih događaja (63% naspram 48% kod primjene kvetiapina s produljenim oslobađanjem u kombinaciji s placebom). Rezultati sigurnosti primjene pokazali su veću incidenciju ekstrapiramidnih simptoma, koji su prijavljeni u 16,8% bolesnika u skupini kojoj je dodavan litij i u 6,6% bolesnika u skupini kojoj je dodavan placebo, od kojih je većina obuhvaćala tremor, prijavljen u 15,6% bolesnika u skupini kojoj je dodavan litij i u 4,9% bolesnika u skupini kojoj je dodavan placebo. Incidencija somnolencije bila je veća u skupini koja je primala kvetiapin s produljenim oslobađanjem s litijem (12,7%) nego u skupini koja je primala kvetiapin s produljenim oslobađanjem s placebom (5,5%). Osim toga, veći postotak bolesnika u skupini kojoj je dodavan litij (8,0%) imao je povećanje tjelesne mase (≥7%) na kraju liječenja u usporedbi s bolesnicima u skupini kojoj je dodavan placebo (4,7%).

Dugotrajnija ispitivanja za prevenciju relapsa imala su i razdoblje otvorenog tipa (u rasponu od 4 do 36 tjedana) tijekom kojeg su bolesnici liječeni kvetiapinom, nakon čega je slijedilo razdoblje randomiziranog povlačenja u kojem su ispitanici randomizirani u skupine s kvetiapinom ili placebom. Za bolesnike koji su randomizirani u skupinu s kvetiapinom srednji dobitak na tjelesnoj tijekom razdoblja ispitivanja otvorenog tipa bio je 2,56 kg, a do 48. tjedna randomizacijskog razdoblja srednji dobitak na tjelesnoj masi bio je 3,22 kg u usporedbi s početnim vrijednostima otvorenog razdoblja ispitivanja. Za bolesnike koji su randomizirani u skupinu s placebom srednji dobitak na tjelesnoj masi tijekom otvorenog razdoblja ispitivanja bio je 2,39 kg, a do 48. tjedna randomizacijskog razdoblja srednji dobitak na tjelesnoj masi bio je 0,89 kg u usporedbi s početnim vrijednostima otvorenog razdoblja ispitivanja.

U placebom kontroliranim ispitivanjima starijih bolesnika sa psihozom koja je povezana s demencijom, incidencija cerebrovaskularnih štetnih događaja na 100 bolesnik-godina nije bila viša u bolesnika liječenih kvetiapinom u odnosu na bolesnike koji su dobivali placebo.

U svim kratkotrajnim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u kojima je kvetiapin primjenjivan kao monoterapija, incidencija najmanje jedne pojave pomaka do broja neutrofila niţeg od 1,5 x 109/L, kod bolesnika koji su prije početka liječenja imali broj neutrofila ≥1,5 x 109/L, je bila 1,9% u skupini bolesnika koji su liječeni kvetiapinom u usporedbi s 1,5% kod bolesnika liječenih placebom. Incidencija pomaka na >0,5 - ˂1,0 x109/L bila je ista (0,2%) kod bolesnika liječenih kvetiapinom kao i kod bolesnika liječenih placebom. U svim kliničkim ispitivanjima (placebom kontroliranim, otvorenim ispitivanjima, ispitivanjima s aktivnim lijekom komparatorom) kod bolesnika koji su prije početka liječenja imali broj neutrofila ≥1,5 x 109/L, incidencija najmanje jedne pojave pomaka do broja neutrofila niţeg od <1,5 x 109/L je bila 2,9% i na <0,5 x 109/L bila je 0,21% kod bolesnika liječenih kvetiapinom.

Liječenje kvetiapinom je povezano s o dozi ovisnim smanjenjem razine hormona štitnjače. Incidencije pomaka u TSH su bile 3,2% za kvetiapin te 2,7% za placebo. Incidencija recipročnih, potencijalno klinički značajnih pomaka za T3 ili T4 i TSH u ovim ispitivanjima je bila rijetka, i zapaţene promjene u razinama hormona štitnjače nisu bile povezane s klinički simptomatskim hipotireoidizmom. Smanjenje ukupnog i slobodnog T4 je bilo maksimalno unutar prvih šest tjedana liječenja kvetiapinom, bez daljnjeg

smanjenja tijekom dugoročnog liječenja. U oko 2/3 slučajeva, prestanak liječenja kvetiapinom je bio povezan s obratom učinka na ukupni i slobodni T4, bez obzira na duljinu liječenja.

Katarakta/zamućenje leće

U kliničkom ispitivanju u kojem je procjenjivan kataraktogeni potencijal kvetiapina (200-800 mg/dan) u odnosu na risperidon (2-8 mg/dan) kod bolesnika sa shizofrenijom ili shizoafektivnim poremećajem, postotak bolesnika s povećanim stupnjem zamućenja leće nije bio viši s kvetiapinom (4%) u usporedbi s risperidonom (10%) kod bolesnika nakon barem 21 mjeseca izloţenosti.

Pedijatrijska populacija

Klinička djelotvornost

U 3-tjednom placebom kontroliranom ispitivanju ispitivana je djelotvornost i sigurnost primjene kvetiapina u liječenju manije (n=284 bolesnika iz SAD-a, u dobi od 10 do 17 godina). Otprilike 45% populacije bolesnika je imalo dodatno dijagnosticiran ADHD (od engl. Attention deficit hyperactivity disorder, hrv. Poremećaj pozornosti s hiperaktivnošću). Dodatno je provedeno 6-tjedno placebom kontrolirano ispitivanje u liječenju shizofrenije (n=222 bolesnika, u dobi od 13 do 17 godina). U oba ispitivanja, isključeni su bolesnici s poznatim nedostatkom odgovora na kvetiapin. Liječenje kvetiapinom započeto je dozom od 50 mg dnevno, drugi dan doza je povišena na 100 mg na dan te je dalje titrirana povećanjem od 100 mg podijeljeno u dvije ili tri doze dnevno do ciljane doze (manija 400-600 mg dnevno; shizofrenija 400-800 mg dnevno).

U ispitivanju, u kojem su sudjelovali bolesnici s manijom, razlika u srednjoj vrijednosti promjene (određeno metodom najmanjih kvadrata – engl. LS – least squares) u odnosu na početnu vrijednost ukupnog rezultata bodovanja YMRS (od engl. Young Mania Rating Scale) ljestvice (djelatna tvar minus placebo) bila je -5,21 za kvetiapin 400 mg dnevno i -6,56 za kvetiapin 600 mg dnevno. Stopa odgovora (YMRS poboljšanje ≥ 50%) bila je 64% za kvetiapin 400 mg dnevno, 58% za 600 mg dnevno i 37% za placebo.

U ispitivanju, u kojem su sudjelovali bolesnici sa shizofrenijom, razlika u LS srednjoj vrijednosti promjene u odnosu na početnu vrijednost ukupnog rezultata bodovanja PANSS ljestvice (djelatna tvar minus placebo) bila je - 8,16 za kvetiapin 400 mg dnevno i -9,29 za kvetiapin 800 mg dnevno. Niti niţa doza (400 mg dnevno), niti viša doza (800 mg dnevno) kvetiapina nisu bile superiornije placebu uzimajući u obzir postotak bolesnika kod kojih je došlo do odgovora na liječenje, definiran kao ≥30%-tno smanjenje od početne vrijednosti PANSS ljestvice. I kod bolesnika s manijom i sa shizofrenijom više doze rezultirale su brojčano niţom stopom odgovora.

U trećem kratkotrajnom, placebom kontroliranom ispitivanju monoterapije kvetiapinom s produljenim oslobađanjem u djece i adolescenata (u dobi od 10 do 17 godina) s bipolarnom depresijom, nije dokazana djelotvornost.

Nisu dostupni podaci o odrţanju učinka ili sprječavanju ponovnih pojava epizoda u ovoj dobnoj skupini.

Klinička sigurnost

U prethodno opisanim kratkotrajnim pedijatrijskim ispitivanjima kvetiapina stope ekstrapiramidnih simptoma u aktivno liječenim skupinama u odnosu na skupine koje su primale placebo bile su sljedeće: 12,9% naspram 5,3% u ispitivanju u shizofreniji, 3,6% naspram 1,1% u ispitivanju u bipolarnoj maniji te 1,1% naspram 0% u ispitivanju u bipolarnoj depresiji. Stope porasta tjelesne teţine za ≥7% od početne vrijednosti tjelesne mase u aktivno liječenim skupinama u odnosu na skupine koje su primale placebo bile su sljedeće: 17% naspram 2,5% u ispitivanjima u shizofreniji i bipolarnoj maniji te 12,5% naspram 6% u ispitivanju u bipolarnoj depresiji. Stope događaja povezanih sa samoubojstvom u aktivno liječenim skupinama u odnosu na skupine koje su primale placebo bile su sljedeće: 1,4% naspram 1,3% u

ispitivanju u shizofreniji, 1,0% naspram 0% u ispitivanju u bipolarnoj maniji te 1,1% naspram 0% u ispitivanju u bipolarnoj depresiji. Tijekom produljene faze praćenja nakon liječenja u ispitivanju u bipolarnoj depresiji, zabiljeţena su dva dodatna događaja povezana sa samoubojstvom u dva bolesnika, od kojih se jedan u vrijeme događaja liječio kvetiapinom.

Dugotrajna sigurnost

U otvorenom produţetku akutnih ispitivanja (n=380 bolesnika) u trajanju od 26 tjedana, s fleksibilnim doziranjem kvetiapina u rasponu od 400 mg do 800 mg dnevno, dobiveni su dodatni sigurnosni podaci. Povišenje krvnog tlaka prijavljeno je u djece i adolescenata, a povećan apetit, ekstrapiramidni simptomi i povećanje serumskog prolaktina prijavljeni su s većom učestalošću u djece i adolescenata nego u odraslih bolesnika (vidjeti dijelove 4.4. i 4.8.). Što se tiče porasta tjelesne mase, kada se dugotrajno korigira za normalan rast, kao mjera klinički značajne promjene koristi se povećanje od najmanje 0,5 standardne devijacije od početne vrijednosti indeksa tjelesne mase (BMI); taj je kriterij zadovoljilo 18,3% bolesnika liječenih kvetiapinom najmanje 26 tjedana.

Apsorpcija

Nakon oralne primjene, kvetiapin se dobro apsorbira. Pri primjeni kvetiapina s produljenim oslobađanjem, vršne koncentracije kvetiapina i norkvetiapina u plazmi, doseţu se otprilike 6 sati nakon primjene (Tmax). U stanju dinamičke ravnoteţe, vršne molarne koncentracije aktivnog metabolita norkvetiapina iznose 35% onih opaţenih za kvetiapin.

Pri primjeni lijeka u jednokratnim dnevnim dozama do najviše 800 mg, farmakokinetika kvetiapina i norkvetiapina linearna je i razmjerna dozi. Usporedi li se farmakokinetički profil kvetiapina s produljenim oslobađanjem, primijenjenog u jednokratnoj dnevnoj dozi, s profilom kvetiapinfumarata u obliku tableta s trenutnim otpuštanjem, primijenjenim dva puta dnevno u istovjetnoj ukupnoj dnevnoj dozi, površina ispod krivulje plazmatska koncentracija-vrijeme (AUC) je ekvivalentna, no maksimalna koncentracija lijeka u plazmi (Cmax), 13% je niţa u stanju dinamičke ravnoteţe. Usporedi li se kvetiapin s produljenim oslobađanjem i kvetiapin tablete s trenutnim otpuštanjem, AUC metabolita norkvetiapina je 18% niţa.

U ispitivanju u kojem je ispitivan učinak hrane na biološku raspoloţivost kvetiapina, pokazalo se da pri primjeni tableta kvetiapina s produljenim oslobađanjem, obrok bogat mastima izaziva statistički značajan porast Cmax od pribliţno 50%, te porast AUC-a od 20%. Nije isključeno da učinak obroka bogatog mastima moţe biti i veći. Usporedbe radi, lagani obrok nema značajnog utjecaja na Cmax, odnosno AUC kvetiapina. Preporučuje se kvetiapin s produljenim oslobađanjem uzimati jednom dnevno bez hrane.

Distribucija

Pribliţno 83% kvetiapina vezano je za proteine plazme.

Biotransformacija

Kvetiapin se opseţno metabolizira u jetri pa nakon uzimanja radioobiljeţenog kvetiapina, ishodišni spoj čini manje od 5% lijeka u nepromijenjenom obliku u urinu i fecesu.

In vitro ispitivanja ustanovila su da je CYP3A4 osnovni enzim odgovoran za metabolizam kvetiapina posredovan citokromom P450. Norkvetiapin se uglavnom stvara i eliminira putem CYP3A4.

Kvetiapin i nekoliko njegovih metabolita (uključujući norkvetiapin) pokazali su se kao slabi inhibitori humanog citokroma P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 in vitro. Inhibicija CYP-a in vitro zabiljeţena je samo kod koncentracija 5 do 50 puta većih od onih zabiljeţenih u rasponu doza od 300 do 800 mg dnevno u ljudi. Na osnovu ovih in vitro rezultata, nije vjerojatno da će istodobna primjena kvetiapina s drugim lijekom izazvati klinički značajnu inhibiciju citokrom P450 posredovanog metabolizma tog drugog lijeka.

Iz ispitivanja na ţivotinjama, pokazalo se da kvetiapin moţe inducirati enzime citokroma P450. U posebnom ispitivanju interakcija, u psihotičnih bolesnika, nije dokazana povećana aktivnost citokroma P450 nakon primjene kvetiapina.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije kvetiapina i norkvetiapina je pribliţno 7 odnosno 12 sati. Oko 73% radioizotopom obiljeţenog lijeka izluči se mokraćom, a 21% fecesom, pri čemu je udio nepromijenjenog lijeka u ukupnoj radioaktivnosti biološkog materijala manji od 5%. Prosječni molarni udio slobodnog kvetiapina i aktivnog metabolita iz ljudske plazme, norkvetiapina, izlučenog u urinu je manji od 5%.

Posebne skupine bolesnika

Spol

Farmakokinetika kvetiapina se ne razlikuje kod muškaraca i ţena.

Starije osobe

Srednja vrijednost klirensa kvetiapina u starijih je osoba oko 30 do 50% manja negoli u odraslih osoba u dobi 18 do 65 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Srednja vrijednost plazmatskog klirensa kvetiapina smanjuje se za otprilike 25% u bolesnika s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min/1,73 m2), no individualne vrijednosti klirensa nalaze se unutar raspona normalnih vrijednosti.

Oštećenje funkcije jetre

Srednja vrijednost klirensa kvetiapina u plazmi smanjuje se za otprilike 25% u osoba s poznatom jetrenom insuficijencijom (stabilna ciroza jetre uzrokovana alkoholom). Kako se kvetiapin opseţno metabolizira u jetri, u populaciji s jetrenom insuficijencijom očekuje se povećanje razine kvetiapina u plazmi. U tih bolesnika moţe biti potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.2.).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički podaci dobiveni su na uzorku od devetero djece u dobi od 10 do 12 godina i 12 adolescenata, koji su bili u stanju dinamičke ravnoteţe s 400 mg kvetiapina dva puta dnevno. U stanju dinamičke ravnoteţe, razina normaliziranog originalnog spoja u plazmi, kvetiapina, u djece i adolescenata (10-17 godina) uglavnom je bila slična onoj u odraslih, iako je Cmax u djece bio na gornjoj granici raspona zabiljeţenog u odraslih. AUC i Cmax za aktivni metabolit, norkvetiapin, bili su viši, pribliţno 62% i 49% u djece (10-12 godina) te 28% i 14% u adolescenata (13-17 godina) u usporedbi s odraslima.

Nisu dostupni podaci za kvetiapin s produljenim oslobađanjem u djece i adolescenata.

U seriji in vitro i in vivo ispitivanja, genotoksičnost nije bila dokazana. Na laboratorijskim ţivotinjama, pri klinički značajnim razinama ekspozicije lijeku, iako još nisu potvrđene u dugotrajnom kliničkom ispitivanju, zabiljeţene su sljedeće devijacije:

Kod štakora taloţenje pigmenta unutar štitnjače, kod cynomolgus majmuna hipertrofija folikularnih stanica štitne ţlijezde, sniţenje razina T3 hormona u plazmi i pad koncentracije hemoglobina i pad broja crvenih i bijelih krvnih stanica, a kod pasa zamućenje leće i katarakta (za kataraktu/zamućenje leće vidjeti dio 5.1.).

U ispitivanju embriofetalne toksičnosti kod kunića fetalna incidencija karpalne/tarzalne fleksure je bila povećana. Ovaj učinak se pojavljivao u prisutnosti očiglednih učinaka na majku kao što je smanjen porast

60492649815830

tjelesne mase. Ovi učinci su bili vidljivi pri razinama izloţenosti majke koje su bile slične ili neznatno veće od izloţenosti kod ljudi pri maksimalnoj terapijskoj dozi. Vaţnost ovog nalaza za ljude nije poznata.

U ispitivanju plodnosti kod štakora, uočeni su marginalno smanjenje muške plodnosti i laţna trudnoća, produljeno razdoblje diestrusa, produljeni prekoitalni interval i smanjena stopa trudnoća. Ovi učinci su povezani s povišenim razinama prolaktina i nisu direktno vaţni za ljude zbog razlika među vrstama u hormonalnoj kontroli reprodukcije.

Q-PIN SR 50 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem: Jezgra:

laktoza hidrat hipromeloza natrijev klorid povidon K30

celuloza, mikrokristalična, silificirana talk

magnezijev stearat

Ovojnica:

Sastav ovojnice „Opadry II 85F540003 Pink“: poli(vinilni alkohol)

titanijev dioksid (E 171) makrogol (E1521)

talk (E553b)

ţeljezov oksid, ţuti (E 172) ţeljezov oksid, crveni (E 172)

Q-PIN SR 150 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem: Jezgra:

laktoza hidrat hipromeloza natrijev klorid povidon K30

celuloza, mikrokristalična talk

magnezijev stearat

Ovojnica:

Sastav ovojnice „Opadry II 85F18422 White “: poli(vinilni alkohol)

titanijev dioksid (E171) makrogol (E1521)

talk (E553b)

Q-PIN SR 200 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem: Jezgra:

laktoza hidrat

60492649815830

hipromeloza natrijev klorid povidon K30 talk

magnezijev stearat

Ovojnica:

Sastav ovojnice „Opadry 03B52117 yellow“: hipromeloza 6 cP (E464)

titanijev dioksid (E 171) makrogol

ţeljezov oksid, ţuti (E 172)

Q-PIN SR 300 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem: Jezgra:

laktoza hidrat hipromeloza natrijev klorid povidon K30 talk

magnezijev stearat

Ovojnica:

Sastav ovojnice „Opadry 03B82929 yellow“: hipromeloza 6 cP (E464)

titanijev dioksid (E171) makrogol

ţeljezov oksid, ţuti (E172)

Q-PIN SR 400 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem: Jezgra:

laktoza hidrat hipromeloza natrijev klorid povidon K30 talk

magnezijev stearat

Ovojnica:

Sastav ovojnice „Opadry 03B58900 white“: hipromeloza 6 cP (E464)

titanijev dioksid (E171) makrogol

Nije primjenjivo.

Q-PIN SR 50 mg i 150 mg: 36 mjeseci

Q-PIN SR 200 mg, 300 mg i 400 mg: 30 mjeseci

60492649815830

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Q-PIN SR tablete s produljenim oslobađanjem 50 mg i 150 mg su pakirane u PVC/PVDC-Al blister pakiranjima Veličina pakiranja je 60 tableta po pakiranju, u kutiji.

Q-PIN SR tablete s produljenim oslobađanjem 200 mg, 300 mg i 400 mg pakirane su u PVC/PVDC-Al blister pakiranjima. Veličine pakiranja su 30, 50, 60 i 100 tableta po pakiranju.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Q-PIN SR sadrži djelatnu tvar kvetiapin. Ista pripada skupini lijekova koji se zovu antipsihotici. Q-PIN SR se može koristiti u liječenju različitih bolesti kao što su:

- Bipolarna depresija i velike depresivne epizode u velikom depresivnom poremećaju: stanje u kojem ste tužni. Isto tako, možete se osjećati potišteno, imati osjećaj krivnje, nedostatak energije, gubitak teka ili nesanicu.

- Manija: stanje u kojem se možete osjećati vrlo uzbuĎeno, ushićeno, uznemireno, entuzijastično ili hiperaktivno; ili možete biti u stanju poremećene prosudbe koje uključuje agresivno ili razorno ponašanje.

- Shizofrenija: stanje u kojem možete čuti ili osjećati nešto što ne postoji, vjerovati u nešto što nije istinito ili osjećati neobičnu sumnjičavost, tjeskobu, smetenost, krivnju, napetost ili potištenost.

Kada se Q-PIN SR koristi za liječenje velikih depresivnih epizoda u velikom depresivnom poremećaju, on se uzima kao dodatna terapija uz drugi lijek za liječenje ove bolesti.

Liječnik Vam može nastaviti davati Q-PIN SR, čak i kada se osjećate bolje.

Nemojte uzimati Q-PIN SR:

- ako ste alergični na kvetiapin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

- ako uzimate bilo koji od niže navedenih lijekova:

- neke lijekove kojima se liječi HIV

- lijekove iz skupine azola (za suzbijanje gljivičnih infekcija) - eritromicin ili klaritromicin (za suzbijanje infekcija)

- nefazodon (za liječenje depresije).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Q-PIN SR:

- ako Vi ili netko od članova Vaše obitelji, ima ili je imao bilo kakve srčane tegobe, primjerice poremećaje srčanog ritma, slabljenje srčanog mišića ili upalu srca, ili ako uzimate bilo kakve lijekove koji mogu utjecati na rad srca

- ako imate niski krvni tlak

- ako ste preboljeli moždani udar, posebice ukoliko ste u starijoj životnoj dobi - ako imate jetrenih tegoba

- ako ste ikada imali napadaje

- ako bolujete od šećerne bolesti ili postoji rizik da od nje obolite. U tom slučaju, tijekom liječenja lijekom Q-PIN SR liječnik Vam može provjeravati razinu šećera u krvi.

- ako ste u prošlosti imali niske razine bijelih krvnih stanica (koje su mogle ili nisu morale biti uzrokovane uzimanjem drugih lijekova)

- ako ste u starijoj životnoj dobi i bolujete od demencije (smanjenje moždane funkcije). U tom slučaju ne smijete uzimati Q-PIN SR. Razlog je taj što lijekovi iz skupine u koju spadaju i Q-PIN SR tablete s produljenim oslobaĎanjem mogu povećati rizik od moždanog udara, a u nekim slučajevima i rizik od smrtnog ishoda u starijih osoba s demencijom.

- ako ste starija osoba i imate Parkinsonovu bolest/parkinsonizam

- ako ste Vi ili netko od članova Vaše obitelji u prošlosti imali problema s krvnim ugrušcima, obzirom da su lijekovi poput ovog povezani s nastajanjem krvnih ugrušaka

- ako imate ili ste imali stanje kada ste prestali disati u kraćim razdobljima tijekom Vašeg normalnog noćnog sna (tzv. „apneja u snu“) i uzimate lijekove koji usporavaju normalnu aktivnost mozga („depresori“)

- ako imate ili ste imali stanje kada ne možete u potpunosti isprazniti svoj mjehur (zadržavanje urina), imate uvećanu prostatu, začepljenje crijeva ili povišen očni tlak. Ova stanja su ponekad uzrokovana lijekovima (tzv. „antikolinergicima“) koji utječu na način funkcioniranja živčanih stanica kako bi se liječila odreĎena medicinska stanja.

- ako u povijesti bolesti imate zlouporabu alkohola i lijekova.

- ako imate depresiju ili neku drugu bolest koja se liječi antidepresivima.

Primjena tih lijekova zajedno s lijekom Q-PIN SR može dovesti do serotoninskog sindroma, stanja koje može biti opasno po život (pogledajte pod „Drugi lijekovi i Q-PIN SR“).

Odmah recite svome liječniku ako osjetite nešto od sljedećeg nakon uzimanja Q-PIN SR:

- kombinaciju visoke tjelesne temperature (vrućice), teške ukočenosti mišića, znojenja ili smanjene razine svijesti (poremećaj pod nazivom „neuroleptički maligni sindrom"). Možda će biti potrebno hitno liječenje.

- nekontrolirane kretnje, posebice Vašeg lica ili jezika

- omaglicu ili jaki osjećaj pospanosti. Ovo može povećati rizik od ozljeda uslijed nezgode (pada) kod starijih bolesnika.

- napadaje

- dugotrajnu i bolnu erekciju (prijapizam)

- brze i nepravilne otkucaje srca, čak i u mirovanju, osjećaj lupanja srca, poteškoće s disanjem, bol u prsnom košu ili neobjašnjiv umor. Liječnik će Vam morati pregledati srce i po potrebi Vas odmah uputiti kardiologu.

Navedena stanja mogu biti uzrokovana ovom skupinom lijekova.

Što prije obavijestite Vašeg liječnika ako imate:

- vrućicu, simptome nalik gripi, grlobolju ili bilo koju drugu infekciju jer to može biti posljedica vrlo niskog broja bijelih krvnih stanica, zbog čega ćete možda morati prestati uzimati Q-PIN SR i/ili primiti liječenje

- zatvor praćen boli u trbuhu koja ne prolazi ili zatvor koji ne odgovara na liječenje jer to može dovesti do ozbiljnije blokade crijeva

- misli o samoubojstvu ili pogoršanje Vaše depresije.

Ako patite od depresije, ponekad Vam se mogu pojaviti misli o samoozljeĎivanju ili samoubojstvu. Do pojave takvih misli može češće doći na početku liječenja, s obzirom da ovoj skupini lijekova treba odreĎeno vrijeme, obično oko dva tjedna, ali ponekad i dulje, da počnu djelovati. Ove misli mogu biti češće i pri naglom prestanku uzimanja lijeka. TakoĎer, vjerojatnije je da ćete tako misliti ako ste mlaĎa odrasla osoba. Podaci iz kliničkih ispitivanja su pokazali da se povećani rizik od pojave misli o samoubojstvu i/ili suicidalno ponašanje javlja u odraslih osoba mlaĎih od 25 godina, koje boluju od depresije.

Ako Vam se u bilo kojem trenutku pojave misli o samoozljeĎivanju ili samoubojstvu, odmah se javite svom liječniku ili otiĎite u najbližu bolnicu. Možda će Vam biti od pomoći ako kažete roĎaku ili bliskom prijatelju da ste depresivni te ih zamolite da pročitaju ovu uputu. TakoĎer, možete ih i zamoliti da Vam kažu misle li da se Vaša depresija pogoršava te jesu li zabrinuti zbog promjena u Vašem ponašanju.

Teške kožne nuspojave

Kod liječenja ovim lijekom vrlo su rijetko prijavljene teške kožne nuspojave koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne. One se obično očituju kao:

 Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), proširen osip s mjehurima i ljuštenjem kože, osobito oko usta, nosa, očiju i spolnih organa

 toksična epidermalna nekroliza (TEN), teži oblik koji uzrokuje rasprostranjeno ljuštenje kože

 reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), koja se sastoji od simptoma nalik gripi praćenih osipom, vrućicom, oticanjem žlijezda i odstupanjima u nalazima krvnih pretraga (uključujući povećan broj bijelih krvnih stanica [eozinofilija] i povećane vrijednosti jetrenih enzima)

 akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP), mjehurići ispunjeni gnojem  multiformni eritem (EM), kožni osip s crvenim, nepravilnim mrljama koje svrbe

Prestanite uzimati Q-PIN SR ako Vam se jave takvi simptomi i odmah kontaktirajte Vašeg liječnika ili odmah potražite medicinsku pomoć.

Povećanje tjelesne mase

Primijećeno je povećanje tjelesne mase u bolesnika koji uzimaju Q-PIN SR. Vi i Vaš liječnik trebate redovito provjeravati Vašu tjelesnu masu.

Djeca i adolescenti

Q-PIN SR nije namijenjen za primjenu u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina.

Drugi lijekovi i Q-PIN SR

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Nemojte uzimati Q-PIN SR ukoliko uzimate bilo koji od sljedećih lijekova: - neke lijekove za liječenje HIV-a

- lijekove iz skupine azola (za suzbijanje gljivičnih infekcija) - eritromicin ili klaritromicin (za suzbijanje infekcija)

- nefazodon (za liječenje depresije).

Obavijestite svog liječnika ako uzimate bilo koji od navedenih lijekova: - lijekove za epilepsiju (kao što su fenitoin ili karbamazepin)

- lijekove za liječenje povišenog krvnog tlaka - barbiturate (zbog poteškoća sa spavanjem) - tioridazin ili litij (takoĎer antipsihotici)

- lijekove koji utječu na rad srca, npr. lijekovi koji mogu uzrokovati neravnotežu elektrolita (niske razine kalija ili magnezija) kao što su diuretici (lijekovi za izlučivanje viška vode) te odreĎeni antibiotici (lijekovi za liječenje infekcija)

- lijekove koji mogu uzrokovati zatvor (konstipaciju)

- lijekove (tzv. „antikolinergike“) koji utječu na način funkcioniranja živčanih stanica kako bi se liječila odreĎena medicinska stanja

- antidepresive. Ovi lijekovi mogu stupiti u interakciju s lijekom Q-PIN SR zbog čega Vam se mogu javiti simptomi kao što su nevoljno, ritmično stezanje mišića, uključujući mišiće koji kontroliraju pokrete očiju, uznemirenost, halucinacije, koma, pretjerano znojenje, nevoljno drhtanje, pretjerano izraženi refleksi, povećana napetost mišića, tjelesna temperatura iznad 38 °C (serotoninski sindrom). Ako Vam se jave takvi simptomi, obratite se liječniku.

Prije nego što prestanete uzimati bilo koji od lijekova koje inače uzimate, prvo razgovarajte sa svojim liječnikom.

Q-PIN SR s hranom, pićem i alkoholom

Hrana može utjecati na djelotvornost lijeka Q-PIN SR, te stoga ovaj lijek morate uzimati najmanje jedan sat prije obroka ili prije spavanja.

Budite oprezni s količinom alkohola koju konzumirate. Razlog tome je što Vas istovremeno uzimanje lijeka Q-PIN SR i alkohola može učiniti pospanima.

Tijekom liječenja lijekom Q-PIN SR nemojte piti sok od grejpa jer isti može utjecati na način djelovanja lijeka.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Ne smijete uzimati Q-PIN SR tijekom trudnoće ukoliko to prethodno nije raspravljeno s Vašim liječnikom.

Q-PIN SR ne smijete uzimati ukoliko dojite.

Sljedeći simptomi, koji mogu biti znakovi ustezanja (prekida primjene lijeka), mogu se pojaviti kod novoroĎenčadi majki koje su koristile Q-PIN SR u zadnjem tromjesečju (zadnja tri mjeseca trudnoće): tresavica, ukočenost i/ili slabost mišića, pospanost, uznemirenost, problemi s disanjem i hranjenjem. Ukoliko Vaše dijete ima bilo koji od ovih simptoma, morate se javiti liječniku.

Upravljanje vozilima i strojevima

Vaše tablete mogu Vas učiniti pospanima. Ne vozite i ne koristite alate ili strojeve sve dok ne utvrdite kako ove tablete utječu na Vas.

Q-PIN SR sadrži laktozu.

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Q-PIN SR sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Učinak na probirne testove na lijekove u urinu

Ukoliko ste podvrgnuti probirnim testovima na lijekove u urinu, uzimanje lijeka Q-PIN SR može uzrokovati pozitivne rezultate na metadon ili odreĎene lijekove protiv depresije koji se zovu triciklički antidepresivi kada se koriste odreĎene metode testiranja, iako Vi možda ne uzimate metadon ili tricikličke antidepresive. Ukoliko se ovo dogodi, može se koristiti test koji je više specifičan.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni. O početnoj dozi lijeka odlučit će Vaš liječnik. Doza održavanja (dnevna doza) će ovisiti o Vašoj bolesti i potrebama, no obično će se kretati izmeĎu 150 mg i 800 mg.

- Svoje tablete uzimat ćete jednom dnevno.

- Tablete progutajte cijele, s nešto vode. Tablete nemojte prepoloviti, žvakati niti mrviti.

- Tablete uzimajte bez hrane (najmanje jedan sat prije obroka ili prije spavanja). Liječnik će Vas uputiti o tome u koje vrijeme ćete uzimati tablete.

- Tijekom liječenja lijekom Q-PIN SR nemojte piti sok od grejpa. Isti može utjecati na djelovanje lijeka u organizmu.

- Čak i ako se osjećate bolje, tablete nemojte prestati uzimati sve dok Vam to ne preporuči liječnik.

Q-PIN SR tablete s produljenim oslobaĎanjem su dostupne u 5 različitih jačina i svaka jačina je drugačije boje. Iako se može raditi o istoj dozi, možete uzimati tablete različitih jačina.

Jetrene tegobe

Ukoliko imate jetrenih tegoba liječnik Vam može promijeniti dozu lijeka.

Starije osobe

Ukoliko ste u starijoj životnoj dobi, liječnik Vam može promijeniti dozu lijeka.

Primjena u djece i adolescenata

Q-PIN SR ne smiju koristiti djeca i adolescenti mlaĎi od 18 godina.

Ako uzmete više lijeka Q-PIN SR nego što ste trebali

Uzmete li više lijeka Q-PIN SR negoli Vam je propisao liječnik, možete osjetiti pospanost, omaglicu i nepravilne otkucaje srca. Odmah se obratite Vašem liječniku ili u najbližu bolnicu. Lijek Q-PIN SR ponesite sa sobom.

Ako ste zaboravili uzeti Q-PIN SR

Zaboravite li uzeti dozu lijeka, uzmite je čim se sjetite. Ukoliko se bliži vrijeme uobičajenog uzimanja sljedeće doze, pričekajte do tada. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.

Ako prestanete uzimati Q-PIN SR

Prestanete li naglo uzimati Q-PIN SR, možete patiti od nesanice, osjetiti mučninu, može se pojaviti glavobolja, proljev, povraćanje te možete imati omaglicu ili biti razdražljivi. Liječnik Vam može savjetovati da postupno smanjujete dozu lijeka, sve do potpunog prestanka njegova uzimanja.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće pojaviti kod svakoga.

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

- omaglica (može dovesti do padova), glavobolja, suhoća usta

- pospanost (koja s daljnjim uzimanjem lijeka Q-PIN SR može nestati) (može dovesti do padova)

- simptomi ustezanja (simptomi koji se pojavljuju kada prestanete uzimati Q-PIN SR). Ovi simptomi uključuju: nemogućnost spavanja (nesanicu), mučninu, glavobolju, proljev, povraćanje, omaglicu i razdražljivost. Preporučuje se postupno prekidanje uzimanja lijeka u razdoblju od najmanje 1 do 2 tjedna.

- debljanje

- abnormalni pokreti mišića. Oni uključuju otežano pokretanje mišića, tresavicu, osjećaj nemira ili ukočenost mišića bez boli.

- promjene u količini odreĎenih masnoća (triglicerida i ukupnog kolesterola).

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba): - ubrzani otkucaji srca

- osjećaj da Vam srce lupa, vrlo brzo radi ili preskače otkucaje - zatvor, nadražen želudac (probavne tegobe)

- osjećaj slabosti

- oticanje ruku ili nogu

- nizak krvni tlak pri ustajanju. Ovo može biti razlogom da osjećate omaglicu ili nesvjesticu (može dovesti do padova).

- povišenje razine šećera u krvi - zamagljen vid

- nenormalni snovi i noćne more - povećani osjećaj gladi

- osjećaj razdražljivosti

- poremećaji u govoru i jeziku

- razmišljanje o samoubojstvu i pogoršanje Vaše depresije - nedostatak zraka

- povraćanje (uglavnom kod starijih osoba) - vrućica

- promjene u količini hormona štitne žlijezde u krvi - smanjenja broja odreĎenih vrsta krvnih stanica

- povećanja količine jetrenih enzima u krvi

- povećanja količine hormona prolaktina u krvi. Povećane količine hormona prolaktina mogu u rijetkim slučajevima uzrokovati sljedeće:

- oticanje dojki i neočekivano izlučivanje mlijeka iz dojki u muškaraca i žena - izostanak mjesečnica ili neredovite mjesečnice u žena.

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba): - napadaji

- alergijske reakcije koje mogu uključiti pojavu odignutih kvržica (koprivnjača) na koži, oticanje kože i oticanje područja oko usta

- neugodan osjećaj u nogama (nazvan još i sindromom nemirnih nogu) - poteškoće s gutanjem

- nekontrolirane kretnje, poglavito Vašeg lica ili jezika - spolna disfunkcija

- šećerna bolest

- promjena električne aktivnosti srca vidljive na EKG-u (produljenje QT intervala)

- sporiji puls (srčana frekvencija) nego obično, što se može javiti na početku liječenja i može biti povezano s niskim krvnim tlakom i nesvjesticom

- otežano mokrenje

- nesvjestica (može dovesti do padova) - začepljen nos

- smanjenje broja crvenih krvnih stanica - smanjenje količine natrija u krvi

- pogoršanje postojeće šećerne bolesti - smetenost.

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba):

- kombinacija visoke tjelesne temperature (vrućica), znojenja, ukočenosti mišića, osjećaja izrazite omamljenosti ili nesvjestice (poremećaj koji se zove "neuroleptički maligni sindrom“)

- žutilo kože i očiju (žutica) - upala jetre (hepatitis)

- dugotrajna i bolna erekcija (prijapizam)

- oticanje dojki i neočekivano izlučivanje mlijeka iz dojki (galaktoreja) - menstrualni poremećaj

- krvni ugrušci u venama, osobito onim u nogama (simptomi uključuju oticanje, bol i crvenilo nogu), koji mogu putovati krvnim žilama do pluća uzrokujući bol u prsima i otežano disanje. Ako primijetite bilo koji od navedenih simptoma odmah potražite liječničku pomoć.

- hodanje, govor, jedenje ili druge aktivnosti za vrijeme trajanja Vašeg sna - snižena temperatura tijela (hipotermija)

- upala gušterače

- stanje koje se naziva „metaboličkim sindromom“, kod kojega možete imati kombinaciju 3 ili više od sljedećih faktora: povećanje masnog tkiva oko trbuha, smanjenje razine „dobrog“ (HDL) kolesterola, povišenje razine jedne vrste masnoća u krvi (triglicerida), visok krvni tlak i povišenje razine šećera u krvi

kombinacija vrućice, simptoma nalik gripi, grlobolje ili bilo koja druga infekcija praćena vrlo niskim brojem bijelih krvnih stanica. Ovo se stanje naziva agranulocitoza.

- blokada crijeva

- povećana razina kreatin fosfokinaze u krvi (tvari iz mišića).

Vrlo rijetko (mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba): - težak osip, mjehuri ili crvene mrlje na koži

- teška alergijska reakcija (nazvana anafilaksija), koja može uzrokovati otežano disanje ili izazvati šok - brzo oticanje kože, obično oko očiju, usana i u području ždrijela (angioedem)

- ozbiljno stanje stvaranja mjehura na koži, ustima, očima i spolnim organima (Stevens-Johnsonov sindrom). Pogledajte dio 2.

- neodgovarajuće izlučivanje hormona koji kontrolira volumen urina - oštećenje mišićnih vlakana i bol u mišićima (rabdomioliza).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

- kožni osip s nepravilnim crvenim mrljama (multiformni eritem). Pogledajte dio 2

- nagla pojava crvenih područja na koži s malim pustulama (mjehurićima ispunjenima bijelom/žutom tekućinom, što se zove akutna generalizirana egzantematozna pustuloza [AGEP]). Pogledajte dio 2.

- ozbiljna, iznenadna alergijska reakcija sa simptomima kao što su vrućica, mjehuri na koži i ljuštenje kože (toksična epidermalna nekroliza). Pogledajte dio 2.

- reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), koja se sastoji od simptoma nalik gripi praćenih osipom, vrućicom, oticanjem žlijezda i odstupanjima u nalazima krvnih pretraga (uključujući povećan broj bijelih krvnih stanica [eozinofilija] i povećane vrijednosti jetrenih enzima). Pogledajte dio 2.

- simptomi ustezanja (prekida primjene lijeka) mogu nastupiti u novoroĎenčadi čije su majke uzimale Q-PIN SR tablete s produljenim oslobaĎanjem tijekom trudnoće

- moždani udar

- poremećaj srčanog mišića (kardiomiopatija) - upala srčanog mišića (miokarditis)

- upala krvnih žila (vaskulitis), često praćena kožnim osipom s malim crvenim ili ljubičastim kvržicama.

Lijekovi iz skupine kojoj pripada i Q-PIN SR, mogu uzrokovati poremećaje srčanoga ritma, koji mogu biti ozbiljni, a u teškim slučajevima i smrtonosni.

Neke nuspojave mogu se uočiti samo ukoliko se učine krvne pretrage. Ovo uključuje promjene u vrijednostima odreĎenih masnoća (triglicerida i ukupnog kolesterola) ili šećera u krvi, promjene količine hormona štitne žlijezde u Vašoj krvi, povišene jetrene enzime, smanjenje broja odreĎenih vrsta krvnih stanica, smanjenje količine crvenih krvnih stanica, smanjenje količine natrija u krvi, povišenje kreatin fosfokinaze u krvi (tvar iz mišića) i porast količine hormona prolaktina u krvi. Porast hormona prolaktina može u rijetkim slučajevima dovesti do sljedećeg:

- oticanja dojki i neočekivano izlučivanje mlijeka iz dojki kod muškaraca i žena - izostanka mjesečnice ili neredovite mjesečnice kod žena.

Vaš liječnik može zatražiti da se povremeno podvrgnete pretragama krvi.

Dodatne nuspojave u djece i adolescenata

Iste nuspojave koje se mogu pojaviti u odraslih mogu se takoĎer pojaviti u djece i adolescenata. Sljedeće nuspojave su uočene češće u djece i adolescenata, ili nisu bile uočene kod odraslih:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

- porast razine hormona prolaktina u krvi. U rijetkim slučajevima porast razine hormona prolaktina može dovesti do sljedećeg:

- oticanja dojki i neočekivanog izlučivanja mlijeka iz dojki kod dječaka i djevojčica - izostanka mjesečnice ili neredovitih mjesečnica kod djevojčica

- povećani apetit - povraćanje

- abnormalni pokreti mišića. Oni uključuju otežano pokretanje mišića, tresavicu, osjećaj nemira ili ukočenost mišića bez boli.

- povećanje krvnog tlaka.

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

- osjećaj slabosti, nesvjestica (može dovesti do padova) - začepljen nos

- razdražljivost.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti Vašeg liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake “Rok valjanosti“ ili “EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Q-PIN SR sadrži

- Djelatna tvar je kvetiapin (u obliku fumarata). Jedna Q-PIN SR tableta s produljenim oslobaĎanjem sadrži 50 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg ili 400 mg kvetiapina (u obliku kvetiapinfumarata).

- Pomoćne tvari Q-PIN SR 50 mg: laktoza hidrat; hipromeloza; natrijev klorid; povidon K30; celuloza, mikrokristalična, silificirana; talk; magnezijev stearat; poli(vinilni alkohol); titanijev dioksid (E171); makrogol (E1521); talk (E533b), žuti željezov oksid (E172) i crveni željezov oksid (E172).

- Pomoćne tvari Q-PIN SR 150 mg: laktoza hidrat; hipromeloza; natrijev klorid; povidon K30; celuloza, mikrokristalična; talk; magnezijev stearat; poli(vinilni alkohol); titanijev dioksid (E171); makrogol (E1521); talk (E533b).

- Pomoćne tvari Q-PIN SR 200 mg, 300 mg i 400 mg: laktoza hidrat; hipromeloza; natrijev klorid; povidon K-30; talk; magnezijev stearat (E572); hipromeloza 6 cP (E464); titanijev dioksid (E 171); makrogol. Tablete od 200 mg i 300 mg sadrže i žuti željezov oksid (E172).

Kako Q-PIN SR izgleda i sadržaj pakiranja

Q-PIN SR 50 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem su blijede, narančasto-žute, okrugle, bikonveksne, filmom obložene tablete s utisnutom oznakom 'Q50' na jednoj strani, a bez oznake na drugoj, promjera približno 11,2 mm.

Q-PIN SR 150 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem su bijele do gotovo bijele, bikonveksne, filmom obložene tablete oblika kapsule, s utisnutom oznakom 'AB2' na jednoj strani, a bez oznake na drugoj. Duljina tablete iznosi približno 17,4 mm, a širina približno 6,7 mm.

Q-PIN SR 200 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem su žute, okrugle, bikonveksne filmom obložene tablete s utisnutom oznakom 'I2' na jednoj strani, a bez oznake na drugoj, promjera 9,6 mm.

Q-PIN SR 300 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem su svijetložute, okrugle, bikonveksne filmom obložene tablete s utisnutom oznakom 'Q300' na jednoj strani, a bez oznake na drugoj, promjera 11,2 mm. Q-PIN SR 400 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem su bijele, okrugle, bikonveksne, filmom obložene tablete s utisnutom oznakom 'I4' na jednoj strani, a bez oznake na drugoj, promjera 12,8 mm.

Q-PIN SR 50 mg i Q-PIN SR 150 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem: veličine pakiranja od 60 tableta, pakirane u PVC/PVDC-Al blister, u kutiji.

Q-PIN SR 200 mg , Q-PIN SR 300 mg i Q-PIN SR 400 mg tablete s produljenim oslobaĎanjem: veličine pakiranja od 30, 50, 60 i 100 tableta, pakirane u PVC/PVDC-Al blister, u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač BELUPO lijekovi i kozmetika, d.d.

Ulica Danica 5, 48000 Koprivnica

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u studenom 2024.