Puregon*

U odraslih žena:

Puregon je indiciran za liječenje ženske neplodnosti u sljedećim kliničkim stanjima:

· Anovulacija (uključujući sindrom policističnih jajnika; engl. polycystic ovarian syndrome, PCOS) u žena koje nisu odgovorile na liječenje klomifen citratom.

· Kontrolirana hiperstimulacija jajnika radi poticanja razvoja višestrukih folikula u sklopu postupaka medicinski potpomognute oplodnje [npr. in vitro oplodnja/prijenos embrija (engl. in vitro fertilisation/embryo transfer, IVF/ET), prijenos gamete u jajovod (engl. gamete intra-fallopian transfer, GIFT) i intracitoplazmatsko injiciranje spermija (engl. intracytoplasmic sperm injection, ICSI)].

U odraslih muškaraca:

· Nedostatna spermatogeneza uslijed hipogonadotropnog hipogonadizma.

Liječenje lijekom Puregon mora započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju problema neplodnosti.

Prva injekcija lijeka Puregon mora se dati pod neposrednim medicinskim nadzorom.

Doziranje

Doziranje u žena

Postoje velike interindividualne i intraindividualne varijacije u odgovoru jajnika na egzogene gonadotropine. Zbog toga nije moguće postaviti jedinstvenu shemu doziranja. Stoga se doza mora prilagoditi individualno, ovisno o odgovoru jajnika. Ovo zahtijeva procjenu razvoja folikula pomoću ultrazvuka. Istodobno određivanje koncentracije estradiola u serumu također može biti korisno.

Kod uporabe injekcijske brizgalice treba znati da je brizgalica precizno pomagalo koje injicira točnu dozu koja je odmjerena. Pokazalo se da se brizgalicom injicira prosječno 18% veća količina FSH-a nego običnom štrcaljkom. To može biti naročito važno ako se u istom ciklusu naizmjence koriste brizgalica i obična štrcaljka. Možda će biti potrebne male prilagodbe doze kako bi se izbjegla primjena previsoke doze, osobito kad se sa štrcaljke prelazi na brizgalicu.

Na temelju rezultata komparativnih kliničkih ispitivanja smatra se prikladnijim davati nižu ukupnu dozu lijeka Puregon tijekom kraćeg razdoblja liječenja nego što je uobičajeno kod primjene urinarnog FSH-a, ne samo radi optimalnog razvoja folikula, nego i kako bi se smanjio rizik od neželjene hiperstimulacije jajnika (vidjeti dio 5.1).

Kliničko iskustvo s lijekom Puregon u obje se indikacije temelji na do tri ciklusa liječenja. Sveukupno iskustvo s in vitro oplodnjom ukazuje na to da općenito stopa uspješnosti liječenja ostaje stabilna u prva četiri pokušaja, a da se nakon toga postupno smanjuje.

· Anovulacija

Preporučuje se postupna shema liječenja koja počinje primjenom 50 IU lijeka Puregon na dan. Početna se doza održava najmanje 7 dana. Ako nema odgovora jajnika, dnevna doza se postupno povećava sve dok rast folikula i/ili razine estradiola u plazmi ne ukažu na odgovarajući farmakodinamički odgovor. Optimalnim se smatra dnevni porast razine estradiola od 40-100%. Ta se dnevna doza zatim održava do postizanja predovulacijskih uvjeta. Predovulacijski uvjeti su postignuti kad se ultrazvukom dokaže dominantni folikul promjera najmanje 18 mm i/ili kad koncentracija estradiola u plazmi dosegne 300-900 pikograma/ml (1000-3000 pmol/l). Za postizanje ovog stanja obično je dostatno 7 do 14 dana liječenja. Nakon toga se primjena lijeka Puregon prekida, a ovulacija se može potaknuti primjenom humanog korionskog gonadotropina (engl. human chorionic gonadotrophin, hCG).

Ako je broj rastućih folikula prevelik ili razine estradiola rastu prebrzo, tj. više nego dvostruki dnevni porast koncentracija estradiola tijekom 2 ili 3 uzastopna dana, dnevna doza se mora smanjiti.

3

Budući da folikuli veći od 14 mm omogućavaju trudnoću, veći broj folikula većih od 14 mm u predovulacijskoj fazi nosi rizik od višeplodne trudnoće. U tom slučaju se ne smije primijeniti hCG i mora se izbjeći trudnoća kako bi se spriječila višeplodna trudnoća.

· Kontrolirana hiperstimulacija jajnika u sklopu postupaka medicinski potpomognute oplodnje Primjenjuju se razni protokoli stimulacije. Preporučuje se početna doza od 100-225 IU tijekom najmanje prva četiri dana. Nakon toga se doza može individualno prilagoditi prema odgovoru jajnika. U kliničkim ispitivanjima pokazalo se da su dovoljne doze održavanja u rasponu od

75-375 IU tijekom 6 do 12 dana, iako može biti potrebno i dulje liječenje.

Puregon se može primjenjivati kao jedini lijek ili u kombinaciji s agonistom ili antagonistom GnRH-a radi sprječavanja prerane luteinizacije. Kad se primjenjuje agonist GnRH-a, za postizanje adekvatnog odgovora folikula možda će biti potrebna veća ukupna doza lijeka Puregon.

Odgovor jajnika prati se pomoću pregleda ultrazvukom. Istodobno određivanje koncentracije estradiola u serumu također može biti korisno. Kad se ultrazvučno dokaže prisutnost najmanje tri folikula promjera 16-20 mm, uz dobar odgovor estradiola (razine u plazmi od oko 300-

400 pikograma/ml (1000-1300 pmol/l) za svaki folikul promjera većeg od 18 mm), potiče se posljednja faza sazrijevanja folikula primjenom hCG-a. Oocite se aspiriraju 34-35 sati kasnije.

Doziranje u muškaraca

Puregon se mora davati u dozi od 450 IU/tjedan, preporučljivo u 3 odijeljene doze od 150 IU, istodobno uz hCG. Liječenje lijekom Puregon i hCG-om se mora nastaviti najmanje 3 do 4 mjeseca prije nego se može očekivati bilo kakvo poboljšanje spermatogeneze. Za ocjenu odgovora na liječenje preporučuje se analiza sjemena 4 do 6 mjeseci nakon početka liječenja. Ako bolesnik nakon tog razdoblja nije odgovorio na liječenje, kombinacijsko liječenje se može nastaviti; današnje kliničko iskustvo pokazuje da za postizanje spermatogeneze može biti potrebno do 18 ili više mjeseci liječenja.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Puregon u pedijatrijskoj populaciji za odobrenu indikaciju.

Način primjene

Puregon otopina za injekciju u ulošcima namijenjena je za primjenu u injekcijskoj brizgalici Puregon Pen i primjenjuje se supkutano. Mjesto primjene se mora mijenjati kako bi se spriječila lipoatrofija. Koristeći brizgalicu, injekciju lijeka Puregon može primijeniti sam bolesnik/bolesnica ako mu/joj je liječnik dao odgovarajuće upute. Prije korištenja brizgalice bolesnici moraju pažljivo pročitati upute za uporabu.

Za muškarce i žene

· Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

· Tumori jajnika, dojke, uterusa, testisa, hipofize ili hipotalamusa.

· Primarno zatajenje gonada.

Dodatno za žene

· Nerazjašnjeno vaginalno krvarenje.

· Ciste na jajniku ili povećani jajnici koji nisu povezani sa sindromom policističnih jajnika (PCOS).

· Malformacije reproduktivnih organa nespojive s trudnoćom.

· Fibroidni tumori uterusa nespojivi s trudnoćom.

4

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Reakcije preosjetljivosti na antibiotike

· Puregon može sadržavati streptomicin i/ili neomicin u tragovima. Ti antibiotici u osjetljivih osoba mogu izazvati reakcije preosjeljivosti.

Procjena neplodnosti prije početka liječenja

· Prije početka liječenja potrebno je na odgovarajući način procijeniti plodnost para. Osobito, bolesnike treba pregledati na hipotireozu, adrenokortikalnu insuficijenciju, hiperprolaktinemiju i tumore hipofize ili hipotalamusa te primijeniti odgovarajuće specifično liječenje.

U žena

Sindrom hiperstimulacije jajnika (engl. Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS)

OHSS je medicinski događaj koji se razlikuje od nekompliciranog povećanja jajnika. Klinički znakovi i simptomi blagog do umjerenog OHSS-a su bol u abdomenu, mučnina, proljev, blago do umjereno povećanje jajnika i ciste jajnika. Teški OHSS može biti životno opasan. Klinički znakovi i simptomi teškog OHSS-a su velike ciste jajnika, akutna bol u abdomenu, ascites, pleuralni izljev, hidrotoraks, dispneja, oligurija, hematološki poremećaji i povećanje tjelesne težine. U rijetkim slučajevima može nastati venska ili arterijska tromboembolija povezana s OHSS-om. Također su prijavljeni prolazni poremećeni nalazi pretraga jetrene funkcije, povezani s OHSS-om, koji ukazuju na poremećaj funkcije jetre, sa ili bez morfoloških promjena utvrđenih biopsijom jetre.

OHSS može biti uzrokovan primjenom humanog korionskog gonadotropina (hCG) i trudnoćom (endogeni hCG). Rani OHSS obično nastaje unutar 10 dana nakon primjene hCG-a i može biti povezan s prekomjernim odgovorom jajnika na stimulaciju gonadotropinima. Kasni OHSS nastaje više od 10 dana nakon primjene hCG-a, kao posljedica hormonskih promjena u trudnoći. Zbog rizika od razvoja OHSS-a, bolesnice treba nadzirati najmanje dva tjedna nakon primjene hCG-a.

Žene s poznatim rizičnim faktorima za jaki odgovor jajnika mogu biti posebno sklone razvoju OHSS-a tijekom ili nakon liječenja lijekom Puregon. U žena koje prolaze prvi ciklus stimulacije jajnika, u kojih su rizični faktori samo djelomično poznati, preporučuje se pažljivo promatranje zbog ranih znakova i simptoma OHSS-a.

Potrebno je slijediti trenutačnu kliničku praksu za smanjenje rizika od OHSS-a tijekom postupka potpomognute oplodnje (engl. Assisted Reproductive Technology, ART). Kako bi se smanjio rizik od OHSS-a, važno je pridržavati se preporučene doze i režima liječenja lijekom Puregon te pažljivo pratiti odgovor jajnika. Kako bi se pratio rizik od OHSS-a, potrebne su ultrazvučne procjene razvoja folikula prije liječenja i u redovitim vremenskim razmacima tijekom liječenja; istodobno određivanje koncentracije estradiola u serumu također može biti korisno. Kod medicinski potpomognute oplodnje postoji povećan rizik od OHSS-a s 18 ili više folikula promjera 11 mm ili više.

Ako se razvije OHSS, potrebno je uvesti i slijediti standardno i odgovarajuće liječenje OHSS-a.

Višeplodna trudnoća

Kod svih liječenja gonadotropinima, uključujući i Puregon, zabilježene su višeplodne trudnoće i porođaji. Višeplodna trudnoća, osobito s velikim brojem zametaka, nosi povećan rizik štetnih ishoda za majku (komplikacije tijekom trudnoće i porođaja) i plod (niska porođajna težina). Kod žena s anovulacijskim ciklusima koje prolaze indukciju ovulacije, nadziranje razvoja folikula pomoću transvaginalnog ultrazvuka može pomoći da se odredi nastaviti ili ne s ciklusom kako bi se smanjio rizik od višeplodne trudnoće. Istodobno određivanje koncentracije estradiola u serumu također može biti korisno. Prije početka liječenja bolesnice se mora upozoriti na moguće rizike višeplodne trudnoće.

5

U žena koje prolaze postupke medicinski potpomognute oplodnje, rizik od višeplodne trudnoće većinom je povezan s brojem prenijetih embrija. Kad se primjenjuje za indukciju ovulacijskog ciklusa, odgovarajuća prilagodba(e) doze FSH trebala bi spriječiti razvoj većeg broja folikula.

Ektopična trudnoća

U neplodnih žena koje se podvrgavaju postupcima potpomognute oplodnje povećana je incidencija ektopičnih trudnoća. Stoga je važno rano ultrazvučno potvrditi da se radi o materničnoj trudnoći.

Spontani pobačaji

Stope spontanih pobačaja veće su u žena koje se podvrgavaju postupku potpomognute oplodnje nego u općoj populaciji.

Krvožilne komplikacije

Tromboembolijski događaji, kako oni povezani tako i oni nepovezani s OHSS-om, prijavljeni su nakon liječenja gonadotropinima, uključujući Puregon. Intravaskularna tromboza, koja može nastati u venskim ili arterijskim žilama, može dovesti do smanjenog dotoka krvi do vitalnih organa ili ekstremiteta. U žena s općenito prepoznatim rizičnim faktorima za tromboembolijske događaje, kao što je osobna ili obiteljska anamneza, jaka pretilost ili trombofilija, liječenje gonadotropinima, uključujući Puregon, može dalje povećati taj rizik. U tih žena potrebno je odvagnuti koristi primjene gonadotropina, uključujući Puregon, u odnosu na rizike. Međutim, potrebno je istaknuti da sama trudnoća također nosi povećan rizik od tromboze.

Prirođene malformacije

Incidencija prirođenih malformacija nakon postupka potpomognute oplodnje može biti neznatno veća nego nakon spontanog začeća. Smatra se da su razlog tome razlike u osobinama roditelja (npr. dob majke, osobine sperme) kao i višeplodne trudnoće.

Torzija jajnika

Nakon liječenja gonadotropinima, uključujući Puregon, prijavljena je torzija jajnika. Torzija jajnika mogla bi biti povezana s ostalim rizičnim faktorima kao što su OHSS, trudnoća, ranija operacija u abdomenu, torzija jajnika u anamnezi, postojeća ili ranija cista jajnika i policistični jajnici. Oštećenje jajnika zbog smanjene opskrbe krvlju može se umanjiti ranom dijagnozom i hitnom detorzijom (odvrtanjem).

Novotvorine jajnika i drugih reproduktivnih organa

U žena koje su više puta uzimale terapiju radi liječenja neplodnosti prijavljene su benigne i maligne novotvorine na jajnicima i drugim reproduktivnim organima. Nije utvrđeno povećava li liječenje gonadotropinima rizik za razvoj tih tumora u neplodnih žena.

Druga medicinska stanja

Prije početka liječenja lijekom Puregon potrebno je procijeniti i zdravstvena stanja koja su kontraindikacija za trudnoću.

U muškaraca

Primarno zatajenje testisa

Povišene koncentracije endogenog FSH-a u muškaraca ukazuju na primarno zatajenje testisa. Takvi bolesnici neće odgovoriti na liječenje lijekom Puregon i hCG-om.

Benzilni alkohol

Benzilni alkohol može uzrokovati anafilaktoidne reakcije.

Velike količine benzilnog alkohola mogu uzrokovati metaboličku acidozu. Nužno je poduzeti posebne mjere opreza pri propisivanju lijeka Puregon trudnicama ili dojiljama, kao i bolesnicima s bolešću jetre ili bubrega.

6

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po injekciji, tj. zanemarive količine natrija.

Istodobna primjena lijeka Puregon i klomifencitrata može pojačati folikularni odgovor. Nakon desenzibilizacije hipofize agonistom GnRH-a, za postizanje odgovarajućeg folikularnog odgovora može biti potrebna veća doza lijeka Puregon.

Plodnost

Puregon se koristi u liječenju žena koje su podvrgnute poticanju ili kontroliranoj hiperstimulaciji jajnika u sklopu postupaka medicinski potpomognute oplodnje. U muškaraca se Puregon koristi u liječenju nedostatne spermatogeneze uslijed hipogonadotropnog hipogonadizma. Za doziranje i način primjene, vidjeti dio 4.2.

Trudnoća

Puregon nije indiciran za primjenu u trudnoći. Nema dovoljno kliničkih podataka da bi se mogao isključiti teratogeni učinak rekombinantnog FSH-a ako ga je žena nenamjerno uzimala za vrijeme trudnoće. Međutim, do danas nije prijavljen malformacijski učinak. Istraživanja na životinjama nisu pokazala teratogene učinke.

Dojenje

Nema podataka iz kliničkih ispitivanja ili istraživanja na životinjama o izlučivanju folitropina beta u majčino mlijeko. Zbog njegove velike molekularne težine, nije vjerojatno da se izlučuje u majčino mlijeko u ljudi. Kad bi se folitropin beta izlučivao u majčino mlijeko u ljudi, razgradio bi se u gastrointestinalnom traktu dojenčeta. Folitropin beta može utjecati na stvaranje mlijeka.

Puregon ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Klinička primjena lijeka Puregon intramuskularnim ili supkutanim putem može izazvati lokalne reakcije na mjestu injiciranja (u 3% svih liječenih bolesnika). Većina tih lokalnih reakcija su blage i prolazne. Generalizirane reakcije preosjetljivosti zabilježene su manje često (u oko 0,2% svih bolesnika liječenih folitropinom beta). Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi anafilaktičkih reakcija (uključujući one koji su zahtijevali hospitalizaciju).

Liječenje žena:

Znakovi i simptomi povezani sa sindromom hiperstimulacije jajnika (OHSS) prijavljeni su u približno 4% žena liječenih folitropinom beta u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.4). Nuspojave povezane s tim sindromom uključuju bol i/ili kongestiju u zdjelici, abdominalnu bol i/ili distenziju, tegobe s dojkama i povećanje jajnika.

U sljedećoj su tablici nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet u žena liječenih folitropinom beta navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti; često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

7

900988-3103626Klasifikacija organskih sustava Učestalost Nuspojava Poremećaji probavnog sustava često distenzija abdomena bol u abdomenu manje često nelagoda u abdomenu konstipacija proljev mučnina Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki često OHSS bol u zdjelici manje često tegobe s dojkama1 metroragija cista jajnika povećanje jajnika torzija jajnika povećanje uterusa vaginalno krvarenje Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene često reakcija na mjestu injiciranja2 manje često opća reakcija preosjetljivosti3 1. Tegobe s dojkama uključuju osjetljivost, bol i/ili nabreklost te bolne bradavice.

2. Lokalne reakcije na mjestu injiciranja uključuju: stvaranje modrica, bol, crvenilo, oticanje i svrbež. 3. Opća reakcija preosjetljivosti uključuje eritem, urtikariju, osip i pruritus.

Osim navedenog, prijavljene su izvanmaternične trudnoće, pobačaji i višeplodne trudnoće. Smatraju se povezanima s medicinski potpomognutom oplodnjom ili posljedičnom trudnoćom.

Kao i liječenje drugim gonadotropinima, liječenje folitropinom beta i hCG-om se u rijetkim slučajevima povezuje s tromboembolijom.

Liječenje muškaraca:

U sljedećoj su tablici prikazane nuspojave folitropina beta prijavljene u muškaraca u kliničkom ispitivanju (30 bolesnika je primilo dozu) i nakon stavljanja lijeka u promet, navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti; često (≥1/100 i <1/10) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

1. Nuspojave prijavljene samo jednom navedene su kao česte jer jedna prijava povisi učestalost iznad 1%. 2. Lokalne reakcije na mjestu injiciranja uključuju induraciju i bol.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865622322487900988482506Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nema dostupnih podataka o akutnoj toksičnosti lijeka Puregon u ljudi, ali je u istraživanjima na životinjama pokazano da je akutna toksičnost lijeka Puregon i urinarnih gonadotropina vrlo niska. Previsoke doze FSH-a mogu izazvati hiperstimulaciju jajnika (vidjeti dio 4.4).

8

Farmakoterapijska skupina: spolni hormoni i ostali pripravci koji djeluju na spolni sustav, gonadotropini; ATK oznaka: G03G A06.

Puregon sadrži rekombinantni FSH, koji se proizvodi tehnologijom rekombinantne DNK pomoću stanične linije jajnika kineskog hrčka, koja se transfecira podvrstom gena humanog FSH-a. Primarni slijed aminokiselina identičan je onom kod prirodnog humanog FSH-a. Poznato je da postoje male razlike u strukturi lanca ugljikohidrata.

Mehanizam djelovanja

FSH je neophodan za normalni rast i sazrijevanje folikula kao i za proizvodnju steroida u gonadama. U žena je razina FSH-a ključna za početak i duljinu folikularnog razvoja te posljedično za trenutak sazrijevanja i broj folikula koji će sazrijeti. Puregon se stoga može koristiti za stimulaciju folikularnog razvoja i proizvodnju steroida u određenim slučajevima poremećaja funkcije spolnih žlijezda. Nadalje, Puregon se može koristiti za poticanje razvoja većeg broja folikula u postupcima medicinski potpomognute oplodnje [npr. in vitro oplodnja/prijenos embrija (IVF/ET), prijenos gamete u jajovod (GIFT) ili intracitoplazmatsko injiciranje spermija (ICSI)]. Nakon liječenja lijekom Puregon obično slijedi primjena hCG-a kako bi se potaknula posljednja faza sazrijevanja folikula, ponovna uspostava mejoze i ruptura folikula.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U kliničkim ispitivanjima u kojima se uspoređivala primjena rekombinantnog FSH-a (folitropin beta) i urinarnog FSH-a za kontroliranu stimulaciju jajnika u žena uključenih u postupak medicinski potpomognute oplodnje i za poticanje ovulacije (vidjeti tablice 1 i 2 u nastavku), Puregon se pokazao potentnijim od urinarnog FSH-a u smislu manje ukupne doze i kraćeg trajanja liječenja potrebnog za poticanje folikularnog sazrijevanja.

Kad se primjenjivao za kontroliranu stimulaciju jajnika, ishod liječenja lijekom Puregon bio je veći broj dobivenih oocita pri nižoj ukupnoj dozi i kraćem trajanju liječenja u usporedbi s urinarnim FSH.

Tablica 1: Rezultati Ispitivanja 37 608 (randomizirano, grupno komparativno kliničko ispitivanje usporedbe sigurnosti i djelotvornosti lijeka Puregon i urinarnog FSH-a u kontroliranoj stimulaciji jajnika).

* Razlike između 2 skupine su bile statistički značajne (p  0,05).

Kad se primjenjivao za poticanje ovulacije, medijan ukupne doze lijeka Puregon je bio manji, a medijan trajanja liječenja kraći nego kod primjene urinarnog FSH-a.

Tablica 2: Rezultati Ispitivanja 37 609 (randomizirano, grupno komparativno kliničko ispitivanje usporedbe sigurnosti i djelotvornosti lijeka Puregon i urinarnog FSH-a u poticanju ovulacije).

9

* Razlike između 2 skupine bile su statistički značajne (p0,05).

a ograničeno na žene s potaknutom ovulacijom (Puregon, n=76; u-FSH, n=42).

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene lijeka Puregon maksimalna koncentracija FSH-a postiže se unutar otprilike 12 sati. Zbog postupnog otpuštanja s mjesta injiciranja i poluvremena eliminacije od oko 40 sati (u rasponu od 12 do 70 sati), razine FSH-a ostaju povišene tijekom 24 do 48 sati. Zbog relativno dugog poluvremena eliminacije, ponovljena primjena iste doze dovest će do koncentracija FSH-a u plazmi koje su oko 1,5 do 2,5 puta veće nego nakon primjene jedne doze. Taj porast omogućava postizanje terapijskih koncentracija FSH-a.

Apsolutna bioraspoloživost lijeka Puregon nakon supkutane primjene iznosi oko 77%.

Distribucija, biotransformacija i eliminacija

Rekombinantni FSH biokemijski je vrlo sličan ljudskom urinarnom FSH pa se distribuira, metabolizira i izlučuje na isti način.

Primjena jedne doze lijeka Puregon u štakora nije izazvala značajne toksikološke učinke. U istraživanjima ponovljenih doza na štakorima (2 tjedna) i psima (13 tjedana), pri dozama do 100 puta većima od maksimalne doze za ljude, Puregon nije izazvao značajne toksikološke učinke. Amesov test i in vitro test kromosomskih aberacija s ljudskim limfocitima nisu pokazali mutageni potencijal lijeka Puregon.

Puregon otopina za injekciju sadrži: saharozu

natrijev citrat L-metionin polisorbat 20

benzilni alkohol vodu za injekcije.

Natrijev hidroksid i/ili kloridna kiselina mogu se koristiti za podešavanje pH.

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

3 godine.

Nakon što se iglom probije gumeni umetak uloška, lijek se smije čuvati najdulje 28 dana.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Uložak čuvati u vanjskom pakiranju.

Radi lakše uporabe, bolesnik može jednokratno čuvati Puregon na temperaturi od ili ispod 25 °C najdulje 3 mjeseca.

10

Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Puregon 150 IU/0,18 ml otopina za injekciju

0,18 ml otopine u ulošku volumena 1,5 ml (staklo tipa I ) sa sivim gumenim klipom i aluminijskim zatvaračem s gumenim umetkom.

Pakiranje od 1 uloška i 3 igle koji se koriste s brizgalicom Puregon Pen.

Uložak sadrži najmanje 225 IU aktivnosti FSH u 0,270 ml vodene otopine, što je dovoljno za ukupnu neto dozu od 150 IU.

Puregon 300 IU/0,36 ml otopina za injekciju

0,36 ml otopine u ulošku volumena 1,5 ml (staklo tipa I ) sa sivim gumenim klipom i aluminijskim zatvaračem s gumenim umetkom.

Pakiranje od 1 uloška i 6 igala koji se koriste s brizgalicom Puregon Pen.

Uložak sadrži najmanje 400 IU aktivnosti FSH u 0,480 ml vodene otopine, što je dovoljno za ukupnu neto dozu od 300 IU.

Puregon 600 IU/0,72 ml otopina za injekciju

0,72 ml otopine u ulošku volumena 1,5 ml (staklo tipa I ) sa sivim gumenim klipom i aluminijskim zatvaračem s gumenim umetkom.

Pakiranje od 1 uloška i 6 igala koji se koriste s brizgalicom Puregon Pen.

Uložak sadrži najmanje 700 IU aktivnosti FSH u 0,840 ml vodene otopine, što je dovoljno za ukupnu neto dozu od 600 IU.

Puregon 900 IU/1,08 ml otopina za injekciju

1,08 ml otopine u ulošku volumena 1,5 ml (staklo tipa I ) sa sivim gumenim klipom i aluminijskim zatvaračem s gumenim umetkom.

Pakiranje od 1 uloška i 9 igala koji se koriste s brizgalicom Puregon Pen.

Uložak sadrži najmanje 1025 IU aktivnosti FSH u 1,230 ml vodene otopine, što je dovoljno za ukupnu neto dozu od 900 IU.

Otopina se ne smije upotrijebiti ako sadrži čestice ili nije bistra.

Puregon otopina za injekciju namijenjena je za uporabu s brizgalicom Puregon Pen. Upute za uporabu brizgalice moraju se pažljivo slijediti.

Prije injiciranja iz uloška se moraju odstraniti mjehurići zraka (vidjeti upute za uporabu brizgalice). Čak i ako je bolesnik pravilno primijenio sve doze, nakon dovršetka primjene lijeka Puregon u ulošku može preostati mala količina Puregon otopine za injekciju. Bolesnike je potrebno uputiti da ne pokušavaju iskoristiti preostalu Puregon otopinu za injekciju, već da pravilno zbrinu uložak.

Prazni ulošci se ne smiju ponovno puniti.

Puregon ulošci izrađeni su tako da se u uložak ne može umiješati drugi lijek. Upotrijebljene igle moraju se ukloniti odmah po injiciranju.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Puregon otopina za injekciju sadrži folitropin beta, hormon poznat kao folikulostimulirajući hormon (FSH).

FSH pripada skupini gonadotropina, koji su važni za ljudsku plodnost i reprodukciju. U žena je FSH potreban za rast i razvoj folikula u jajnicima. Folikuli su male okrugle vrećice koje sadrže jajne stanice. U muškaraca je FSH potreban za stvaranje spermija.

Puregon se koristi za liječenje neplodnosti u sljedećim situacijama:

Žene

Puregon se može primjenjivati za izazivanje ovulacije u žena koje nemaju ovulaciju i nisu odgovorile na liječenje klomifen citratom.

U žena koje su uključene u postupke medicinski potpomognute oplodnje, uključujući izvantjelesnu oplodnju (IVF) i druge metode, Puregon može dovesti do razvoja većeg broja folikula.

Muškarci

Puregon se može koristiti za stvaranje spermija u muškaraca koji su neplodni zbog smanjene razine hormona.

Nemojte primjenjivati Puregon

U slučajevima:

· ako ste alergični na folitropin beta ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

· ako imate tumor jajnika, dojki, maternice, testisa ili mozga (hipofize ili hipotalamusa)

· ako imate jako ili nepravilno krvarenje iz rodnice nepoznatog uzroka

· ako Vam jajnici ne funkcioniraju zbog stanja koje se zove primarno zatajenje jajnika

· ako imate ciste na jajniku ili povećane jajnike, koji nisu posljedica sindroma policističnih jajnika (PCOS)

· ako imate nepravilnosti spolnih organa koje onemogućavaju normalnu trudnoću

· ako imate fibroidne tumore maternice koji onemogućavaju normalnu trudnoću

· ako ste muškarac i neplodni ste zbog stanja koje se zove primarno zatajenje testisa.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego primijenite Puregon:

· ako ste imali alergijsku reakciju na neke antibiotike (neomicin i/ili streptomicin)

· ako imate tegobe s hipofizom ili hipotalamusom koje nisu pod kontrolom

· ako imate smanjenu aktivnost štitne žlijezde (hipotireozu)

· ako Vam nadbubrežne žlijezde ne rade ispravno (adrenokortikalna insuficijencija)

· ako imate visoke razine prolaktina u krvi (hiperprolaktinemija)

· ako imate neka druga zdravstvena stanja (na primjer, šećernu bolest, srčanu bolest ili neku drugu dugotrajnu bolest).

Ako ste žena:

Sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS)

Vaš liječnik će redovito provjeravati učinak liječenja kako bi iz dana u dan mogao odabrati pravilnu dozu lijeka Puregon. Možda ćete obavljati redovne ultrazvučne preglede jajnika. Liječnik Vam također može provjeriti razine hormona u krvi. Ovo je vrlo važno jer previsoka doza FSH-a može dovesti do rijetkih ali ozbiljnih komplikacija kada su jajnici pretjerano stimulirani pa rastući folikuli mogu postati veći nego što je normalno. To se ozbiljno medicinsko stanje zove sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS). U rijetkim slučajevima, teški oblik OHSS-a može biti životno opasan. OHSS uzrokuje iznenadno nakupljanje tekućine u području trbuha i prsnog koša i može uzrokovati stvaranje krvnih ugrušaka. Ako primijetite jako napuhnut trbuh, bol u području trbuha (abdomena), mučninu, povraćanje, iznenadno povećanje tjelesne težine zbog nakupljanja tekućine, proljev, smanjeno mokrenje ili otežano disanje, odmah se javite liječniku (također pogledajte dio

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Doziranje u žena

Vaš liječnik će odrediti početnu dozu koja se može prilagođavati tijekom liječenja. Detalji o režimima liječenja navedeni su u nastavku.

Postoje velike razlike među ženama u odgovoru jajnika na FSH, zbog čega nije moguće odrediti režim doziranja koji bi bio prikladan za sve bolesnice. Kako bi odredio pravilnu dozu, Vaš liječnik će provjeravati rast folikula ultrazvukom i mjerenjem količine estradiola (ženskog spolnog hormona) u krvi.

* Žene koje nemaju ovulaciju

Liječnik će odrediti početnu dozu. Ta se doza daje najmanje sedam dana. Ako nema odgovora jajnika, dnevna doza će se postupno povećavati dok rast folikula i/ili koncentracije estradiola u plazmi ne ukažu na dobar odgovor. Nakon toga se dnevna doza održava sve dok se ne uoči folikul odgovarajuće veličine. Za to je obično dovoljno 7-14 dana liječenja. Tada se liječenje lijekom Puregon prekida i potiče se ovulacija davanjem humanog korionskog gonadotropina (hCG).

* Postupci medicinski potpomognute oplodnje, npr. izvantjelesna oplodnja (IVF)

Liječnik će odrediti početnu dozu. Ta se doza daje najmanje prva četiri dana. Nakon toga se doza može prilagoditi ovisno o odgovoru jajnika. Kad se ustanovi dovoljan broj folikula odgovarajuće veličine, davanjem hCG-a potiče se završna faza sazrijevanja folikula. Jajna stanica ili više njih vade se 34-35 sati kasnije.

Doziranje u muškaraca

Puregon se obično daje u dozi od 450 IU tjedno, većinom u tri odijeljene doze od 150 IU, u kombinaciji s drugim hormonom (hCG). Liječenje traje najmanje 3-4 mjeseca, što odgovara vremenu potrebnom za razvoj spermija i vremenu u kojemu se može očekivati poboljšanje. Ako nakon tog razdoblja nije započelo stvaranje spermija, liječenje se može nastaviti još najmanje 18 mjeseci.

Kako se daju injekcije

Puregon otopina za injekciju u ulošcima namijenjena je za primjenu u injekcijskoj brizgalici Puregon Pen. Morate pažljivo slijediti zasebne upute za uporabu brizgalice. Uložak ne smijete upotrijebiti ako otopina sadrži čestice ili nije bistra.

Koristeći brizgalicu, injekciju neposredno pod kožu (na primjer u donji dio trbuha) si možete dati sami, ili Vam je može dati partner/partnerica. Liječnik će Vam reći kada i na koji način to možete učiniti. Ako sami injicirate Puregon, pažljivo slijedite upute kako biste Puregon primijenili pravilno i uz minimalnu nelagodu.

Prva injekcija lijeka Puregon smije se dati samo u prisustvu liječnika ili medicinske sestre.

Čak i ako ste pravilno primijenili sve doze, nakon dovršetka primjene lijeka Puregon u ulošku može preostati mala količina lijeka. Ne pokušavajte iskoristiti preostali lijek. Nakon primjene posljednje doze uložak morate pravilno zbrinuti.

Ako primijenite više lijeka Puregon nego što ste trebali

Odmah obavijestite svog liječnika.

Prevelika doza lijeka Puregon može uzrokovati hiperstimulaciju jajnika (OHSS), što možete osjetiti kao bol u trbuhu. Ako Vas muče bolovi u trbuhu, odmah obavijestite liječnika. Također pogledajte dio 4 o mogućim nuspojavama.

Ako ste zaboravili primijeniti Puregon

Ako ste zaboravili primijeniti dozu, nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

 Javite se liječniku.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite:

znakove ozbiljne alergijske reakcije (anafilaktičke reakcije) kao što su oticanje lica, usana, grla ili jezika koje otežava gutanje ili disanje, nedostatak zraka i osjećaj gubitka svijesti.

Ozbiljne nuspojave u žena

Komplikacija liječenja FSH-om je hiperstimulacija jajnika. Prekomjerna stimulacija jajnika može prijeći u medicinsko stanje koje se zove sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS), što može predstavljati ozbiljan medicinski problem. Rizik se može smanjiti pažljivim praćenjem razvoja folikula tijekom liječenja. Vaš liječnik će Vam pregledavati jajnike ultrazvukom kako bi pažljivo pratio broj sazrijevajućih folikula. Vaš liječnik Vam također može provjeriti razine hormona u krvi. Prvi simptomi su bol u trbuhu, mučnina ili proljev. U težim slučajevima simptomi mogu uključivati povećanje jajnika, nakupljanje tekućine u trbuhu i/ili prsnom košu (što može uzrokovati iznenadno povećanje tjelesne težine zbog nakupljanja tekućine) i nastanak krvnih ugrušaka u cirkulaciji. Pogledajte upozorenja i mjere opreza u dijelu 2.

 Odmah se javite liječniku ako osjetite bolove u trbuhu ili ako se pojavi neki drugi simptom hiperstimulacije jajnika, čak i ako se to dogodi nekoliko dana nakon posljednje injekcije.

Ako ste žena:

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba) - glavobolja

- reakcije na mjestu injiciranja (kao što su nastajanje modrica, bol, crvenilo, oticanje i svrbež) - sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS)

- bol u zdjelici

- bol u trbuhu i/ili nadutost

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba) - tegobe s dojkama (uključujući osjetljivost)

- proljev, zatvor ili nelagoda u trbuhu - povećanje maternice

- mučnina

- reakcije preosjetljivosti (kao što su osip, crvenilo, koprivnjača i svrbež) - ciste ili povećanje jajnika

- torzija jajnika (bolno uvrtanje jajnika) - krvarenje iz rodnice

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

- krvni ugrušci (mogu se javiti i bez neželjene pretjerane stimulacije jajnika, pogledajte upozorenja i mjere opreza u dijelu 2).

Nuspojave nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) - alergijske reakcije:

· oticanje lica, usana, grla ili jezika koje otežava gutanje ili disanje, nedostatak zraka

· blijeda koža, slabi i ubrzani otkucaji srca ili osjećaj gubitka svijesti

Također su prijavljeni izvanmaternična trudnoća (ektopična trudnoća), pobačaj i višeplodna trudnoća. Te se nuspojave ne smatraju povezanima s primjenom lijeka Puregon nego s medicinski potpomognutom oplodnjom ili posljedičnom trudnoćom.

Ako ste muškarac:

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba) - akne

- reakcije na mjestu injiciranja (kao što su otvrdnuće i bol) - glavobolja

- osip

- razvoj dojki - cista testisa

Nuspojave nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) - alergijske reakcije:

· oticanje lica, usana, grla ili jezika koje otežava gutanje ili disanje, nedostatak zraka

· blijeda koža, slabi i ubrzani otkucaji srca ili osjećaj gubitka svijesti

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Čuvanje u ljekarni

Čuvati na temperaturi od 2 °C do 8 °C (u hladnjaku). Ne zamrzavati.

Čuvanje kod bolesnika Imate dvije mogućnosti:

1. Čuvati na temperaturi od 2 °C do 8 °C (u hladnjaku). Ne zamrzavati.

2. Čuvati jednokratno na temperaturi od ili ispod 25 °C (sobnoj temperaturi) najdulje 3 mjeseca.

Zabilježite kada ste lijek počeli čuvati izvan hladnjaka.

Uloške čuvati u vanjskom pakiranju.

Nakon što se iglom probije gumeni umetak uloška, lijek se smije čuvati najdulje 28 dana. Zabilježite dan prve uporabe uloška u tablicu doziranja, kako je navedeno u Priručniku za uporabu brizgalice Puregon Pen.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji iza oznake "EXP". Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Upotrijebljene igle morate ukloniti odmah po injiciranju. U uložak ne smijete umiješati drugi lijek.

Prazni ulošci se ne smiju ponovno puniti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Puregon sadrži

· Jedan uložak sadrži djelatnu tvar folitropin beta, hormon poznat kao folikulostimulirajući hormon (FSH), u koncentraciji od 833 IU/ml vodene otopine.

· Drugi sastojci su saharoza, natrijev citrat, L-metionin, polisorbat 20 i benzilni alkohol u vodi za injekcije. Natrijev hidroksid i/ili kloridna kiselina mogu se koristiti za podešavanje pH.

Kako Puregon izgleda i sadržaj pakiranja

Puregon otopina za injekciju (injekcija) je bistra, bezbojna tekućina. Dostupna je u staklenim ulošcima, u pakiranju od 1 uloška.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač N.V. Organon

Kloosterstraat 6 5349 AB Oss Nizozemska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Organon Belgium

Tél/Tel: 0080066550123 (+32 2 2418100) [email protected]

Bъlgariя

Organon (I.A.) B.V. - klon Bъlgariя Tel.: +359 2 806 3030 [email protected]

Česká republika

Organon Czech Republic s.r.o. Tel: +420 233 010 300 [email protected]

Lietuva

Organon Pharma B.V. Lithuania atstovybė Tel.: +370 52041693 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg Organon Belgium

Tél/Tel: 0080066550123 (+32 2 2418100) [email protected]

Magyarország Organon Hungary Kft. Tel.: +36 1 766 1963

[email protected]

Danmark

Organon Denmark ApS Tlf: +45 4484 6800

[email protected]

Deutschland

Organon Healthcare GmbH

Tel.: 0800 3384 726 (+49 (0) 89 2040022 10) [email protected]

Eesti

Organon Pharma B.V. Estonian RO Tel: +372 66 61 300 [email protected]

Ελλάδα BIANEΞ Α.Ε.

Τηλ: +30 210 80091 11 [email protected]

España

Organon Salud, S.L. Tel: +34 91 591 12 79

[email protected]

France Organon France

Tél: +33 (0) 1 57 77 32 00

Hrvatska

Organon Pharma d.o.o. Tel: +385 1 638 4530 [email protected]

Ireland

Organon Pharma (Ireland) Limited Tel: +353 15828260 [email protected]

Ísland Vistor hf.

Sími: + 354 535 7000

Italia

Organon Italia S.r.l. Tel: +39 06 90259059

[email protected]

Malta

Organon Pharma B.V., Cyprus branch Tel: +356 2277 8116 [email protected]

Nederland N.V. Organon

Tel: 00800 66550123 (+32 2 2418100) [email protected]

Norge

Organon Norway AS Tlf: +47 24 14 56 60

[email protected]

Österreich

Organon Healthcare GmbH Tel: +49 (0) 89 2040022 10 [email protected]

Polska

Organon Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 105 50 01 [email protected]

Portugal

Organon Portugal, Sociedade Unipessoal Lda. Tel: +351 218705500

[email protected]

România

Organon Biosciences S.R.L. Tel: +40 21 527 29 90 [email protected]

Slovenija

Organon Pharma B.V., Oss, podružnica Ljubljana Tel: +386 1 300 10 80 [email protected]

Slovenská republika Organon Slovakia s. r. o. Tel: +421 2 44 88 98 88 [email protected]

Suomi/Finland Organon Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0) 29 170 3520 [email protected]

Κύπρος

Organon Pharma B.V., Cyprus branch Τηλ: +357 22866730 [email protected]

Latvija

Ārvalsts komersanta “Organon Pharma B.V.” pārstāvniecība

Tel: +371 66968876 [email protected]

Sverige

Organon Sweden AB Tel: +46 8 502 597 00

[email protected]

United Kingdom (Northern Ireland) Organon Pharma (UK) Limited

Tel: +44 (0) 208 159 3593 [email protected]

Ova uputa je zadnji puta revidirana u mjesec GGGG.

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

PRILOG IV.

ZNANSTVENI ZAKLJUČCI I RAZLOZI ZA IZMJENU UVJETA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Znanstveni zaključci

Uzimajući u obzir PRAC-ovo izvješće o ocjeni periodičkog(ih) izvješća o neškodljivosti lijeka (PSUR) za folitropin beta, znanstveni zaključci PRAC-a su sljedeći:

S obzirom na dostupne podatke o anafilaktičkoj reakciji iz spontanih prijava, uključujući slučajeve s bliskom vremenskom povezanošću, PRAC smatra da je uzročno-posljedična povezanost između folitropina beta i anafilaktičke reakcije barem razumna mogućnost. PRAC je zaključio da je shodno tome potrebno izmijeniti informacije o lijeku za lijekove koji sadrže folitropin beta.

Nakon pregleda PRAC-ove preporuke, CHMP je suglasan sa sveukupnim zaključcima koje je donio PRAC i razlozima za takvu preporuku.

Razlozi za izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Na temelju znanstvenih zaključaka za folitropin beta, CHMP smatra da je omjer koristi i rizika lijeka(ova) koji sadrži(e) folitropin beta nepromijenjen, uz predložene izmjene informacija o lijeku.

CHMP preporučuje izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet.