ProHance 0,5 mmol/ml otopina za injekciju

Ovaj lijek se koristi isključivo u dijagnostičke svrhe.

ProHance je indiciran u odraslih i djece bilo koje dobi za:

- Poboljšanje kontrasta pri oslikavanju magnetskom rezonancijom (MRI) kranijalnog, spinalnog i medularnog područja.

ProHance se takoĎer može koristiti za oslikavanje magnetskom rezonancijom kod patologije cijelog tijela.

Dopušta vizualizaciju anatomskih struktura ili abnormalnih lezija i pomaže diferenciranju izmeĎu zdravih i patoloških tkiva.

ProHance se smije primijeniti samo kad su dijagnostičke informacije neophodne, a ne mogu se dobiti oslikavanjem magnetskom rezonancijom (MRI) bez primjene kontrasta.

Doziranje

Potrebno je primijeniti najnižu dozu koja osigurava dovoljno pojačanje prikaza za dijagnostičke svrhe. Dozu treba izračunati prema tjelesnoj težini bolesnika i ona ne smije prelaziti preporučenu dozu po kilogramu tjelesne težine navedenu u ovom poglavlju.

Preporučena doza u odraslih i djece je 0,1 mmol/kg otopine koncentracije 0,5 mmol/ml (0,2 ml/kg).

U nekim iznimnim slučajevima, kao što su potvrda jedinstvenosti metastaza ili identifikacija

leptomeningealnih tumora, može se primijeniti druga injekcija od 0,2 mmol/kg.

1

60492649817100

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

ProHance se kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) i kod bolesnika tijekom perioperativnog razdoblja transplantacije jetre, smije primjenjivati samo nakon pažljive procjene omjera rizika i koristi te ako su dijagnostički podaci neophodni, a nisu dostupni oslikavanjem magnetskom rezonancijom (MRI) bez primjene kontrasta (vidjeti dio 4.4). Ako je primjena lijeka ProHance neophodna, doza ne smije prelaziti 0,1 mmol/kg tjelesne težine. Ne smije se primijeniti više od jedne doze tijekom jednog pregleda. Budući da nema dostupnih podataka o ponovljenoj primjeni, ProHance injekcije se ne smiju ponavljati prije isteka vremenskog razdoblja izmeĎu injekcija od najmanje 7 dana.

NovoroĎenčad do 4 tjedna starosti i dojenčad do 1 godine života

S obzirom na nedovoljno razvijenu bubrežnu funkciju u novoroĎenčadi do 4 tjedna starosti i dojenčadi do 1 godine života, ProHance se kod tih bolesnika smije primijeniti samo nakon pažljive procjene i to u dozi koja ne smije prijeći 0,1 mmol/kg tjelesne težine. Ne smije se primijeniti više od jedne doze tijekom jednog pregleda. Budući da nema dostupnih podataka o ponovljenoj primjeni, ProHance injekcije se ne smiju ponavljati prije isteka vremenskog razdoblja izmeĎu injekcija od najmanje 7 dana.

MRI cijelog tijela se ne preporučuje u djece mlaĎe od 6 mjeseci.

Stariji (u dobi od 65 godina i više)

Prilagodba doze se ne smatra nužnom. Potreban je oprez u starijih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Način primjene:

ProHance se primjenjuje intravenskim putem.

- Kako bi se osiguralo injiciranje propisane doze, injekciju kontrasta bi trebao slijediti bolus od 5 ml otopine natrijevog klorida 9 g/l.

- Postupak oslikavanja trebao bi se provesti unutar sat vremena od injiciranja.

Upute za ručnu primjenu s pojedinačnom dozom

Otopinu treba izvući kroz čep pomoću sterilne štrcaljke i igle za jednokratnu primjenu. Izvucite količinu potrebnu za pretragu i odmah je ubrizgajte. Svi ostaci neiskorištenog kontrastnog sredstva moraju se zbrinuti nakon pretrage.

Upute za primjenu kod više od jednog bolesnika iz spremnika s 50 ml ili više

Kontrastno sredstvo mora se primijeniti pomoću automatskog injektora koji je odobren za višestruku primjenu.

Čep boce smije se probušiti samo jednom.

Veza izmeĎu injektora i bolesnika (bolesnikova linija) mora se promijeniti nakon svakog bolesnika. Povezujuća cijev i sve jednokratne komponente sustava za ubrizgavanje moraju se zamijeniti u skladu s uputama proizvoĎača sustava za ubrizgavanje.

Treba se pridržavati uputa proizvoĎača ureĎaja.

24 sata nakon prvog otvaranja, sav neiskorišteni kontrastni materijal koji se nalazi u boci mora se baciti.

- Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Primjenjuje se isključivo intravenskim putem.

2

Provjeriti da je injekcija točno u veni. U slučaju ekstravazacije na mjestu injekcije može doći do pojave lokalnih reakcija nepodnošljivosti, koje zahtjevaju standardno lokalno liječenje.

Ne smije se primjenjivati intratekalno.

Bez obzira na injiciranu dozu, uvijek je prisutan rizik pojave reakcija preosjetljivosti.

Upozorenja

Sva MRI kontrastna sredstva mogu uzrokovati nastanak manjih ili većih reakcija preosjetljivosti, uključujući i one opasne po život. Mogu biti trenutne (u manje od 60 minuta) ili odgoĎene (do 7 dana). Anafilaktičke reakcije su trenutne i mogu biti fatalne. One nisu ovisne o dozi, mogu se javiti i kod prve primjene lijeka i uglavnom ih nije moguće predvidjeti.

Zbog rizika anafilaktičke reakcije neophodno je imati brzo dostupne sve potrebne resurse za zbrinjavanje u hitnim slučajevima (uključujući kolica za hitne slučajeve).

U slučaju pojave reakcije, korisno bi bilo provesti rano imunološko testiranje tih bolesnika te učiniti specijalistički alergološki pregled nakon najmanje 4 tjedna.

Bolesnici koji su već imali reakciju na prethodnu primjenu MRI kontrastnog sredstva koje sadrži gadolinij, koji navode alergiju u anamnezi, koji su imali alergijsku reakciju ili drugi oblik preosjetljivosti na neki lijek, imaju povećani rizik ponavljanja reakcije nakon primjene istog ili moguće nekog drugog kontrastnog sredstva te ih se smatra visoko rizičnim bolesnicima.

Anafilaktički šok uz ProHance je vrlo rijetko zabilježen.

Mjere opreza pri uporabi

Preosjetljivost na MRI kontrastna sredstva

Prije početka postupka:

- Identificirati visoko rizične bolesnike kroz detaljno uzetu anamnezu.

- Preporučuje se premedikacija kortikosteroidima i H1 antihistaminicima u bolesnika s najvišim rizikom za razvoj reakcija nepodnošljivosti (poznata nepodnošljivost na kontrastna sredstva). MeĎutim, premedikacija ne prevenira pojavu teškog ili fatalnog anafilaktičkog šoka.

Tijekom trajanja postupka potrebno je osigurati: - medicinski nadzor

- dostupan venski put

Nakon završetka postupka:

- nakon primjene kontrastnog sredstva, bolesnik mora ostati u opservaciji najmanje 30 minuta, jer se većina ozbiljnih nuspojava pojavi upravo unutar tog perioda.

- bolesnika je potrebno informirati o mogućnosti pojave odgoĎenih reakcija (do 7 dana) (vidjeti dio 4.8).

Oštećenje funkcije bubrega

Prije primjene lijeka ProHance, preporučuje se u rizičnih i starijih bolesnika provjeriti postojanje oštećenja funkcije bubrega odgovarajućim laboratorijskim pretragama.

Prijavljeni su slučajevi nefrogene sistemske fibroze (NSF) povezane s primjenom nekih kontrastnih sredstava koja sadrže gadolinij u bolesnika s akutnim ili kroničnim teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ili GFR<30 ml/min/1,73m2). Bolesnici koji će biti podvrgnuti

604926451150H A L transplantaciji jetre izloženi su posebnom riziku s obzirom na visoku incidenciju akutnog zatajenja M E D

60492649817100

bubrega u toj skupini bolesnika. S obzirom na mogućnost razvoja NSF-a prilikom primjene lijeka ProHance, isti se u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega i u bolesnika tijekom perioperativnog razdoblja transplantacije jetre, smije primjenjivati samo nakon pažljive procjene omjera rizika i koristi te ako su dijagnostički podaci neophodni, a nisu dostupni oslikavanjem magnetskom rezonancijom (MRI) bez primjene kontrasta.

Hemodijaliza provedena nedugo nakon primjene lijeka ProHance može biti korisna u uklanjanju lijeka ProHance iz organizma. Nema dokaza koji bi opravdali uvoĎenje hemodijalize u svrhu prevencije ili liječenja NFS-a u bolesnika koji još nisu podvrgnuti hemodijalizi.

Novorođenčad i dojenčad

Zbog nedovoljno razvijene bubrežne funkcije u novoroĎenčadi do 4 tjedna starosti i dojenčadi do 1 godine života, ProHance se u tih bolesnika smije primijeniti samo nakon pažljive procjene.

Stariji bolesnici

S obzirom na to da bubrežni klirens gadoteridola može biti smanjen u starijih bolesnika, posebno je važno kontrolirati postojanje poremećaja funkcije bubrega u bolesnika u dobi od 65 godina i više.

Poremećaji središnjeg živčanog sustava

U bolesnika koji boluju od epilepsije ili moždanih lezija postoji povećana vjerojatnost pojave konvulzija tijekom provoĎenja pretrage. Medicinski nadzor takvih bolesnika je nužan tijekom postupka. Potrebno je imati na raspolaganju svu opremu i lijekove za brzo liječenje mogućih konvulzija.

Gadoteridol se ne smije primjenjivati intratekalno. Pri intratekalnoj primjeni prijavljeni su ozbiljni, po život opasni slučajevi i slučajevi sa smrtnim ishodom, prvenstveno s neurološkim reakcijama (npr. koma, encefalopatija, napadaji).

Pomoćne tvari s poznatim učincima

Ovaj lijek sadrži natrij. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

Kombinacije koje je potrebno uzeti u obzir

Beta blokatori, vazoaktivne tvari, inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima, antagonisti angiotenzinskih receptora:

Ovi lijekovi smanjuju učinkovitost kardiovaskularnog kompenzatornog mehanizma za regulaciju poremećaja krvnog tlaka: liječnik se treba o tome informirati prije primjene gadolinijskog kompleksa i treba imati pripremljenu opremu za reanimaciju.

Trudnoća

Podaci o primjeni kontrastnih sredstava na bazi gadolinija, uključujući gadoteridol, kod trudnica su ograničeni. Gadolinij može proći kroz placentu. Nije poznato je li izloženost gadoliniju povezana sa štetnim učincima na fetus. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala nikakve štetne učinke, ni direktne ni indirektne, na reproduktivnu funkciju (vidjeti dio 5.3). ProHance se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće; tijekom trudnoće trebaju se obavljati samo apsolutno nužne pretrage, kada moguća korist

jasno nadmašuje rizik za majku i fetus.

Dojenje

4

Kontrastna sredstva na bazi gadolinija izlučuju se u majčino mlijeko u vrlo malim količinama (vidjeti dio 5.3). Prilikom primjene kliničkih doza, ne očekuju se učinci na dojenče zbog male količine koja se izluči u mlijeko i slabe apsorpcije iz crijeva. Odluku o nastavku dojenja ili njegovom prekidu na period od 24 sata nakon primjene lijeka ProHance, donose liječnik i majka koja doji dijete.

Plodnost

Tijekom ispitivanja plodnosti nije primijećen učinak na plodnost (vidjeti 5.3).

ProHance ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

U kliničkim ispitivanjima provedenim na 2827 bolesnika, 6,3% bolesnika je prijavilo nastanak neke nuspojave povezane s primjenom lijeka ProHance.

Nuspojave povezane s primjenom lijeka ProHance uglavnom su blagog do umjerenog intenziteta i prolaznog karaktera.

Nuspojava koja se najčešće primjećuje nakon primjene lijeka ProHance nakon stavljanja lijeka u promet je mučnina.

Kod reakcija preosjetljivosti, najčešće zabilježene reakcije su reakcije na koži koje mogu biti lokalizirane, proširene ili generalizirane. Ove reakcije se najčešće pojavljuju odmah (tijekom injiciranja ili unutar jednog sata od početka injiciranja), a ponekad su odgoĎene (od jedan sat do nekoliko dana nakon injekcije).

Trenutne kožne reakcije mogu obuhvaćati jedan ili više tipova kožnih, respiratornih i/ili kardiovaskularnih reakcija, koje se pojavljuju istovremeno ili uzastopno. Svaka od njih može biti prvi znak šoka, koji vrlo rijetko može rezultirati fatalnim ishodom.

Zabilježeni su izolirani slučajevi nefrogene sistemske fibroze (NSF) nakon primjene lijeka ProHance u bolesnika koji su istodobno primili neko drugo kontrastno sredstvo na bazi gadolinija (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave su razvrstane po organskim sustavima i prema učestalosti, temeljem sljedeće podjele: vrlo česte ( ≥ 1/10 ), česte ( ≥ 1/100 do<1/10 ), manje česte ( ≥1/1000 do<1/100 ), rijetke ( ≥1/10 000 do <1/1000 ), vrlo rijetke ( <1/10 000 ), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

*Anafilaktičke reakcije

Kao i uz ostale gadolinijske kelate, zabilježeni su slučajevi anafilaktičkih/ reakcija preosjetljivosti uz primjenu lijeka ProHance. Ove reakcije manifestirale su se s različitim stupnjem ozbiljnosti, uključujući anafilaktički šok ili smrtni ishod. Zahvaćale su jedan ili više organskih sustava i najčešće su to bili respiratorni sustav, kardiovaskularni sustav i/ili koža i sluznice. Najčešće prijavljivani simptomi uključuju stezanje u grlu, nadražaj grla, dispneju, nelagodu u prsnom košu, osjećaj vrućine, otežano gutanje, peckanje, otok ždrijela ili grla i hipotenziju.

** Vazovagalne reakcije

Vazovagalne reakcije, koje rijetko dovode i do vazovagalne sinkope prijavljene su tijekom ili neposredno nakon primjene ProHance. Često su one povezane s emocionalnim distresom ili bolnim/neugodnim stimulusima (npr. ubod igle za uvoĎenje venskog sistema). Popratni simptomi najčešće uključuju mučninu, omaglicu i pojačano znojenje.

U težim slučajevima može doći do razvoja sinkope, bolesnici su najčešće blijedi i oznojeni s poremećenim stanjem svijesti i bradikardijom. Uz to bolesnici često osjećaju strah, nemir, jaku slabost te imaju pojačanu salivaciju. Vrlo je važno pravovremeno raspoznavanje ove reakcije i njeno diferencijalno dijagnostičko razlikovanje od reakcije preosjetljivosti kako bi se čim prije poduzele odgovarajuće mjere liječenja za prestanak vagalne stimulacije.

*** Akutno zatajenje bubrega

Zabilježeni su slučajevi akutnog zatajenja bubrega u bolesnika s postojećim teškim bubrežnim oštećenjem.

Pedijatrijska populacija

Učestalost, priroda i težina nuspojava kod djece odgovaraju onim zabilježenim kod odraslih. MeĎutim, podaci su prikupljeni u jednom pedijatrijskom ispitivanju koje je uključivalo 103 djeteta izmeĎu 6 mjeseci i 20 godina.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

6049264309012Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da

5889625-368900988164223prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nisu zabilježeni slučajevi predoziranja.

U slučaju primjene vrlo visoke doze, potrebno je nadoknaditi gubitak vode i elektrolita odgovarajućom rehidracijom. Bubrežnu funkciju je potrebno pratiti tijekom najmanje tri dana.

ProHance se može iz tijela ukloniti hemodijalizom. MeĎutim, nije potvrĎeno da hemodijaliza pridonosi boljoj prevenciji nefrogene sistemske fibroze (NSF).

Farmakoterapijska skupina: Kontrastno sredstvo, kontrastno sredstvo za pretragu magnetskom rezonancijom, ATK oznaka: V08CA04

Gadoteridol je paramagnetsko, neionsko kontrastno sredstvo za pretragu magnetskom rezonancijom.

Gadoteridol, kada je prisutan u magnetskom polju, skraćuje vrijeme longitudinalne relaksacije u ciljanom području. U preporučenim dozama, ovaj efekt je posebno osjetljiv u ponderiranim T1 sekvencama vremena relaksacije.

- osmolalnost: 630 mOsm/kg

- viskoznost pri 20C: 2 mPa-S

Središnji živčani sustav

ProHance je procijenjen u tri klinička ispitivanja na ukupno 562 odrasle osobe (298 muškaraca, 264 žene) u dobi od 18 do 87 godina koje su imale indikaciju za MRI intrakranijalne ili spinalne patologije. Svi bolesnici primili su jednu intravensku dozu lijeka ProHance od 0,1 mmol/kg. Pojačanje kontrasta na snimkama zabilježeno je u svim ispitivanjima kod najmanje 70% bolesnika s patologijom mozga i kod najmanje 57% s patologijom kralježnice. Injekcijom kontrasta kod tumora mozga i kralježnice dobivene su dodatne informacije kod 43% do 76% bolesnika. Dijagnoze su se promijenile iz pred-kontrastnih do post-kontrastnih snimaka u 54% -84% slučajeva za bolest mozga i 33% do 76% za patologiju kralježnice.

Jedno ispitivanje provedeno je kako bi se procijenila djelotvornost visoke doze (0,3 mmol/kg dane kao kumulativne dvije injekcije od 0,1 mmol/kg + 0,2 mmol/kg) lijeka ProHance u MRI snimanju moždanih metastaza u 67 bolesnika. I slijepa i otvorena očitanja snimaka potvrdila su značajno veći broj metastatskih lezija otkrivenih pri dozi od 0,3 mmol/kg u usporedbi s dozom od 0,1 mmol/kg. Dodatne dijagnostičke informacije vezano uz broj lezija, poboljšanu vizualizaciju lezije i bolju definiciju granica lezije pri 0,3 mmol/kg dobivene su u 64% do 78% slučajeva, ovisno o očitanjima.

ProHance je takoĎer procijenjen u kliničkom ispitivanju provedenom na 103 djece (54 dječaka i 49 djevojčica) u dobi od 2 do 20 godina koja su imala indikaciju za MRI mozga ili kralježnice. ProHance je primijenjen u jednoj pojedinačnoj dozi od 0,1 mmol/kg. MRI pojačanje kontrasta snimke zabilježeno je u približno 60% snimaka, a dodatne dijagnostičke informacije dobivene su u 30-95% snimaka.

Glava i vrat

ProHance je procijenjen u dozi od 0,10 mmol/kg u dva ispitivanja sa slijepim očitanjima na ukupno 133 odrasle osobe (74 muškarca, 59 žena) u rasponu dobi od 19 do 76 godina koji su imali indikaciju

604926433636H A ekstrakranijalne ili ekstraspinalne MRI glave i vrata. U približno 75-82% snimaka primijećeno je L M E D

60492649817100

pojačanje kontrasta. U 45-48% snimaka injektirani kontrast pružio je dodatne dijagnostičke informacije.

Patologija mišićno-koštanog sustava i mekih tkiva

Ispitivanje je provedeno na 174 bolesnika (107 muškaraca, 66 žena, 1 nepoznati spol) u dobi od 11 do 83 godine za koje se sumnjalo da imaju patologiju mišićno-koštanog sustava ili mekih tkiva (primarni ili sekundarni tumori i ne-akutne upalne bolesti). Za analizu učinkovitosti snimanja, 137 bolesnika je bilo snimljeno s 0,10 mmol/kg i 56 bolesnika s 0,30 mmol/kg (uglavnom primarni ili sekundarni tumori, reumatoidni artritis i ne-akutna upalna bolest). Rezultati pokazuju da statički i dinamički snimak pri dozi od 0,10 ili 0,30 mmol/kg pruža dodatne dijagnostičke informacije u značajnom broju bolesnika u usporedbi sa snimkama prije doziranja u rasponu od 16% do 82% za statičko snimanje i 11% do 95% za dinamičko snimanje (sva očitanja).

Jetra

ProHance je procijenjen u jednom ispitivanju na 201 odraslom bolesniku (102 muškarca i 91 žena) s dobnim rasponom od 18 do 91 godine za koje je postojala jaka sumnja na fokalnu patologiju jetre. Procjene slijepih očitanja ukazivale su da snimke nakon doziranja pružaju dodatne dijagnostičke informacije, u 31% do 68% slučajeva u usporedbi sa snimkama prije doziranja. Dijagnoze su promijenjene injektiranjem kontrasta u 35% do 78% slučajeva.

Dojke

ProHance je procijenjen u dva klinička ispitivanja na 327 ženskih bolesnica u dobi od 20 do 79 godina i sumnji na patologiju dojke. Procjene slijepih očitanja snimaka pri 0,10 mmol/kg (111 bolesnica), 0,20 mmol/kg (109 bolesnica) i 0,30 mmol/kg (107 bolesnica) pokazuju da ProHance u svim dozama daje kontrastno pojačanje patologije dojke u 70% do 92% slučajeva te su dobivene dodatne informacije u 57% do 100% bolesnica (meĎu svim slijepim očitanjima iz 2 ispitivanja).

Modeliranje humane farmakokinetike dobro je opisano pomoću modela bieksponencijalnog raspada. Ion gadoteridola se brzo uklanja iz plazme i eliminira se urinom.

Analiza populacijske farmakokinetike provedena je korištenjem podataka o sustavnoj koncentraciji lijeka-vremena od 79 ispitanika (51 odrasli dobrovoljac uključujući 24 s oštećenom funkcijom bubrega i 28 pedijatrijskih bolesnika) u dobi od 5 do 73 godine nakon intravenske primjene gadoteridola. Simulacijski model pokazao je da se kinetika gadolinija do dobi od 2 godine može opisati modelom s dva odjeljka sa standardnim alometrijskim koeficijentima i kovarijantnim učinkom klirensa kreatinina (koji odražava brzinu glomerularne filtracije) na klirens gadolinija. Vrijednosti farmakokinetičkih parametara (koje se odnose na tjelesnu težinu odrasle osobe) bile su u skladu s fiziologijom za koju se pretpostavljalo da je temelj za distribuciju i eliminaciju lijeka ProHance.

Distribucija

Apsolutni volumen raspodjele (l) bio je manji u mlaĎih ispitanika, ali je taj učinak uvelike nadoknaĎen normalizacijom volumena po kg tjelesne težine. Za razliku od normaliziranog klirensa, normalizirani volumen distribucije nije se značajno promijenio s godinama, a pedijatrijske vrijednosti su bile unutar 15% vrijednosti za odrasle bez oštećenja bubrega. Vrijednosti volumena distribucije u plazmi za odrasle osobe bez oštećenja bubrega u kombiniranom skupu podataka iznosile su 205 ± 25 ml/kg. Poluživot distribucije (alfa) za odrasle osobe bez oštećenja bubrega iznosio je 0,235 ± 0,119 sati. MlaĎi ispitanici su bili povezani s nižim poluživotom distribucije, za 2-6 godina i 6-12 godina starosti iznosili su 60% odnosno 78% vrijednosti za odrasle bez oštećenja bubrega. Beta poluživot (eliminacija) za odrasle osobe bez oštećenja bubrega iznosio je 2,00 ± 0,437 sati. MlaĎi ispitanici bili su povezani s nižim poluživotom eliminacije, za 2-6 godina i 6-12 godina starosti iznosili su 66%

vrijednosti za odrasle.

Eliminacija

8

60492649817100

Vrijednosti klirensa plazme za odrasle osobe bez oštećenja bubrega bile su 1,38 ± 0,03 ml/min/kg. MlaĎi ispitanici bili su povezani s višim normaliziranim vrijednostima klirensa, u dobi od 2-6 godina i 6-12 godina, što je iznosilo 169%, odnosno 166% vrijednosti za odrasle bez oštećenja bubrega. Primijenjen je simulacijski pristup kako bi se procijenile posljedice korištenja režima doze mmol/kg u mlaĎe djece i novoroĎenčadi. Postojala je tendencija da mlaĎe dobne skupine imaju koncentracije niže od srednje vrijednosti za odrasle. Otkriveno je da se alfa poluživoti progresivno smanjuju s godinama, dok su beta poluživoti najniži u ispitanika u dobi od oko 2 godine. Najniži alfa poluživot iznosio je 25,5% (muški) i 26,1% (žene) vrijednosti za odrasle bez oštećenja bubrega za ispitanike od 0 do 1 mjesec. Najniži beta (eliminacijski) poluživot iznosio je 78,0% i 78,5% vrijednosti za odrasle bez oštećenja bubrega za ispitanike starosti od 12 do 24 mjeseca. Doziranje lijeka ProHance na temelju tjelesne težine za pedijatrijske ispitanike mlaĎe od 2 godine daje slične ili niže vrijednosti za AUC i Cmax od onih prijavljenih za odrasle i djecu stariju od 2 godine, što potvrĎuje da prilagodba doze nije potrebna za ovu pedijatrijsku populaciju.

Prosječno kumulativno izlučivanje mokraćom smanjeno je kod oštećene funkcije bubrega i iznosilo je 85,8% ± 13,4 injektirane doze 7 dana nakon doziranja u usporedbi s normalnim ispitanicima (94,4 ± 4,8% injektirane doze unutar 24 sata).

Tijekom hemodijalize stopa klirensa gadoteridola bila je usporediva s kreatininom i dušikom ureje u krvi (eng. blood urea nitrogen, BUN). Približno 72% injektirane doze je uklonjeno iz krvi nakon prvog postupka dijalize, 91% nakon drugog postupka dijalize i 98% nakon trećeg.

Ispitivanja jednokratnih doza na miševima i štakorima pokazala su da je maksimalna ne-letalna doza bila 7 mmol/kg odnosno 10 mmol/kg (više od 20 odnosno 30 puta veća od maksimalne kliničke doze od 0,3 mmol/kg).

Neke vakuolne promjene u renalnom kortikalnom epitelu, reverzibilne nakon prestanka liječenja, zabilježene su i u štakora i u pasa u 28-dnevnim ispitivanjima u dozama većim od 0,3 mmol/kg odnosno 1 mmol/kg.

ProHance nije pokazao genotoksične učinke u serijama in vitro i in vivo ispitivanja.

Budući da je ProHance namijenjen za jednokratnu primjenu i da nema genotoksični potencijal, nisu provedena ispitivanja karcinogenosti.

Ispitivanje plodnosti provedeno je na štakorima Sprague Dawley injiciranjem lijeka ProHance u maksimalnim razinama IV doze od 6 mmol/kg/dan. Nakon primjene lijeka ProHance nije dokazan učinak na reproduktivnu funkciju.

ProHance nije imao nepovoljnih učinaka na razvoj embrija ili fetusa, pri dnevnim dozama u kunića najmanje 60 puta, te u štakora najmanje 100 puta preporučene doze za ljude od 0,1 mmol/kg.

Nije dokazana mogućnost da uzrokuje lokalnu iritaciju nakon intraarterijske primjene.

Kalcijev kalteridol. Trometamol.

Kloridna kiselina ili natrijev hidroksid (za prilagodbu pH). Voda za injekcije.

9

60492649817100

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

3 godine.

Tijekom primjene: dokazana je fizikalno-kemijska stabilnost za vrijeme primjene za 24 sata na 25°C za pakiranja od 50 ml i 100 ml. S mikrobiološkog stajališta, rok trajanja i uvjeti skladištenja isključiva su odgovornost korisnika i ne smiju biti duži od 24 sata na 25°C.

Čuvati na temperaturi ispod 30°C u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Bočice od 5, 10, 15 i 20 ml (tip I staklo) zatvorene sivim butilnim čepom i aluminijskim zatvaračem. Kutija sadrži 1 bočicu (pojedinačna doza).

Bočice od 50 i 100 ml (tip I staklo) zatvorene sivim butilnim čepom i aluminijskim zatvaračem. Kutija sadrži 1 bočicu (višestruka doza).

Bočice od 15, 20 i 50 ml (tip I staklo) zatvorene sivim butilnim čepom i aluminijskim zatvaračem sa setom za primjenu (štrcaljke za automatski injektor, produžna linija, šiljati i sigurnosni kateter 20G). Kutija sadrži 1 bočicu i set za primjenu.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Naljepnica za praćenje mora se odlijepiti s bočice te nalijepiti na bolesnikov karton kako bi se osigurao točan zapis o upotrijebljenom kontrastnom sredstvu koje sadrži gadolinij. TakoĎer je potrebno zabilježiti i primijenjenu dozu. Ako se koristi elektroničkii zdravstveni karton, u bolesnikov karton moraju biti uneseni naziv lijeka, broj serije i doza.

Upute za primjenu kod više od jednog bolesnika iz spremnika s 50 ml ili više

Kontrastno sredstvo mora se primijeniti pomoću automatskog injektora koji je odobren za višestruku primjenu.

Čep boce smije se probušiti samo jednom.

Veza izmeĎu injektora i bolesnika (bolesnikova linija) mora se promijeniti nakon svakog bolesnika. Povezujuća cijev i sve jednokratne komponente sustava za ubrizgavanje moraju se zamijeniti u skladu s uputama proizvoĎača sustava za ubrizgavanje.

Treba se pridržavati uputa proizvoĎača ureĎaja.

24 sata nakon prvog otvaranja, sav neiskorišteni kontrastni materijal koji se nalazi u boci mora se baciti.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Upotrijebljene bočice se moraju uništiti u skladu sa standardnim postupcima koji se primjenjuju na kontrastna sredstva za oslikavanje.

Ovaj lijek je kontrastno sredstvo za oslikavanje, koje sadrži gadoteridol. Propisan Vam je za pretragu magnetskom rezonancijom (MRI).

Ovaj lijek se koristi samo u dijagnostičke svrhe.

Nemojte primati ProHance 0,5 mmol/ml otopinu za injekciju:

- ako ste alergični (preosjetljivi) na gadoteridol ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

Upozorenja i mjere opreza

Prije pretrage magnetskom rezonancijom potrebno je sa sebe uklonti sve metalne predmete. Budući da ureĎaji za magnetsku rezonanciju koriste vrlo snažno magnetsko polje, obavijestite svog

liječnika ako imate ugraĎen elektrostimulator srca, vaskularnu kopču, implantat u unutarnjem uhu ili bilo koji drugi implantirani metalni objekt, posebice u Vašem oku.

Kao i kod svih ostalih kontrastnih sredstava za magnetsku rezonanciju, bez obzira na put primjene i dozu, postoji mogućnost pojave nuspojava, uglavnom minimalna, ali koje mogu biti životno ugrožavajuće. Ozbiljne reakcije se mogu pojaviti unutar sat vremena, dok se blaže reakcije mogu javiti i do 7 dana nakon primjene. One su nepredvidive, ali rizik njihove pojave je povećan ako ste već iskusili reakciju tijekom prethodne primjene kontrastnog sredstva za MRI (vidjeti dio

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Sigurnosne mjere i postupci koji se provode tijekom provoĎenja pretrage magnetskom rezonancijom primjenjivi su i prilikom uporabe lijeka ProHance za pojačanje kontrasta.

Zabilježene su prijave nefrogene sistemske fibroze (koja dovodi do otvrdnuća kože, a takoĎer može zahvatiti meka tkiva i unutrašnje organe), a koja se najčešće pojavljuje kod bolesnika kojima je ProHance primijenjen zajedno s drugim kontrastnim sredstvima na bazi gadolinija.

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba): - mučnina.

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

- glavobolja, osjećaj omaglice, osjećaj trnaca, poremećaj okusa, - pojačano suzenje,

- ubrzani puls,

- sniženi krvni tlak, navale vrućine, - povraćanje, suha usta,

- svrbež, koprivnjača (kožne promjene praćene svrbežom i peckanjem), osip,

- bol na mjestu primjene, reakcije na mjestu primjene (zbog difuzije lijeka izvan krvnih žila), umor.

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

- alergijske reakcije (najčešće zabilježeni simptomi uključuju stezanje u grlu, nadražaj grla, otežano disanje, nelagoda u prsnom košu, osjećaj vrućine, otežano gutanje, peckanje, otok ždrijela, nizak krvni tlak),

- tjeskoba,

- poremećaj koordinacije, napadaj grčeva (konvulzije), mentalni poremećaj, - zujanje u ušima,

- nepravilan rad srca,

- stezanje u grlu, kratkoća daha, curenje nosa, kašalj, prolazni prestanak disanja, piskanje pri disanju,

- bol u trbuhu, otok jezika, svrbež u usnoj šupljini, upala desni, proljev, - otok lica,

- ukočenost mišića,

- bol u prsnom košu, vrućica.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka) - malaksalost, gubitak svijesti,

- koma,

- zastoj rada srca (arest), - zastoj disanja,

- voda u plućima,

- ozbiljna anafilaktička reakcija koja uzrokuje oticanje lica ili grla, - zatajenje bubrega,

- vazovagalna reakcija (najčešće zabilježeni simptomi su: mučnina, omaglica i pojačano znojenje. U ozbiljnim slučajevima simptomi uključuju: bljedilo, pretjerano znojenje, usporene otkucaje srca i, moguće, gubitak svijesti. Nadalje, mogući su i sljedeći simptomi: strah, tjeskoba, uznemirenost, slabost, pojačano stvaranje sline).

Nuspojave u djece

Nuspojave povezane s lijekom ProHance zabilježene kod djece odgovaraju onima kod odraslih.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi ispod 30°C u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

S mikrobiološkog stajališta, višedozne bočice od 50 ml i 100 ml mogu se nakon otvaranja čuvati do 24 sata na 25°C.

Višedozne oblike treba koristiti samo s automatskim injektorom odobrenim za primjenu kod više od jednog bolesnika. Nakon svakog bolesnika potrebno je zamijeniti konektor izmeĎu injektora i bolesnika. Sve ostale komponente moraju se zamijeniti u skladu s uputama proizvoĎača injektora.

Nemojte nikada nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što ProHance 0,5 mmol/ml otopina za injekciju sadrži - Djelatna tvar je gadoteridol.

1 ml otopine za injekciju sadrži 279,3 mg gadoteridola (što odgovara 0,5 mmol/ml gadoteridola).

- Drugi sastojci su: kalcijev kalteridol, trometamol, kloridna kiselina ili natrijev hidroksid (vidjeti

dio 2) i voda za injekcije.

Kako ProHance 0,5 mmol/ml otopina za injekciju izgleda i sadržaj pakiranja

Ovaj lijek je dostupan u obliku otopine za injekciju u bočici, sa ili bez seta za primjenu.

Otopina za injekciju je bistra, bezbojna do žućkasta i bez vidljivih čestica.

Pojedinačna doza u bočici (od stakla) od 5, 10, 15 i 20 ml.

Pojedinačna doza u bočici (od stakla) od 15, 20 ili 50 ml s priloženim setom za primjenu putem automatskog injektora (štrcaljke za automatski injektor, produžna linija, šiljati i sigurnosni kateter 20G).

Višedozna bočica (od stakla) od 50 i 100 ml.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Bracco Imaging S.p.A.

Via Egidio Folli 50 20134 Milano Italija

Proizvođači

BRACCO IMAGING S.P.A. BIOINDUSTRY PARK VIA RIBES 5

10010 COLLERETTO GIACOSA (TO) ITALIJA

BIPSO GMBH

ROBERT-GERWIG-STR. 4 78224 SINGEN NJEMAČKA

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Mark Medical d.o.o.

Budmanijeva 5, 10 000 Zagreb

Tel: + 385 1 6065 444

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora (EGP) pod sljedećim nazivima:

Latvija, Estonija, Litva, Slovenija, MaĎarska, Rumunjska, Grčka, Portugal: ProHance

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u travnju 2025.

Ostali izvori informacija

Agencija će jednom godišnje ponoviti evaluaciju svih novih informacija o ovom lijeku i sukladno tome obnoviti ovu uputu ako to bude potrebno.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Prije primjene lijeka ProHance, preporučuje se u rizičnih i starijih bolesnika provjeriti postojanje oštećenja funkcije bubrega odgovarajućim laboratorijskim pretragama. Prijavljeni su slučajevi nefrogene sistemske fibroze (NSF) povezane s primjenom nekih kontrastnih sredstava koja sadrže gadolinij, u bolesnika s akutnim ili kroničnim teškim oštećenjem funkcije

bubrega (GFR <30 ml/min/1,73 m2). Bolesnici koji će biti podvrgnuti transplantaciji jetre izloženi su posebnom riziku s obzirom na visoku incidenciju akutnog zatajenja bubrega u toj skupini bolesnika. S obzirom na mogućnost razvoja NSF-a prilikom primjene lijeka ProHance, isti se u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega i u bolesnika tijekom perioperativnog razdoblja transplantacije jetre, smije primjenjivati samo nakon pažljive procjene omjera rizika i koristi te ako su dijagnostički podaci neophodni, a nisu dostupni oslikavanjem magnetskom rezonancijom (MRI) bez primjene kontrasta. Ako je primjena lijeka ProHance neophodna, doza ne smije prelaziti 0,1 mmol/kg tjelesne težine. Tijekom pretrage ne smije se primijeniti više od jedne doze. A s obzirom na to da nema podataka o ponovljenoj primjeni, ProHance injekcije se smiju ponovno primijeniti tek nakon što je prošlo najmanje 7 dana od prve injekcije.

Zbog nedovoljno razvijene bubrežne funkcije u novoroĎenčadi do 4 tjedna starosti i dojenčadi do 1 godine života, ProHance se u tih bolesnika smije primijeniti samo nakon pažljive procjene i to u dozi koja ne smije prijeći 0,1 mmol/kg tjelesne težine. Ne smije se primijeniti više od jedne doze tijekom jednog pregleda. Budući da nema dostupnih podataka o ponovljenoj primjeni, ProHance injekcije se ne smiju ponovno primjeniti prije isteka vremenskog perioda izmeĎu injekcija od najmanje 7 dana.

S obzirom na to da bubrežni klirens gadoteridola može biti smanjen u starijih bolesnika, posebno je važno kontrolirati postojanje poremećaja funkcije bubrega u bolesnika u dobi od 65 godina i više.

Hemodijaliza provedena nedugo nakon primjene lijeka ProHance može biti korisna u uklanjanju lijeka ProHance iz organizma. MeĎutim, nema dokaza koji bi opravdali uvoĎenje hemodijalize u svrhu prevencije ili liječenja NSF-e u bolesnika koji još nisu podvrgnuti hemodijalizi.

ProHance se ne smije primjenjivati u trudnoći osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva primjenu gadoteridola.

Odluku o nastavku dojenja ili njegovom prekidu na period od 24 sata nakon primjene lijeka ProHance, trebaju donijeti zajedno liječnik i majka koja doji dijete.

Naljepnica za praćenje mora se odlijepiti s bočice te nalijepiti na bolesnikov karton kako bi se osigurao točan zapis o upotrijebljenom kontrastnom sredstvu koje sadrži gadolinij. TakoĎer je potrebno zabilježiti i primjenjenu dozu. Ako se koristi elektronički zdravstveni karton, u bolesnikov karton moraju biti uneseni naziv lijeka, broj serije i doza.

Bistra, bezbojna do žućkasta otopina, bez vidljivih čestica. Nakon otvaranja, lijek se mora odmah upotrijebiti.

Upotrijebljene bočice se moraju uništiti u skladu sa standardnim postupcima koji se primjenjuju na kontrastna sredstva za oslikavanje.