Primovist 0,25 mmol/ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Primovist je indiciran za otkrivanje fokalnih lezija jetre i pruža informacije o tipu lezija pri snimanju u T1 tehnici magnetske rezonancije (MR).

Primovist se smije primijeniti samo kad su dijagnostičke informacije neophodne i ne mogu se dobiti magnetskom rezonancijom (MR) bez primjene kontrasta i kad su potrebne snimke iz kasne faze.

Ovaj lijek je namijenjen za dijagnostičku uporabu samo putem intravenske primjene.

Način primjene

Primovist je gotova vodena otopina koja se primjenjuje nerazrijeđena intravenskom injekcijom u bolusu brzinom oko 2 ml/s. Nakon primjene kontrastnog sredstva, intravenska kanila / put mora se isprati sterilnom fiziološkom otopinom (0,9%).

Za detaljne podatke o oslikavanju, vidjeti dio 5.1. Za dodatne upute, vidjeti dio 6.6.

Doziranje

Potrebno je primijeniti najnižu dozu koja osigurava dovoljno pojačanje prikaza za dijagnostičke svrhe. Dozu treba izračunati na temelju tjelesne težine bolesnika, te ona ne smije biti viša od preporučene doze po kilogramu tjelesne težine navedene u ovom dijelu.

Preporučena doza lijeka Primovist je sljedeća:

Odrasli

0,1 ml lijeka Primovist po kg tjelesne težine. Ponovljena primjena

Nema dostupnih kliničkih podataka o ponovljenoj primjeni lijeka Primovist.

Dodatne informacije o posebnim populacijama

Oštećenje funkcije bubrega

Primjenu lijeka Primovist potrebno je izbjegavati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (GF<30ml/min/1,73m2), te u bolesnika u perioperativnom razdoblju kod transplantacije jetre osim ako podaci dobiveni ovom dijagnostičkom pretragom nisu neophodni za život i ne mogu se dobiti uporabom tehnike oslikavanja magnetskom rezonancijom bez pojačavanja kontrastom (vidjeti dio 4.4). Ako se primjena lijeka Primovist ne može izbjeći, doza ne smije premašiti 0,025 mmol/kg tjelesne težine. Tijekom pretrage ne smije se primijeniti više od jedne doze. S obzirom na nedostatak podataka o ponovljenoj primjeni, Primovist injekcije smiju se ponovno primijeniti tek nakon što je od prethodne injekcije prošlo najmanje 7 dana.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre Nije potrebna prilagodba doze.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Primovist nisu utvrđeni u bolesnika mlađih od 18 godina. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1.

Stariji bolesnici (u dobi od 65 i više godina)

Smatra se da prilagođavanje doze nije potrebno, ali je potrebna primjena opreza (vidjeti dio 4.4).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Moraju se primjenjivati uobičajene mjere opreza pri oslikavanju magnetskom rezonancijom, npr. isključenje postojanja električnog stimulatora srca (engl. pacemaker) i feromagnetskih implantata.

Dijagnostičke postupke koji uključuju primjenu kontrastnih sredstava mora provoditi liječnik koji je prošao stručnu obuku i temeljito poznaje postupak koji provodi.

Nakon injekcije, bolesnik mora biti pod nadzorom najmanje 30 minuta, jer se na temelju iskustva s kontrastnim sredstvima pokazalo da većina nuspojava nastupa upravo u tom razdoblju.

Oštećenje funkcije bubrega

Prije primjene lijeka Primovist preporučuje se napraviti probir bolesnika za renalnu disfunkciju provoĎenjem laboratorijskih testova.

Prijavljeni su slučajevi nefrogene sistemske fibroze (NSF) povezane s primjenom nekih kontrastnih sredstava koja sadrže gadolinij u bolesnika s akutnim ili kroničnim teškim oštećenjem funkcije bubrega (GF<30 ml/min /1,73 m2). Bolesnici koji se podvrgavaju transplantaciji jetre pod osobitim su rizikom s obzirom da je incidencija akutnog zatajenja bubrega u toj grupi bolesnika visoka. S obzirom da kod primjene lijeka Primovist postoji mogućnost nastanka NSF-a, potrebno je izbjegavati njegovu primjenu u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, te u bolesnika u perioperativnom razdoblju kod transplantacije jetre osim ako podaci dobiveni ovom dijagnostičkom pretragom nisu neophodni i ne mogu se dobiti uporabom tehnike oslikavanja magnetskom rezonancijom bez pojačavanja kontrastom.

Hemodijaliza ubrzo nakon primjene lijeka Primovist može biti korisna za uklanjanje lijeka Primovist iz organizma.

Nema dokaza koji bi potkrijepili primjenu hemodijalize u svrhu prevencije ili liječenja NSF-a u bolesnika koji već nisu na hemodijalizi.

Stariji bolesnici

S obzirom da kod starijih bolesnika klirens gadoksetata može biti smanjen, posebno je važno napraviti probir bolesnika u dobi od 65 godina i starijih za renalnu disfunkciju.

Bolesnici s kardiovaskularnom bolesti

Potreban je oprez prilikom primjene lijeka Primovist u bolesnika s teškim kardiovaskularnim bolestima, budući da su do sada dostupni samo ograničeni podaci.

Primovist se ne smije primjenjivati u bolesnika s nekorigiranom hipokalijemijom. Primovist se mora primjenjivati s posebnim oprezom u bolesnika:

- koji u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi imaju kongenitalni sindrom produljenog QT- intervala;

- koji su imali aritmije kad su uzimali lijekove koji produžuju srčanu repolarizaciju;

- koji trenutno uzimaju lijek koji produžuje srčanu repolarizaciju, npr., antiaritmike klase III (npr. amiodaron, sotalol).

Primovist može uzrokovati prolazno produljenje QT- intervala u pojedinih bolesnika (vidjeti dio 5.3).

Preosjetljivost

Poznato je da se reakcije slične alergijama, uključujući šok, rijetko javljaju nakon primjene kontrastnog sredstva koje sadrži gadolinij u svrhu MR oslikavanja. Većina tih reakcija nastupa u unutar pola sata nakon primjene kontrastnog sredstva. Međutim, kao i s drugim kontrastnim sredstvima ove klase, u rijetkim slučajevima mogu se javiti i odgođene reakcije nakon više sati ili dana. Valja obavezno imati lijekove za liječenje reakcija preosjetljivosti i biti spreman primijeniti mjere hitne medicinske pomoći.

Rizik od nastanka reakcija preosjetljivosti veći je u sljedećim slučajevima: - prethodna reakcija na kontrastno sredstvo

- bronhalna astma u povijesti bolesti

- alergijski poremećaji u povijesti bolesti

U bolesnika sklonim alergijama (posebno s prethodno navedenim stanjima u povijesti bolesti) odluku o primjeni lijeka Primovist potrebno je donijeti nakon pažljive ocjene omjera rizika i koristi.

Reakcije preosjetljivosti mogu biti jače u bolesnika koji uzimaju beta blokatore, osobito kad je prisutna i bronhalna astma. Valja uzeti u obzir da bolesnici koji uzimaju beta blokatore mogu biti refraktorni na standardnu terapiju reakcije preosjetljivosti beta agonistima.

U slučaju nastanka reakcije preosjetljivosti, primjena kontrastnog sredstva odmah se mora prekinuti.

Lokalne reakcije nepodnošljivosti

Intramuskularna primjena kontrastnog sredstva može prouzročiti lokalne reakcije nepodnošljivosti, uključujući fokalnu nekrozu, pa se stoga mora strogo izbjegavati (vidjeti dio 5.3).

Nakupljanje u tijelu

Nakon primjene dinatrijevog gadoksetata, gadolinij se može zadržati u mozgu i drugim tkivima u tijelu (kostima, jetri, bubrezima, koži) i uzrokovati pojačanja intenziteta signala ovisno o dozi na T1-mjerenoj snimci mozga, osobito u nucleus dentatusu, globus pallidusu i talamusu. Kliničke posljedice nisu poznate. Potrebno je procijeniti moguće dijagnostičke prednosti primjene dinatrijevog gadoksetata u bolesnika u kojih će biti potrebna ponovljena snimanja u odnosu na potencijal gadolinija da se taloži u mozgu i drugim tkivima.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži 11,7 mg natrija po ml, što odgovara 0,585% % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu (4,1% (82 mg) na temelju količine koja se daje osobi od 70 kg). Doza je 0,1 ml/kg tjelesne težine.

Budući da prijenos gadoksetata u jetru može biti posredovan membranskim proteinima za transport organskih aniona (OATP) ne može se isključiti da potentni OATP inhibitori mogu izazvati interakciju s lijekom smanjujući kontrastni učinak u jetri. Ipak, nisu podastrti klinički podaci koji bi podržavali tu teoriju.

Ispitivanje interakcija kod zdravih dobrovoljaca pokazala su da istodobna primjena eritromicina ne utječe na djelotvornost i farmakokinetiku lijeka Primovist. Daljnja klinička ispitivanja interakcije s drugim lijekovima nisu provedena.

Interferencija zbog povišenih razina bilirubina i feritina

Povišene razine bilirubina i feritina mogu smanjiti kontrast u jetri izazvan lijekom Primovist (vidjeti dio 5.1).

Interferencija s dijagnostičkim pretragama

Određivanje serumskog željeza pomoću kompleksometrije (npr. kompleksometrijska metoda s ferocinom) može dati lažne rezultate do 24 sata nakon pregleda s lijekom Primovist, zbog toga što otopina kontrastnog sredstva sadrži slobodni kompleksirajući agens (ligand).

Trudnoća

Podaci o primjeni kontrastnih sredstava na bazi gadolinija u trudnica su ograničeni. Gadolinij može proći kroz placentu. Nije poznato je li izloženost gadoliniju povezana sa štetnim učincima na fetus. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost pri ponovnoj primjeni visokih doza (vidjeti dio 5.3). Primovist se ne smije primjenjivati u trudnica osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva primjenu gadoksetata.

Dojenje

Kontrastna sredstva koja sadrže gadolinij izlučuju se u majčino mlijeko u vrlo malim količinama (vidjeti dio 5.3). Kod primjene kliničkih doza, ne očekuju se učinci na dojenče zbog malih količina izlučenih u mlijeko i slabe resorpcije iz crijeva. Odluku o nastavku ili prekidu dojenja u razdoblju od 24 sata nakon primjene lijeka Primovist, moraju donijeti zajedno liječnik i dojilja.

Plodnost

Istraživanja na životinjama nisu ukazala na oštećenje plodnosti.

Primovist nema utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Općeniti sigurnosni profil lijeka Primovist temelji se na podacima kod više od 1900 bolesnika iz kliničkih ispitivanja te iz praćenja nakon stavljanja lijeka na tržište.

Najčešće uočene nuspojave (≥0,5%) u bolesnika koji su primili Primovist su mučnina, glavobolja, osjećaj vrućine, povišen krvni tlak, bol u leđima te omaglica.

Najozbiljnija nuspojava u bolesnika koji su primili Primovist je anafilaktoidni šok.

Rijetko su bile uočene odgođene alergoidne reakcije (nakon nekoliko sati do nekoliko dana).

Većina nuspojava bila je prolazna i blage do umjerene jačine.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave zabilježene kod primjene lijeka Primovist prikazane su u donjoj tablici. Klasificirane su po organskim sustavima (MedDRA verzija 12.1). Najprikladniji MedDRA termin upotrijebljen je da bi se opisala određena reakcija i njezini sinonimi i povezana stanja.

Nuspojave iz kliničkih ispitivanja klasificirane su prema učestalosti. Skupine učestalosti određene su prema sljedećoj konvenciji: često: ≥ 1/100 do < 1/10; manje često: ≥ 1/1000 do < 1/100; rijetko: ≥ 1/10000 do < 1/1000. Nuspojave zabilježene samo u razdoblju praćenja nakon stavljanja lijeka na tržište i za koje učestalost nije mogla biti procijenjena, navedeni su pod „nepoznato“.

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1: Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima ili tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja na tržište u bolesnika koji su primili Primovist

1074724-7777480Organski sustav (MedDRA) Često Manje često Rijetko Nepoznato Poremećaji imunološkog sustava Preosjetljivost/ anafilaktoidna reakcija (npr. šok*, hipotenzija, faringolaringealni edem, urtikarija, edem lica, rinitis, konjuktivitis, bolovi u abdomenu, hipoestezija, kihanje, kašalj, bljedilo) Poremećaji živčanog sustava Glavobolja Vrtoglavica Omaglica Disgeuzija Parestezije Parosmija Tremor Akatizija Nemir Srčani poremećaji Blok grane Palpitacije Tahikardija Krvožilni poremećaji Povišen arterijski tlak Crvenilo uz osjećaj vrućine Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Dišni poremećaji (dispneja*, respiratorni distres) Poremećaji probavnog sustava Mučnina Povraćanje Suha usta Nelagoda u ustima Pojačano izlučivanje sline Poremećaji kože i potkožnog tkiva Osip Pruritus** Makulopapularni osip Hiperhidroza Poremećaj mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Bol u leđima Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Bol u prsištu Reakcije na mjestu primjene injekcije (različitog tipa)*** Osjećaj vrućine Zimica Umor Neuobičajeno osjećanje Nelagoda Opće loše stanje * Bilo je izviješteno o po život opasnim i / ili smrtnim slučajevima. Te prijave potječu iz iskustva nakon stavljanja lijeka na tržište.

**Pruritus (generalizirani pruritus, pruritus oka)

***Reakcije na mjestu primjene injekcije (različitog tipa) uključuju sljedeće: ekstravazacija na mjestu primjene injekcije, pečenje na mjestu primjene injekcije, hladnoća na mjestu primjene injekcije, iritacija na mjestu primjene injekcije, bol na mjestu primjene injekcije

Opis izabranih nuspojava

U kliničkim su ispitivanjima opisane laboratorijske promjene kao što su povišene vrijednosti serumskog željeza, povišene vrijednosti bilirubina, povišene vrijednosti jetrenih transaminaza, snižene vrijednosti hemoglobina, povišene vrijednosti amilaze, leukociturija, hiperglikemija, povišene vrijednosti albumina u mokraći, hiponatrijemija, povišene vrijednosti anorganskih fosfata, snižene vrijednosti serumskih proteina, leukocitoza, hipokalijemija i povišene vrijednosti LDH. Redovito praćenje EKG-om tijekom kliničkih ispitivanja u nekih je bolesnika pokazalo prolazno produženje QT- intervala bez povezanosti s ikakvih štetnim kliničkim događajima.

Slučajevi nefrogene sistemske fibroze (NSF) zabilježeni se kod primjene drugih kontrastnih sredstva koja sadrže gadolinij (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

1143304479687navedenog u Dodatku VNakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava;

Nije prijavljen niti jedan slučaj predoziranja, pa se simptomi predoziranja ne mogu opisati. Pojedinačne doze lijeka Primovist do 0,4 ml/kg (0,1 mmol/kg) tjelesne težine dobro su se podnosile.

Doza od 2,0 ml/kg (0,5 mmol/kg) tjelesne težine ispitivana je tijekom kliničkih ispitivanja u malog broja bolesnika. U tih su bolesnika štetni događaji su bili učestaliji, ali nije bilo novih nuspojava.

U slučaju nehotične primjene pretjerano visoke doze, bolesnik mora biti pod strogim nadzorom, uključujući nadzor srčane funkcije. U ovom je slučaju moguće produljenje QT- intervala (vidjeti dio 5.3).

Primovist se može ukloniti iz organizma hemodijalizom. Ipak, ne postoje dokazi da je hemodijaliza prikladna za prevenciju nefrogene sistemske fibroze (NSF).

Farmakoterapijska skupina: paramagnetsko kontrastno sredstvo, ATK oznaka: V08 C A10

Mehanizam djelovanja

Primovist je paramagnetsko kontrastno sredstvo za oslikavanje magnetskom rezonancijom.

Učinak pojačanja kontrasta nastaje zbog gadoksetata (Gd-EOB-DPTA), ionskog kompleksa koji se sastoji od gadolinija (III) i liganda etoksibenzil-dietilentriamina-pentaacetične kiseline (EOB-

DTPA). Pri snimanju protonskom magnetskom rezonancijom u T1 tehnici, gdje se koriste sekvence, gadolinijev ion inducira skraćivanje vremena relaksacije spina u rešetku pobuđene jezgre atoma, čime se pojačava intenzitet signala, a time i kontrast između određenih tkiva na slici.

Farmakodinamički učinci

Dinatrijev gadoksetat dovodi do izrazitog skraćenja vremena relaksacije čak i kod niskih koncentracija. Kod pH 7, jakosti magnetskog polja od 0,47 T i 40oC, vrijeme relaksacije (r1) – određeno iz utjecaja na vrijeme relaksacije spina protona u plazmi u rešetku – iznosi oko 8,18 l/mmol/sek, a vrijeme relaksacije (r2) – određeno iz utjecaja na vrijeme relaksacije spina protona u plazmi u spin – iznosi oko 8,56 l/mmol/sek. Vrijeme relaksacije pokazuje laganu obrnutu ovisnost o jakosti magnetskog polja.

EOB-DTPA oblikuje stabilni kompleks s paramagnetskim ionom gadolinija, koji je termodinamički izuzetno stabilan (log KGdl = 23,46). Gd-EOB-DTPA hidrofilni je spoj izrazito topiv u vodi, s koeficijentom razdiobe između n-butanola i pufera kod pH 7,6 od oko 0,011. Zbog svoje lipofilne etoksibenzilne skupine dinatrijev gadoksetat pokazuje bifazni način djelovanja: prvo, distribuciju u ekstracelularni prostor nakon bolusne injekcije i nakon toga selektivno preuzimanje od strane hepatocita. Vrijeme relaksacije r1 u jetrenom tkivu iznosi 16,6 l/mmol/sek (pri 0,47 T) što rezultira u pojačanom signalu jetrenog tkiva. Na kraju, dinatrijev gadoksetat izlučuje se u žuč.

Primovist se neće nakupljati u lezijama bez ili s minimalnom funkcijom hepatocita (ciste, metastaze, većina hepatocelularnih karcinoma). Dobro diferencirani hepatocelularni karcinom može sadržavati funkcionalne hepatocite i stoga pokazati nešto jači signal u fazi hepatocitnog oslikavanja, no potrebne su dodatne kliničke informacije da bi se potvrdila točnost dijagnoze. Tvar ne prikazuje nikakvu značajnu inhibitornu interakciju s enzimima pri klinički relevantnim koncentracijama.

Oslikavanje

Nakon primjene lijeka Primovist u bolusu, dinamičko oslikavanje u arterijskoj fazi, portalnoj fazi i fazi ravnoteže iskorištava različite vremenske obrasce pojačanja signala u različitim lezijama jetre, na temelju čega nastaje radiološki opis lezije.

Pojačanje signala jetrenog parenhima tijekom hepatocitne faze pomaže u identifikaciji broja, segmentalne raspodjele, vizualnog prikaza i ograničenosti jetrenih lezija, te tako poboljšava njihovo otkrivanje. Diferencijalni obrazac jačanja i slabljenja signala iz jetrenih lezija pridonosi informacijama iz dinamičke faze.

U odgođenoj (hepatocitnoj) fazi 20 minuta nakon injekcije razdoblje za oslikavanje traje najmanje 120 minuta. Rezultati kliničkih ispitivanja dijagnostičke i tehničke djelotvornosti pokazali su da je poboljšanje 20 minuta nakon primjene kontrasta minimalno u odnosu na ono 10 minuta nakon primjene kontrasta.

Vremensko razdoblje za oslikavanje skraćeno je na 60 minuta u bolesnika koji trebaju hemodijalizu i u bolesnika s povišenim vrijednostima bilirubina (>3 mg/dl).

Izlučivanjem lijeka Primovist iz jetre pojačavaju se signali iz žučnog trakta.

Fizikalno-kemijska svojstva gotove otopine Primovist su sljedeća:

Pedijatrijska populacija

Provedeno je opservacijsko ispitivanje u 52 pedijatrijska bolesnika (u dobi > 2 mjeseca i < 18 godina). Bolesnici su upućeni na prikaz jetre magnetskom rezonancijom pojačane kontrastom Primovist kako bi se procijenile suspektne ili već poznate fokalne lezije jetre.

Dodatne dijagnostičke informacije su dobivene kada su prikazi dobiveni kombiniranom magnetskom rezonancijom jetre, sa pojačavanjem kontrastom i bez njega,uspoređeni s prikazima dobivenim samo magnetskom rezonancijom bez pojačavanja kontrastom. Prijavljeni su ozbiljni štetni događaji, međutim niti jedan od strane ispitivača nije ocijenjen kao povezan s lijekom Primovist. Zbog retrospektivne prirode i male veličine uzorka ovog ispitivanja, ne može se donijeti konačan zaključak vezano uz djelotvornost i sigurnost u ovoj populaciji.

Distribucija

Nakon intravenske primjene, promjena koncentracije Gd-EOB-DTPA tijekom vremena pokazuje karakterističan bieksponencijalni pad.

Gd-EOB-DTPA se distribuira u izvanstaničnom prostoru (volumen distribucije u ravnotežnom stanju oko 0,21 l/kg).

Gd-EOB-DTPA izaziva samo manji postotak vezanja proteina (manje od 10%). Gd-EOB-DTPA kroz placentalnu barijeru difundira samo u manjem opsegu.

Dinatrijev gadoksetat je linearno gadolinijsko kontrastno sredstvo. Ispitivanja su pokazala da se nakon izlaganja gadolinijskom kontrastnom sredstvu, gadolinij zadržava u tijelu. To uključuje zadržavanje u mozgu i drugim tkivima i organima. Kod primjene linearnih gadolinijskih kontrastnih sredstava, to može uzrokovati pojačanja intenziteta signala ovisno o dozi na T1-mjerenim snimkama mozga, osobito u nucleus dentatusu, globus pallidusu i talamusu. Pojačanje intenziteta signala i neklinički podaci pokazuju da se gadolinij oslobađa iz linearnih gadolinijskih kontrastnih sredstava.

Biotransformacija

Dinatrijev gadoksetat se ne metabolizira.

Eliminacija

Gd-EOB-DTPA jednako se eliminira putem bubrega kao i putem jetre i žuči. Poluvrijeme Gd-EOB-DTPA iznosi oko 1 sat. Farmakokinetika Gd-EOB-DTPA pokazuje linearnu ovisnost o dozi do visine doze od 0,4 ml/kg (100 mikromol/kg).

Zabilježen je ukupni klirens iz seruma (Cltot) od oko 250 ml/min, dok bubrežni klirens (Clr) iznosi oko 120 ml/min.

Osobine u posebnim populacijama bolesnika

Stariji bolesnici (u dobi od 65 i više godina)

U skladu s fiziološkim promjenama u funkciji bubrega s dobi, plazmatski klirens dinatrijevog gadoksetata bio je smanjen s 210 ml/min u bolesnika koji nisu u skupini starijih bolesnika, na 163 ml/min kod starijih bolesnika u dobi od 65 i više godina. Terminalno poluvrijeme i sistemska izloženost bili su viši kod starijih (2,3 h, odnosno 197 µmol*h/l naspram 1,6 h i 153 µmol*h/l). Izlučivanje putem bubrega bilo je završeno nakon 24 h kod svih osoba bez razlike između starijih i ostalih zdravih ispitanika.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega i/ili jetre

U usporedbi s ispitanicima s normalnom jetrenom funkcijom, u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre opaženo je blago do umjereno povećanje koncentracije u plazmi, produženje poluvremena i povećano izlučivanje putem mokraće, kao i smanjeno izlučivanje putem jetre i žuči. Međutim, nisu opažene klinički relevantne razlike u jačini signala iz jetre. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, osobito u onih s abnormalno visokim serumskim bilirubinom (>3 mg/dl), AUC je bio povećan na 259 µmol*h/l u usporedbi sa 160 µmol*h/l u kontrolnoj grupi. Poluvrijeme eliminacije povećano je na 2,6 h u usporedbi s 1,8 h u kontrolnoj grupi. Izlučivanje putem hepatobilijarnog sustava bitno se smanjilo na 5,7% primijenjene doze te je smanjeno pojačanje signala u jetri u tih bolesnika.

U bolesnika u završnom stadiju zatajenja bubrega AUC je povećan šest puta na oko 903 µmol*h/l, a terminalno poluvrijeme je produljeno na oko 20 h. Hemodijaliza je povećala klirens dinatrijevog gadoksetata (vidjeti dio 4.4). Tijekom prosječne hemodijalize u trajanju od oko 3 sata ukloni se oko 30% doze dinatrijevog gadoksetata počevši 1 sat nakon injekcije. Dodatno klirensu hemodijalizom, značajna frakcija primijenjene doze gadoksetata izlučuje se putem žuči i ovih bolesnika kao što je prikazano srednjom vrijednosti nađenoj u fecesu od oko 50% unutar 4 dana (raspon 24,6 do 74,0%, n=6 bolesnika).

Neklinički podaci iz konvencionalnih ispitivanja akutne i subkronične toksičnosti, genotoksičnosti i potencijala za senzitizaciju kontaktom, pokazuju da u ljudi ne postoji neki osobit rizik od takvih učinaka.

Kardijalna sigurnost

U pasa koji su pri svijesti, telemetrijski je izmjereno malo i prolazno produženje QT- intervala pri najvišoj ispitanoj dozi od 0,5 mmol/kg, što je doza 20 puta veća od one koja se primjenjuje u ljudi. Pri visokim koncentracijama, Gd-EOB-DTPA blokirala je HERG kanal i produžila trajanje akcijskog potencijala u izoliranim papilarnim mišićima zamorca. To ukazuje na mogućnost da Primovist može izazvati produženje QT- intervala u slučaju predoziranja.

U farmakološkim ispitivanjima sigurnosti primjene nisu opaženi neki drugi nalazi u ostalim organskim sustavima.

Reprodukcijska toksičnost i laktacija

U ispitivanju embriotoksičnosti na kunićima opazio se povećan gubitak zametaka nakon implantacije, kao i povećana stopa pobačaja nakon ponovljene primjene 2,0 mmol/kg Gd-EOB-DTPA, što je oko 25,9 puta (izračunato na temelju površine tijela) ili približno 80 puta (izračunato na temelju tjelesne težine) veća doza od one koja se preporučuje u ljudi. Kod štakorica u laktaciji, manje od 0,5% intravenski primijenjene doze (0,1 mmol/kg) od radioaktivnog označenog gadoksetata izlučilo se u majčino mlijeko. Apsorpcija nakon oralne primjene bila je vrlo niska u štakora s 0.4%.

Podaci na mladim životinjama

Ispitivanja toksičnosti jednokratne i višekratnih doza u tek okoćenih i mladih štakora nije se kvalitativno razlikovao od ispitivanja u odraslih štakora, premda su mladi štakori osjetljiviji.

Lokalna podnošljivost

Lokalne reakcije nepodnošenja zabilježene su samo nakon intramuskularne primjene Gd-EOB-DTPA.

Karcinogenost

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti.

trinatrijev kaloksetat

kloridna kiselina (za podešavanje pH) natrijev hidroksid (za podešavanje pH) trometamol

voda za injekcije

Budući da nisu provedena ispitivanja kompatibilnosti, ovo se kontrastno sredstvo ne smije miješati s drugim lijekovima.

5 godina (staklena napunjena štrcaljka) 3 godine (plastična napunjena štrcaljka)

Kontrastno sredstvo se mora upotrijebiti odmah po otvaranju.

Lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja.

Staklena štrcaljka: napunjenu štrcaljku od 10 ml čine trup štrcaljke od bezbojnog silikoniziranog stakla Ph.Eur. tip I, čep klipa od silikoniziranog klorobutil elastomera, gumeni zatvarač vrha od klorbutil elastomera, „Luer Lock“ adapter od polisulfona i zaštitna kapica od polipropilena.

Plastična štrcaljka: napunjenu štrcaljku od 10 ml čine plastični trup štrcaljke od bezbojnog cikloolefinskog polimera sa zatvaračem na vrhu od termoplastičnog elastomera, zatvoren s klipom od silikoniziranog bromobutila.

Veličine pakiranja:

1, 5 i 10 x 5 ml (u napunjenoj štrcaljki od 10 ml)

1, 5 i 10 x 7,5 ml (u napunjenoj štrcaljki od 10 ml) (samo staklena) 1, 5 i 10 × 10 ml (u napunjenoj štrcaljki od 10 ml)

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Vizualni pregled

Primovist je bistra, bezbojna do blijedožuta otopina. Izgled otopine valja vizualno pregledati prije uporabe.

Primovist se ne smije koristiti u slučaju jake promjene boje, pojave čestica u otopini ili oštećenja spremnika.

Rukovanje

Primovist je spreman za primjenu.

Napunjena štrcaljka se mora pripremiti za injekciju neposredno prije pregleda. Zatvarač vrha se mora ukloniti s napunjene štrcaljke neposredno prije uporabe.

Uklanjanje

Kontrastno sredstvo koje nije upotrijebljeno valja ukloniti sukladno lokalnim propisima.

Naljepnica s injekcije mora se odlijepiti te pričvrstiti u karton bolesnika da bi se moglo točno pratiti koje je kontrastno sredstvo koje sadrži gadolinij primijenjeno. Također treba zabilježiti i primijenjenu dozu. Ako se koriste elektronički kartoni bolesnika, u karton bolesnika se mora upisati naziv lijeka, broj serije i doza.

Primovist je kontrastno sredstvo za oslikavanje jetre magnetskom rezonancijom (MR). Koristi se kao pomoć u otkrivanju i dijagnosticiranju promjena koje se mogu naći u jetri. Znakovi poremećaja unutar jetre mogu se bolje procijeniti kao njihov broj, veličina i raspored. Primovist može također pomoći liječniku da odredi prirodu bilo kojih promjena i tako povećava pouzdanost dijagnoze.

Dostupan je kao otopina za intravensku injekciju. Ovaj lijek koristi se samo u dijagnostičke svrhe.

MR je oblik medicinskog dijagnostičkog oslikavanja kojim se dobivaju slike na temelju molekula vode otkrivenih u zdravom i poremećenom tkivu. To se radi pomoću složenog sustava magneta i radiovalova.

Nemojte primjenjivati Primovist

- ako ste alergični na dinatrijev gadoksetat ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego primite Primovist ako:

- imate ili ste imali astmu ili alergiju, kao što su peludna groznica, koprivnjača - ste prethodno imali reakciju na kontrastno sredstvo

- Vam je funkcija bubrega oslabljena.

Primjena nekih kontrastnih sredstava koja sadrže gadolinij u bolesnika s takvim stanjem povezuje se s nastankom bolesti koja se zove nefrogena sistemska fibroza (NSF). NSF je

bolest u kojoj dolazi do zadebljanja kože i vezivnog tkiva. NSF može dovesti do oslabljene pokretljivosti zglobova, slabosti mišića i oštećenja funkcije unutarnjih organa, što potencijalno može ugroziti život.

- imate ozbiljnu bolest srca ili krvnih žila - imate nisku razinu kalija u organizmu

- imate ili ste nedavno Vi ili netko iz Vaše obitelji imali probleme s električnim ritmom srca što se zove sindrom produljenog QT- intervala

- ste imali promjene ritma srca nakon uzimanja lijekova

- imate električni stimulator srca (engl. pacemaker) ili u tijelu imate ugrađene proteze ili kopče koje sadrže željezo

Reakcije slične alergijskima mogu nastupiti nakon primjene lijeka Primovist, uz odgođene reakcije nakon više sati ili dana. Vidjeti dio 4.

Obavijestite svog liječnika:

 ako Vam bubrezi ne rade uredno

 ako ste nedavno imali ili uskoro očekujete presađivanje jetre

Vaš liječnik može odlučiti napraviti krvne pretrage da bi provjerio koliko dobro rade Vaši bubrezi prije odluke o primjeni lijeka Primovist, posebno ukoliko imate 65 ili više godina.

Nakupljanje u tijelu

Primovist djeluje zato što sadrži metal koji se naziva gadolinij. Ispitivanja su pokazala da male količine gadolinija mogu ostati u tijelu, uključujući i mozak. Nisu opažene nuspojave zbog gadolinija koji zaostaje u mozgu.

Djeca i adolescenti

Sigurnost i djelotvornost lijeka Primovist nisu utvrđene u bolesnika mlađih od 18 godina s obzirom na to da je iskustvo primjene u toj dobnoj skupini ograničeno. Dodatne informacije nalaze se na kraju ove upute.

Drugi lijekovi i Primovist

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate ili ste nedavno uzimali bilo koje druge lijekove. To osobito uključuju sljedeće:

- beta-blokatore, lijekove za povišeni krvni tlak ili druge bolesti srca

- lijekove koji utječu na ritam ili brzinu otkucaja srca kao što su amiodaron, sotalol - rifampicin, lijek za liječenje tuberkuloze ili određenih drugih infekcija

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Gadoksetatna kiselina može proći kroz posteljicu. Nije poznato utječe li na dijete. Obavijestite liječnika ako mislite da ste trudni ili biste mogli zatrudnjeti, budući da se Primovist ne smije koristiti tijekom trudnoće osim ako se to ne smatra apsolutno neophodnim.

Dojenje

Obavijestite liječnika ako dojite ili namjeravate početi dojiti. Liječnik će razmotriti smijete li nastaviti ili morate prekinuti dojenje kroz 24 sata nakon primjene lijeka Primovist.

Upravljanje vozilima i strojevima

Primovist nema utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Primovist sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži 82 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednoj dozi koja se temelji na količini za osobu od 70 kg. To odgovara 4,1% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Primovist se ubrizgava pomoću male igle u venu. Primovist se primjenjuje neposredno prije pregleda magnetskom rezonancijom.

Nakon injekcije bit ćete pod nadzorom najmanje 30 minuta.

Preporučena doza je

0,1 ml lijeka Primovist po kg tjelesne težine.

Doziranje kod posebnih grupa bolesnika

Primjena lijeka Primovist ne preporučuje se u bolesnika koji imaju teške tegobe bubrega, te u bolesnika koji su nedavno imali ili uskoro očekuju presađivanje jetre. Ipak, ako je primjena potrebna, smijete primiti samo jednu dozu lijeka Primovist tijekom pretrage, a drugu injekciju ne smijete primiti najmanje sljedećih 7 dana.

Stariji bolesnici

Nije potrebno prilagođavati dozu ako imate 65 ili više godina, ali mogli bi Vam napraviti krvne pretrage da bi se provjerilo koliko dobro rade Vaši bubrezi.

Ako primijenite više lijeka Primovist nego što ste trebali

Predoziranje nije vjerojatno. U slučaju da se to dogodi, liječnik će liječiti sve simptome koji se pojave.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Većina nuspojava su blage do umjerene.

Ako dobijete nuspojave, razgovarajte sa svojim liječnikom.

Kao i s drugim kontrastnim sredstvima, u rijetkim se slučajevima mogu javiti reakcije slične alergijskima. Mogu nastupiti i odgođene reakcije, koje se javljaju više sati ili dana nakon primjene lijeka Primovist.

Najozbiljnija nuspojava u bolesnika koji su primili Primovist je anafilaktoidni šok (teška reakcija nalik na alergiju).

Odmah obavijestite svog liječnika u slučaju da Vam se javi neki od navedenih znakova ili počnete otežano disati:

- nizak krvni tlak

- oticanje jezika, grla ili lica

- curenje iz nosa, kihanje, kašalj - crvene, suzne i oči koje svrbe - bol u trbuhu

- koprivnjača

- smanjeni osjećaj ili osjet u koži, svrbež, blijeda koža

Mogu se javiti i sljedeće nuspojave:

Često: mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba - glavobolja

- mučnina

Manje često: mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba: - omaglica

- utrnulost i trnci

- problemi s osjetom okusa ili mirisa - navale vrućine

- visoki krvni tlak

- poteškoće sa disanjem - povraćanje

- suha usta - kožni osip

- teški svrbež, koji zahvaća cijelo tijelo ili oko - bol u leđima, bol u prsištu

- reakcije na mjestu primjene injekcije, kao što su - žarenje, hladnoća, nadraženost, bol

- osjećaj topline - zimica

- umor

- neuobičajeno osjećanje

Rijetko: mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba - nesposobnost mirnog sjedenja ili stajanja

- nevoljno drhtanje

- osjećaj ubrzanog rada srca

- nepravilni otkucaji srca (znakovi srčanog bloka) - nelagoda u ustima

- pojačana proizvodnja sline

- crveni kožni osip s prištićima i mrljama - pojačano znojenje

- osjećaj nelagode, opće loše osjećanje

Nepoznato: učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka - ubrzan rad srca

- nemir

Promjene u laboratorijskim vrijednostima mogu nastupiti ubrzo nakon primjene lijeka Primovist. Obavijestite svog zdravstvenog radnika ako ste nedavno primili Primovist u slučaju da će Vam uzimati uzorke krvi i mokraće.

Zabilježena je pojava nefrogene sistemske fibroze (koja uzrokuje otvrdnuća kože, a može zahvatiti također i meka tkiva i unutarnje organe) vezano uz primjenu drugih kontrastnih sredstava koja sadrže gadolinij.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili radiologa. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava; .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju, iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Ovaj lijek se mora primijeniti neposredno nakon otvaranja.

Otopinu je potrebno vizualno pregledati prije uporabe. Ovaj lijek se ne smije primijeniti u slučaju jake promjene boje, pojave čestica u otopini ili oštećenja spremnika.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove mjere pomoći će u zaštiti okoliša.

Što Primovist sadrži

- Djelatna tvar je dinatrijev gadoksetat. Jedan ml otopine za injekciju sadrži 0,25 mmol dinatrijevog gadoksetata (što odgovara 181,43 mg dinatrijevog gadoksetata).

- Drugi sastojci su trinatrijev kaloksetat, trometamol, natrijev hidroksid i kloridna kiselina (oboje za prilagodbu pH), voda za injekcije.

1 napunjena štrcaljka s 5,0 ml sadržava 907 mg dinatrijevog gadoksetata,

1 napunjena štrcaljka s 7,5 ml sadržava 1361 mg dinatrijevog gadoksetata [samo staklena štrcaljka],

1 napunjena štrcaljka s 10,0 ml sadržava 1814 mg dinatrijevog gadoksetata.

Kako Primovist izgleda i sadržaj pakiranja

Primovist je bistra, bezbojna do blijedožuta otopina bez vidljivih čestica. Sadržaj pakiranja je 1, 5 ili 10 napunjenih štrcaljki sa:

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Bayer d.o.o., Radnička cesta 80, Zagreb, Hrvatska

ProizvoĎač lijeka

Bayer AG, Müllerstrasse 178, 13353 Berlin, Njemačka

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u prosincu 2024.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima.

 Oštećenje funkcije bubrega

Prije primjene lijeka Primovist preporučuje se učiniti laboratorijske pretrage kod svih bolesnika na postojanje renalne disfunkcije.

Prijavljeni su slučajevi nefrogene sistemske fibroze (NSF) povezane s primjenom nekih kontrastnih sredstava koja sadrže gadolinij u bolesnika s akutnim ili kroničnim teškim bubrežnim oštećenjem (GF<30 ml/min /1,73 m2). Bolesnici koji se podvrgavaju transplantaciji jetre pod osobitim su rizikom s obzirom da je incidencija akutnog zatajenja bubrega u toj grupi bolesnika visoka. S obzirom da kod primjene lijeka Primovist postoji mogućnost nastanka NSF-a, potrebno je izbjegavati njegovu primjenu

- u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega

- u perioperativnom razdoblju kod transplantacije jetre

osim ako podaci dobiveni ovom dijagnostičkom pretragom nisu neophodni i ne mogu se dobiti uporabom tehnike magnetske rezonancije bez pojačavanja kontrastom. Ako se primjena lijeka Primovist ne može izbjeći, doza ne smije premašiti 0,025 mmol/kg tjelesne težine. Tijekom pretrage ne smije se primijeniti više od jedne doze. S obzirom na nedostatak podataka o ponovljenoj primjeni, Primovist injekcije smiju se ponovno primijeniti nakon što je od prethodne injekcije prošlo najmanje 7 dana.

S obzirom na to da kod starijih bolesnika renalni klirens gadoksetata može biti smanjen, posebno je važno napraviti probir bolesnika u dobi od 65 godina i više za renalnu disfunkciju.

Hemodijaliza ubrzo nakon primjene lijeka Primovist može biti korisna za uklanjanje lijeka Primovist iz organizma.

Nema dokaza koji bi potkrijepili primjenu hemodijalize u svrhu prevencije ili liječenja NSF-a u bolesnika koji već nisu na hemodijalizi.

 Trudnoća i dojenje

Primovist se ne smije primjenjivati u trudnica osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva primjenu gadoksetata.

Odluku o nastavku ili prekidu dojenja u razdoblju od 24 sata nakon primjene lijeka Primovist, moraju donijeti zajedno liječnik i dojilja.

 Pedijatrijska populacija

Provedeno je opservacijsko ispitivanje u 52 pedijatrijska bolesnika u dobi iznad 2 mjeseca i mlađoj od 18 godina. Bolesnici su upućeni na prikaz jetre magnetskom rezonancijom pojačanom kontrastom Primovist, kako bi se procijenile suspektne ili već poznate fokalne lezije jetre. Dodatne dijagnostičke informacije su dobivene kada su prikazi, dobiveni kombiniranom magnetskom rezonancijom jetre s i bez pojačavanja kontrastom, uspoređeni s prikazima dobivenim samo magnetskom rezonancijom bez pojačavanja kontrastom. Prijavljeni su ozbiljni štetni događaji, međutim niti jedan od strane ispitivača nije ocijenjen kao povezan s lijekom Primovist. Zbog retrospektivne prirode i male veličine uzorka ovog ispitivanja ne može se donijeti konačan zaključak vezano uz djelotvornost i sigurnost u ovoj populaciji.

 Prije injekcije

Primovist je bistra, bezbojna do blijedožuta otopina koja ne sadrži vidljive čestice. Kontrastno sredstvo mora se vizualno pregledati prije uporabe. Kontrastna sredstva ne smiju se primjenjivati ako je nastupila jaka promjena boje, ako su prisutne vidljive čestice u otopini ili ako je spremnik oštećen.

 Primjena

Primovist se mora primijeniti nerazrijeđen u obliku intravenske injekcije u bolusu brzinom od 2 ml/s. Nakon injekcije, intravensku kanilu/put valja isprati fiziološkom otopinom (9 mg/ml).

- Bolesnik mora pod nadzorom najmanje 30 minuta nakon injekcije. - Primovist se ne smije miješati s drugim lijekovima.

- Potrebno je strogo izbjegavati intramuskularno ubrizgavanje kontrastnog sredstva.

 Rukovanje

Primovist je gotova otopina za primjenu.

Napunjena štrcaljka priprema se za ubrizgavanje neposredno prije pregleda. Zatvarač vrha mora se ukloniti s napunjene štrcaljke neposredno prije uporabe.

Preostala otopina koja se nije iskoristila u jednom pregledu mora se ukloniti sukladno lokalnim propisima.

Naljepnica s injekcije mora se odlijepiti, te pričvrstiti u karton bolesnika da bi se moglo točno pratiti koje je kontrastno sredstvo koje sadrži gadolinij primijenjeno. Također je potrebno zabilježiti i primijenjenu dozu.

Ako se koriste elektronički kartoni bolesnika, u karton bolesnika mora se upisati naziv lijeka, broj serije i doza.

Samo staklena štrcaljka:

1. Otvorite pakiranje 2. Uvijte potisni klip na štrcaljku

3. Otkinite zaštitni poklopac

4. Uklonite zaštitni poklopac

5. Uklonite gumeni čep 6. Uklonite zrak iz štrcaljke