Prevymis*

4. KLINIČKI PODACI

PREVYMIS je indiciran za profilaksu reaktivacije citomegalovirusa (CMV) i CMV bolesti u odraslih i pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine od najmanje 5 kg koji su CMV-seropozitivni primatelji [R+] alogenih transplantata hematopoetskih matičnih stanica (engl. hematopoietic stem cell transplant,

HSCT).

PREVYMIS je indiciran za profilaksu CMV bolesti u CMV-seronegativnih odraslih i pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine od najmanje 40 kg koji su primili transplantat bubrega od

CMV-seropozitivnog davatelja [D+/R-].

Potrebno je uzeti u obzir službene smjernice o pravilnoj primjeni antivirusnih lijekova.

146209130068l Liječenje etermovirom treba započeti liječnik koji ima iskustva u liječenju bolesnika nakon alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica ili transplantacije bubrega.

Doziranje

463715130268( Letermovir je također dostupan u obliku filmom obloženih tableta 240 mg i 480 mg) i u obliku koncentrata za otopinu za infuziju (240 mg i 480 mg).

4114418513517l Letermovir tablete, granule u vrećici i koncentrat za otopinu za infuziju mogu se međusobno zamjenjivati prema odluci liječnika. Kod prelaska s oralnih na intravensku formulaciju i obratno možda će biti potrebno prilagoditi dozu za pedijatrijske bolesnike tjelesne težine manje od 30 kg. Za informacije o doziranju pročitajte informacije o lijeku za etermovir koncentrat za otopinu za infuziju.

HSCT

146209129850ll 5923147160584 3233874321518 Liječenje etermovirom treba započeti nakon HSCT-a. Liječenje etermovirom može započeti na dan transplantacije, a najkasnije unutar 28 dana nakon HSCT-a. Liječenje letermovirom može se uvesti prije ili nakon prihvaćanja presatka (engl. engraftment). Profilaksu letermovirom treba nastaviti

tijekom 100 dana nakon HSCT-a.

Produljena profilaksa letermovirom tijekom više od 100 dana nakon HSCT-a mogla bi koristiti nekim bolesnicima u kojih postoji visok rizik od kasne reaktivacije CMV-a (vidjeti dio 5.1). Sigurnost i djelotvornost primjene letermovira tijekom više od 200 dana nisu se ocjenjivale u kliničkim ispitivanjima.

5508879189590k Odrasli i pedijatrijski bolesnici tjelesne težine od najmanje 30 kg koji su primatelji HSCT-a Preporučena doza letermovira je 480 mg jedanput na dan, a može se primjenjivati ao četiri vrećice od

120 mg.

Prilagodba doze u odraslih i pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine od najmanje 30 kg koji su primatelji HSCT-a

Ako se letermovir primjenjuje istodobno s ciklosporinom, dozu letermovira treba smanjiti na 240 mg

jedanput na dan (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

394953846715ll · Ako se ciklosporin uvede nakon početka liječenja etermovirom, sljedeću dozu etermovira treba smanjiti na 240 mg jedanput na dan.

419671527888ll · Ako se primjena ciklosporina prekine nakon uvođenja etermovira, sljedeću dozu etermovira treba povećati na 480 mg jedanput na dan.

2214878189212l · Ako se primjena ciklosporina privremeno prekine zbog visokih razina ciklosporina, nije potrebno prilagođavati dozu etermovira.

Pedijatrijski bolesnici tjelesne težine manje od 30 kg koji su primatelji HSCT-a

Preporučene doze letermovira za pedijatrijske bolesnike tjelesne težine manje od 30 kg navedene su u

Tablici 1 (vidjeti i dio 5.2). Letermovir treba primijeniti jedanput na dan.

Za bolesnike koji mogu progutati tablete mogu se koristiti letermovir filmom obložene tablete. Za informacije o doziranju vidjeti informacije o lijeku za letermovir filmom obložene tablete.

Prilagodba doze za pedijatrijske bolesnike tjelesne težine manje od 30 kg koji su primatelji HSCT-a Ako se oralni letermovir primjenjuje istodobno s ciklosporinom, dozu letermovira treba smanjiti kako

je navedeno u Tablici 1 (vidjeti i dijelove 4.5 i 5.2).

556412446992l 394953846992l · Ako se ciklosporin uvede nakon početka liječenja etermovirom, sljedeća doza etermovira treba biti dnevna peroralna doza kod primjene s ciklosporinom (vidjeti Tablicu 1).

419671526529ll · Ako se primjena ciklosporina prekine nakon uvođenja etermovira, sljedeća doza etermovira treba biti dnevna peroralna doza kod primjene bez ciklosporina (vidjeti Tablicu 1).

2214880175076l · Ako se primjena ciklosporina privremeno prekine zbog visokih razina ciklosporina, nije potrebno prilagođavati dozu etermovira.

2625304209 Tablica 1: Preporučena doza letermovir granula u vrećici kod primjene bez ciklosporina ili s ciklosporinom u pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine manje od 30 kg

Tjelesna težina	Primjena bez ciklosporina	Primjena s ciklosporinom
	Dnevna peroralna	Broj vrećica letermovira jedanput	Dnevna peroralna	Broj vrećica letermovira jedanput
15 kg do manje	240 mg	Dvije vrećice od 120 mg	120 mg	Jedna vrećica od 120 mg
7,5 kg do manje	120 mg	Jedna vrećica od 120 mg	60 mg	Tri vrećice od 20 mg
5 kg do manje	80 mg	Četiri vrećice od 20 mg	40 mg	Dvije vrećice od 20 mg

Transplantacija bubrega

146199636061l Liječenje etermovirom treba započeti na dan transplantacije, a najkasnije unutar 7 dana nakon transplantacije bubrega te nastaviti tijekom 200 dana nakon transplantacije.

Odrasli i pedijatrijski bolesnici tjelesne težine od najmanje 40 kg koji su primatelji transplantata bubrega

550887913201k Preporučena doza letermovira je 480 mg jedanput na dan, a može se primjenjivati ao četiri vrećice od 120 mg.

Prilagodba doze u odraslih i pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine od najmanje 40 kg koji su primatelji transplantata bubrega

Ako se letermovir primjenjuje istodobno s ciklosporinom, dozu letermovira treba smanjiti na 240 mg

jedanput na dan (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

· Ako se ciklosporin uvede nakon početka liječenja letermovirom, sljedeću dozu letermovira treba smanjiti na 240 mg jedanput na dan.

· Ako se primjena ciklosporina prekine nakon uvođenja letermovira, sljedeću dozu letermovira treba povećati na 480 mg jedanput na dan.

2878235189872l · Ako se primjena ciklosporina privremeno prekine zbog visokih razina ciklosporina, nije potrebno prilagođavati dozu etermovira.

Propuštena doza

Ako bolesnik propusti uzeti dozu letermovira, treba ga uputiti da je uzme čim se sjeti. Ako se sjeti tek kad je već vrijeme za sljedeću dozu, treba preskočiti propuštenu dozu i nastaviti uzimati lijek prema uobičajenom rasporedu. Bolesnici ne smiju udvostručiti sljedeću dozu niti uzeti veću dozu od

propisane doze.

Posebne populacije

Starije osobe

27565757630 Nije potrebno prilagođavati dozu letermovira na temelju dobi (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

279438129716l 4800219189736l Nije potrebno prilagođavati dozu etermovira u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A) do umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem funkcije jetre. Primjena etermovira ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dio 5.2).

Istodobno oštećenje funkcije jetre i funkcije bubrega

Primjena letermovira ne preporučuje se u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre koji uz to imaju i umjereno ili teško oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

303822129462l Ne preporučuje se prilagođavati dozu etermovira u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Ne može se dati preporuka o doziranju za bolesnike u terminalnoj fazi

bubrežne bolesti, bez obzira na to jesu li na dijalizi ili ne. Djelotvornost i sigurnost nisu dokazane u bolesnika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost letermovira u primatelja HSCT-a tjelesne težine manje od 5 kg i primatelja transplantata bubrega tjelesne težine manje od 40 kg nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Ne mogu se dati preporuke za doziranje u primatelja transplantata bubrega tjelesne težine manje od 40 kg na temelju ekstrapolacije farmakokinetičkih/farmakodinamičkih podataka.

Način primjene

Za peroralnu primjenu (ingestijom ili putem enteralne sonde za hranjenje).

2518277162435 Letermovir granule primjenjuju se peroralno pomiješane s 1 do 3 žličice kašaste hrane ili putem nazogastrične (NG) sonde ili gastrostomske (G) sonde (vidjeti dio 6.6). Granule se ne smiju drobiti niti žvakati jer se te metode nisu ispitivale. Nakon primjene bolesnik može konzumirati dodatnu hranu ili

obrok.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Istodobna primjena s pimozidom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Istodobna primjena s ergot alkaloidima (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Istodobna primjena s gospinom travom (Hypericum perforatum) (vidjeti dio 4.5).

Kada se letermovir primjenjuje u kombinaciji s ciklosporinom:

· Kontraindicirana je istodobna primjena dabigatrana, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina ili pitavastatina (vidjeti dio 4.5).

Praćenje CMV DNA u primatelja HSCT-a

U jednom ispitivanju faze 3 (P001) ustanovljene su sigurnost i djelotvornost letermovira u bolesnika podvrgnutih HSCT-u koji su prije uvođenja profilakse imali negativan nalaz testa na CMV DNA. Razina CMV DNA pratila se svaki tjedan do 14. tjedna nakon transplantacije, a nakon toga svaki drugi

tjedan do 24. tjedna. U slučajevima klinički značajne razine CMV DNA u krvi ili CMV bolesti prekinuta je profilaksa letermovirom i uvedena standardna preemptivna terapija (PET) ili liječenje. U bolesnika kojima je uvedena profilaksa letermovirom, a naknadno je utvrđeno da im je nalaz početnog

testa na CMV DNA bio pozitivan, profilaksa se mogla nastaviti ako nisu bili ispunjeni kriteriji za PET (vidjeti dio 5.1).

Rizik od nuspojava ili smanjenog terapijskog učinka zbog interakcija između lijekova

Istodobna primjena letermovira s određenim lijekovima može dovesti do poznatih ili potencijalno značajnih interakcija između lijekova, od kojih neke mogu uzrokovati:

· potencijalne klinički značajne nuspojave zbog povećane izloženosti istodobno primijenjenim lijekovima ili letermoviru

· značajan pad koncentracija istodobno primijenjenih lijekova u plazmi, što može smanjiti terapijski učinak istodobno primijenjenih lijekova.

U Tablici 2 navedeni su koraci za sprječavanje ili zbrinjavanje tih poznatih ili potencijalno značajnih interakcija između lijekova, uključujući preporuke za doziranje (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Interakcije s drugim lijekovima

Letermovir treba primjenjivati uz oprez zajedno s lijekovima uske terapijske širine koji su supstrati CYP3A (npr. alfentanil, fentanil i kinidin) jer njihova istodobna primjena može povisiti koncentracije supstrata CYP3A u plazmi. Preporučuje se pažljivo praćenje i/ili prilagodba doze istodobno

primijenjenih supstrata CYP3A (vidjeti dio 4.5).

Općenito se preporučuje pojačano praćenje koncentracija ciklosporina, takrolimusa i sirolimusa tijekom prva 2 tjedna nakon uvođenja i nakon prekida primjene letermovira (vidjeti dio 4.5), kao i

nakon promjene puta primjene letermovira.

Letermovir je umjeren induktor enzima i prijenosnika. Indukcija može dovesti do sniženja koncentracija u plazmi nekih lijekova koji se metaboliziraju i prenose (vidjeti dio 4.5). Stoga se

preporučuje terapijsko praćenje koncentracija vorikonazola. Treba izbjegavati istodobnu primjenu dabigatrana zbog rizika da će njegova djelotvornost biti smanjena.

Letermovir može povisiti koncentracije u plazmi lijekova koje prenosi OATP1B1/3, kao što su mnogi statini (vidjeti dio 4.5 i Tablicu 2).

Pomoćne tvari

PREVYMIS sadrži laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po vrećici, tj. zanemarive količine natrija.

123804629650i Opće nformacije o razlikama u izloženosti između različitih režima liječenja letermovirom

3772786322450 - Procijenjena izloženost letermoviru u plazmi razlikuje se ovisno o režimu doziranja koji se koristi (vidjeti tablicu u dijelu 5.2). Stoga će kliničke posljedice interakcija između lijekova za letermovir ovisiti o tome koji se režim liječenja letermovirom koristi i o tome primjenjuje li se on u kombinaciji s

ciklosporinom ili ne.

- Primjena ciklosporina u kombinaciji s letermovirom može dovesti do izraženijih ili dodatnih učinaka na istodobno primijenjene lijekove u odnosu na primjenu samo letermovira (vidjeti Tablicu 2).

Učinak drugih lijekova na letermovir

Putovi eliminacije letermovira in vivo su izlučivanje putem žuči i glukuronidacija. Relativna važnost tih putova nije poznata. Oba puta eliminacije uključuju aktivan unos u hepatocit putem prijenosnika za

unos tvari u jetru OATP1B1/3. Nakon unosa u jetru slijedi glukuronidacija letermovira u kojoj posreduju UGT1A1 i 3. Čini se da letermovir podliježe i efluksu posredovanom P-gp-om i BCRP-om u jetri i crijevima (vidjeti dio 5.2).

Induktori enzima koji metaboliziraju lijekove ili prijenosnika

Ne preporučuje se istodobna primjena letermovira (s ciklosporinom ili bez njega) i snažnih ili umjerenih induktora prijenosnika (npr. P-gp-a) i/ili enzima (npr. UGT-ova) jer to može dovesti do supterapijske izloženosti letermoviru (vidjeti Tablicu 2).

- Primjeri snažnih induktora uključuju rifampicin, fenitoin, karbamazepin, rifabutin i fenobarbital. - Primjeri umjerenih induktora uključuju tioridazin, modafinil, ritonavir, lopinavir, efavirenz i

etravirin.

Istodobna primjena rifampicina dovela je do početnog povećanja koncentracija letermovira u plazmi (zbog inihibicije OATP1B1/3 i/ili P-gp-a) koje nije bilo klinički značajno, a zatim je, s daljnjom istodobnom primjenom rifampicina, uslijedilo klinički značajno sniženje koncentracija letermovira u

plazmi (zbog indukcije P-gp-a/UGT-a) (vidjeti Tablicu 2).

Dodatni učinci drugih lijekova na letermovir koji su relevantni kod primjene u kombinaciji s ciklosporinom

Inhibitori OATP1B1 ili 3

Istodobna primjena letermovira i lijekova koji su inhibitori prijenosnika OATP1B1/3 može povisiti koncentracije letermovira u plazmi. Ako se letermovir primjenjuje istodobno s ciklosporinom

(snažnim inhibitorom OATP1B1/3), preporučena doza letermovira je 240 mg jedanput na dan u odraslih i pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine od najmanje 30 kg (vidjeti Tablicu 2 i

dijelove 4.2 i 5.2). Ako se oralni letermovir primjenjuje istodobno s ciklosporinom u pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine manje od 30 kg, dozu letermovira treba smanjiti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Preporučuje se oprez ako se kombinaciji letermovira i ciklosporina dodaju drugi inhibitori

OATP1B1/3.

- Primjeri inhibitora OATP1B1 uključuju gemfibrozil, eritromicin, klaritromicin i nekoliko inhibitora proteaze (atazanavir, simeprevir).

Inhibitori P-gp-a/BCRP-a

Rezultati in vitro ukazuju na to da je letermovir supstrat P-gp-a/BCRP-a. Promjene koncentracija letermovira u plazmi zbog inhibicije P-gp-a/BCRP-a itrakonazolom nisu bile klinički značajne.

Učinak letermovira na druge lijekove

Lijekovi koji se uglavnom eliminiraju metabolizmom ili na koje utječe aktivan prijenos

396963930025i Letermovir je općenito induktor enzima i prijenosnika n vivo. Osim ako ujedno ne inhibira određeni enzim ili prijenosnik (vidjeti u nastavku), može se očekivati indukcijski učinak. Stoga letermovir može smanjiti izloženost u plazmi i potencijalno smanjiti djelotvornost istodobno primijenjenih lijekova koji

se uglavnom eliminiraju metabolizmom ili aktivnim prijenosom.

Veličina indukcijskog učinka ovisi o putu primjene letermovira i o tome primjenjuje li se istodobno i ciklosporin. Puni indukcijski učinak može se očekivati nakon 10 - 14 dana liječenja letermovirom. Vrijeme potrebno da konkretan zahvaćeni lijek postigne stanje dinamičke ravnoteže također će utjecati na vrijeme potrebno za postizanje punog učinka na koncentracije u plazmi.

Letermovir je in vitro inhibitor CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP-a, UGT1A1, OATP2B1 i OAT3

5499735196087i pri koncentracijama koje su relevantne in vivo. Dostupna su ispitivanja in vivo u kojima se ocjenjivao neto učinak na CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3 i dodatno na CYP2C19. Neto učinak n vivo na druge navedene enzime i prijenosnike nije poznat. Detaljnije informacije nalaze se u nastavku.

Nije poznato može li letermovir utjecati na izloženost piperacilinu/tazobaktamu, amfotericinu B i mikafunginu. Moguće interakcije između letermovira i tih lijekova nisu ispitane. Postoji teoretski rizik od smanjene izloženosti zbog indukcijskog učinka, no veličina tog učinka trenutno nije poznata, a time ni njegov klinički značaj.

Lijekovi koji se metaboliziraju putem CYP3A

Letermovir je umjeren inhibitor CYP3A in vivo. Istodobna primjena letermovira i oralnog midazolama

(supstrata CYP3A) povisuje koncentracije midazolama u plazmi 2 - 3 puta. Istodobna primjena letermovira može dovesti do klinički važnih porasta koncentracija istodobno primijenjenih supstrata CYP3A u plazmi (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

- Primjeri takvih lijekova uključuju određene imunosupresive (npr. ciklosporin, takrolimus, sirolimus), inhibitore HMG-CoA reduktaze i amiodaron (vidjeti Tablicu 2). Primjena pimozida i ergot alkaloida je

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Jačina inhibicijskog učinka na CYP3A ovisi o putu primjene letermovira i o tome primjenjuje li se istodobno i ciklosporin.

Zbog inhibicije ovisne o vremenu i istodobne indukcije, za postizanje neto inhibicijskog učinka na enzim može biti potrebno 10 - 14 dana. Vrijeme potrebno da konkretan zahvaćeni lijek postigne stanje dinamičke ravnoteže također će utjecati na vrijeme potrebno za postizanje punog učinka na koncentracije u plazmi. Pri završetku liječenja potrebno je 10 - 14 dana za prestanak inhibicijskog učinka. Ako se provodi praćenje, preporučuje se to činiti tijekom prva 2 tjedna nakon uvođenja i

nakon prekida primjene letermovira (vidjeti dio 4.4), kao i nakon promjene puta primjene letermovira.

Lijekovi koje prenosi OATP1B1/3

Letermovir je inhibitor prijenosnika OATP1B1/3. Primjena letermovira može dovesti do klinički važnih porasta koncentracija istodobno primijenjenih supstrata prijenosnika OATP1B1/3 u plazmi. - Primjeri takvih lijekova uključuju inhibitore HMG-CoA reduktaze, feksofenadin, repaglinid i

gliburid (vidjeti Tablicu 2). Kada se uspoređuje režim primjene letermovira bez ciklosporina, učinak je izraženiji nakon intravenske nego nakon peroralne primjene letermovira.

Veličina inhibicijskog učinka OATP1B1/3 na istodobno primijenjene lijekove vjerojatno je veća kada se letermovir primjenjuje istodobno s ciklosporinom (snažnim inhibitorom OATP1B1/3). To treba uzeti u obzir kada se režim primjene letermovira mijenja tijekom liječenja supstratom OATP1B1/3.

Lijekovi koji se metaboliziraju putem CYP2C9 i/ili CYP2C19

Istodobna primjena letermovira i vorikonazola (supstrata CYP2C19) značajno snizuje koncentracije vorikonazola u plazmi, što ukazuje na to da je letermovir induktor CYP2C19. Vjerojatno dolazi i do indukcije CYP2C9. Letermovir može smanjiti izloženost supstratima CYP2C9 i/ili CYP2C19, što može dovesti do supterapijskih vrijednosti.

- Primjeri takvih lijekova uključuju varfarin, vorikonazol, diazepam, lanzoprazol, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, tilidin, tolbutamid (vidjeti Tablicu 2). Očekuje se da će učinak biti manje izražen nakon peroralne primjene letermovira bez ciklosporina nego nakon intravenske primjene

letermovira u kombinaciji s ciklosporinom ili bez njega ili nakon peroralne primjene letermovira u kombinaciji s ciklosporinom. To treba uzeti u obzir kada se režim primjene letermovira mijenja tijekom liječenja supstratom CYP2C9 ili CYP2C19. Za vremenski tijek interakcije vidjeti i prethodno navedene opće informacije o indukciji.

Lijekovi koji se metaboliziraju putem CYP2C8

2160527160589 Letermovir inhibira CYP2C8 in vitro, ali zbog svog indukcijskog potencijala također može inducirati CYP2C8. Neto učinak in vivo nije poznat.

- Primjer lijeka koji se uglavnom eliminira putem CYP2C8 je repaglinid (vidjeti Tablicu 2). Istodobna primjena repaglinida i letermovira, u kombinaciji s ciklosporinom ili bez njega, se ne preporučuje.

Lijekovi koje prenosi P-gp u crijevima

Letermovir inducira P-gp u crijevima. Primjena letermovira može dovesti do klinički značajnog pada koncentracija u plazmi istodobno primijenjenih lijekova koje u značajnoj mjeri prenosi P-gp u crijevima, kao što su dabigatran i sofosbuvir.

2731897160057ii 2327698291985 Lijekovi koji se metaboliziraju putem CYP2B6 i UGT1A1 ili koje prenose BCRP ili OATP2B1 Letermovir je općenito induktor n vivo, ali je opaženo da n vitro inhibira CYP2B6, UGT1A1, BCRP i OATP2B1. Neto učinak in vivo nije poznat. Stoga se koncentracije lijekova koji su supstrati tih

enzima ili prijenosnika u plazmi mogu povisiti ili sniziti kod istodobne primjene s letermovirom. Može se preporučiti dodatno praćenje; vidjeti informacije o lijeku za te lijekove.

- Primjeri lijekova koji se metaboliziraju putem CYP2B6 uključuju bupropion.

- Primjeri lijekova koji se metaboliziraju putem UGT1A1 su raltegravir i dolutegravir. - Primjeri lijekova koje prenosi BCRP uključuju rosuvastatin i sulfasalazin.

- Primjer lijeka koji prenosi OATP2B1 je celiprolol.

Lijekovi koje prenosi bubrežni prijenosnik OAT3

Podaci in vitro pokazuju da je letermovir inhibitor OAT3; stoga bi letermovir mogao biti inhibitor

OAT3 in vivo. Koncentracije lijekova koje prenosi OAT3 u plazmi mogu biti povišene.

- Primjeri lijekova koje prenosi OAT3 uključuju ciprofloksacin, tenofovir, imipenem i cilastin.

Opće informacije

Ako se doze istodobno primijenjenih lijekova prilagode zbog liječenja letermovirom, treba ih ponovno prilagoditi nakon što liječenje letermovirom završi. Prilagodba doze možda će biti potrebna i kod

promjene puta primjene ili promjene imunosupresiva.

U Tablici 2 navodi se popis utvrđenih ili potencijalno klinički značajnih interakcija s drugim lijekovima. Opisane interakcije s drugim lijekovima temelje se na provedenim ispitivanjima letermovira u odraslih ili predstavljaju predviđene interakcije između lijekova koje bi mogle nastupiti kod primjene letermovira (vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 5.1 i 5.2).9105133167760 Istodobno primijenjen lijekUčinak na koncentraciju† Omjer srednjih vrijednosti (90%-tni interval pouzdanosti) za AUC, Cmax (vjerojatan mehanizamdjelovanja)Preporuke za istodobnu primjenu s letermoviromAntibioticinafcilin Interakcija se nije ispitivala. Očekivano: ↓ letermovir(indukcija P-gp-a/UGT-a)Nafcilin može sniziti koncentracije letermovira u plazmi.Istodobna primjena letermovira i nafcilina se ne preporučuje.Antimikoticiflukonazol (jedna doza od400 mg)/letermovir (jedna doza od480 mg)↔ flukonazolAUC 1,03 (0,99; 1,08) Cmax 0,95 (0,92; 0,99)↔ letermovirAUC 1,11 (1,01; 1,23) Cmax 1,06 (0,93; 1,21)Interakcija u stanju dinamičke ravnoteže se nije ispitivala. Očekivano: ↔ flukonazol ↔ letermovirNije potrebno prilagođavati dozu.itrakonazol(200 mg jedanput na dan peroralno)/letermovir (480 mg jedanput na dan peroralno)↔ itrakonazolAUC 0,76 (0,71; 0,81) Cmax 0,84 (0,76; 0,92)↔ letermovirAUC 1,33 (1,17; 1,51)Cmax 1,21 (1,05; 1,39)Nije potrebno prilagođavati dozu.posakonazol‡ (jedna doza od300 mg)/letermovir(480 mg na dan)↔ posakonazolAUC 0,98 (0,82; 1,17) Cmax 1,11 (0,95; 1,29)Nije potrebno prilagođavati dozu.

Tablica 2: Interakcije i preporuke za doziranje kod primjene s drugim lijekovima. Treba napomenuti da tablica ne uključuje sve moguće interakcije, već daje primjere klinički značajnih interakcija. Vidjeti i prethodno navedene opće informacije o interakcijama s drugim lijekovima.

835836-18608Osim ako nije drugačije navedeno, ispitivanja interakcija provedena su u odraslih s oralnim letermovirom bez ciklosporina. Imajte na umu da se potencijal za interakcije i kliničke

posljedice mogu razlikovati ovisno o tome primjenjuje li se letermovir peroralno ili intravenski, te ovisno o tome primjenjuje li se istodobno i ciklosporin. Kod promjene puta primjene ili promjene imunosupresiva treba ponovno provjeriti preporuku za istodobnu primjenu.

910513718057s Istodobno primijenjen lijekUčinak na koncentraciju† Omjer srednjih vrijednosti (90%-tni interval pouzdanosti) za AUC, Cmax (vjerojatan mehanizamdjelovanja)Preporuke za istodobnu primjenu s letermoviromvorikonazol‡(200 mg dvaput na dan)/letermovir (480 mg na dan)↓ vorikonazolAUC 0,56 (0,51; 0,62) Cmax 0,61 (0,53; 0,71)(indukcija CYP2C9/19)Ako je istodobna primjena neophodna, preporučuje se terapijsko praćenje koncentracija vorikonazola tijekom prva 2 tjedna nakon uvođenja ili nakon prekida primjene letermovira, kao i nakonpromjene puta primjene letermovira ilipromjene imunosupresiva.Antimikobaktericirifabutin Interakcija se nije ispitivala. Očekivano: ↓ letermovir(indukcija P-gp-a/UGT-a)Rifabutin može niziti koncentracije letermovira u plazmi.Istodobna primjena letermovira i rifabutina se ne preporučuje.rifampicinVišestruke doze rifampicina snizuju koncentracije letermovira u plazmi.Istodobna primjena letermovira i rifampicina se ne preporučuje.(jedna doza od 600 mg peroralno)/ letermovir (jedna doza od 480 mg peroralno)↔letermovirAUC 2,03 (1,84; 2,26) Cmax 1,59 (1,46; 1,74) C24 2,01 (1,59; 2,54)(inhibicija OATP1B1/3 i/iliP-gp-a)(jedna doza od 600 mg intravenski)/ letermovir (jedna doza od 480 mg peroralno)↔ letermovirAUC 1,58 (1,38; 1,81) Cmax 1,37 (1,16; 1,61) C24 0,78 (0,65; 0,93)(inhibicija OATP1B1/3 i/iliP-gp-a)(600 mg jedanput na dan peroralno)/ letermovir (480 mg jedanput na dan peroralno)↓ letermovirAUC 0,81 (0,67; 0,98) Cmax 1,01 (0,79; 1,28) C24 0,14 (0,11; 0,19)(Zbroj inhibicije OATP1B1/3 i/ili P-gp-a i indukcije P-gp-a/UGT-a)(600 mg jedanput na dan peroralno (24 sata nakon rifampicina))§/ letermovir (480 mg jedanput na danperoralno)↓ letermovirAUC 0,15 (0,13; 0,17) Cmax 0,27 (0,22; 0,31) C24 0,09 (0,06; 0,12)(indukcija P-gp-a/UGT-a)AntipsihoticitioridazinInterakcija se nije ispitivala. Očekivano:↓ letermovir(indukcija P-gp-a/UGT-a)Tioridazin može sniziti koncentracije letermovira u plazmi. Istodobna primjena letermovira i tioridazina se ne preporučuje.

910513718057Istodobno primijenjen lijekUčinak na koncentraciju† Omjer srednjih vrijednosti (90%-tni interval pouzdanosti) za AUC, Cmax (vjerojatan mehanizamdjelovanja)Preporuke za istodobnu primjenu s letermoviromAntagonisti endotelinabosentanInterakcija se nije ispitivala. Očekivano:↓ letermovir(indukcija P-gp-a/UGT-a)Bosentan može sniziti koncentracije letermovira u plazmi. Istodobna primjena letermovira i bosentana se ne preporučuje.Antiviroticiaciklovir‡ (jedna doza od400 mg)/letermovir(480 mg na dan)↔ aciklovirAUC 1,02 (0,87; 1,2) Cmax 0,82 (0,71; 0,93)Nije potrebno prilagođavati dozu.valaciklovirInterakcija se nije ispitivala. Očekivano:↔ valaciklovirNije potrebno prilagođavati dozu.Biljni lijekovigospina trava (Hypericum perforatum)Interakcija se nije ispitivala. Očekivano:↓ letermovir(indukcija P-gp-a/UGT-a)Gospina trava može sniziti koncentracije letermovira u plazmi. Istodobna primjena letermovira i gospine trave je kontraindicirana.Lijekovi protiv HIV-aefavirenz Interakcija se nije ispitivala. Očekivano:↓ letermovir(indukcija P-gp-a/UGT-a)↑ ili ↓ efavirenz (inhibicija ili indukcijaCYP2B6)Efavirenz može sniziti koncentracije letermovira u plazmi. Istodobna primjena letermovira i efavirenza se ne preporučuje.etravirin, nevirapin, ritonavir, lopinavirInterakcija se nije ispitivala. Očekivano:↓ letermovir(indukcija P-gp-a/UGT-a)Ovi antivirusni lijekovi mogu sniziti koncentracije letermovira u plazmi. Istodobna primjena letermovira i ovih antivirusnih lijekova se ne preporučuje.Inhibitori HMG-CoA reduktazeatorvastatin‡ (jedna doza od 20 mg)/letermovir (480 mg na dan) ↑ atorvastatinAUC 3,29 (2,84; 3,82) Cmax 2,17 (1,76; 2,67)(inhibicija CYP3A, OATP1B1/3)Potrebno je pažljivo praćenje zbog mogućih nuspojava povezanih sa statinima, kao što je miopatija. Doza atorvastatina ne smije premašiti 20 mg nadan kad se primjenjuje istodobno s letermovirom#.Iako se to nije ispitivalo, očekuje se da će koncentracije atorvastatina u plazmi porasti više kada se letermovir primjenjuje istodobno s ciklosporinomnego kada se primjenjuje sam. Kada se letermovir primjenjuje istodobno s ciklosporinom, atorvastatin jekontraindiciran.

910513718057Istodobno primijenjen lijekUčinak na koncentraciju† Omjer srednjih vrijednosti (90%-tni interval pouzdanosti) za AUC, Cmax (vjerojatan mehanizamdjelovanja)Preporuke za istodobnu primjenu s letermoviromsimvastatin, pitavastatin, rosuvastatinInterakcija se nije ispitivala. Očekivano:↑ inhibitori HMG-CoAreduktaze(inhibicija CYP3A, OATP1B1/3)Letermovir može znatno povisiti koncentracije tih statina u plazmi. Istodobna primjena s letermoviromprimijenjenim samostalno se ne preporučuje.Kada se letermovir primjenjuje zajedno s ciklosporinom, primjena navedenihstatina je kontraindicirana.fluvastatin, pravastatin Interakcija se nije ispitivala. Očekivano:↑ inhibitori HMG-CoAreduktaze(inhibicija OATP1B1/3 i/ili BCRP-a)Letermovir može povisiti koncentracije statina u plazmi. Kada se letermovir primjenjuje istodobno s tim statinima, možda će biti potrebno smanjiti dozu statina#. Potrebno je pažljivo praćenje zbog mogućih nuspojava povezanih sa statinima, kao štoje miopatija.Kada se letermovir primjenjuje istodobnos ciklosporinom, primjena pravastatina se ne preporučuje, dok će za fluvastatin možda biti potrebno smanjenje doze#. Potrebno je pažljivo praćenje zbog mogućih nuspojava povezanih sa statinima, kao što je miopatija.Imunosupresiviciklosporin (jedna doza od50 mg)/letermovir (240 mg na dan)↑ ciklosporinAUC 1,66 (1,51; 1,82) Cmax 1,08 (0,97; 1,19) (inhibicija CYP3A)Ako se letermovir primjenjuje istodobno s ciklosporinom, dozu letermovira treba smanjiti na 240 mg jedanput na dan uodraslih (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1) i pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine od najmanje 30 kg (vidjeti dio 4.2). Ako seoralni letermovir primjenjuje istodobno sciklosporinom u pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine manje od 30 kg, dozu letermovira treba smanjiti (vidjetidio 4.2).Potrebno je često kontrolirati koncentracije ciklosporina u punoj krvi tijekom liječenja, kada se mijenja put primjene letermovira i po prestanku liječenja letermovirom te sukladno njima prilagoditi dozu ciklosporina#. ciklosporin (jedna doza od200 mg)/letermovir (240 mg na dan)↑ letermovirAUC 2,11 (1,97; 2,26) Cmax 1,48 (1,33; 1,65)(inhibicija OATP1B1/3)

910513718057 Istodobno primijenjen lijekUčinak na koncentraciju† Omjer srednjih vrijednosti (90%-tni interval pouzdanosti) za AUC, Cmax (vjerojatan mehanizamdjelovanja)Preporuke za istodobnu primjenu s letermovirommofetilmikofenolat (jedna doza od1 g)/letermovir (480 mg na dan)↔ mikofenolatna kiselina AUC 1,08 (0,97; 1,20) Cmax 0,96 (0,82; 1,12)↔ letermovirAUC 1,18 (1,04; 1,32)Cmax 1,11 (0,92; 1,34)Nije potrebno prilagođavati dozu.sirolimus‡ (jedna doza od2 mg)/letermovir (480 mg na dan)↑ sirolimusAUC 3,40 (3,01; 3,85) Cmax 2,76 (2,48; 3,06)(inhibicija CYP3A)Interakcija se nije ispitivala. Očekivano:↔ letermovirPotrebno je često kontrolirati koncentracije sirolimusa u punoj krvi tijekom liječenja, kada se mijenja put primjene letermovira i po prestanku liječenja letermovirom te sukladno njima prilagoditi dozu sirolimusa#. Preporučuje se često kontrolirati koncentracije sirolimusa pri uvođenju iliprekidu istodobne primjene ciklosporina i letermovira.Kada se letermovir primjenjuje istodobnos ciklosporinom, vidjeti i informacije o lijeku za sirolimus za specifične preporuke za doziranje kod primjenesirolimusa u kombinaciji s ciklosporinom.Porast koncentracija sirolimusa može biti veći kada se letermovir primjenjujeistodobno s ciklosporinom nego kada seletermovir primjenjuje sam.takrolimus (jedna doza od5 mg)/letermovir (480 mg na dan)↑ takrolimusAUC 2,42 (2,04; 2,88) Cmax 1,57 (1,32; 1,86) (inhibicija CYP3A)Potrebno je često kontrolirati koncentracije takrolimusa u punoj krvi tijekom liječenja, kada se mijenja put primjene letermovira i po prestanku liječenja letermovirom te sukladno njima prilagoditi dozu takrolimusa#. takrolimus (jedna doza od5 mg)/letermovir(80 mg dvaput na dan)↔ letermovirAUC 1,02 (0,97; 1,07) Cmax 0,92 (0,84; 1,00)Oralni kontraceptivietinilestradiol (EE)(0,03 mg)/ levonorgestrel (LNG)‡(0,15 mg), jedna doza/letermovir (480 mg na dan)↔ EEAUC 1,42 (1,32; 1,52) Cmax 0,89 (0,83; 0,96)↔ LNGAUC 1,36 (1,30; 1,43)Cmax 0,95 (0,86; 1,04)Nije potrebno prilagođavati dozu.

910513718057Istodobno primijenjen lijekUčinak na koncentraciju† Omjer srednjih vrijednosti (90%-tni interval pouzdanosti) za AUC, Cmax (vjerojatan mehanizamdjelovanja)Preporuke za istodobnu primjenu s letermoviromdrugi oralni steroidni kontraceptivi sa sistemskim djelovanjemRizik od ↓ steroidnih kontraceptivaLetermovir može sniziti koncentracije drugih oralnih steroidnih kontraceptiva u plazmi i tako utjecati na njihovudjelotvornost. Kako bi se osigurao odgovarajući kontracepcijski učinak oralnogkontraceptiva, treba odabrati lijekove koji sadrže EE i LNG.Antidijabeticirepaglinid Interakcija se nije ispitivala. Očekivano:↑ ili ↓ repaglinid(indukcija CYP2C8, inhibicija CYP2C8 i OATP1B)Letermovir može povisiti ili sniziti koncentracije repaglinida u plazmi. (Neto učinak nije poznat.)Ne preporučuje se istodobna primjena.Očekuje se da će pri istodobnoj primjeni letermovira i ciklosporina koncentracije repaglinida u plazmi porasti zbog dodatneinhibicije OATP1B uzrokovane djelovanjem ciklosporina. Ne preporučuje se istodobna primjena#.gliburid Interakcija se nije ispitivala. Očekivano:↑ gliburid(inhibicija OATP1B1/3, inhibicija CYP3A, indukcija CYP2C9)Letermovir može povisiti koncentracije gliburida u plazmi. Preporučuje se često kontrolirati koncentracije glukoze tijekom prva2 tjedna nakon uvođenja ili nakon prekida primjene letermovira, kao i nakonpromjene puta primjene letermovira.Kada se letermovir primjenjuje istodobnos ciklosporinom, vidjeti i informacije o lijeku za gliburid za specifične preporuke za doziranje.Antiepileptici (vidjeti i tekst s općim informacijama)karbamazepin, fenobarbital Interakcija se nije ispitivala. Očekivano:↓ letermovir(indukcija P-gp-a/UGT-a)Karbamazepin ili fenobarbital mogu sniziti koncentracije letermovira u plazmi.Istodobna primjena letermovira ikarbamazepina i fenobarbitala se ne preporučuje.fenitoinInterakcija se nije ispitivala. Očekivano:↓ letermovir(indukcija P-gp-a/UGT-a)↓ fenitoin(indukcija CYP2C9/19)Fenitoin može sniziti koncentracije letermovira u plazmi. Letermovir može sniziti koncentracije fenitoina u plazmi.Istodobna primjena letermovira i fenitoina se ne preporučuje.

910513718057Istodobno primijenjen lijekUčinak na koncentraciju† Omjer srednjih vrijednosti (90%-tni interval pouzdanosti) za AUC, Cmax (vjerojatan mehanizamdjelovanja)Preporuke za istodobnu primjenu s letermoviromOralni antikoagulansivarfarin Interakcija se nije ispitivala. Očekivano:↓ varfarin(indukcija CYP2C9)Letermovir može sniziti koncentracije varfarina u plazmi.Potrebno je često kontrolirati međunarodni normalizirani omjer (engl.international normalised ratio, INR) kadase varfarin primjenjuje istodobno s letermovirom#. Preporučuje se praćenje tijekom prva 2 tjedna nakon uvođenja ilinakon prekida primjene letermovira, kao i nakon promjene puta primjeneletermovira ili promjene imunosupresiva.dabigatran Interakcija se nije ispitivala. Očekivano:↓ dabigatran(indukcija P-gp-a u crijevima)Letermovir može sniziti koncentracije dabigatrana u plazmi i smanjiti njegovu djelotvornost. Treba izbjegavatiistodobnu primjenu dabigatrana zbog rizika da će njegova djelotvornost biti smanjena.Kada se letermovir primjenjuje istodobno s ciklosporinom, dabigatran jekontraindiciran.Sedativimidazolam(jedna doza od 1 mg intravenski)/letermovir (240 mg jedanput na dan peroralno)midazolam(jedna doza od 2 mg peroralno)/letermovir (240 mg jedanput nadan peroralno)↑ midazolam intravenski:AUC 1,47 (1,37; 1,58) Cmax 1,05 (0,94; 1,17)peroralno:AUC 2,25 (2,04; 2,48) Cmax 1,72 (1,55; 1,92)(inhibicija CYP3A)Kod istodobne primjene letermovira i midazolama potrebno je pažljivo pratiti klinički status bolesnika zbog mogućedepresije disanja i/ili produljene sedacije. Treba razmotriti prilagodbu dozemidazolama#. Porast koncentracija midazolama u plazmi može biti veći kada se oralni midazolam primjenjuje zajedno s letermovirom u kliničkoj dozi nego u dozi koja se ispitivala.

910513718057Istodobno primijenjen lijekUčinak na koncentraciju† Omjer srednjih vrijednosti (90%-tni interval pouzdanosti) za AUC, Cmax (vjerojatan mehanizamdjelovanja)Preporuke za istodobnu primjenu s letermoviromOpioidni agonistiPrimjeri: alfentanil, fentanilInterakcija se nije ispitivala. Očekivano:↑ opioidi koji semetaboliziraju putem CYP3A (inhibicija CYP3A)Preporučuje se često kontrolirati bolesnike tijekom istodobne primjenezbog mogućih nuspojava povezanih s primjenom tih lijekova. Možda će bitipotrebno prilagoditi dozu opioida koji se metaboliziraju putem CYP3A# (vidjetidio 4.4).Praćenje se preporučuje i kada se mijenja put primjene. Koncentracije opioida uplazmi koji se metaboliziraju putem CYP3A mogle bi porasti još više kada se letermovir primjenjuje istodobno sciklosporinom. Kod istodobne primjene letermovira u kombinaciji sciklosporinom i alfentanila ili fentanila potrebno je pažljivo pratiti klinički status bolesnika zbog moguće depresije disanjai/ili produljene sedacije. Vidjeti odgovarajuće informacije o lijeku (vidjeti dio 4.4). Antiaritmiciamiodaron Interakcija se nije ispitivala. Očekivano:↑ amiodaron(prvenstveno inhibicija CYP3A te inhibicija ili indukcija CYP2C8)Letermovir može povisiti koncentracije amiodarona u plazmi. Preporučuje se često kontrolirati bolesnike tijekom istodobne primjene zbog mogućih nuspojava povezanih s primjenom amiodarona. Potrebno jeredovito kontrolirati koncentracije amiodarona kada se on primjenjujeistodobno s letermovirom#.kinidin Interakcija se nije ispitivala. Očekivano:↑ kinidin(inhibicija CYP3A)Letermovir može povisiti koncentracije kinidina u plazmi. Kod istodobne primjene letermovira i kinidina potrebno je pažljivo pratiti klinički status bolesnika. Vidjeti odgovarajuće informacije o lijeku#.Lijekovi za kardiovaskularne bolestidigoksin‡ (jedna doza od 0,5 mg)/letermovir (240 mg dvaput na dan) ↔ digoksinAUC 0,88 (0,80; 0,96) Cmax 0,75 (0,63; 0,89)(indukcija P-gp-a)Nije potrebno prilagođavati dozu.

910513-6511417 Istodobno primijenjen lijekUčinak na koncentraciju† Omjer srednjih vrijednosti (90%-tni interval pouzdanosti) za AUC, Cmax (vjerojatan mehanizamdjelovanja)Preporuke za istodobnu primjenu s letermoviromInhibitori protonske pumpeomeprazol Interakcija se nije ispitivala. Očekivano:↓omeprazol(indukcija CYP2C19)Interakcija se nije ispitivala. Očekivano:↔ letermovirLetermovir može sniziti koncentracije supstrata CYP2C19 u plazmi.Možda će biti potrebno kliničko praćenje i prilagodba doze.pantoprazolInterakcija se nije ispitivala. Očekivano:↓ pantoprazol(vjerojatno zbog indukcije CYP2C19)Interakcija se nije ispitivala. Očekivano:↔ letermovirLetermovir može sniziti koncentracije supstrata CYP2C19 u plazmi.Možda će biti potrebno kliničko praćenje i prilagodba doze.Lijekovi koji potiču budnostmodafinil Interakcija se nije ispitivala. Očekivano:↓ letermovir(indukcija P-gp-a/UGT-a)Modafinil može sniziti koncentracije letermovira u plazmi. Istodobna primjena letermovira i modafinila se ne preporučuje.*Tablica ne uključuje sve moguće interakcije. † ↓ = smanjenje, ↑ = povećanje ↔ = nema klinički važne promjene‡ Jednosmjerno ispitivanje interakcija u kojem se ocjenjivao učinak letermovira na istodobnoprimijenjen lijek.§ Ovi su podaci učinak rifampicina na letermovir 24 sata nakon posljednje doze rifampicina. #Vidjeti odgovarajuće informacije o lijeku.i Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni letermovira u trudnica. Ispitivanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Primjena letermovira ne preporučuje se tijekom trudnoće te u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se letermovir u majčino mlijeko.

Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci o primjeni u životinja pokazali su da se letermovir izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3).

Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.

Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja letermovirom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nije bilo učinaka na plodnost ženki štakora. Opažena je ireverzibilna toksičnost za testise i štetan utjecaj na plodnost mužjaka štakora, ali ne i mužjaka miševa ili majmuna (vidjeti dio 5.3).

Letermovir može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. U nekih su bolesnika tijekom liječenja letermovirom prijavljeni umor i vrtoglavica, koji mogu utjecati na

bolesnikovu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Ocjena sigurnosti letermovira temeljila se na trima kliničkim ispitivanjima faze 3.

HSCT

U ispitivanju P001, 565 odraslih primatelja HSCT-a primalo je letermovir ili placebo do 14. tjedna nakon transplantacije, nakon čega je uslijedilo praćenje sigurnosti do 24. tjedna nakon transplantacije (vidjeti dio 5.1). Najčešće prijavljene nuspojave, koje su se javile u najmanje 1% ispitanika u skupini liječenoj letermovirom i čija je učestalost bila veća uz letermovir nego uz placebo, bile su mučnina (7,2%), proljev (2,4%) i povraćanje (1,9%). Najčešće prijavljene nuspojave koje su dovele do prekida primjene letermovira bile su mučnina (1,6%), povraćanje (0,8%) i bol u abdomenu (0,5%).

U ispitivanju P040, 218 odraslih primatelja HSCT-a primalo je letermovir ili placebo od 14. tjedna (~100 dana) do 28. tjedna (~200 dana) nakon HSCT-a, nakon čega je uslijedilo praćenje sigurnosti do 48. tjedna nakon HSCT-a (vidjeti dio 5.1). Prijavljene nuspojave bile su u skladu sa sigurnosnim

profilom letermovira opisanim u ispitivanju P001.

Transplantacija bubrega

U ispitivanju P002, 292 odrasla primatelja transplantata bubrega primala su letermovir do 28. tjedna (~200 dana) nakon transplantacije (vidjeti dio 5.1).

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće su nuspojave zabilježene u odraslih bolesnika koji su primali letermovir u kliničkim ispitivanjima. Nuspojave u nastavku razvrstane su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i

< 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) ili vrlo rijetko (< 1/10 000).

Tablica 3: Nuspojave zabilježene kod primjene letermovira913688879601 k Učestalost NuspojavePoremećaji imunološkog sustavaManje često preosjetljivostPoremećaji metabolizma i prehraneManje često smanjen apetitPoremećaji živčanog sustavaManje često disgeuzija, glavoboljaPoremećaji uha i labirintaManje često vrtoglavicaPoremećaji probavnog sustavaČesto mučnina, proljev, povraćanjeManje često bol u abdomenuPoremećaji jetre i žučiManje često povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, povišene vrijednosti aspartat aminotransferazePoremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkivaManje često grčevi u mišićimaPoremećaji bubrega i mokraćnog sustavaManje često povišene vrijednosti reatinina u krviOpći poremećaji i reakcije na mjestu primjeneManje često umor, periferni edem

Pedijatrijska populacija

1640469161866 Ocjena sigurnosti letermovira u pedijatrijskih bolesnika od rođenja do dobi od 18 godina temeljila se na kliničkom ispitivanju faze 2b (P030). U ispitivanju P030, 63 primatelja HSCT-a liječeno je letermovirom do 14. tjedna nakon HSCT-a. Njihova je dobna raspodjela bila sljedeća:

28 adolescenata, 14 djece u dobi od 7 do manje od 12 godina, 13 djece u dobi od 2 do manje

od 7 godina i 8 djece mlađe od 2 godine (od kojih je 5 bilo mlađe od 1 godine). Nuspojave su bile u skladu s onima opaženima u kliničkim ispitivanjima letermovira u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

5871972313907338161857prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nema iskustva s predoziranjem letermovirom u ljudi. Tijekom kliničkih ispitivanja faze 1, 86 zdravih odraslih ispitanika primalo je doze letermovira u rasponu od 720 mg na dan do 1440 mg na dan

tijekom najviše 14 dana. Profil nuspojava bio je sličan onome opaženome uz kliničku dozu od 480 mg na dan. Nema specifičnog protulijeka za predoziranje letermovirom. U slučaju predoziranja preporučuje se nadzirati bolesnika zbog moguće pojave nuspojava te uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

Nije poznato mogu li se dijalizom ukloniti značajnije količine letermovira iz sistemske cirkulacije.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakoterapijska skupina: Antivirotici za sistemsku primjenu, antivirotici koji djeluju direktno, ATK oznaka: J05AX18

913688-29083 Mehanizam djelovanja

Letermovir inhibira kompleks terminaze citomegalovirusne DNA (CMV DNA), koji je neophodan za cijepanje i pakiranje DNA virusnog potomstva. Letermovir utječe na stvaranje pravilnih genoma jedinične duljine (engl. unit-length genomes) i ometa sazrijevanje viriona.

Antivirusna aktivnost

Medijan vrijednosti EC50 letermovira protiv skupa kliničkih izolata CMV-a u modelu infekcije na staničnoj kulturi iznosio je 2,1 nM (raspon: 0,7 - 6,1 nM, n=74).

Virusna rezistencija

U staničnoj kulturi

Geni CMV-a UL51, UL56 i UL89 kodiraju podjedinice terminaze CMV DNA. U staničnoj su kulturi potvrđeni mutirani oblici CMV-a smanjene osjetljivosti na letermovir. Vrijednosti EC50 za mutirane oblike rekombinantnog CMV-a kod kojih su mapiranjem utvrđene supstitucije u genima za

podjedinice pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F,

L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) i pUL89 (N320H, D344E) bile su 1,6 do < 10 puta veće od onih za referentni virus divljeg tipa; navedene supstitucije vjerojatno nisu klinički značajne. Vrijednosti EC50 za mutirane oblike rekombinantnog CMV-a koji su

u genu za podjedinicu pUL51 imali supstituciju A95V ili u genu za podjedinicu pUL56 supstitucije

N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S i R369T bile su 10 do 9300 puta veće od onih za referentni virus divljeg tipa; neke od tih supstitucija opažene su u bolesnika u kliničkim ispitivanjima kod kojih je profilaksa bila neuspješna (vidjeti u nastavku).

U kliničkim ispitivanjima

U ispitivanju faze 2b, u kojem se ocjenjivala primjena letermovira u dozama od 60, 120 ili 240 mg na dan ili placeba tijekom do 84 dana u 131 odraslog primatelja HSCT-a, provedena je analiza slijeda

DNA u izdvojenoj regiji gena UL56 (aminokiseline 231 - 369) na uzorcima prikupljenima u

12 ispitanika liječenih letermovirom u kojih je profilaksa bila neuspješna i čiji su uzorci bili dostupni za analizu. Jedan ispitanik (koji je primao dozu od 60 mg na dan) imao je genotipsku varijantu (GV)

koja uzrokuje rezistenciju na letermovir (V236M).

U jednom ispitivanju faze 3 (P001) provedena je analiza slijeda DNA u cjelokupnim kodirajućim regijama gena UL56 i UL89 na uzorcima prikupljenima u 40 odraslih ispitanika liječenih

letermovirom iz populacije bolesnika za koje je postojao potpuni skup podataka za analizu (engl.

full-analysis set, FAS), a u kojih je profilaksa bila neuspješna i čiji su uzorci bili dostupni za analizu. U dva su ispitanika utvrđene genotipske varijante koje uzrokuju rezistenciju na letermovir, pri čemu je u oba slučaja mapiranje ukazalo na supstitucije u genu za pUL56. Jedan je ispitanik imao supstituciju V236M, dok je drugi imao supstituciju E237G. Još jedan ispitanik, koji je na početku ispitivanja imao mjerljivu razinu CMV DNA (i stoga nije bio uključen u FAS populaciju), imao je supstitucije C325W i R369T u genu za pUL56, koje su utvrđene nakon prekida primjene letermovira.

U drugom ispitivanju faze 3 (P040) provedena je analiza slijeda DNA u cjelokupnim kodirajućim regijama gena UL51, UL56 i UL89 na uzorcima prikupljenima u 32 odrasla ispitanika (neovisno o

liječenju koje su primali) u kojih je profilaksa bila neuspješna ili koji su prijevremeno prekinuli sudjelovanje u ispitivanju zbog CMV viremije. Nisu pronađene supstitucije povezane s rezistencijom na letermovir iznad validirane granične vrijednosti testa od 5%.

U trećem ispitivanju faze 3 (P002) provedena je analiza slijeda DNA u cjelokupnim kodirajućim regijama gena UL51, UL56 i UL89 na uzorcima prikupljenima u 52 odrasla ispitanika liječena

letermovirom u kojih se razvila CMV bolest ili koji su prijevremeno prekinuli sudjelovanje u ispitivanju zbog CMV viremije. Nisu pronađene supstitucije povezane s rezistencijom na letermovir iznad validirane granične vrijednosti testa od 5%.

U ispitivanju faze 2b (P030) provedena je analiza slijeda DNA u cjelokupnim kodirajućim regijama gena UL51, UL56 i UL89 na uzorcima prikupljenima u 10 pedijatrijskih ispitanika liječenih letermovirom pri posjetu radi ocjene CMV infekcije. U dva su ispitanika pronađene ukupno dvije supstitucije povezane s rezistencijom na letermovir, a u oba je slučaja mapiranje ukazalo na

supstitucije u genu za pUL56. Jedan je ispitanik imao supstituciju R369S, a drugi supstituciju C325W.

Križna rezistencija

Nije vjerojatna križna rezistencija s lijekovima koji imaju drugačiji mehanizam djelovanja. Letermovir je potpuno aktivan protiv virusnih populacija sa supstitucijama koje uzrokuju rezistenciju na inhibitore polimeraze CMV DNA (ganciklovir, cidofovir i foskarnet). Panel rekombinantnih sojeva CMV-a sa supstitucijama koje uzrokuju rezistenciju na letermovir bio je potpuno osjetljiv na cidofovir, foskarnet i ganciklovir, uz izuzetak rekombinantnog soja sa supstitucijom E237G u genu za pUL56, koji uzrokuje 2,1 puta manju osjetljivost na ganciklovir u odnosu na divlji tip virusa.

Elektrofiziologija srca

Učinak letermovira u intravenskim dozama do 960 mg na QTc interval ocjenjivao se u randomiziranom, jednodoznom, placebom i aktivnim lijekom (moksifloksacin u peroralnoj dozi od

400 mg) kontroliranom, temeljitom ispitivanju utjecaja na QT interval, ukriženom u 4 razdoblja i provedenom u 38 zdravih odraslih ispitanika. Letermovir ne produljuje QTc interval u klinički značajnoj mjeri nakon primjene intravenske doze od 960 mg, kojom se postižu koncentracije u plazmi približno dvostruko veće od onih koje se postižu intravenskom dozom od 480 mg.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Odrasli CMV-seropozitivni primatelji [R+] alogenih transplantata hematopoetskih matičnih stanica

P001: Profilaksa do 14. tjedna (~100 dana) nakon HSCT-a

5026728215 Radi ocjene profilakse letermovirom kao strategije za sprječavanje CMV infekcije ili bolesti, djelotvornost letermovira procjenjivala se u multicentričnom, dvostruko slijepom, placebom

kontroliranom ispitivanju faze 3 (P001) u odraslih CMV-seropozitivnih primatelja [R+] alogenog HSCT-a. Ispitanici su bili randomizirani (2:1) za primanje letermovira u dozi od 480 mg jedanput na

dan, koja je smanjena na 240 mg pri istodobnoj primjeni s ciklosporinom, ili za primanje placeba. Randomizacija je bila stratificirana prema ispitivačkom mjestu i riziku od reaktivacije CMV-a (visok ili nizak) u trenutku uključivanja u ispitivanje. Liječenje letermovirom započelo je nakon HSCT-a (između 0. i 28. dana nakon HSCT-a) i trajalo je do 14. tjedna nakon HSCT-a. Letermovir se

primjenjivao ili peroralno ili intravenski; doza letermovira bila je ista neovisno u putu primjene. Ispitanike se pratilo 24 tjedna nakon HSCT-a kako bi se utvrdila primarna mjera ishoda za djelotvornost, te ih se nastavilo pratiti do 48. tjedna nakon HSCT-a.

Ispitanicima se kontrolirala razina CMV DNA svaki tjedan do 14. tjedna nakon HSCT-a, a zatim svaka dva tjedna do 24. tjedna nakon HSCT-a, uz uvođenje standardne preemptivne terapije protiv CMV-a ako se razina CMV DNA u krvi smatrala klinički značajnom. Ispitanike se nastavilo pratiti do

48. tjedna nakon HSCT-a.

Od 565 liječenih ispitanika njih 373 primala su letermovir (uključujući 99 ispitanika koji su primili najmanje jednu intravensku dozu), dok je njih 192 primalo placebo (uključujući 48 ispitanika koji su primili najmanje jednu intravensku dozu). Medijan vremena do početka liječenja letermovirom bio je 9 dana nakon transplantacije. U 37% ispitanika je na početku ispitivanja transplantat bio prihvaćen.

Medijan dobi iznosio je 54 godine (raspon: 18 - 78 godina), a 56 (15,0%) ispitanika bilo je u dobi od 65 ili više godina; 58% ispitanika bili su muškarci: 82% ispitanika bili su bijelci, 10% Azijci, 2% crnci ili afričkog podrijetla, dok je njih 7% bilo hispanskog ili latinoameričkog podrijetla. Na početku

ispitivanja 50% ispitanika primalo je mijeloablacijsku terapiju, 52% primalo je ciklosporin, a njih 42% primalo je takrolimus. Najčešći primarni razlozi za transplantaciju bili su akutna mijeloična

leukemija (38%), mijeloblastični sindrom (15%) i limfom (13%). Dvanaest posto (12%) ispitanika bilo je pozitivno na CMV DNA na početku ispitivanja.

Na početku ispitivanja 31% ispitanika imalo je visok rizik od reaktivacije, koji definira jedan ili više od sljedećih kriterija: davatelj je krvni srodnik (brat ili sestra) s podudarnim humanim leukocitnim antigenima (HLA) koji ima najmanje jednu nepodudarnost (engl. mismatch) na jednom od sljedeća tri lokusa gena HLA: HLA-A, -B ili -DR, haploidentičan davatelj; davatelj nije krvni srodnik i ima najmanje jednu nepodudarnost na jednom od sljedeća četiri lokusa gena HLA: HLA-A, -B, -C

i -DRB1; kao izvor matičnih stanica korištena je krv iz pupkovine; korišten je transplantat podvrgnut

depleciji T-stanica ex vivo; reakcija presatka protiv primatelja (graft-versus-host disease, GVHD) 2. ili višeg stupnja, koja zahtijeva primjenu sistemskih kortikosteroida.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost

41924738361– Primarna mjera ishoda za djelotvornost u ispitivanju P001 klinički značajna CMV infekcija –definirala se kao razina CMV DNA u krvi koja je zahtijevala primjenu preemptivne terapije (PET)

2954786146845 protiv CMV-a ili razvoj bolesti ciljnog organa uzrokovane CMV-om. Koristio se pristup "prerani prekid = neuspješno liječenje" (engl. Non-Completer=Failure, NC=F), prema kojem se ispitanike koji su se povukli iz ispitivanja prije 24. tjedna nakon HSCT-a ili za koje su nedostajali podaci o ishodu u 24. tjednu nakon HSCT-a smatralo neuspješno liječenima.

5520497130879 U analizi podataka o primarnoj mjeri ishoda letermovir je pokazao superiornu djelotvornost u odnosu na placebo, kako je prikazano u Tablici 4. Procijenjena razlika između liječenja od -23,5% bila je statistički značajna (jednostrana p-vrijednost < 0,0001).

Tablica 4: P001: Rezultati za djelotvornost u primatelja HSCT-a (NC=F pristup, FAS37682163028751

populacija)

Parametar

Letermovir (N=325)

n (%)

Placebo (N=170)

n (%)

Primarna mjera ishoda za djelotvornost

(Udio ispitanika u kojih je profilaksa bila neuspješna do 24. tjedna)

2305865166135 Razlozi za neuspjeh† Klinički značajna CMV infekcija

Razina CMV DNA u krvi koja je zahtijevala PET

protiv CMV-a

122 (37,5) 1 0 3 ( 6 0 , 6 )

57 (17,5) 7 1 ( 4 1 , 8 )

52 (16,0) 6 8 (40,0)

907338-1790763Bolest ciljnog organa uzrokovana CMV-om 5 ( 1 , 5 ) 3 ( 1 , 8 )

Povlačenje iz ispitivanja

Nedostaju podaci o ishodu

56 (17,2) 2 7 ( 1 5 , 9 )

9 (2,8) 5 ( 2 , 9 )

Razlika između liječenja prilagođena za stratum (letermovir - placebo)§

Razlika (95% CI) -23,5 (-32,5; -14,6)

p-vrijednost < 0,0001 † Kategorije neuspjeha međusobno su isključive, a temelje se na hijerarhiji kategorija prema navedenom redoslijedu.

§ 95% CI i p-vrijednosti za razlike između liječenja s obzirom na postotni odgovor izračunate su Mantel-Haenszelovom metodom prilagođenom za stratum, pri čemu je razlika ponderirana prema harmoničnoj srednjoj vrijednosti veličine uzorka po skupini za svaki stratum (visok ili nizak rizik). Za utvrđivanje statističke značajnosti koristila se jednostrana p-vrijednost ≤ 0,0249.

FAS = potpuni skup podataka za analizu; FAS populacija uključuje randomizirane ispitanike koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka, a ne uključuje ispitanike s mjerljivom razinom

2390867324375 CMV DNA na početku ispitivanja. Postupanje s vrijednostima koje nedostaju: pristup "prerani prekid = neuspješno liječenje" (NC=F). Prema NC=F pristupu neuspjeh se definirao kao svi ispitanici s klinički značajnom CMV infekcijom ili oni koji su prijevremeno prekinuli sudjelovanje u ispitivanju

ili za koje su nedostajali podaci o ishodu do 24. tjedna nakon HSCT-a. N = broj ispitanika u svakoj liječenoj skupini.

n (%) = broj (postotak) ispitanika u svakoj podskupini.

Napomena: Udio ispitanika koji su 1. dana imali mjerljivu razinu CMV DNA i u kojih se do

24. tjedna nakon HSCT-a razvila klinički značajna CMV infekcija iznosio je 64,6% (31/48) u skupini liječenoj letermovirom u usporedbi s 90,9% (20/22) u skupini koja je primala placebo. Procijenjena

razlika (95% CI za razliku) iznosila je -26,1% (-45,9%, -6,3%), uz nominalnu jednostranu p-vrijednost < 0,0048.

5707269192086i Faktori povezani s prisutnošću CMV DNA u krvi nakon 14. tjedna nakon HSCT-a među ispitanicima liječenima letermovirom uključivali su visok rizik od reaktivacije CMV-a na početku spitivanja,

GVHD, primjenu kortikosteroida i seronegativnost davatelja na CMV.

906627484555Kumulativni udio ispitanika s prisutnošćuCMV DNK u krviili CMV bolešću (%)LetStrermovir atificiranna losgpram pl-rang taceest,ba dvostrana p-vrijedn41,3% ost < PL0,la0ceer001bo44,3,9%18%m% etovir6,8Slika 1: P001: Kaplan-Meierova krivulja vremena do uvođenja PET-a protiv CMV-a ili razvoja bolesti ciljnog organa uzrokovane CMV-om do 24. tjedna nakon transplantacije u primatelja HSCT-a (FAS populacija)

0. tjedan

14. tjedan24. tjedan

Tjedni nakon presađivanja

Broj ispitanika pod rizikom

Letermovir325270212

Placebo1708570

Nije bilo razlika u incidenciji ili vremenu do prihvaćenosti presatka između skupine liječene letermovirom i one koja je primala placebo.

Podaci o djelotvornosti dosljedno su govorili u prilog letermoviru u svim podskupinama, uključujući one prema visokom ili niskom riziku od reaktivacije CMV-a, režimima kondicioniranja i istodobnim imunosupresivnim režimima (vidjeti Sliku 2).

Slika 2: P001: Grafikon raspona pouzdanosti (engl. forest plot) za udio ispitanika kojima je uveden PET protiv CMV-a ili u kojih se razvila bolest ciljnog organa uzrokovana CMV-om do 24. tjedna nakon HSCT-a prema odabranim podskupinama (NC=F pristup, FAS populacija)

889050-353758–Ukupno (N=325, 170)

Stratum rizika

Visok rizik (n=102, 45) Nizak rizik (n=223, 125)

Izvor matičnih stanica

Periferna krv (n=241, 117) Koštana srž (n=72, 43)

Podudarnost s donorom

Podudaran krvni srodnik (n=108, 58)

Krvni srodnik s nepodudarnošću (n=52, 18)

Podudaran darivatelj koji nije krvni srodnik (n=122, 70) Darivatelj s nepodudarnošću koji nije krvni srodnik (n=43, 24)

Haploidentičan donor Da (n=49, 17)

Ne (n=276, 153)

Režim kondicioniranja Mijeloablacijski (n=154, 85)

Kondicioniranje smanjenog intenziteta (n=86, 48) Nemijeloablacijski (n=85, 37)

Imunosupresivni režim Ciklosporin A (n=162, 90)

Takrolimus (n=145, 69)

-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20

U korist letermovira U korist placeba

Razlika letermovir placebo (%) i 95% CI

NC=F, prerani prekid=neuspješno liječenje. Prema NC=F pristupu, ispitanike koji su prekinuli ispitivanja prije 24. tjedna nakon transplantacije ili za koje su nedostajali podaci o ishodu u 24. tjednu nakon transplantacije smatralo se neuspješno liječenima.

P040: Profilaksa od 14. tjedna (~100 dana) do 28. tjedna (~200 dana) nakon HSCT-a

Djelotvornost produljenja profilakse letermovirom od 14. tjedna (~100 dana) do 28. tjedna

4960985578 (~200 dana) nakon HSCT-a u bolesnika izloženih riziku od kasne CMV infekcije i bolesti ocjenjivala se u multicentričnom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 (P040) u odraslih CMV-seropozitivnih primatelja [R+] alogenog HSCT-a. Pogodni ispitanici koji su dovršili

profilaksu letermovirom u trajanju od ~100 dana nakon HSCT-a bili su randomizirani (2:1) za primanje letermovira ili placeba od 14. tjedna do 28. tjedna nakon HSCT-a. Ispitanike se pratilo do

3968115161766H 28. tjedna nakon HSCT-a kako bi se utvrdila primarna mjera ishoda za djelotvornost te ih se nastavilo pratiti i nakon završetka liječenja, do 48. tjedna nakon SCT-a.

Od 218 liječenih ispitanika njih 144 primala su letermovir, a 74 placebo. Medijan dobi iznosio je 55 godina (raspon: 20 - 74 godine); 62% ispitanika bili su muškarci; 79% ispitanika bili su bijelci,

2428620352173( 11% Azijci, 2% crnci, a njih 10% bilo je hispanskog ili latinoameričkog podrijetla. Najčešći razlozi za transplantaciju bili su akutna mijeloična leukemija (42%), akutna limfocitna leukemija (15%) i mijelodisplastični sindrom 11%).

Na početku ispitivanja svi su ispitanici imali faktore rizika za kasnu CMV infekciju i bolest, pri čemu je 64% njih imalo dva ili više takvih faktora. Faktori rizika uključivali su sljedeće: davatelj je

2251456189816H HLA-podudaran krvni srodnik (brat ili sestra) koji ima najmanje jednu nepodudarnost na jednom od sljedeća tri lokusa gena LA: HLA-A, -B ili -DR; haploidentičan davatelj; davatelj nije krvni srodnik i ima najmanje jednu nepodudarnost na jednom od sljedeća četiri lokusa gena HLA: HLA-A, -B, -C

i -DRB1; kao izvor matičnih stanica korištena je krv iz pupkovine; korišten je transplantat podvrgnut depleciji T-stanica ex vivo; primjena antitimocitnog globulina; primjena alemtuzumaba; primjena sistemskog prednizona (ili ekvivalenta) u dozi od ≥ 1 mg/kg tjelesne težine na dan.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost

Primarna mjera ishoda za djelotvornost u ispitivanju P040 bila je incidencija klinički značajne

4790702213 2367661512911O CMV infekcije do 28. tjedna nakon HSCT-a. Klinički značajna CMV infekcija definirala se kao razvoj bolesti ciljnog organa uzrokovane CMV-om ili uvođenje preemptivne terapije (PET) protiv CMV-a na temelju dokumentirane CMV viremije i kliničkog stanja ispitanika. Koristio se pristup „opažen neuspjeh liječenja“ (engl. bserved Failure, OF), prema kojem se ispitanike u kojih se razvila klinički značajna CMV infekcija ili koji su prijevremeno prekinuli sudjelovanje u ispitivanju zbog viremije smatralo neuspješno liječenima.

5520215132862 U analizi podataka o primarnoj mjeri ishoda letermovir je pokazao superiornu djelotvornost u odnosu na placebo, kako je prikazano u Tablici 5. Procijenjena razlika između liječenja od -16,1% bila je statistički značajna (jednostrana p-vrijednost = 0,0005). Podaci o djelotvornosti dosljedno su govorili u prilog letermoviru u svim podskupinama prema značajkama ispitanika (dob, spol, rasa) i faktorima

rizika za kasnu CMV infekciju i bolest.

910513320493v ParametarLetermovir (~200 dana primjene letermovira) (N=144) n (%) Placebo (~100 dana primjene letermovira) (N=74)n (%)Neuspjeh liječenja* Klinički značajna CMV infekcija do 28. tjedna† Uvođenje PET terapije na temelju dokumentirane CMV viremijeBolest ciljnog organa uzrokovana CMV-om Prekid sudjelovanja u ispitivanju zbog CMV viremije prije 28. tjednaRazlika između liječenja prilagođena za stratum (letermovir [~200 dana primjene letermovira] -placebo [~100 dana primjene letermovira])‡Razlika (95% CI) p-vrijednost 4 (2,8) 2 (1,4) 1 (0,7) 1 (0,7) 2 (1,4) 14 (18,9) 13 (17,6) 11 (14,9)2 (2,7) 1 (1,4) -16,1 (-25,8; -6,5)0,0005* Kategorije neuspjeha međusobno su isključive, a temelje se na hijerarhiji kategorija premanavedenom redoslijedu.† Klinički značajna CMV infekcija definirala se kao bolest ciljnog organa uzrokovana CMV-om (dokazana ili vjerojatna) ili uvođenje PET terapije na temelju dokumentirane CMV iremije i kliničkog stanja ispitanika.‡ 95% CI i p-vrijednosti za razlike između liječenja s obzirom na postotni odgovor izračunate su Mantel-Haenszelovom metodom prilagođenom za stratum, pri čemu je razlika ponderirana prema harmoničnoj srednjoj vrijednosti veličine uzorka po skupini za svaki stratum (haploidentičan davatelj: da ili ne). Za utvrđivanje statističke značajnosti koristila se jednostrana p-vrijednost≤ 0,0249.Postupanje s vrijednostima koje nedostaju: pristup „opažen neuspjeh liječenja“ (OF). Prema OFpristupu neuspjeh se definirao kao svi ispitanici u kojih se u razdoblju od 14. tjedna (~100 dana) do 28. tjedna (~200 dana) nakon HSCT-a razvila klinički značajna CMV infekcija ili koji su prijevremeno prekinuli sudjelovanje u ispitivanju zbog CMV viremije.N = broj ispitanika u svakoj liječenoj skupini.n (%) = broj (postotak) ispitanika u svakoj podskupini.Tablica 5: P040: Rezultati za djelotvornost u primatelja HSCT-a izloženih riziku od kasne CMV infekcije i bolesti (OF pristup, FAS populacija)

P002: Odrasli CMV-seronegativni primatelji transplantata bubrega od CMV-seropozitivnog

davatelja [D+/R-]

Radi ocjene profilakse letermovirom kao strategije za sprječavanje CMV bolesti u primatelja transplantata bubrega, djelotvornost letermovira procjenjivala se u multicentričnom, dvostruko slijepom, aktivnim usporednim lijekom kontroliranom ispitivanju faze 3 za utvrđivanje neinferiornosti (P002), a koje je provedeno u visokorizičnih [D+/R-] odraslih primatelja transplantata bubrega.

Ispitanici su bili randomizirani (1:1) za primanje letermovira ili valganciklovira. Letermovir se

primjenjivao istodobno s aciklovirom. Valganciklovir se primjenjivao istodobno s placebom u obliku koji je odgovarao acikloviru. Randomizacija je bila stratificirana prema primjeni izuzetno citolitičke antilimfocitne imunoterapije tijekom indukcije (da ili ne). Liječenje letermovirom ili valganciklovirom započelo je između 0. i 7. dana nakon transplantacije bubrega i trajalo do 28. tjedna (~200 dana) nakon

transplantacije. Ispitanike se pratilo do 52. tjedna nakon transplantacije.

Od 589 liječenih ispitanika njih 292 primala su letermovir, dok je njih 297 primalo valganciklovir. Medijan dobi iznosio je 51 godinu (raspon: 18 - 82 godine); 72% ispitanika bili su muškarci;

84% ispitanika bili su bijelci, 2% Azijci, 9% crnci, a njih 17% bilo je hispanskog ili latinoameričkog podrijetla; 60% ispitanika primilo je bubreg preminulog davatelja. Najčešći primarni razlozi za transplantaciju bili su urođena cistična bolest bubrega (17%), hipertenzija (16%) i dijabetes/dijabetička

nefropatija (14%).

Primarna mjera ishoda za djelotvornost

Primarna mjera ishoda za djelotvornost u ispitivanju P002 bila je incidencija CMV bolesti (bolest ciljnog organa uzrokovana CMV-om ili CMV sindrom, koje je potvrdilo neovisno ocjenjivačko povjerenstvo) do 52. tjedna nakon transplantacije. Koristio se OF pristup, prema kojem se ispitanike

koji su iz bilo kojeg razloga prijevremeno prekinuli sudjelovanje u ispitivanju ili za koje su nedostajali podaci o ishodu u specifičnoj vremenskoj točki nije smatralo neuspješno liječenima.

U analizi podataka o primarnoj mjeri ishoda letermovir je pokazao neinferiornost u odnosu na valganciklovir, kako je prikazano u Tablici 6.

910513293067 l Parametar Letermovir (N=289) n (%) Valganciklovir (N=297) n (%)CMV bolest* do 52. tjedna 30 (10,4) 35 (11,8)Razlika između liječenja prilagođena za stratum (letermovir - valganciklovir)†Razlika (95% CI)-1,4 (-6,5; 3,8)‡* Slučajeve CMV bolesti potvrdilo je neovisno ocjenjivačko povjerenstvo.† 95% CI za razlike između liječenja s obzirom na postotni odgovor izračunate suMantel-Haenszelovom metodom prilagođenom za stratum, pri čemu je razlika ponderirana prema harmoničnoj srednjoj vrijednosti veličine uzorka po skupini za svaki stratum (primjena izuzetno citolitičke antilimfocitne imunoterapije tijekom indukcije: da ili ne).‡ Pri granici neinferiornosti od 10% letermovir je neinferioran valgancikloviru.Postupanje s vrijednostima koje nedostaju: pristup „opažen neuspjeh liječenja“ (OF). Prema OFpristupu, ispitanike koji iz bilo kojeg razloga prijevremeno prekinu sudjelovanje u ispitivanju ne smatra se neuspješno liječenima.Napomena: Ispitanici randomizirani u skupinu liječenu etermovirom primali su aciklovir zaprofilaksu infekcije virusom herpes simplex (HSV) i virusom varicella zoster (VZV). Ispitanici randomizirani u skupinu liječenu valganciklovirom primali su placebo u obliku koji je odgovarao acikloviru.N = broj ispitanika u svakoj liječenoj skupini.n (%) = broj (postotak) ispitanika u svakoj podskupini.Tablica 6: P002: Rezultati za djelotvornost u primatelja transplantata bubrega (OF pristup, FAS populacija)

Djelotvornost je bila usporediva u svim podskupinama, uključujući one prema spolu, dobi, rasi, regiji i primjeni izuzetno citolitičke antilimfocitne imunoterapije tijekom indukcije (da ili ne).

Pedijatrijska populacija

P030: Pedijatrijski primatelji alogenih transplantata hematopoetskih matičnih stanica

Radi ocjene profilakse letermovirom kao strategije za sprječavanje CMV infekcije ili bolesti u pedijatrijskih primatelja transplantata, djelotvornost letermovira procjenjivala se u multicentričnom,

otvorenom, neusporednom ispitivanju faze 2b (P030) u pedijatrijskih primatelja alogenog HSCT-a. Primjena ispitivanog lijeka započela je nakon HSCT-a (između 0. i 28. dana nakon HSCT-a) i trajala do 14. tjedna nakon HSCT-a. Ispitivani lijek primjenjivao se ili peroralno ili intravenski; doza letermovira ovisila je o dobi, tjelesnoj težini i formulaciji lijeka.

Među 63 liječena ispitanika, 8 ih je bilo u dobi od 0 do 2 godine, 27 u dobi od 2 do manje od

12 godina, a 28 u dobi od 12 do manje od 18 godina. Na početku ispitivanja 87% ispitanika primalo je mijeloablacijsku terapiju, 67% primalo je ciklosporin, a njih 27% primalo je takrolimus. Najčešći primarni razlozi za transplantaciju u ukupnoj su populaciji bili akutna mijeloična leukemija (18%) i aplastična anemija (10%), a u djece mlađe od 2 godine kombinirana imunodeficijencija (37,5%) i

obiteljska hemofagocitna limfohistiocitoza (25,0%).

Sekundarna mjera ishoda za djelotvornost

2901396160123 Mjere ishoda za djelotvornost u ispitivanju P030 bile su sekundarne mjere ishoda i uključivale su incidenciju klinički značajne CMV infekcije do 14. tjedna nakon HSCT-a te do 24. tjedna nakon HSCT-a. Klinički značajna CMV infekcija definirala se kao razvoj bolesti ciljnog organa uzrokovane CMV-om ili uvođenje preemptivne terapije (PET) protiv CMV-a na temelju dokumentirane

CMV viremije i kliničkog stanja ispitanika. Incidencija klinički značajne CMV infekcije iznosila je

7,1% do 14. tjedna nakon HSCT-a, odnosno 10,7% do 24. tjedna nakon HSCT-a.

U zdravih je odraslih ispitanika farmakokinetika letermovira okarakterizirana nakon peroralne i intravenske primjene. Izloženost letermoviru povećala se više nego proporcionalno dozi i kod peroralne i kod intravenske primjene. Mehanizam je vjerojatno zasićenje/autoinhibicija OATP1B1/3. Farmakokinetika letermovira također je okarakterizirana nakon peroralne i intravenske primjene u

odraslih primatelja HSCT-a (vidjeti Tablicu 7) i pedijatrijskih primatelja HSCT-a (vidjeti Tablicu 9 i Tablicu 10) te nakon peroralne primjene u odraslih primatelja transplantata bubrega (vidjeti

Tablicu 8).

Zdravi odrasli ispitanici

Geometrijska srednja vrijednost AUC-a i Cmax u stanju dinamičke ravnoteže nakon peroralne primjene letermovira u dozi od 480 mg jedanput na dan iznosila je 71 500 ng•h/ml odnosno 13 000 ng/ml.

Letermovir je dosegao stanje dinamičke ravnoteže nakon 9 do 10 dana, uz omjer akumulacije od 1,2 za AUC te 1 za Cmax.

Odrasli primatelji HSCT-a

AUC letermovira procijenjen je u populacijskim farmakokinetičkim analizama na temelju podataka iz ispitivanja faze 3 P001 (vidjeti Tablicu 7). Razlike u izloženosti kod različitih režima liječenja nisu klinički značajne; djelotvornost je bila postojana kroz cijeli raspon razina izloženosti opažen u

ispitivanju P001.

Tablica 7: Vrijednosti AUC-a (ng•h/ml) letermovira u odraslih primatelja HSCT-a

Režim liječenja	Medijan (90%-tni interval predviđanja)*
480 mg peroralno, bez ciklosporina	34 400 (16 900; 73 700)
480 mg intravenski, bez ciklosporina	100 000 (65 300; 148 000)
240 mg peroralno, uz ciklosporin	60 800 (28 700; 122 000)
240 mg intravenski, uz ciklosporin	70 300 (46 200; 106 000)
Populacijska post-hoc* predviđanja iz populacijske farmakokinetičke analize, na temelju podataka iz ispitivanja faze 3

Odrasli primatelji transplantata bubrega

AUC letermovira procijenjen je u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi na temelju podataka iz P002 ispitivanja faze 3 (vidjeti Tablicu 8). Djelotvornost je bila postojana kroz cijeli raspon razina izloženosti opažen u ispitivanju P002.

Tablica 8: Vrijednosti AUC-a (ng•h/ml) letermovira u odraslih primatelja transplantata bubrega

Režim liječenja	Medijan (90%-tni interval predviđanja)*
480 mg peroralno, bez ciklosporina	62 200 (28 900; 145 000)
240 mg peroralno, uz ciklosporin	57 700 (26 900; 135 000)
*Medijani i 90%-tni intervali predviđanja temelje se na simulacijama iz populacijskog farmakokinetičkog modela utemeljenog na podacima iz ispitivanja faze 3 koji je uključivao

Apsorpcija

U zdravih odraslih ispitanika letermovir se brzo apsorbirao, uz medijan vremena do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax) od 1,5 do 3,0 sata, nakon čega su koncentracije padale u dvije faze. Procijenjena bioraspoloživost letermovira u odraslih primatelja HSCT-a iznosila je približno 35% kada se letermovir primjenjivao peroralno u dozi od 480 mg jedanput na dan bez ciklosporina. Procijenjena interindividualna varijabilnost bioraspoloživosti iznosila je približno 37%. Procijenjena bioraspoloživost letermovira u odraslih primatelja transplantata bubrega iznosila je približno 60% kada se letermovir primjenjivao peroralno u dozi od 480 mg jedanput na dan bez

ciklosporina.

Učinak ciklosporina

U odraslih primatelja HSCT-a istodobna primjena ciklosporina povisila je koncentracije letermovira u

plazmi zbog inhibicije OATP1B. Kada se letermovir bolesnicima primjenjivao peroralno u dozi od 240 mg jedanput na dan zajedno s ciklosporinom, procijenjena bioraspoloživost letermovira iznosila je približno 85%.

Ako se letermovir primjenjuje istodobno s ciklosporinom, preporučena doza letermovira je 240 mg jedanput na dan u odraslih i pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine od najmanje 30 kg (vidjeti dio 4.2).

Ako se oralni letermovir primjenjuje istodobno s ciklosporinom u pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine manje od 30 kg, dozu letermovira treba smanjiti (vidjeti dio 4.2).

Učinak hrane

Peroralna primjena jedne doze letermovir tableta od 480 mg zajedno sa standardnim visokokaloričnim obrokom s visokim udjelom masnoća u zdravih odraslih ispitanika nije utjecala na sveukupnu izloženost (AUC), dok je povećala vršne vrijednosti (Cmax) letermovira za približno 30%. Letermovir tablete mogu se primjenjivati peroralno s hranom ili bez nje, kako je primjenjivano u kliničkim

ispitivanjima (vidjeti dio 4.2).

5466551472 Peroralna primjena jedne doze letermovir granula od 240 mg zajedno s kašastom hranom (pudingom ili pireom od jabuke) u zdravih odraslih ispitanika dovela je do povećanja ukupne izloženosti (AUC)

4769778162057 za približno 13% odnosno 20% te do povećanja vršnih vrijednosti (Cmax) letermovira za približno 25% odnosno 33%. Letermovir granule mogu se primjenjivati s kašastom hranom, kako je primjenjivano u

pedijatrijskom ispitivanju (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, procijenjena srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske primjene u odraslih primatelja HSCT-a

iznosi 45,5 l.

4399407357629i Letermovir se u velikoj mjeri (98,2%) vezuje za proteine u ljudskoj plazmi in vitro, neovisno o rasponu koncentracije koji se ocjenjivao (3 - 100 mg/l). Pri nižim je koncentracijama opažen određen stupanj zasićenja. Omjer letermovira u krvi i plazmi ocijenjen n vitro iznosi 0,56 i neovisan je o

rasponu koncentracija (0,1 - 10 mg/l).

U nekliničkim ispitivanjima distribucije letermovir se raspodjeluje u organe i tkiva, pri čemu su najviše koncentracije zabilježene u probavnom sustavu, žučovodu i jetri, dok su koncentracije u

mozgu bile niske.

Biotransformacija

Letermovir se u plazmi u najvećoj mjeri javlja u obliku nepromijenjenog ishodišnog spoja (96,6%). U plazmi nisu pronađeni značajniji metaboliti. Letermovir se djelomično eliminira glukuronidacijom u

kojoj posreduje UGT1A1/1A3.

Eliminacija

Kod intravenske primjene letermovira zdravim odraslim ispitanicima u dozi od 480 mg, srednja vrijednost prividnog terminalnog poluvijeka letermovira iznosi približno 12 sati. Glavni putovi eliminacije letermovira su izlučivanje putem žuči i izravna glukuronidacija. U tom procesu sudjeluju prijenosnici za unos tvari u jetru OATP1B1 i OATP1B3, nakon čega slijedi glukuronidacija

katalizirana putem UGT1A1/3.

Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, procijenjen prividni klirens letermovira u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske primjene doze od 480 mg odraslim primateljima HSCT-a

iznosi 4,84 l/h. Procijenjena interindividualna varijabilnost klirensa iznosi 24,6%.

Izlučivanje

Nakon peroralne primjene radioaktivno označenog letermovira, 93,3% radioaktivnosti pronađeno je u fecesu. Najveći dio letermovira izlučio se putem žuči u obliku nepromijenjenog ishodišnog spoja, a

manji dio (6% doze) kao acil-glukuronidni metabolit u fecesu. Acil-glukuronid je nestabilan u fecesu. Izlučivanje letermovira mokraćom bilo je zanemarivo (< 2% doze).

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Oštećenje funkcije jetre

AUC nevezanog letermovira bio je približno 81% veći u odraslih ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B [CP-B], rezultat: 7 - 9) te 4 puta veći u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C [CP-C], rezultat: 10 - 15) nego u zdravih odraslih ispitanika. Promjene u izloženosti letermoviru u odraslih ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre nisu klinički značajne.

Izraženo povećanje izloženosti nevezanom letermoviru očekuje se u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre koji uz to imaju i umjereno ili teško oštećenje funkcije bubrega (vidjeti

dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kliničko ispitivanje u populaciji s oštećenjem funkcije bubrega

AUC nevezanog letermovira bio je približno 115% veći u odraslih ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR od 31,0 do 56,8 ml/min/1,73 m2) te 81% veći u odraslih bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR od 11,9 do 28,1 ml/min/1,73 m2) nego u zdravih odraslih ispitanika. Promjene u izloženosti letermoviru zbog umjerenog ili teškog oštećenja funkcije bubrega ne smatraju se klinički značajnima. Nije se ispitivala primjena u bolesnika u terminalnoj fazi bubrežne

bolesti.

Nakon transplantacije bubrega (P002)

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, AUC letermovira bio je približno 12%, 27% i 35% viši u odraslih ispitanika s blagim (CrCl ≥ 60 i < 90 ml/min), umjerenim (CrCl

≥ 30 i < 60 ml/min) odnosno teškim (CrCl ≥ 15 i < 30 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega nego u onih kojima je CrCl iznosio ≥ 90 ml/min. Te se promjene ne smatraju klinički značajnima.

Tjelesna težina

Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama provedenima u zdravih odraslih ispitanika, procjenjuje se da je AUC letermovira 18,7% niži u ispitanika tjelesne težine 80 - 100 kg nego u onih koji teže 67 kg. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi provedenoj u odraslih primatelja transplantata bubrega (P002), procjenjuje se da je AUC letermovira 26% niži u ispitanika tjelesne težine > 80 kg nego u onih koji teže ≤ 80 kg. Te razlike nisu klinički značajne.

Rasa

Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama provedenima u zdravih odraslih ispitanika, procjenjuje se da je AUC letermovira 33,2% viši u Azijaca nego u bijelaca. Ova razlika nije klinički značajna.

Spol

Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, nema razlike u farmakokinetici letermovira između odraslih žena i muškaraca.

Starije osobe

Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, dob ne utječe na farmakokinetiku letermovira. Nije potrebno prilagođavati dozu s obzirom na dob.

Pedijatrijska populacija

3637219162054 AUC letermovira u pedijatrijskih primatelja HSCT-a procijenjen je populacijskom farmakokinetičkom analizom na temelju opaženih farmakokinetičkih podataka iz ispitivanja P030 (vidjeti Tablicu 9 i Tablicu 10). Razine izloženosti u pedijatrijskih primatelja HSCT-a u svim su razredima tjelesne težine unutar referentnih raspona izloženosti kod odraslih primatelja HSCT-a (vidjeti Tablicu 7).

100

Tablica 9: Vrijednosti AUC-a (ng•h/ml) letermovira nakon peroralne primjene u pedijatrijskih primatelja HSCT-a

Tjelesna težina	Peroralna doza, bez	Medijan	Peroralna doza, s	Medijan
30 kg i više	480 mg	39 100	240 mg	49 100
15 kg do manje	240 mg	38,900	120 mg	51 000
7,5 kg do manje	120 mg	32 000	60 mg	41 600
5 kg do manje	80 mg	30 600	40 mg	39 000
* Medijani i 90%-tni intervali predviđanja temelje se na simulacijama iz populacijskog farmakokinetičkog modela utemeljenog na podacima iz ispitivanja u pedijatrijskih primatelja HSCT-a koji je uključivao interindividualnu varijabilnost.

907464320771i Tjelesna težina Intravenska doza, bez ciklosporina Medijan (90%-tni interval predviđanja)* Intravenska doza, s ciklosporinom Medijan(90%-tni interval predviđanja)*30 kg i više480 mg111 000(55 700 - 218 000) 240 mg59 800(28 400 - 120 000)15 kg do manje od 30 kg 120 mg57 200(29 700 - 113 000) 120 mg61 100(29 900 - 121 000)7,5 kg do manje od 15 kg 60 mg46 000(24 300 - 83 900) 60 mg49 200(25 800 - 93 800)5 kg do manje od 7,5 kg 40 mg43 400(24 300 - 81 000) 40 mg45 900(24 900 - 82 200)* Medijani i 90%-tni intervali predviđanja temelje se na simulacijama iz populacijskog farmakokinetičkog modela utemeljenog na podacima iz spitivanja u pedijatrijskih primatelja HSCT-a koji je uključivao interindividualnu varijabilnost.Tablica 10: Vrijednosti AUC-a (ng•h/ml) letermovira nakon intravenske primjene u pedijatrijskih primatelja HSCT-a

Općenita toksičnost

Ireverzibilna toksičnost za testise opažena je samo u štakora pri sistemskoj izloženosti (AUC) koja je bila ≥ 3 puta veća od izloženosti u ljudi pri preporučenoj dozi za ljude. Tu su toksičnost karakterizirali degeneracija seminifernih tubula te oligospermija i stanični otpad u epididimisima, uz smanjenu težinu testisa i epididimisa. Nije bilo toksičnih učinaka na testise štakora pri razinama izloženosti (AUC) sličnima onima koje se postižu u ljudi nakon primjene preporučene doze za ljude. Toksičnost za testise nije opažena ni u miševa ni u majmuna pri najvišim ispitivanim dozama, kojima su postignute razine izloženosti do 4 odnosno 2 puta veće od onih koje se postižu u ljudi nakon primjene preporučene doze za ljude. Značaj ovoga za ljude nije poznat.

Kancerogenost

U šestomjesečnom ispitivanju kancerogenosti nakon peroralne primjene provedenom na RasH2 transgeničnim (Tg.RasH2) miševima nisu opaženi dokazi tumorogeneze relevantne za ljude do najviših ispitivanih doza, koje su iznosile 150 mg/kg na dan u mužjaka odnosno 300 mg/kg na dan u ženki.

101

Mutageneza

1652523351920i Letermovir nije bio genotoksičan u nizu testova in vitro ili in vivo, uključujući test mutagenosti na bakterijama, test kromosomskih aberacija na stanicama jajnika kineskog hrčka te mikronukleusni test na miševima n vivo.

Reprodukcija

Plodnost

U ispitivanjima plodnosti te ranog embrionalnog razvoja na štakorima nisu primijećeni učinci letermovira na plodnost ženki. U mužjaka štakora opažena je smanjena koncentracija sperme, smanjen motilitet spermija i smanjena plodnost pri sistemskoj izloženosti približno ≥ 3 puta većoj od AUC-a koji se postiže u ljudi nakon primjene preporučene doze za ljude (vidjeti dio „Općenita toksičnost“).

U majmuna koji su primali letermovir, histopatološka ocjena, mjerenje veličine testisa, analiza hormona u krvi (folikulostimulirajući hormon, inhibin B i testosteron) i ocjena spreme (broj, motilitet i morfologija spermija) nisu pokazali dokaze toksičnosti za testise pri sistemskoj izloženosti približno

2 puta većoj od AUC-a koji se postiže u ljudi nakon primjene preporučene doze za ljude.

Razvoj

U štakora je toksičnost za majku (uključujući smanjenje prirasta tjelesne težine) primijećena pri dozi od 250 mg/kg na dan (kojom se postiže izloženost približno 11 puta veća od AUC-a nakon primjene preporučene doze za ljude); u mladunčadi je opažena smanjena tjelesna težina ploda uz usporeno okoštavanje, blago edematozni plodovi i povećana incidencija skraćenih pupčanih vrpci te varijacija i malformacija kralježaka, rebara i zdjelice. Pri dozi od 50 mg/kg na dan nisu opaženi nikakvi učinci na majku ni razvoj ploda (izloženost približno 2,5 puta veća od AUC-a nakon primjene preporučene doze

za ljude).

U kunića je toksičnost za majku (uključujući smrt i pobačaje) primijećena pri dozi od 225 mg/kg na dan (izloženost približno 2 puta veća od AUC-a nakon primjene preporučene doze za ljude); u mladunčadi je opažena povećana incidencija malformacija i varijacija kralježaka i rebara.

U ispitivanju razvoja prije i nakon okota letermovir se primjenjivao peroralno skotnim ženkama štakora. Nisu opaženi toksični učinci na razvoj pri najvišoj ispitivanoj razini izloženosti (2 puta većoj od AUC-a nakon primjene preporučene doze za ljude).

6. FARMACEUTSKI PODACI

celuloza, mikrokristalična (E460) karmelozanatrij, umrežena (E468)

povidon (E1201)

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551) magnezijev stearat (E470b)

laktoza hidrat hipromeloza (E464) titanijev dioksid (E171)

triacetin

željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172)

Nije primjenjivo.

102

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Vrećice od poli(etilentereftalata) (PET)/aluminijske folije/linearnog polietilena male gustoće (LLDPE). Jedna kutija sadrži 30 vrećica.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Priprema

48328728332 PREVYMIS granule primjenjuju se peroralno pomiješane s kašastom hranom ili putem NG sonde ili G sonde.

Priprema i primjena u mješavini s kašastom hranom

4828122112 Za pojedinosti o pripremi i primjeni PREVYMIS granula pomiješanih s kašastom hranom vidjeti

Upute za uporabu.

·Nemojte drobiti niti žvakati PREVYMIS granule.

·Posipajte PREVYMIS granule po 1 do 3 žličice kašaste hrane koja je sobne temperature ili ispod sobne temperature. Nemojte koristiti vruću hranu. Primjeri kašaste hrane su pire od jabuke ili

jogurt.

377888436226h ·Pomiješajte PREVYMIS granule s kašastom ranom.

·Primijenite cijelu mješavinu unutar 10 minuta od miješanja PREVYMIS granula s kašastom hranom.

Priprema i primjena putem NG sonde ili G sonde

Za pojedinosti o pripremi i primjeni PREVYMIS granula putem NG sonde ili G sonde vidjeti Upute za uporabu, Tablicu 11 (NG sonda) i Tablicu 12 (G sonda).

277914029484 · Štrcaljkom istisnite početni volumen tekućine sobne temperature (mlijeka, soka od jabuke, adaptiranog mlijeka ili vode) u čašu za lijek. Nemojte miješati PREVYMIS granule s vodom ako lijek primjenjujete putem G sonde. Nemojte miješati PREVYMIS granule s vrućom ili hladnom tekućinom (iz hladnjaka).

·Istresite PREVYMIS granule u tekućinu u čaši za lijek.

2150592160028 ·Pričekajte 10 minuta. Nemojte tresti ni okretati čašu za lijek. PREVYMIS granule se neće otopiti, ali će se razdvojiti ili raspasti.

392518930005s ·Štrcaljkom promiješajte mješavinu. Primijenite vu mješavinu koristeći štrcaljku i NG sondu ili G sondu.

6377940174116k · Štrcaljkom istisnite volumen tekućine sobne temperature (mlijeka, soka od jabuke, adaptiranog mlijeka ili vode) potreban za ispiranje u čašu za lijek. Nemojte ispirati čašu za lijek vodom ad

PREVYMIS primjenjujete putem G sonde.

392518936166s ·Štrcaljkom promiješajte mješavinu. Primijenite vu mješavinu za ispiranje koristeći štrcaljku i NG sondu ili G sondu.

·Isperite NG sondu ili G sondu volumenom vode sukladno preporuci proizvođača.

103

487032330155p Tablica 11: Preporuke za primjenu PREVYMIS granula u vrećici utem NG sonde

Doza	NG sonda*	Vrsta tekućine	Vrsta štrcaljke†	Posuda	Početni volumen (ml)	Volumen za ispiranje
120 mg do	Bilo koja NG	Mlijeko, sok od jabuke, adaptirano mlijeko ili voda	ENFit štrcaljka ili štrcaljka s	Čaša za lijek	15	15
40 mg do 80 mg	PUR NG				3	2
* Fr = French; PUR = poliuretan

487032329786p Tablica 12: Preporuke za primjenu PREVYMIS granula u vrećici utem G sonde

Doza	G sonda*	Vrsta tekućine	Vrsta štrcaljke†	Posuda za miješanje	Početni volumen (ml)	Volumen za ispiranje
120 mg do	Bilo koja G sonda	Mlijeko, sok od jabuke ili adaptirano mlijeko	ENFit štrcaljka ili štrcaljka s	Čaša za lijek	15	15
40 mg do 80 mg	Bilo koja				3	2
* Fr = French

PREVYMIS je antivirusni lijek koji se izdaje na recept i sadrži djelatnu tvar letermovir.

PREVYMIS je lijek za:

· odrasle osobe i djecu tjelesne težine od najmanje 5 kg kojima su nedavno presađene matične stanice (koštana srž).

· odrasle osobe i djecu tjelesne težine od najmanje 40 kg kojima je nedavno presađen bubreg.

On pomaže spriječiti razvoj bolesti koju uzrokuje citomegalovirus (CMV).

CMV je virus. Većini ljudi CMV ne uzrokuje nikakvu štetu. Međutim, ako Vam je imunološki sustav oslabljen nakon presađivanja matičnih stanica ili bubrega, postoji visok rizik da će CMV uzrokovati

bolest.

Nemojte uzimati PREVYMIS:

· ako ste alergični na letermovir ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

· ako uzimate bilo koji od ovih lijekova:

o pimozid – koristi se za liječenje Tourettova sindroma

o ergot alkaloide (kao što su ergotamin i dihidroergotamin) –koriste se za liječenje

migrenskih glavobolja.

· ako uzimate sljedeći iljni lijek:

o gospinu travu (Hypericum perforatum)

Nemojte uzimati PREVYMIS ako se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, razgovarajte s liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom prije nego uzmete PREVYMIS.

Ako uzimate PREVYMIS zajedno s ciklosporinom, nemojte uzimati sljedeće lijekove: o dabigatran –koristi se za liječenje krvnih ugrušaka

o atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin, pitavastatin koriste se za liječenje visokih

vrijednosti kolesterola.

Upozorenja i mjere opreza

Ako uzimate i lijek za povišen kolesterol (pogledajte popis lijekova u dijelu „Drugi lijekovi i PREVYMIS“ u nastavku), morate odmah obavijestiti svog liječnika ako osjetite bol u mišićima nepoznatog uzroka, a osobito ako se ne osjećate dobro ili imate vrućicu. Možda će tada biti potrebno

promijeniti lijek ili dozu. Za dodatne informacije pogledajte uputu o lijeku za drugi lijek koji uzimate.

Možda će biti potrebne dodatne krvne pretrage za praćenje razina sljedećih lijekova:

· ciklosporina, takrolimusa, sirolimusa

· vorikonazola

Djeca i adolescenti

PREVYMIS nije namijenjen za primjenu u djece tjelesne težine manje od 5 kg kojima su presađene matične stanice (koštana srž) ni u djece tjelesne težine manje od 0 kg kojima je presađen bubreg.

Naime, PREVYMIS se nije ispitivao u tim skupinama.

Drugi lijekovi i PREVYMIS

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Naime, PREVYMIS može utjecati na način na koji drugi ijekovi djeluju, a i drugi lijekovi mogu utjecati na način na koji PREVYMIS djeluje. Vaš liječnik ili ljekarnik reći će Vam je li

sigurno uzimati PREVYMIS s drugim lijekovima.

Postoje određeni lijekovi koje ne smijete uzimati zajedno s lijekom PREVYMIS (pogledajte popis lijekova u dijelu „Nemojte uzimati PREVYMIS:“).

Postoje neki dodatni lijekovi koje ne smijete uzimati zajedno s lijekom PREVYMIS i ciklosporinom (pogledajte popis lijekova u dijelu „Ako uzimate PREVYMIS zajedno s ciklosporinom, nemojte uzimati sljedeće lijekove:“).

Isto tako, obavijestite svog liječnika ako uzimate neki od sljedećih lijekova. Naime, liječnik će možda morati promijeniti te lijekove ili prilagoditi njihovu dozu:

· alfentanil – koristi se za liječenje jake boli

· fentanil – koristi se za liječenje jake boli

· kinidin –koristi se za liječenje poremećaja srčanog ritma

· ciklosporin, takrolimus, sirolimus – koriste se za sprječavanje odbacivanja presatka

· vorikonazol –koristi se za liječenje gljivičnih infekcija

· statine, kao što su atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin, simvastatin, pravastatin, pitavastatin –koriste se za liječenje visokih vrijednosti kolesterola

· gliburid, repaglinid –koriste se za liječenje visokih vrijednosti šećera u krvi

· karbamazepin, fenobarbital, fenitoin koriste se za liječenje napadaja

· dabigatran, varfarin –koriste se za razrjeđivanje krvi ili krvnih ugrušaka

· midazolam koristi se kao sredstvo za smirenje (sedativ)

· amiodaron – koristi se za liječenje nepravilnih otkucaja srca

· oralni steroidni kontraceptivi koriste se za kontrolu začeća

· omeprazol, pantoprazol – koriste se za liječenje želučanog vrijeda i drugih želučanih tegoba.

· nafcilin – koristi se za liječenje bakterijskih infekcija

· rifabutin, rifampicin koriste se za liječenje infekcija uzrokovanih mikobakterijama

· tioridazin – koristi se za liječenje psihijatrijskih poremećaja

· bosentan –koristi se za liječenje povišenog krvnog tlaka u krvnim žilama pluća

· efavirenz, etravirin, nevirapin, lopinavir, ritonavir – koriste se za liječenje HIV-a

· modafinil koristi se za budnost

Možete zamoliti liječnika ili ljekarnika da Vam daju popis lijekova koji bi mogli ući u interakciju s lijekom PREVYMIS.

Trudnoća

Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Ne preporučuje se primjena lijeka PREVYMIS u trudnoći. Naime, PREVYMIS se nije ispitivao tijekom trudnoće, pa nije poznato hoće li naškoditi Vašem djetetu dok ste

trudni.

Dojenje

Ako dojite ili planirate dojiti, obratite se svom liječniku prije nego uzmete ovaj lijek. Ne preporučuje se primjena lijeka PREVYMIS tijekom dojenja. Naime, nije poznato izlučuje li se PREVYMIS u majčino mlijeko i hoće li se prenijeti na dijete.

Upravljanje vozilima i strojevima

PREVYMIS može malo utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima (pogledajte dio

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Koliko lijeka uzeti

Doza lijeka PREVYMIS ovisi o tome kolika je Vaša tjelesna težina i uzimate li istodobno ciklosporin. Liječnik će Vam reći koliko vrećica trebate uzeti.

· Uzmite PREVYMIS sukladno uputama, jedanput na dan.

Preporučene doze lijeka PREVYMIS za primjenu kroz usta navedene su u Tablici 1 i Tablici 2.

Tablica 1: Preporučene doze PREVYMIS granula u vrećici kod primjene bez ciklosporina

Tjelesna težina	Dnevna doza lijeka PREVYMIS	Broj PREVYMIS vrećica jedanput na dan
30 kg i više	480 mg	Četiri vrećice od 120 mg
15 kg do manje od 30 kg	240 mg	Dvije vrećice od 120 mg
7,5 kg do manje od 15 kg	120 mg	Jedna vrećica od 120 mg
5 kg do manje od 7,5 kg	80 mg	Četiri vrećice od 20 mg

Table 2: Preporučene doze PREVYMIS granula u vrećici od primjene s ciklosporinom

Tjelesna težina	Dnevna doza lijeka PREVYMIS	Broj PREVYMIS vrećica
30 kg i više	240 mg	Dvije vrećice od 120 mg
15 kg do manje od 30 kg	120 mg	Jedna vrećica od 120 mg
7,5 kg do manje od 15 kg	60 mg	Tri vrećice od 20 mg
5 kg do manje od 7,5 kg	40 mg	Dvije vrećice od 20 mg

Kako uzeti lijek

· Za pravilan način pripremanja i uzimanja doze lijeka PREVYMIS pogledajte Upute za uporabu. Sačuvajte Upute za uporabu i slijedite ih svaki put kad pripremate i uzimate lijek.

· Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako uzimati PREVYMIS, obratite se svom liječniku.

Ako uzmete više lijeka PREVYMIS nego što ste trebali

Ako uzmete više lijeka PREVYMIS nego što ste trebali, odmah se obratite svom liječniku.

Ako ste zaboravili uzeti PREVYMIS

Vrlo je važno da ne propustite ili preskočite dozu lijeka REVYMIS.

· Ako zaboravite uzeti dozu lijeka, uzmite je čim se sjetite. Međutim, ako je uskoro vrijeme za sljedeću dozu, preskočite propuštenu dozu. Uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

· Nemojte odjednom uzeti dvije doze lijeka PREVYMIS kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

· Ako ste propustili dozu, niste uzeli cijelu dozu ili ste ispljunuli dio doze, obratite se svom liječniku.

· Ako niste sigurni što učiniti, bratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Nemojte prestati uzimati PREVYMIS

Nemojte prestati uzimati PREVYMIS bez prethodnog razgovora sa svojim liječnikom. Nemojte dopustiti da Vam ponestane lijeka PREVYMIS. Tako ćete mu dati najbolju priliku da spriječi razvoj bolesti koju bi CMV mogao uzrokovati nakon presađivanja matičnih stanica ili bubrega.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Česte: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba

· proljev

· mučnina

· povraćanje.

Manje česte: mogu se javiti u do 1 na 100 osoba

· alergijska reakcija (preosjetljivost) –znakovi mogu uključivati piskanje pri disanju, otežano disanje, osip ili koprivnjaču, svrbež, oticanje

· gubitak teka

· promjene osjeta okusa

· glavobolja

· osjećaj da se sve oko Vas okreće (vrtoglavica)

· bol u trbuhu

· odstupanja u nalazima laboratorijskih pretraga kojima se ocjenjuje funkcija jetre (tj. povišene vrijednosti jetrenih enzima)

· grčevi u mišićima

· visoke vrijednosti kreatinina u krvi (u nalazima krvnih pretraga)

· izražen umor

· oticanje šaka i stopala.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti

izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i vrećici iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što PREVYMIS sadrži

PREVYMIS 20 mg granule u vrećici:

Djelatna tvar je letermovir. Jedna vrećica sadrži 20 mg letermovira.

PREVYMIS 120 mg granule u vrećici:

Djelatna tvar je letermovir. Jedna vrećica sadrži 120 mg letermovira.

Drugi sastojci su: mikrokristalična celuloza (E460), umrežena karmelozanatrij (E468),

povidon (E1201), koloidni, bezvodni silicijev dioksid (E551), magnezijev stearat (E470b), laktoza

hidrat, hipromeloza (E464), titanijev dioksid (E171), triacetin, žuti željezov oksid (E172), crveni željezov oksid (E172).

Pogledajte dio 2. „PREVYMIS sadrži laktozu“ i „PREVYMIS sadrži natrij“.

Kako PREVYMIS izgleda i sadržaj pakiranja PREVYMIS 20 mg granule u vrećici su bež granule. PREVYMIS 120 mg granule u vrećici su bež granule.

Granule dolaze u vrećicama.

· Veličina pakiranja: 30 vrećica

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien MSD Belgium

Tél/Tel: +32(0)27766211

[email protected]

Lietuva

UAB Merck Sharp & Dohme Tel. + 370 5 2780 247

[email protected]

Bъlgariя

Merk Šarp i Doum Bъlgariя EOOD Tel.: +359 2 819 3737

[email protected]

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel: +420 233 010 111 [email protected]

Danmark

MSD Danmark ApS Tlf.: + 45 4482 4000 [email protected]

Deutschland

MSD Sharp & Dohme GmbH Tel.: +49 (0) 89 20 300 4500 [email protected]

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 614 4200 [email protected]

Ελλάδα

MSD Α.Φ.Ε.Ε.

Τηλ: +30 210 98 97 300

[email protected]

España

Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 [email protected]

France MSD France

Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40

Hrvatska

Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 [email protected]

Ireland

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited

Tel: +353 (0)1 2998700 [email protected]

Ísland Vistor ehf.

Sími: + 354 535 7000

Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium

Tél/Tel: +32(0)27766211 [email protected]

Magyarország

MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 5300 [email protected]

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) [email protected]

Nederland

Merck Sharp & Dohme B.V.

Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) [email protected]

Norge

MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00

[email protected] Österreich

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 [email protected]

Polska

MSD Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 549 51 00 [email protected]

Portugal

Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 [email protected]

România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: +40 21 529 29 00 [email protected]

Slovenija

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 5204 201

[email protected]

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel: +421 2 58282010

[email protected]

Italia

MSD Italia S.r.l.

Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) [email protected]

Κύπρος

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700)

[email protected]

Suomi/Finland MSD Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 [email protected]

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488

[email protected]

Latvija

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: + 371 67025300 [email protected]

Ova uputa je zadnji puta revidirana u {MM/GGGG}.

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

Upute za uporabu

Važno: prvo pročitajte ovu knjižicu

PREVYMIS 20 mg granule u vrećici PREVYMIS 120 mg granule u vrećici

letermovir

Ove „Upute za uporabu“ sadrže informacije o primjeni lijeka PREVYMIS

Važne informacije koje trebate znati prije ego uzmete lijek PREVYMIS

· PREVYMIS se uzima kroz usta (peroralno) ili se daje kroz cjevčicu (sondu) za hranjenje. o Nemojte drobiti niti žvakati PREVYMIS.

· Kada treba uzeti lijek:

o Uzmite lijek svaki dan približno u isto vrijeme.

· Koliko lijeka treba uzeti:

o Liječnik će Vam reći koliko lijeka (koju dozu) trebate uzimati, ovisno o Vašoj tjelesnoj težini i o tome uzimate li stodobno ciklosporin.

o Svaki put uzmite cijelu dozu.

o Redovito odlazite na kontrolne posjete jer se Vaša doza može promijeniti.

Obratite se svom liječniku ako ste propustili dozu, niste uzeli cijelu dozu ili ste ispljunuli dio doze.

Kako uzimati PREVYMIS

Razgovarajte sa svojim liječnikom o tome na koji način trebate uzimati ovaj lijek.

Pridržavajte se EDNOG od sljedećih načina primjene lijeka PREVYMIS:

· Pomiješajte ga s kašastom ranom – Idite na dio „Miješanje s kašastom h ranom”.

· Primijenite ga kroz sondu za hranjenje Idite na dio „Primjena kroz sondu za hranjenje“.

Miješanje s kašastom ranom

Važne informacije o miješanju lijeka PREVYMIS s kašastom hranom

· Koristite samo hranu koja je sobne temperature ili hladna. o Nemojte koristiti vruću hranu.

· Vrijeme je važno! Prije nego počnete, pobrinite se da ste spremni!

o Morate uzeti cijelu mješavinu unutar 10 minuta od miješanja lijeka PREVYMIS s hranom.

Miješanje s kašastom ranom

1. korak: Operite ruke sapunom i vodom i osušite ih.

2. korak: Provjerite datum isteka roka valjanosti koji se nalazi na vrhu

kutije.

· Nemojte koristiti PREVYMIS ako je istekao rok valjanosti.

Miješanje s kašastom ranom

Napomena: Liječnik će Vam reći koliko je vrećica potrebno za Vašu dozu.

3. korak: Prikupite sav pribor na čistu površinu.

· Onoliko vrećica koliko Vam je rekao liječnik

· Škare

· Zdjelicu

· Žličicu (čajnu)

4. korak: Odaberite kašastu hranu koju volite, primjerice pire od jabuke ili jogurt.

· Nemojte koristiti vruću hranu.

Miješanje s kašastom ranom

5. korak: Stavite 1 do 3 žličice kašaste hrane u zdjelicu.

6. korak: Lupnite po vrećici/vrećicama da granule padnu na dno vrećice(a).

· Držite vrećicu(e) tako da je iscrtana linija na vrhu.

Miješanje s kašastom ranom

7. korak: Prerežite iscrtanu liniju škarama i otvorite vrećicu(e).

8. korak: Lagano lupnite po vrećici/vrećicama kako biste pažljivo osipali sve granule po kašastoj hrani u istoj zdjelici.

· Pripazite da sve granule padnu u zdjelicu.

· Uvjerite se da je(su) vrećica(e) prazna(e).

· Ako ste prosuli granule, obratite se svom liječniku.

Miješanje s kašastom ranom

9. korak: Žlicom nježno pomiješajte hranu lijek PREVYMIS.

Miješanje s kašastom ranom

10. korak: Uzmite SVU mješavinu hrane i lijeka PREVYMIS.

· Kad završite, uvjerite se da nema preostalih granula u zdjelici ili na žlici.

· Ako ste gladni, po završetku možete pojesti još hrane ili cijeli obrok.

Ako ne pojedete svu mješavinu hrane i lijeka PREVYMIS ili ako ispljunete dio, obratite se svom liječniku.

Vrijeme je važno! Dijete mora pojesti svu mješavinu unutar 10 minuta od miješanja lijeka PREVYMIS s hranom.

Miješanje s kašastom ranom

11. korak: Pospremite.

· Bacite praznu(e) vrećicu(e) u otpad.

· Operite zdjelicu i žlicu sapunom i vodom.

· Sve vratite na čisto i suho mjesto.

Za dodatne informacije pogledajte dijelove „Kako čuvati vrećice lijeka PREVYMIS“ i „Saznajte više o lijeku PREVYMIS“.

Primjena kroz sondu za hranjenje

Sljedeće se upute odnose samo na bolesnike koji koriste cjevčicu (sondu) za hranjenje.

Gastrostomska (G) sonda Nazogastrična (NG) sonda

Pitajte svog liječnika kako primijeniti PREVYMIS kroz sondu za hranjenje i kako očistiti sondu za hranjenje.

Primjena kroz sondu za hranjenje

Važne informacije o miješanju lijeka PREVYMIS s tekućinom

· PREVYMIS treba pomiješati s mlijekom, sokom od jabuke ili adaptiranim mlijekom (AM). PREVYMIS se može omiješati i s vodom, ali samo ako se

daje kroz NG sondu.

o Pričekajte da se tekućine ugriju na sobnu temperaturu.

o Nemojte miješati PREVYMIS s vrućom ili hladnom tekućinom (iz

hladnjaka).

· Vrijeme je važno! Prije nego počnete, pobrinite se da ste spremni!

o Nakon miješanja lijeka PREVYMIS s tekućinom morate pričekati najmanje 10 minuta prije primjene. To će omogućiti da se granule raspadnu kako ne bi začepile sondu za hranjenje.

o Kad je mješavina spremna, odmah slijedite korake za njezinu

primjenu.

2. korak: Provjerite datum isteka roka valjanosti koji se nalazi na vrhu kutije.

· Nemojte koristiti PREVYMIS ako je istekao rok valjanosti.

Primjena kroz sondu za hranjenje

Napomena: Liječnik će Vam reći koliko je vrećica potrebno za Vašu dozu.

3. korak: Prikupite sav pribor na čistu površinu.

· Onoliko vrećica koliko Vam je rekao liječnik

· Škare

· Sat ili mjerač vremena

· Malu čašu za piće

· Štrcaljku za sondu za hranjenje koju Vam je dao liječnik ili ljekarnik

· Čašu za lijek (volumena 15 do 30 ml) koju Vam je dao liječnik ili ljekarnik

Primjena kroz sondu za hranjenje

4. korak: Odaberite tekućinu: mlijeko, sok od jabuke ili adaptirano mlijeko (AM).

· Možete koristiti i vodu, ali samo ako se PREVYMIS primjenjuje kroz NG sondu.

5. korak: Ulijte malu količinu tekućine u čašu.

· Pričekajte da se tekućine ugriju na sobnu temperaturu.

· Nemojte koristiti vruću ili hladnu tekućinu (iz hladnjaka).

6. korak: Povucite klip štrcaljke ako biste uvukli tekućinu iz čaše u štrcaljku.

· Liječnik će Vam reći koliko Vam je tekućine potrebno.

Primjena kroz sondu za hranjenje

7. korak: Ispraznite tekućinu iz štrcaljke u malu, čistu čašu za lijek.

8. korak: Lupnite po vrećici/vrećicama da granule padnu na dno vrećice(a).

· Držite vrećicu(e) tako da je iscrtana linija na vrhu.

Primjena kroz sondu za hranjenje

9. korak: Prerežite iscrtanu liniju škarama i otvorite vrećicu(e).

10. korak: Lagano lupnite po vrećici/vrećicama kako biste pažljivo istresli sve granule u čašu za lijek.

· Pripazite da sve granule padnu u čašu za lijek.

· Uvjerite se da je(su) vrećica(e) prazna(e).

· Ako ste prosuli granule, obratite se svom liječniku.

Primjena kroz sondu za hranjenje

11. korak: Koristite sat ili mjerač vremena i ričekajte 10 minuta.

· Nemojte tresti ni vrtjeti čašu za lijek

Važno: Dok čekate, držite čašu za lijek na igurnom mjestu izvan dohvata djece.

· PREVYMIS se neće otopiti, ali će se ranule razdvojiti ili raspasti.

· Nakon 10 minuta mješavina će biti spremna za primjenu.

· Čim mješavina bude spremna, slijedite 12. do 19. korak da biste primijenili lijek.

Primjena kroz sondu za hranjenje

12. korak: Nježno promiješajte mješavinu vrhom štrcaljke.

· Nemojte tresti ni vrtjeti čašu za lijek.

13. korak: Nagnite čašu za lijek i povucite klip štrcaljke prema gore kako biste uvukli svu mješavinu iz čaše za ijek.

Primjena kroz sondu za hranjenje

14. korak: Primijenite mješavinu lijeka PREVYMIS.

· Nježno preokrenite štrcaljku kako se lijek ne bi nataložio.

o Nemojte tresti štrcaljku jer bi tako mogli nastati mjehurići.

· Pričvrstite štrcaljku na sondu za ranjenje.

· Polako pritisnite klip kako biste mješavinu potisnuli kroz sondu za hranjenje.

Primjena kroz sondu za hranjenje

15. korak: Za ispiranje koristite istu štrcaljku i povucite klip štrcaljke kako biste uvukli tekućinu iz iste čaše.

· Liječnik će Vam reći koliko Vam je tekućine potrebno.

16. korak: Polako pritisnite klip kako biste tekućinu iz štrcaljke dodali u istu čašu za lijek.

Primjena kroz sondu za hranjenje

17. korak: Nježno promiješajte mješavinu vrhom štrcaljke.

· Nemojte tresti ni vrtjeti čašu za lijek.

18. korak: Nagnite čašu za lijek i povucite klip štrcaljke prema gore kako biste uvukli svu mješavinu iz čaše za lijek.

Primjena kroz sondu za hranjenje

19. korak: Primijenite mješavinu za ispiranje.

· Nježno preokrenite štrcaljku kako se lijek ne bi nataložio.

o Nemojte tresti štrcaljku jer bi tako mogli nastati mjehurići.

· Pričvrstite štrcaljku na sondu za hranjenje.

· Polako pritisnite klip kako biste mješavinu potisnuli kroz sondu za hranjenje.

Ako nije primijenjena sva mješavina s lijekom PREVYMIS, obratite se svom liječniku.

Primjena kroz sondu za hranjenje

20. korak: Odmah isperite sondu za hranjenje vodom.

· Pitajte svog liječnika koliko je vode potrebno.

Primjena kroz sondu za hranjenje

21. korak: Pospremite

· Bacite praznu(e) vrećicu(e) u otpad.

· Ručno operite štrcaljku i čašu za lijek toplom vodom i sredstvom za pranje posuđa.

o Nemojte prati štrcaljku i čašu za lijek u perilici posuđa. o Nemojte iskuhavati štrcaljku i čašu za lijek.

· Sve vratite na čisto i suho mjesto.

Za dodatne informacije pogledajte dijelove „Kako čuvati vrećice lijeka PREVYMIS“ i „Saznajte više o lijeku PREVYMIS“.

Kako čuvati vrećice lijeka PREVYMIS

· PREVYMIS ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

· Čuvajte ovaj i sve druge lijekove izvan dohvata djece.

Saznajte više o lijeku PREVYMIS

Za više informacija o primjeni lijeka PREVYMIS obratite se liječniku ili ljekarniku i pročitajte uputu o

lijeku PREVYMIS.

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

Prevymis*

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

PREVYMIS 240 mg koncentrat za otopinu za infuziju, 1 bočica s 12 ml koncentrata, u kutiji

PREVYMIS 240 mg filmom obložene tablete, 28 tableta u blisteru, u kutiji

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Nuspojave

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1. Farmakodinamička svojstva

5.2. Farmakokinetička svojstva

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Popis pomoćnih tvari

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok valjanosti

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

6.5. Sadržaj spremnika

6.6. Posebne mjere za zbrinjavanje

Dokumenta

1. Što je lijek Prevymis* i za što se koristi

2. Što morate znati prije nego počnete uzimati liek Prevymis*

3. Kako uzimati lijek Prevymis*

4. Moguće nuspojave

5. Kako čuvati lijek Prevymis*

6. Sadržaj pakiranja i druge informacije

Dokumenta