Pleriksafor Accord*

Odrasli bolesnici

Pleriksafor Accord je u kombinaciji s čimbenikom poticanja rasta granulocita (G-CSF) indiciran za povećanje mobilizacije krvotvornih matičnih stanica u perifernu krv u svrhu prikupljanja i autologne transplantacije u odraslih bolesnika s limfomom ili multiplim mijelomom iz čije se koštane srži stanice slabo mobiliziraju (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijski bolesnici (od navršene 1 godine do manje od 18 godina)

Pleriksafor Accord je u kombinaciji s G-CSF-om indiciran za povećanje mobilizacije krvotvornih matičnih stanica u perifernu krv u svrhu prikupljanja i autologne transplantacije u djece s limfomom ili solidnim malignim tumorima, bilo:

- preventivno, kada se očekuje da će broj cirkulirajućih matičnih stanica na predviđeni dan prikupljanja, nakon odgovarajuće mobilizacije G-CSF-om (s ili bez kemoterapije), biti nedovoljan s obzirom na željeni prinos krvotvornih matičnih stanica, ili

- ako se prethodno nije uspjelo prikupiti dovoljno krvotvornih matičnih stanica (vidjeti dio 4.2).

Liječenje lijekom Pleriksafor Accord mora započeti i nadgledati liječnik iskusan u onkologiji i/ili hematologiji. Postupci mobilizacije i afereze moraju se provoditi u suradnji s onkološko-hematološkim centrom s potrebnim iskustvom na tom području i u kojem je moguće primjereno pratiti progenitorske krvotvorne stanice.

Dob iznad 60 godina i/ili prethodna mijelosupresivna kemoterapija i/ili ekstenzivna prethodna kemoterapija i/ili vršna koncentracija cirkulirajućih matičnih stanica manja od 20 matičnih stanica/mikrolitru, identificirani su kao pokazatelji loše mobilizacije.

2

Doziranje

Odrasli

Preporučena dnevna doza pleriksafora supkutanom injekcijom je:

· fiksna doza od 20 mg ili 0,24 mg/kg tjelesne težine za bolesnike koji teže ≤ 83 kg (vidjeti dio 5.2).

· 0,24 mg/kg tjelesne težine za bolesnike koji teže > 83kg.

Pedijatrijski bolesnici (od navršene 1 godine do manje od 18 godina) Preporučena dnevna doza pleriksafora supkutanom injekcijom je:

· 0,24 mg/kg tjelesne težine (vidjeti dio 5.1).

Jedna bočica pleriksafora napunjena je za isporuku 1,2 ml vodene otopine za injekciju pleriksafora 20 mg/ml i sadrži 24 mg pleriksafora.

Pleriksafor se mora uvući u štrcaljku čija se veličina određuje sukladno težini bolesnika.

Za bolesnike male tjelesne težine, do 45 kg tjelesne težine, mogu se koristiti štrcaljke od 1 ml, namijenjene za primjenu u dojenčadi. Ovaj tip štrcaljke ima glavne oznake za 0,1 ml i dodatne oznake za 0,01 ml te je stoga prikladan za primjenu pleriksafora u dozi od 240 µg/kg u pedijatrijskih bolesnika od najmanje 9 kg tjelesne težine.

Za bolesnike iznad 45 kg, može se koristiti štrcaljka od 1 ml ili 2 ml s oznakama koje omogućuju mjerenje volumena od 0,1 ml.

Lijek se primjenjuje supkutanom injekcijom 6 - 11 sati prije početka svake afereze nakon prethodnog četverodnevnog liječenja čimbenikom poticanja rasta granulocita (engl. Granolocyte-Colony Stimulating Factor, G-CSF). U kliničkim se ispitivanjima pleriksafor obično primjenjivao 2 do 4 (čak i do 7) uzastopnih dana.

Tjelesnu težinu na temelju koje se određuje potrebna doza pleriksafora potrebno je izmjeriti unutar tjedan dana prije prve primjene lijeka. U kliničkim su ispitivanjima doze pleriksafora određivane na temelju tjelesne težine u bolesnika čija je težina iznosila do 175% idealne tjelesne težine. Doza pleriksafora i liječenje bolesnika čija je težina iznosila više od 175% idealne tjelesne težine nisu ispitani. Idealna tjelesna težina može se odrediti sljedećim jednadžbama:

muškarci (kg): žene (kg):

50 + 2,3 x ((visina (cm) x 0,394) – 60); 45,5 + 2,3 x ((visina (cm) x 0,394) – 60).

Budući da se izloženost povećava s porastom tjelesne težine, doza pleriksafora ne smije biti viša od 40 mg na dan.

Preporučeni lijekovi za istodobnu primjenu

U pivotalnim kliničkim ispitivanjima liječenja pleriksaforom svi su bolesnici primali jutarnju dozu G-CSF-a od 10 µg/kg tijekom 4 uzastopna dana prije primjene prve doze pleriksafora i svako jutro prije afereze.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika čiji je klirens kreatinina 20 - 50 ml/min potrebno je dozu pleriksafora smanjiti za jednu trećinu na 0,16 mg/kg na dan (vidjeti dio 5.2). Klinički podaci o liječenju ovom prilagođenom dozom su ograničeni. Nema dovoljno kliničkog iskustva za odgovarajuću preporuku o alternativnom doziranju u bolesnika u kojih je klirens kreatinina < 20 ml/min kao niti za preporuku o doziranju u bolesnika na hemodijalizi.

3

Budući da se izloženost povećava s porastom tjelesne težine, doza pleriksafora ne bi smjela biti veća od 27 mg na dan ako je klirens kreatinina manji od 50 ml/min.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost primjene pleriksafora u djece (od navršene 1 godine do manje od 18 godina) ispitivani su u otvorenom, multicentričnom, kontroliranom ispitivanju (vidjeti dijelove 4.8, 5.1 i 5.2).

Stariji bolesnici (> 65 godina)

U starijih bolesnika s normalnom funkcijom bubrega nije potrebno prilagođavati dozu. Prilagođavanje doze preporučuje se u starijih bolesnika s klirensom kreatinina ≤ 50 ml/min (vidjeti dio Oštećenje funkcije bubrega iznad). U starijih bolesnika općenito je potrebno pažljivo određivati dozu jer se sa starijom dobi povećava učestalost oslabljene funkcije bubrega.

Način primjene

Lijek Pleriksafor Accord se primjenjuje supkutanom injekcijom. Svaka bočica namijenjena je isključivo za jednokratnu uporabu.

Prije primjene bočicu je potrebno vizualno pregledati, a lijek se ne smije primijeniti ako se uoče čestice ili promjena boje. Budući da je Pleriksafor Accord sterilan lijek bez konzervansa, premještanje sadržaja iz bočice u prikladnu štrcaljku za supkutanu primjenu treba provesti primjenjujući aseptičku tehniku (vidjeti dio 6.3).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Mobilizacija tumorskih stanica u bolesnika s limfomom i multiplim mijelomom

Kada se liječenje pleriksaforom primjenjuje u kombinaciji s G-CSF-om za mobilizaciju krvotvornih matičnih stanica u bolesnika s limfomom ili multiplim mijelomom, može doći do oslobađanja tumorskih stanica iz koštane srži i njihova nakupljanja u produktu leukafereze.

Rezultati su pokazali da u slučaju da su tumorske stanice mobilizirane, broj mobiliziranih tumorskih stanica nije povećan nakon primjene pleriksafora u kombinaciji s G-CSF-om u usporedbi s primjenom samo G-CSF-a.

Mobilizacija tumorskih stanica u bolesnika koji boluju od leukemije

U programu milosrdne primjene, liječenje pleriksaforom i G-CSF-om primjenjivani su u bolesnika s akutnom mijelogeničnom leukemijom i plazmastaničnom leukemijom. U nekim je slučajevima u tih bolesnika došlo do povećanja broja cirkulirajućih leukemičnih stanica. U svrhu mobilizacije krvotvornih matičnih stanica, pleriksafor može izazvati mobilizaciju leukemičnih stanica i posljedičnu kontaminaciju produkta afereze. Stoga se ne preporučuje primjena pleriksafora za mobilizaciju i prikupljanje krvotvornih matičnih stanica u bolesnika s leukemijom.

Hematološki učinci

Hiperleukocitoza

Liječenje pleriksaforom u kombinaciji s G-CSF-om povećava broj cirkulirajućih leukocita i broj krvotvornih matičnih stanica. Tijekom liječenja pleriksaforom potrebno je kontrolirati diferencijalnu krvnu sliku. Prije primjene pleriksafora u bolesnika koji u perifernoj krvi imaju više od 50 x 109 neutrofila/L potrebna je odgovarajuća klinička procjena.

4

Trombocitopenija

Trombocitopenija je poznata komplikacija afereze koja je uočena u bolesnika koji su primali terapiju pleriksaforom. Potrebno je kontrolirati broj trombocita u svih bolesnika u postupku afereze koji primaju terapiju pleriksaforom.

Alergijske reakcije

Liječenje pleriksaforom manje se često povezuje s potencijalnim sustavnim reakcijama nakon supkutane injekcije, poput urtikarije, periorbitalnog edema, dispneje ili hipoksije (vidjeti dio 4.8). Simptomi su reagirali na liječenje (npr. antihistaminike, kortikosteriode, hidraciju ili primjenu kisika) ili bi se povukli spontano. Slučajevi anafilaktičkih reakcija, uključujući anafilaktički šok, zabilježeni su temeljem iskustva iz svijeta nakon stavljanja lijeka u promet. Zbog mogućnosti nastanka navedenih reakcija potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere opreza.

Vazovagalne reakcije

Nakon supkutane injekcije mogu se javiti vazovagalne reakcije, ortostatska hipotenzija i/ili sinkopa (vidjeti dio 4.8). Zbog mogućnosti nastanka navedenih reakcija potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere opreza.

Učinak na slezenu

U pretkliničkim istraživanjima u štakora su tijekom dugotrajne (2 do 4 tjedna) svakodnevne supkutane primjene pleriksafora u dozama približno 4 puta većima od preporučene doze za ljude zabilježene veće apsolutne i relativne težine slezene povezane s ekstramedularnom hematopoezom.

U kliničkim ispitivanjima nije posebno procijenjen učinak pleriksafora na veličinu slezene u bolesnika. Slučajevi povećanja i/ili rupture slezene prijavljeni su nakon primjene terapije pleriksaforom u kombinaciji s G-CSF faktorom rasta. U bolesnika koji primaju terapiju pleriksaforom u kombinaciji s G-CSF-om, a žale se na bol u gornjem lijevom abdomenu i/ili bol u lopatici odnosno ramenu, potrebno je provjeriti cjelovitost slezene.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Nisu provedena ispitivanja interakcija. Ispitivanja in vitro pokazala su da se pleriksafor ne metabolizira putem enzima CYP P450 te da on ne inhibira niti inducira enzime CYP P450. U jednom in vitro ispitivanju pleriksafor nije djelovao kao supstrat niti inhibitor p-glikoproteina.

U kliničkim ispitivanjima bolesnika s ne-Hodgkinovim limfomom dodavanje rituksimaba protokolu mobilizacije pleriksaforom i G-CSF-om nije utjecalo na sigurnost bolesnika niti na broj CD34+ stanica.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju tijekom liječenja primjenjivati učinkovitu kontracepciju.

5

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni pleriksafora u trudnica.

S obzirom na farmakodinamički mehanizam djelovanja pleriksafora, pretpostavlja se da njegova primjena u trudnoći može prouzročiti prirođene anomalije. Ispitivanja na životinjama pokazala su da je lijek teratogen (vidjeti dio 5.3). Pleriksafor se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje pleriksaforom.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se pleriksafor u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Dojenje je potrebno prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Pleriksafor Accord.

Plodnost

Učinak pleriksafora na plodnost muškaraca i žena nije poznata (vidjeti dio 5.3).

Pleriksafor Accord malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Neki su bolesnici osjetili omaglicu, umor ili vazovagalne reakcije. Stoga je pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima potreban oprez.

Sažetak sigurnosnog profila

Podaci o sigurnosti primjene pleriksafora u kombinaciji s G-CSF-om u onkoloških bolesnika s limfomom i multiplim mijelomom prikupljeni su u dva placebom kontrolirana ispitivanja faze III (301 bolesnik) te u deset nekontroliranih ispitivanja faze II (242 bolesnika). Bolesnici su prvenstveno liječeni supkutanim injekcijama pleriksafora u dozi od 0,24 mg/kg na dan. Izloženost pleriksaforu u tim se ispitivanjima kretala u rasponu od 1 do 7 uzastopnih dana (medijan = 2 dana).

U dvama ispitivanjima faze III u bolesnika s ne-Hodgkinovim limfomom (AMD3100-3101) i multiplim mijelomom (AMD3100-3102) ukupno je 301 bolesnik primao Pleriksafor Accord i G-CSF, a 292 bolesnika primala su placebo i G-CSF. Bolesnici su svako jutro tijekom 4 dana prije prve doze pleriksafora ili placeba te svako jutro prije afereze primili dozu od 10 µg/kg G-CSF-a na dan. U Tablici 1 prikazane su nuspojave koje su se javljale češće uz primjenu pleriksafora i G-CSF-a nego uz primjenu placeba i G-CSF-a i koje su prijavljene kao povezane s liječenjem u ≥ 1% bolesnika koji su primali pleriksafor tijekom mobilizacije krvotvornih matičnih stanica i afereze te prije kemoterapije/ablativnog liječenja u pripremi za transplantaciju.

U razdoblju od kemoterapije/ablativnog liječenja u pripremi za transplantaciju do 12 mjeseci nakon transplantacije nisu zabilježene značajne razlike među skupinama u incidenciji nuspojava.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Za učestalost pojavljivanja korištena je sljedeća kategorizacija: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Nije prijavljen nijedan slučaj predoziranja. S obzirom na ograničene podatke kod primjene doza viših od preporučenih, a najviše do 0,48 mg/kg, učestalost poremećaja probavnog sustava, vazovagalnih reakcija, ortostatske hipotenzije i/ili sinkope može biti povećana.

Farmakoterapijska skupina: imunostimulatori, ostali imunostimulatori, ATK oznaka: L03AX16

Mehanizam djelovanja

Pleriksafor je derivat biciklama, selektivni reverzibilni antagonist kemokinskog receptora CXCR4 koji blokira vezanje njemu srodnog liganda, iz stromalnih stanica dobivenog čimbenika-1α (engl. stromal cell- derived factor-1α, SDF-1α) poznatog i kao CXCL12. Smatra se da su leukocitoza i porast broja cirkulirajućih krvotvornih progenitornih stanica koje potiče pleriksafor posljedica prekida vezanja kemokinskog receptora CXCR4 za njegov srodni ligand, što dovodi do pojave kako zrelih tako i pluripotentnih stanica u sustavnom krvotoku. CD34+ stanice koje pleriksafor mobilizira su funkcionalne i mogu se usaditi s dugotrajnom sposobnošću umnažanja.

Farmakodinamički učinci

U farmakodinamičkim ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima koji su primali samo pleriksafor, maksimalna mobilizacija CD34+ stanica uočena je 6 do 9 sati nakon primjene. U farmakodinamičkim ispitivanjima pleriksafora u kombinaciji s G-CSF-om u zdravih dobrovoljaca, pri čemu je primijenjen isti režim doziranja kao i u ispitivanjima na bolesnicima, ravnomjerno povišenje broja CD34+ stanica u perifernoj krvi uočeno je 4 do 18 sati nakon primjene pleriksafora, s maksimalnim odgovorom u razdoblju između 10 i 14 sati.

9

Kako bi se usporedila farmakokinetika i farmakodinamika pleriksafora nakon doze od 0,24 mg/kg i fiksne (20 mg) doze, provedeno je ispitivanje u odraslih bolesnika s ne-Hodgkinovim limfomom (N=61) koji su bili liječeni s 0,24 mg/kg ili 20 mg pleriksafora. Ispitivanje je provedeno u bolesnika tjelesne težine 70 kg ili manje (medijan: 63,7 kg, minimalno: 34,2 kg, maksimalno: 70 kg). Fiksna doza od 20 mg pokazala je 1,43 puta veću izloženost (AUC0-10h) nego doza od 0,24 mg/kg

(Tablica 2). Fiksna doza od 20 mg također je pokazala brojčano veću stopu odgovora (5,2% [60,0% nasuprot 54,8%] na temelju podataka iz lokalnog laboratorija i 11,7% [63,3% nasuprot 51,6%] na temelju podataka iz središnjeg laboratorija) u postizanju ciljne vrijednosti ≥ 5 × 106 CD34+ stanica/kg nego doza temeljena na mg/kg. Medijan vremena za dostizanje ≥ 5 × 106 CD34+ stanica/kg bio je 3 dana za obje ispitivane skupine te je sigurnosni profil između skupina bio sličan. Tjelesna težina od 83 kg označena je kao granična točka za prijelaz bolesnika s fiksnog doziranja na doziranje temeljeno na tjelesnoj težini (83 kg x 0,24 mg = 19,92 mg/kg).

Farmakokinetika pleriksafora procijenjena je u bolesnika s limfomom i multiplim mijelomom u kliničkim dozama od 0,24 mg/kg nakon prethodnog liječenja G-CSF-om (10 µg/kg jedanput na dan tijekom

4 uzastopna dana).

Apsorpcija

Pleriksafor se nakon supkutane injekcije brzo apsorbira te doseže vršne koncentracije za približno 30-60 minuta (tmax). Nakon supkutano primijenjene doze od 0,24 mg/kg u bolesnika koji su prethodna

4 dana liječeni G-CSF-om, maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) bila je 887 ± 217 ng/ml, a sustavna izloženost (AUC0-24) pleriksaforu 4337 ± 922 ng·hr/ml.

Distribucija

Pleriksafor se umjereno veže za ljudske proteine u plazmi, do 58%. Prividni volumen distribucije pleriksafora u ljudi iznosi 0,3 l/kg, što pokazuje da pleriksafor uglavnom ostaje u tekućini ekstravaskularnog prostora, ali nije na nju ograničen.

Biotransformacija

Pleriksafor se in vitro ne metabolizira preko ljudskih jetrenih mikrosoma niti ljudskih primarnih hepatocita te ne iskazuje inhibicijsko djelovanje in vitro prema enzimima CYP450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4/5) koji metaboliziraju većinu lijekova. U in vitro ispitivanjima na ljudskim hepatocitima pleriksafor nije inducirao enzime CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4. Ti nalazi upućuju na nizak potencijal pleriksafora za interakcije s lijekovima ovisnima o P450.

Eliminacija

Pleriksafor se uglavnom izlučuje mokraćom. Nakon primjene doze od 0,24 mg/kg u zdravih dobrovoljaca s normalnom funkcijom bubrega približno 70% doze izlučeno je u nepromijenjenu obliku mokraćom unutar 24 sata nakon primjene. Poluvrijeme eliminacije (t½) u plazmi iznosi 3 do 5 sati. U jednom ispitivanju in vitro sa staničnim modelima MDCKII i MDCKII-MDR1 pleriksafor nije djelovao kao supstrat ili inhibitor P-glikoproteina.

Posebne populacije bolesnika

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega klirens pleriksafora smanjio se nakon jedne doze od 0,24 mg/kg, pri čemu je uočena pozitivna korelacija s klirensom kreatinina (CrCl). Srednje vrijednosti AUC0-24 pleriksafora u ispitanika s blagim (CrCl 51-80 ml/min), umjerenim (CrCl 31-50 ml/min) odnosno teškim (CrCl ≤ 30 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega bile su 5410, 6780 odnosno 6990 ng.hr/ml, što predstavlja veću izloženost od one opažene u zdravih ispitanika s normalnom funkcijom bubrega (5070 ng·hr/ml). Oštećenje funkcije bubrega nije utjecalo na Cmax.

Spol

Populacijska farmakokinetička analiza nije ukazala na utjecaj spola na farmakokinetiku pleriksafora.

Stariji bolesnici

Populacijska farmakokinetička analiza nije ukazala na utjecaj dobi na farmakokinetiku pleriksafora.

13

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika pleriksafora procijenjena je u 48 pedijatrijskih bolesnika (od navršene 1 godine do manje od 18 godina) sa solidnim tumorima kod supkutanih doza od 0,16; 0,24 i 0,32 mg/kg sa standardnom mobilizacijom (G-CSF plus ili minus kemoterapija). Na temelju populacijskog farmakokinetičkog modeliranja i slično odraslima, doziranje temeljeno na µg/kg rezultira u povećanju izloženosti pleriksaforu s povećanjem tjelesne težine u pedijatrijskih bolesnika. Pri istom režimu doziranja od 240 µg/kg temeljenom na težini, srednja izloženost pleriksaforu (AUC0-24h) je manja u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do <6 godina (1410 ng.h/ml), 6 do <12 godina

(2318 ng.h/ml) nego u odraslih (4337 ng.h/ml). Na temelju populacijskog farmakokinetičkog modeliranja, srednja vrijednost izloženosti pleriksaforu (AUC0- 24h) u pedijatrijskih bolesnika od

2 do <6 godina (1905 ng.h/ml), 6 do <12 godina (3063 ng.h/ml) i 12 do <18 godina (4015 ng.h/ml), pri doziranju od 320 µg/kg bila je bliža izloženosti odraslih koji primaju dozu od 240 µg/kg. Međutim, mobilizacija populacije CD34+ zabilježena je u koraku 2 ispitivanja.

Rezultati istraživanja s primjenom jednokratne supkutane doze u štakora i miševa pokazali su da pleriksafor može izazvati prolazne, ali ozbiljne neuromuskularne učinke (nekoordinirane pokrete), učinke slične učincima sedativa (hipoaktivnost), dispneju, ležanje na trbuhu ili na boku i/ili grčeve u mišićima. Dodatni učinci pleriksafora redovito uočeni u ispitivanjima ponovljenih doza na životinjama uključivali su povišenu razinu cirkulirajućih leukocita te pojačano izlučivanje kalcija i magnezija urinom u štakora i pasa, blago povećanje težine slezene u štakora te proljev i tahikardiju u pasa. Histopatološki nalazi ekstramedularne hematopoeze zabilježeni su u jetri i slezeni štakora i/ili pasa. Jedna ili više od navedenih promjena obično su uočene pri sustavnoj izloženosti koja je bila istog reda veličine ili nešto veća od kliničke izloženosti u ljudi.

Rezultati ispitivanja za određivanje raspona doza provedenih kod mladih minijaturnih svinja te ispitivanja za određivanje raspona doza i završnih ispitivanja kod mladih štakora bili su slični rezultatima u odraslih miševa, štakora i pasa. Granice izloženosti u ispitivanju mladih štakora s maksimalnom podnošljivom dozom (engl. maximum tolerated dose, MTD) bile su ≥ 18-struke u usporedbi s najvećom kliničkom pedijatrijskom dozom u djece do 18 godina starosti.

Općeniti in vitro probir na aktivnost receptora pokazao je da pleriksafor pri koncentraciji (5 µg/ml) nekoliko puta višoj od maksimalne sustavne razine u ljudi ima umjeren ili jak afinitet vezanja za različite receptore, pretežno smještene na presinaptičkim krajevima živaca u središnjem živčanom sustavu i/ili perifernom živčanom sustavu (kalcijev kanal N-tipa, kalijev kanal SKCA, histaminski receptor H3, muskarinski acetilkolinski receptori M1 i M2, adrenergički receptori α1B i α2C, neuropeptidni receptori YY1 i glutamatni NMDA poliaminski receptor). Klinički značaj tih nalaza nije poznat.

Ispitivanja sigurnosne farmakologije uz intravensku primjenu pleriksafora u štakora pokazala su učinke depresije disanja i rada srca pri sustavnoj izloženosti nešto višoj od kliničke izloženosti u ljudi, dok je supkutana primjena imala učinak na dišni sustav i srce samo kod viših razina sustavne izloženosti.

SDF-1α i CXCR4 igraju veliku ulogu u embriofetalnom razvoju. Pokazalo se da pleriksafor uzrokuje povećanu resorpciju, smanjenu težinu fetusa, zastoj u razvoju koštanog sustava i povećanu učestalost abnormalnosti fetusa u štakora i kunića. Podaci dobiveni na životinjskim modelima također upućuju na to da SDF-1α i CXCR4 utječu na hematopoezu, vaskularizaciju i razvoj malog mozga fetusa. Sustavna izloženost razini pri kojoj nisu opažene nuspojave (NOAEL) u smislu teratogenih učinaka u štakora i kunića bila je jednakog reda veličine ili nešto manja od one utvrđene u bolesnika nakon primjene terapijskih doza. Ovaj teratogeni potencijal vjerojatno je posljedica farmakodinamičkog mehanizma djelovanja.

14

U ispitivanjima raspodjele u štakora koncentracija radioaktivno obilježenog pleriksafora utvrđena je u reproduktivnim organima (testisima, jajnicima, maternici) 2 tjedna nakon jednokratne doze ili ponovljenih doza primijenjenih tijekom 7 dana u mužjaka te nakon ponovljenih doza primijenjenih tijekom 7 dana u ženki. Brzina eliminacije iz tkiva bila je mala.

Mogući učinci pleriksafora na mušku plodnost te postnatalni razvoj nisu ispitani u pretkliničkim ispitivanjima.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti pleriksafora. Pleriksafor nije pokazao genotoksično djelovanje u odgovarajućem nizu genotoksičnih testova.

Pri intermitentnom doziranju pleriksafor je inhibirao rast tumora u in vivo modelima ne-Hodgkinova limfoma, glioblastoma, meduloblastoma i akutne limfoblastične leukemije. Nakon kontinuirane primjene pleriksafora tijekom 28 dana zabilježeno je povećanje rasta ne-Hodgkinova limfoma. S obzirom na preporučeno kratko vrijeme primjene pleriksafora u ljudi očekuje se bi potencijalan rizik povezan s prethodno opisanim učinkom trebao biti malen.

natrijev klorid

kloridna kiselina, koncentrirana (za podešavanje pH) natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Neotvorena bočica

24 mjesec.

Nakon otvaranja

S mikrobiološkog stajališta lijek se mora primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja prije primjene lijeka odgovornost su korisnika.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Bočica od prozirnog stakla tipa I, volumena 2 ml, s klorbutilnim gumenim čepom i aluminijskim prstenom s „flip-off“ polipropilenskom mat plavom kapicom. Jedna bočica sadrži 1,2 ml otopine.

Veličina pakiranja: 1 bočica.

15

Samo za jednokratnu uporabu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Pleriksafor Accord sadrži djelatnu tvar pleriksafor koja blokira protein na površini matičnih krvnih stanica. Taj protein "veže" matične krvne stanice u koštanoj srži. Pleriksafor poboljšava otpuštanje matičnih stanica u krvotok (mobilizacija). Matične se stanice zatim mogu prikupiti aparatom koji razdvaja sastavnice krvi (aparat za aferezu) te kasnije zamrznuti i pohraniti do presađivanja.

Ako je mobilizacija slaba, Pleriksafor Accord se primjenjuje kako bi pospješio prikupljanje matičnih krvnih stanica

od bolesnika, za prikupljanje, pohranu i ponovno uvođenje (presađivanje),

· u odraslih bolesnika s limfomom (rakom bijelih krvnih stanica) ili multiplim mijelomom (rakom plazma stanica u koštanoj srži).

· u djece u dobi od navršene 1 godine do manje od 18 godina s limfomom ili solidnim tumorima

Nemojte primjenjivati Pleriksafor Accord

− ako ste alergični (preosjetljivi) na pleriksafor ili neki drugi drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza

Razgovarajte sa svojim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom prije nego primijenite Pleriksafor Accord.

Obratite se svom liječniku:

− ako imate ili ste imali srčanih tegoba

− ako imate tegoba s bubrezima. Liječnik će možda prilagoditi dozu.

− ako imate visok broj leukocita − ako imate nizak broj trombocita

− ako ste ikada osjetili nesvjesticu ili ošamućenost pri ustajanju ili sjedenju, ili ako ste se ikada onesvijestili nakon primanja injekcije

Liječnik će možda provoditi redovite krvne pretrage kako bi pratio broj krvnih stanica.

Ne preporučuje se primjena lijeka Pleriksafor Accord za mobilizaciju matičnih stanica ako bolujete od leukemije (raka krvi ili koštane srži).

Drugi lijekovi i Pleriksafor Accord

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Trudnoća i dojenje

Ne smijete primati Pleriksafor Accord ako ste trudni jer nema iskustva s primjenom lijeka Pleriksafor Accorda u trudnica. Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svome liječniku. Preporučuje se primjena kontracepcije u žena generativne dobi.

Ne smijete dojiti ako primate Pleriksafor Accord jer nije poznato izlučuje li se Pleriksafor Accord u majčino mlijeko.

Upravljanje vozilima i strojevima

Pleriksafor Accord može prouzročiti omaglicu i umor. Ako osjećate omaglicu, umor ili se osjećate loše, nemojte voziti.

Pleriksafor Accord sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Lijek će Vam injekcijom dati liječnik ili medicinska sestra.

Prvo ćete primiti čimbenik poticanja rasta granulocita, a zatim će Vam dati Pleriksafor Accord Mobilizacija će početi nakon što prvo primite lijek koji se zove čimbenik poticanja rasta granulocita (G-CSF). Taj će lijek omogućiti pravilno djelovanje lijeka Pleriksafor Accord u tijelu. Ako želite saznati nešto više o čimbeniku poticanja rasta granulocita, upitajte o tome svog liječnika i pročitajte uputu priloženu uz lijek.

Kolika je doza lijeka Pleriksafor Accord?

Preporučena doza za odrasle je ili 20 mg (fiksna doza) ili 0,24 mg/kg tjelesne težine na dan. Preporučena doza za djecu, od navršene 1 godine do manje od 18 godina je 0,24 mg/kg tjelesne težine na dan.

Doza ovisi o tjelesnoj težini koju treba izmjeriti tjedan dana prije primanja prve doze. Ako imate umjerene ili teške tegobe s bubrezima, liječnik će Vam smanjiti dozu.

Kako se Pleriksafor Accord primjenjuje?

Pleriksafor Accord se daje potkožnom (supkutanom) injekcijom.

Kad se Pleriksafor Accord daje prvi puta?

Prvu dozu primit ćete 6 do 11 sati prije afereze (prikupljanja matičnih krvnih stanica).

Koliko se dugo Pleriksafor Accord primjenjuje?

Liječenje traje 2 do 4 dana zaredom (u nekim slučajevima i do 7 dana), dok se ne prikupi dovoljno matičnih stanica za presađivanje. U nekim slučajevima možda neće biti moguće prikupiti dovoljno matičnih stanica pa će se postupak prikupljanja prekinuti.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah obavijestite svog liječnika:

− ako se ubrzo nakon primanja pleriksafora pojavi osip, oticanje područja oko očiju, zaduha ili nedostatak zraka, ošamućenost pri ustajanju ili sjedenju, osjećaj nesvjestice ili nesvjestica,

− ako osjetite bolove u gornjemu lijevom dijelu trbuha ili lijevom ramenu.

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

− proljev, mučnina, crvenilo ili nadraženost na mjestu primjene injekcije

− nizak broj crvenih krvnih stanica u laboratorijskom testu (anemija u djece)

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba) − glavobolja

− omaglica, umor ili loše osjećanje − tegobe sa spavanjem

− vjetrovi, zatvor, probavne tegobe, povraćanje

− simptomi u trbuhu, poput bolova, oticanja ili osjećaja nelagode − suha usta, utrnulost područja oko usta

− znojenje, prošireno crvenilo kože, bolovi u zglobovima, mišićima i kostima.

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

− alergijske reakcije poput kožnog osipa, oticanja područja oko očiju, nedostatka zraka − anafilaktičke reakcije, uključujući anafilaktički šok

− abnormalni snovi, noćne more

U rijetkim slučajevima nuspojave probavnog sustava mogu biti teške (proljev, povraćanje, bol u trbuhu i mučnina).

Srčani udar

U kliničkim su ispitivanjima bolesnici s faktorima rizika za srčani udar doživljavali srčani udar nakon primjene lijeka Pleriksafor Accord i čimbenika poticanja rasta granulocita s manje čestom učestalošću. Odmah obavijestite svoga liječnika ako osjetite nelagodu u prsima.

Trnci i utrnulost

Trnci i utrnulost česti su u bolesnika koji se liječe od raka i javljaju se u otprilike jednog na pet bolesnika. Međutim, ne čini se da je njihova učestalost veća pri primjeni lijeka Pleriksafor Accord. Također se na Vašim krvnim testovima može vidjeti porast broja bijelih krvnih stanica (leukocitoza).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog

sustava za prijavu nuspojava:

. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti

u procjeni sigurnosti ovog lijeka..

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nakon otvaranja bočice, Pleriksafor Accord se mora odmah primijeniti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Pleriksafor Accord sadrži

- Djelatna tvar je pleriksafor. Jedan ml otopine za injekciju sadrži 20 mg pleriksafora. Jedna bočica sadrži 24 mg pleriksafora u 1,2 ml otopine.

- Drugi sastojci su natrijev klorid, kloridna kiselina (koncentrirana), natrijev hidroksid i voda za injekcije (pogledajte dio 2 „Pleriksafor Accord sadrži natrij“).

Kako Pleriksafor Accord izgleda i sadržaj pakiranja

Pleriksafor Accord je dostupan u obliku bistre, bezbojne do blijedožute otopine za injekciju u staklenoj bočici s gumenim čepom i aluminijskim prstenom s „flip-off“ polipropilenskom mat plavom kapicom. Jedna bočica sadrži 1,2 ml otopine.

Jedno pakiranje sadrži 1 bočicu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona, Španjolska

Proizvođač

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o. ul. Lutomierska 50,

95-200 Pabianice, Poljska

Ili

AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / FI / FR / HR / HU / IE / IS / IT / LT / LV / LX / MT / NL / NO / PT / PL / RO / SE / SI / SK / UK(NI) / ES

Accord Healthcare S.L.U. Tel: +34 93 301 00 64

EL

Win Medica Pharmaceutical S.A. Tel: +30 210 7488 821

Ova uputa je zadnji puta revidirana u