Piramil 10 mg tablete

Liječenje hipertenzije.

6049264119662

Prevencija kardiovaskularnih bolesti - smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta u bolesnika:

 s manifestnom aterotrombotskom kardiovaskularnom bolesti (koronarna bolest srca, moždani udar ili periferna vaskularna bolest u povijesti bolesti)

 s dijabetesom i najmanje jednim kardiovaskularnim faktorom rizika (vidjeti dio 5.1).

Liječenje bolesti bubrega:

 glomerularna dijabetička nefropatija u početnom stadiju, definirana prisutnošću mikroalbuminurije

 manifestna glomerularna dijabetička nefropatija definirana makroproteinurijom u bolesnika s najmanje jednim kardiovaskularnim čimbenikom rizika (vidjeti dio 5.1)

 manifestna glomerularna nedijabetička nefropatija definirana makroproteinurijom ≥ 3 g/dnevno (vidjeti dio 5.1).

Liječenje simptomatskog zatajenja srca.

Sekundarna prevencija nakon akutnog infarkta miokarda: smanjenje mortaliteta u akutnoj fazi infarkta miokarda u bolesnika s kliničkim znakovima zatajenja srca, ako se s liječenjem započne nakon više od 48 sati nakon akutnog infarkta miokarda.

Doziranje

Odrasli bolesnici

Bolesnici liječeni diureticima

Nakon uvoĎenja terapije Piramil tabletama može se pojaviti hipotenzija; veća je vjerojatnost da će se to dogoditi u bolesnika koji istodobno uzimaju diuretike. Stoga se preporučuje oprez jer ti bolesnici mogu imati nedostatak volumena i/ili soli.

Ako je moguće, potrebno je prekinuti liječenje diureticima 2 do 3 dana prije početka liječenja Piramilom (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s hipertenzijom kod kojih nije prekinuta terapija diureticima, liječenje Piramilom treba započeti dozom od 1,25 mg. Potrebno je pratiti bubrežnu funkciju te serumsku koncentraciju kalija. Daljnju dozu Piramila treba prilagoditi prema ciljnom krvnom tlaku.

Hipertenzija

Dozu treba prilagoditi prema profilu svakog pojedinog bolesnika (vidjeti dio 4.4.) i kontroli krvnog tlaka.

Piramil se može koristiti u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim antihipertenzivnim lijekovima (vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Početna doza

Liječenje Piramilom treba započeti postupno s preporučenom početnom dozom od 2,5 mg dnevno. Bolesnici s visokom aktivnošću renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava mogu iskusiti pretjerani pad krvnog tlaka nakon početne doze. Takvim bolesnicima preporučuje se početna doza od 1,25 mg, a započinjanje liječenja treba provesti pod medicinskim nadzorom (vidjeti dio 4.4.).

Titriranje i doza održavanja

Doza se može udvostručiti u razmaku od 2 do 4 tjedna kako bi se progresivno dostigao ciljni krvni tlak; najveća dopuštena dnevna doza Piramila je 10 mg. Obično se lijek uzima jedanput dnevno.

Prevencija kardiovaskularnih bolesti Početna doza

Preporučena početna doza je 2,5 mg Piramila jedanput dnevno.

60492649815830

Titriranje i doza održavanja

Ovisno o tome kako bolesnik podnosi djelatnu tvar, dozu treba postupno povećavati. Preporučuje se udvostručiti dozu nakon jednog do dva tjedna liječenja te, zatim, nakon dodatnih dva do tri tjedna, povećati dozu do ciljne doze održavanja od 10 mg Piramila jedanput dnevno.

TakoĎer vidjeti doziranje za bolesnike koji se liječe diureticima.

Liječenje bolesti bubrega

Bolesnici s dijabetesom i mikroalbuminurijom Početna doza

Preporučena početna doza je 1,25 mg Piramila jedanput dnevno.

Titriranje i doza održavanja

Ovisno o tome kako bolesnik podnosi djelatnu tvar, dozu treba postupno povećavati. Preporučuje se udvostručiti dozu na 2,5 mg jedanput dnevno nakon dva tjedna liječenja, te zatim na 5 mg nakon dodatna dva tjedna.

Bolesnici s dijabetesom i najmanje jednim kardiovaskularnim čimbenikom rizika Početna doza

Preporučena početna doza je 2,5 mg Piramila jedanput dnevno.

Titriranje i doza održavanja

Ovisno o tome kako bolesnik podnosi djelatnu tvar, dozu treba postupno povećavati. Preporučuje se udvostručiti dnevnu dozu na 5 mg Piramila nakon jednog do dva tjedna liječenja te na 10 mg nakon dodatna dva do tri tjedna. Ciljna dnevna doza iznosi 10 mg.

Bolesnici s nedijabetičkom nefropatijom definiranom makroproteinurijom ≥ 3 g/dnevno Početna doza

Preporučena početna doza je 1,25 mg Piramila jedanput dnevno.

Titriranje i doza održavanja

Ovisno o tome kako bolesnik podnosi djelatnu tvar, dozu treba postupno povećavati. Preporučuje se udvostručiti dozu na 2,5 mg jedanput dnevno nakon dva tjedna liječenja te zatim na 5 mg nakon dodatna dva tjedna.

Simptomatsko zatajenje srca Početna doza

U bolesnika stabiliziranih na terapiji diureticima, preporučena početna doza je 1,25 mg dnevno.

Titriranje i doza održavanja

Piramil treba titrirati tako da se doza udvostruči svakih jedan do dva tjedna do najveće dnevne doze od 10 mg. Poželjno je lijek uzimati dvaput na dan.

Sekundarna prevencija nakon akutnog infarkta miokarda u bolesnika sa zatajenjem srca Početna doza

Početna doza je 2,5 mg dvaput dnevno tijekom tri dana, za klinički i hemodinamički stabilne bolesnike 48 sati nakon infarkta miokarda. Ako početnu dozu od 2,5 mg bolesnik ne podnosi dobro, treba primijeniti dozu od 1,25 mg dvaput na dan tijekom dva dana. Dozu zatim treba povećati na 2,5 mg i 5 mg dvaput na dan. Ako se doza ne može povećati na 2,5 mg dvaput na dan, liječenje treba prekinuti.

TakoĎer vidjeti doziranje za bolesnike koji se liječe diureticima.

Titriranje i doza održavanja

Dnevnu dozu treba postupno povećavati tako da se doza udvostruči u intervalima od jednog do tri

dana do ciljne doze održavanja od 5 mg dvaput dnevno.

3

Ako je moguće, dozu održavanja treba podijeliti i uzeti je dnevno u dva puta. Ako se doza ne može povećati na 2,5 mg dvaput na dan, liječenje treba prekinuti.

Nema dovoljno podataka o liječenju bolesnika s teškim zatajenjem srca (NYHA IV) odmah nakon infarkta miokarda. Ako se donese odluka o liječenju takvih bolesnika, preporučuje se terapiju započeti dozom od 1,25 mg jedanput dnevno, a svako povećanje doze treba provoditi s posebnom pozornošću.

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenom bubrežnom funkcijom

Dnevnu dozu za bolesnike s oštećenom bubrežnom funkcijom treba prilagoditi prema klirensu kreatinina (vidjeti dio 5.2):

 ako je klirens kreatinina ≥ 60 ml/min, nije potrebno prilagoĎavati početnu dozu (2,5 mg dnevno); najveća dopuštena dnevna doza je 10 mg;

 ako je klirens kreatinina izmeĎu 30 – 60 ml/min, nije potrebno prilagoĎavati početnu dozu (2,5 mg dnevno); najveća dopuštena dnevna doza je 5 mg;

 ako je klirens kreatinina izmeĎu 10 – 30 ml/min, početna doza je 1,25 mg dnevno, a najveća dopuštena dnevna doza je 5 mg;

 u hipertenzivnih bolesnika na hemodijalizi: ramipril se slabo uklanja dijalizom; početna doza je 1,25 mg dnevno, a najveća dopuštena dnevna doza je 5 mg; lijek treba primijeniti par sati nakon provoĎenja hemodijalize.

Bolesnici s oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2)

U bolesnika s oštećenjem jetre, liječenje Piramilom smije se započeti samo pod strogim medicinskim nadzorom i uz najveću dopuštenu dnevnu dozu od 2,5 mg Piramila.

Starije osobe

Početna doza treba biti manja, a naknadno titriranje doze treba provoditi postupnije zbog povećane mogućnosti neželjenih učinaka, posebice u vrlo starih i slabih bolesnika. Treba razmotriti započinjanje liječenja smanjenom dozom od 1,25 mg ramiprila.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost primjene i djelotvornost ramiprila u djece nisu još ustanovljeni.

Trenutno dostupni podaci za ramipril opisani su u dijelovima 4.8, 5.1, 5.2 i 5.3, ali se ne mogu dati specifične preporuke o doziranju.

Način primjene

Za primjenu kroz usta.

Preporučuje se Piramil uzimati svaki dan u isto vrijeme.

Piramil se može uzeti prije, za vrijeme ili nakon obroka budući da hrana ne utječe na bioraspoloživost lijeka (vidjeti dio 5.2). Piramil tablete treba progutati s tekućinom. Ne smije ih se žvakati ili drobiti.

 preosjetljivost na djelatnu tvar, neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili na druge ACE (angiotenzin konvertirajući enzim) inhibitore

 angioedem u povijesti bolesti (nasljedni, idiopatski ili angioedem uzrokovan prethodnim liječenjem ACE inhibitorima ili antagonistima receptora angiotenzina II)

 izvantjelesno liječenje koje dovodi do kontakta krvi s negativno nabijenim površinama (vidjeti dio 4.5.)

 izražena bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne arterije u jedinom funkcionalnom bubregu

 drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4. i 4.6.)

 ramipril se ne smije koristiti u bolesnika u hipotenzivnim ili hemodinamički nestabilnim stanjima

 istodobna primjena Piramila s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1)

 istodobna primjena sa sakubitrilom/valsartanom. Liječenje ramiprilom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti i dijelove 4.4 i 4.5).

Posebne populacije Trudnoća

Liječenje ACE inhibitorima kao što je ramipril ili antagonistima angiotenzin II receptora se ne smije započeti za vrijeme trudnoće. Osim ako se nastavak terapije ACE inhibitorom/antagonistima angiotenzin II receptora ne smatra neophodnim. Bolesnice koje planiraju trudnoću moraju prijeći na zamjensku antihipertenzivnu terapiju s dokazanim profilom sigurnosti primjene u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, odmah se mora prekinuti liječenje ACE inhibitorima/antagonistima angiotenzin II receptora te ako je to primjereno, potrebno je započeti sa zamjenskom terapijom (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6).

Bolesnici s posebnim rizikom od hipotenzije

 Bolesnici s visokom aktivnošću renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava

U bolesnika s visokom aktivnošću renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava postoji rizik od izraženog akutnog pada krvnog tlaka i poremećaja bubrežne funkcije kao posljedice inhibicije angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE), posebice kada se ACE inhibitor ili istodobno primijenjen diuretik daje po prvi put, odnosno kod prvog povećanja doze.

Visoka aktivnost renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava može se očekivati, te je neophodno osigurati medicinski nadzor, uključujući praćenje krvnog tlaka u sljedećih bolesnika:

 bolesnici s teškom hipertenzijom

 bolesnici s dekompenziranim kongestivnim zatajenjem srca

 bolesnici s hemodinamički značajnim poteškoćama u protoku krvi u lijevoj klijetki pri punjenju ili pražnjenju (primjerice stenoza aortne ili mitralne valvule)

 bolesnici s unilateralnom stenozom bubrežne arterije i funkcionalnim drugim bubregom

 bolesnici u kojih postoji ili se može razviti nedostatak soli ili tekućine (uključujući bolesnike na diureticima)

 bolesnici s cirozom jetre i/ili ascitesom

 bolesnici koji trebaju veću operaciju ili tijekom anestezije s lijekovima koji izazivaju hipotenziju.

Općenito, preporučuje se korigirati dehidraciju, hipovolemiju ili nedostatak soli prije započinjanja liječenja (u bolesnika sa srčanim zatajenjem treba, meĎutim, pažljivo procijeniti korist tih korektivnih radnji u odnosu na rizik od prevelikog povećanja volumena).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

-Prolazno ili trajno zatajenje srca nakon infarkta miokarda

-Bolesnici s rizikom od srčane ili cerebralne ishemije u slučaju akutne hipotenzije Inicijalna faza liječenja zahtijeva specijalni medicinski nadzor.

Starije osobe Vidjeti dio 4.2.

Operativni zahvati

Preporučuje se prekinuti liječenje ACE inhibitorima, kao što je ramipril, jedan dan prije operacije, kadgod je to moguće.

Praćenje funkcije bubrega

Funkciju bubrega potrebno je provjeriti prije i tijekom liječenja te prilagoditi doziranje, posebice u prvim tjednima liječenja. Posebno pažljivo potrebno je pratiti bolesnike s narušenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2). Postoji rizik od narušavanja funkcije bubrega, posebice u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca ili nakon transplantacije bubrega.

Angioedem

Angioedem je zabilježen u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući ramipril (vidjeti dio 4.8).

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika od angioedema. Liječenje sakubitrilom/valsartanom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze ramiprila. Liječenje ramiprilom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Istodobna primjena ACE inhibitora s racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može povećati rizik od angioedema (npr. oticanja dišnih putova ili jezika, koje može i ne mora biti praćeno poremećajem disanja) (vidjeti dio 4.5). Potreban je oprez kod uvoĎenja liječenja racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom u bolesnika koji već uzima ACE inhibitor.

U slučaju pojave angioedema, liječenje Piramil tabletama mora se prekinuti, te je potrebno odmah uvesti hitnu terapiju. Bolesnike je potrebno držati pod nadzorom najmanje 12 do 24 sata i otpustiti ih iz bolnice tek nakon potpunog prestanka simptoma.

Intestinalni angioedem zabilježen je u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući Piramil (vidjeti dio 4.8). Kod tih bolesnika javljala se abdominalna bol (s ili bez mučnine i povraćanja).

Anafilaktičke reakcije tijekom desenzibilizacije

Vjerojatnost i ozbiljnost anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcija na otrove insekata i drugih alergena povećava se s istodobnom primjenom ACE inhibitora. Treba razmotriti privremeni prekid primjene Piramila prije desenzibilizacije.

Kalij u serumu

ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju jer inhibiraju otpuštanje aldosterona. Taj učinak obično nije značajan u bolesnika koji imaju normalnu bubrežnu funkciju. MeĎutim, u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom i/ili bolesnika koji uzimaju nadomjeske kalija (uključujući nadomjeske soli), diuretike koji štede kalij, trimetoprim ili kotrimoksazol (poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol) te osobito antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora, može doći do hiperkalijemije. Diuretike koji štede kalij i blokatore angiotenzinskih receptora potrebno je primjenjivati uz oprez u bolesnika koji se liječe ACE inhibitorima, uz praćenje vrijednosti kalija u serumu i bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.5).

Praćenje elektrolita: Hiponatremija

6049264118545Sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH) i kasnija hiponatremija

opaženi su u nekih bolesnika liječenih ramiprilom. Preporučuje se redovito praćenje razine natrija u serumu u starijih osoba i ostalih bolesnika s rizikom od hiponatremije.

Neutropenija/agranulocitoza

Rijetko su opažene neutropenija/agranulocitoza, kao i trombocitopenija i anemija, a takoĎer je prijavljena depresija koštane srži. Preporučuje se praćenje broja bijelih krvnih stanica kako bi se otkrila eventualna leukopenija. Češće praćenje savjetuje se u početnoj fazi liječenja te u bolesnika s narušenom bubrežnom funkcijom, s istodobnom bolesti vezivnog tkiva (npr. lupus erythematosus ili sklerodermija) i svih bolesnika liječenih drugim lijekovima koji mogu uzrokovati promjene u krvnoj slici (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Etničke razlike

ACE inhibitori češće uzrokuju angioedem u bolesnika crne rase nego u bolesnika drugih rasa.

Kao i drugi ACE inhibitori, ramipril može biti manje učinkovit u snižavanju krvnog tlaka u bolesnika crne rase nego u bolesnika drugih rasa, vjerojatno zbog veće prevalencije hipertenzije s niskom razinom renina u hipertenzivnih bolesnika crne rase.

Kašalj

Prilikom primjene ACE inhibitora javlja se kašalj. Karakterističan je suhi, neproduktivni, trajni kašalj koji nestaje tek s prekidom terapije. Kašalj uzrokovan ACE inhibitorima treba razmotriti kao dio diferencijalne dijagnoze kašlja.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih dogaĎaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Kontraindicirane kombinacije

Izvantjelesni postupci liječenja pri kojima krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama, kao što su dijaliza ili hemofiltracija s odreĎenim visokoprotočnim membranama (npr. poliakrilonitrilne membrane) i LDL afereza s dekstran sulfatom zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3). Ako je takvo liječenje neophodno, treba razmotriti primjenu drugog tipa dijalizne membrane ili druge skupine antihipertenzivnih lijekova.

Lijekovi koji povećavaju rizik od angioedema:

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana jer povećava rizik od angioedema (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Mjere opreza pri uporabi

Lijekovi koji povećavaju rizik od angioedema:

Istodobna primjena ACE inhibitora s racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može povećati rizik od angioedema (vidjeti dio 4.4).

Kalijeve soli, heparin, diuretici koji štede kalij i druge djelatne tvari koje povisuju koncentraciju kalija u plazmi (uključujući antagoniste angiotenzina II, trimetoprim, takrolimus i ciklosporin): moguća je hiperkalemija te je stoga potrebno često kontrolirati koncentraciju kalija u serumu.

Trimetoprim i fiksna kombinacija doze sa sulfametoksazolom (kotrimoksazol):

Povećana incidencija hiperkalemije opažena je u bolesnika koji uzimaju ACE inhibitore i trimetoprim te u fiksnoj kombinaciji doze sa sulfametoksazolom (kotrimoksazolom).

6049264120147

Antihipertenzivi (npr. diuretici) i druge tvari koje mogu smanjiti krvni tlak (npr. nitrati, triciklički antidepresivi, anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): treba očekivati povećani rizik od hipotenzije (vidjeti dio 4.2. za diuretike).

Vazopresorski simpatomimetici i druge tvari (npr. izoproterenol, dobutamin, dopamin, adrenalin) koje mogu smanjiti antihipertenzivni učinak Piramila: preporučuje se kontrola krvnoga tlaka.

Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i drugi lijekovi koji mogu utjecati na promjenu krvne slike: povećana mogućnost hematoloških reakcija (vidjeti dio 4.4.).

Soli litija: ACE inhibitori mogu smanjiti izlučivanje litija te se posljedično može povećati toksični učinak litija. Potrebno je redovito praćenje koncentracije litija.

Antidijabetici uključujući inzulin: mogu se javiti hipoglikemijske reakcije. Preporučuje se kontrola koncentracije glukoze u krvi.

Nesteroidni protuupalni lijekovi i acetilsalicilatna kiselina: može se očekivati slabljenje antihipertenzivnog učinka Piramila. Nadalje, istodobna primjena ACE inhibitora i nesteroidnih protuupalnih lijekova može povećati rizik od daljnjeg pogoršanja bubrežne funkcije, te uzrokovati povećanje koncentracije kalija.

mTOR inhibitori: povećan rizik od angioedema moguć je u bolesnika koji istodobno uzimaju lijekove kao što su mTOR inhibitori (npr. temsirolimus, everolimus, sirolimus). Potreban je oprez na početku terapije (vidjeti dio 4.4).

DPP-IV inhibitori: povećani rizik od nastanka angioedema moguć je u bolesnika koji istodobno uzimaju lijekove kao što su DPPV-IV inhibitori (vildagliptin i moguće npr. saksagliptin ili linagliptin). Potreban je oprez na početku terapije (vidjeti dio 4.4).

Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij

Iako vrijednosti kalija u serumu obično ostaju unutar granica normale, u nekih bolesnika liječenih ramiprilom može se javiti hiperkalijemija. Diuretici koji štede kalij (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij mogu značajno povisiti vrijednosti kalija u serumu. Potreban je oprez i kada se ramipril primjenjuje istodobno s drugim lijekovima koji povisuju vrijednosti kalija u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da trimetoprim djeluje poput diuretika koji štedi kalij kao što je amilorid. Stoga se kombinacija ramiprila s navedenim lijekovima ne preporučuje. Ako je istodobna primjena indicirana, treba ih primjenjivati uz oprez i učestalo praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Ciklosporin

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i ciklosporina može se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Heparin

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i heparina može se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Trudnoća

8613646509Primjena ACE inhibitora ne preporučuje se tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4), a kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Epidemiološki dokazi koji se odnose na rizik od teratogenog učinka nakon izloženosti ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće nisu dostatni za donošenje zaključaka; meĎutim, mali porast rizika se ne može isključiti. Osim ako se nastavak terapije ACE inhibitorima ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću moraju prijeći na zamjensku antihipertenzivnu terapiju, s potvrĎenim profilom sigurnosti primjene u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, liječenje ACE inhibitorima mora se odmah prekinuti, te ako je to primjereno, započeti sa zamjenskom terapijom.

Poznato je da terapija ACE inhibitorima/antagonistima angiotenzin II receptora tijekom drugog i trećeg tromjesečja izaziva fetotoksičnost u ljudi (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnion, poremećaj okoštavanja lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (vidjeti dio 5.3). Ako je do izloženosti ACE inhibitorima došlo od drugog tromjesečja trudnoće, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje. NovoroĎenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore potrebno je pažljivo pratiti zbog moguće hipotenzije, oligurije i hiperkalemije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Dojenje

Budući da su podaci o primjeni ramiprila tijekom dojenja nedostatni (vidjeti dio 5.2), primjena ramiprila se ne preporučuje te je za vrijeme dojenja poželjno koristiti druge vrste liječenja s bolje utvrĎenim profilom sigurnosti primjene tijekom dojenja, posebice kod dojenja novoroĎenčeta ili nedonoščeta.

Neke nuspojave (npr. simptomi smanjenja krvnog tlaka kao što je omaglica) mogu oslabiti bolesnikovu sposobnost koncentracije i reagiranja te, stoga, predstavljaju rizik u situacijama gdje su te sposobnosti bitne (npr. sposobnost upravljanja vozilima i strojevima).

To se najčešće može dogoditi na početku liječenja ili prilikom prelaska s drugih lijekova na Piramil. Nakon uzimanja prve doze ili kod svakog naknadnog povećanja doze nije preporučljivo voziti ili upravljati strojevima tijekom par sati.

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil ramiprila uključuje trajni suhi kašalj i reakcije uzrokovane hipotenzijom. Ozbiljne nuspojave obuhvaćaju angioedem, hiperkalemiju, narušenu funkciju bubrega ili jetre, pankreatitis, teške kožne reakcije te neutropeniju/agranulocitozu.

Tablični prikaz nuspojava

Učestalost nuspojava definirana je na sljedeći način:

vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10000), nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane prema padajućoj ozbiljnosti.

6049264119552

755904-7270496Poremećaji kože i potkožnog tkiva osip, posebice makulopapularni angioedem (u iznimnim slučajevima opstrukcija dišnih puteva uzrokovana angioedemom može imati smrtni ishod), pruritus, hiperhidroza eksfolijativni dermatitis, urtikarija, oniholiza reakcija fotoosjetljivo sti toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, erythema multiforme, pemfigus, pogoršana psorijaza, psorijaziformni dermatitis, pemfigoidni ili lihenoidni egzantem ili enantem, alopecija Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva spazam mišića, mijalgija artralgija Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava narušena funkcija bubrega, uključujući akutno zatajenje bubrega, pojačano izlučivanje mokraće, pogoršanje postojeće proteinurije, povećana koncentracija uree i kreatinina u krvi Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki prolazna erektilna impotencija, smanjen libido ginekomastija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene bol u prsištu, umor pireksija astenija

Pedijatrijska populacija

Sigurnost ramiprila praćena je u 325 djece i adolescenata, u dobi 2-16 godina u dva klinička ispitivanja. Dok je priroda i težina nuspojava slična onima u odraslih, učestalost sljedećih nuspojava veća je u djece:

 tahikardija, nazalna kongestija i rinitis, „često“ (≥ 1/100 i < 1/10) u pedijatrijskoj populaciji te „manje često“ (≥ 1/1000 i < 1/100) u odraslih.

 konjunktivitis „često“ (≥ 1/100 i < 1/10) u pedijatrijskoj populaciji te „rijetko“ (≥ 1/10000 i < 1/1000) u odraslih.

 tremor i urtikarija „manje često“ (≥ 1/1000 i < 1/100) u pedijatrijskoj populaciji, a „rijetko“ (≥1/10000 i < 1/1000) u odraslih.

Sveukupni sigurnosni profil ramiprila u pedijatrijskih bolesnika ne razlikuje se značajno od sigurnosnog profila u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5917438324377936039485921Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenja omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Simptomi

Simptomi povezani s predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati pretjeranu perifernu vazodilataciju (s izraženom hipotenzijom i šokom), bradikardiju, poremećaj elektrolita i zatajenje bubrega.

Liječenje

Bolesnike treba pomno pratiti, a liječenje treba biti simptomatsko i suportivno. Preporučene mjere uključuju primarnu detoksifikaciju (ispiranje želuca, primjena adsorbensa) i mjere za vraćanje hemodinamičke stabilnosti, uključujući primjenu alfa-1 adrenergičkih agonista ili angiotenzina II (angiotenzinamida). Ramiprilat, aktivni metabolit ramiprila se iz cirkulacije slabo uklanja hemodijalizom.

9238484414

Farmakoterapijska skupina: Pripravci koji djeluju na renin-angiotenzinski sustav, ACE inhibitori, čisti, ATK oznaka: C09AA05

Mehanizam djelovanja

Ramiprilat, aktivni metabolit predlijeka ramiprila, inhibira enzim dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: angiotenzin konvertirajući enzim, kininaza II). U plazmi i tkivu, taj enzim katalizira konverziju angiotenzina I u aktivnu vazokonstriktitvnu tvar angiotenzin II, kao i razgradnju aktivnog vazodilatatora bradikinina. Smanjeno stvaranje angiotenzina II i inhibicija razgradnje bradikinina dovode do vazodilatacije.

S obzirom da angiotenzin II takoĎer stimulira izlučivanje aldosterona, ramiprilat uzrokuje smanjenje sekrecije aldosterona. Prosječni odgovor na monoterapiju ACE inhibitorima bio je slabiji u hipertenzivnih bolesnika crne rase (afro-karipska skupina, hipertenzivna populacija koja najčešće ima nisku koncentraciju renina), nego u bolesnika drugih rasa.

Farmakodinamička svojstva

Antihipertenzivna svojstva

Primjena ramiprila uzrokuje izraženo smanjenje perifernog arterijskog otpora. Općenito, nema značajnih promjena u protoku plazme kroz bubrege ili brzini glomerularne filtracije. Primjena ramiprila u bolesnika s hipertenzijom dovodi do smanjenja krvnog tlaka u ležećem i stajaćem položaju, bez kompenzacijskog povećanja otkucaja srca.

U većine bolesnika, početak antihipertenzivnog djelovanja jednokratne doze, postaje vidljiv 1 do 2 sata nakon oralne primjene. Vrhunac učinka jednokratne doze, obično se postiže 3 do 6 sati nakon

6049264108088oralne primjene. Antihipertenzivni učinak jednokratne doze obično traje 24 sata.

Maksimum antihipertenzivnog učinka kontinuiranog liječenja ramiprilom obično je uočljiv nakon 3 do 4 tjedna. Dokazano je da se antihipertenzivni učinak održava dugoročnom terapijom u trajanju od 2 godine.

Nagli prestanak uzimanja ramiprila ne dovodi do brzog i pretjeranog povećanja krvnog tlaka.

Zatajenje srca

Uz konvencionalnu terapiju diureticima i opcionalnu terapiju srčanim glikozidima, dokazano je da je ramipril učinkovit u bolesnika s funkcionalnim zatajenjem srca (NYHA II-IV). Lijek je pokazao pozitivne učinke na srčanu hemodinamiku (smanjeni lijevi i desni ventrikularni tlak punjenja, smanjen ukupni periferni vaskularni otpor, povećan udarni volumen srca i poboljšan srčani indeks). Lijek je takoĎer utjecao na smanjenje neuroendokrine aktivacije.

Klinička djelotvornost i sigurnost primjene

Kardiovaskularna prevencija / Nefroprotekcija:

Provedena je prevencijska placebom kontrolirana studija (HOPE studija), u kojoj je ramipril dodan standardnoj terapiji, na više od 9200 bolesnika. U studiju su uključeni bolesnici s povećanim rizikom od kardiovaskularnih bolesti, povezanih s aterotrombotskim kardiovaskularnim bolestima (koronarna srčana bolest, moždani udar ili periferna vaskularna bolest u anamnezi) ili dijabetesom s još najmanje jednim dodatnim čimbenikom rizika (dokumentirana mikroalbuminurija, hipertenzija, povećana razina ukupnog kolesterola, snižena razina HDL-kolesterola ili pušenje).

Studija je pokazala da ramipril statistički značajno smanjuje incidenciju infarkta miokarda, kardiovaskularne smrti i moždanog udara, pojedinačno ili u kombinaciji (primarni kombinirani dogaĎaji).

Klinička studija HOPE: osnovni rezultati

867460-1169416Hospitalizacija zbog srčanog zatajenja 3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,25 Komplikacije povezane s dijabetesom 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03

U studiji MICRO-HOPE, unaprijed definirana podstudija studije HOPE, ispitivan je učinak dodavanja 10 mg ramiprila trenutnoj farmakoterapiji u usporedbi s placebom, na 3577 bolesnika, u dobi od najmanje 55 godina (bez gornje dobne granice), s pretežno dijabetesom tipa 2 (i najmanje još jednim kardiovaskularnim čimbenikom rizika), s normotenzijom ili hipertenzijom.

Primarna analiza pokazala je da je 117 (6,5%) sudionika koji su uzimali ramipril i 149 (8,4%) bolesnika na placebu razvilo očitu nefropatiju, što odgovara vrijednosti RRR od 24%; 95% CI [3-40], p = 0,027.

U multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko slijepoj s paralelnom skupinom, placebom kontroliranoj kliničkoj studiji "REIN", cilj je bio procijeniti učinak liječenja ramiprilom na smanjenje brzine glomerularne funkcije (eng. GFR) u 352 normotenzivnih i hipertenzivnih bolesnika (u dobi od 18-70 godina), koji pate od blage (srednja vrijednost izlučivanja proteina mokraćom > 1 i < 3 g/24 h) ili teške proteinurije (≥ 3 g/24 h), zbog kronične nedijabetičke nefropatije. Obje subpopulacije bile su prospektivno stratificirane.

Glavna analiza bolesnika s najtežom proteinurijom (ispitivanje prerano prekinuto zbog pozitivnog učinka u skupini koja je primala ramipril) pokazala je da je srednja vrijednost mjesečnog smanjenja GFR-a niža u bolesnika koji su primali ramipril, nego u bolesnika na placebu; -0,54 (0,66) naprema - 0,88 (1,03) ml/min/mjesecu, p = 0,038. Razlika izmeĎu skupina je tako iznosila 0,34 [0,03-0,65] mjesečno i oko 4 ml/min/godini; 23,1% bolesnika u skupini koja je primala ramipril postiglo je kombinirani sekundarni ishod studije - udvostručenje početne koncentracije kreatinina u serumu i/ili završnu fazu bolesti bubrega (eng. ESRD, potrebna dijaliza ili transplantacija bubrega) – naprema 45,5% bolesnika u placebo skupini (p = 0,02).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS):

Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa.

VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora. ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni dogaĎaji i ozbiljni štetni dogaĎaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Sekundarna prevencija nakon akutnog infarkta miokarda

Klinička studija AIRE obuhvatila je preko 2000 bolesnika s prolaznim/trajnim kliničkim znacima srčanog zatajenja, nakon dokumentiranog infarkta miokarda. Terapija ramiprilom započeta je 3 do 10 dana nakon akutnog infarkta miokarda. Studija je pokazala da je nakon prosječnog vremena praćenja od 15 mjeseci, smrtnost u bolesnika liječenih ramiprilom bila 16,9%, a u bolesnika na placebu 22,6%. To znači apsolutno smanjenje smrtnosti od 5,7% i relativno smanjenje rizika od 27% (95 % CI [11- 40 %]).

Pedijatrijska populacija

U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju, koje je obuhvaćalo 244 pedijatrijska bolesnika s hipertenzijom (73% s primarnom hipertenzijom), u dobi od 6-16 godina, bolesnici su primili nisku, srednju ili visoku dozu ramiprila kako bi se postigle koncentracije ramiprilata u plazmi koje odgovaraju rasponu doza u odraslih od 1,25 mg, 5 mg i 20 mg, na temelju tjelesne težine. Nakon 4 tjedna, ramipril se pokazao nedjelotvornim u ciljanom ishodu snižavanja sistoličkog krvnog tlaka, ali je pri najvišoj dozi utjecao na smanjenje dijastoličkog krvnog tlaka. Srednje i visoke doze ramiprila pokazale su značajno sniženje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka u djece s potvrĎenom hipertenzijom.

Navedeni učinak nije bio vidljiv u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju u trajanju od 4 tjedna, s postupnim povećanjem doze i naknadnim ukidanjem terapije (withdrawal study) provedenom na 218 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 – 16 godina (75% s primarnom hipertenzijom), u kojem je zabilježen umjeren povrat ("rebound") i dijastoličkog i sistoličkog krvnog tlaka, ali ne i statistički značajan povrat na početne vrijednosti, u sve 3 ispitivane doze [niska doza (0,625 mg – 2,5 mg), srednja doza (2,5 mg – 10 mg) i visoka doza (5 mg – 20 mg)] ramiprila temeljene na tjelesnoj težini. Ramipril nije pokazao linearni terapijski odgovor na dozu u ispitivanoj pedijatrijskoj populaciji.

Farmakokinetika i metabolizam

Apsorpcija

Nakon oralne primjene, ramipril se brzo apsorbira iz probavnog trakta: vršne koncentracije ramiprila u plazmi postižu se unutar jednog sata. Prema nalazu izlučivanja urinom, opseg apsorpcije iznosi najmanje 56% i ne ovisi značajno o prisutnosti hrane u probavnom traktu. Bioraspoloživost aktivnog metabolita ramiprilata nakon oralne primjene 2,5 mg i 5 mg ramiprila iznosi 45%.

Vršne koncentracije ramiprilata u plazmi, jedinog aktivnog metabolita ramiprila, dosežu se 2 – 4 sata nakon unosa ramiprila. Stanje dinamičke ravnoteže za koncentraciju ramiprilata u plazmi, nakon doziranja uobičajenim dozama ramiprila jednom dnevno, postiže se oko četvrtog dana liječenja.

Distribucija

Vezanje na proteine u serumu iznosi oko 73% za ramipril i oko 56% za ramiprilat.

Biotransformacija

Ramipril se gotovo u potpunosti metabolizira u ramiprilat te u inaktivni diketopiperazin ester, diketopiperazinsku kiselinu i glukuronide ramiprila i ramiprilata.

6049264120233

Eliminacija

Metaboliti se izlučuju uglavnom putem bubrega.

Koncentracije ramiprilata u plazmi smanjuju se polifaznim tijekom. Zbog snažnog, zasićujućeg vezanja na ACE i sporog otpuštanja s enzima, ramiprilat ima produženu završnu eliminacijsku fazu s vrlo niskim koncentracijama u plazmi.

Nakon višekratnih doza ramiprila davanih jednom dnevno, efektivno poluvrijeme ramiprilata iznosilo je 13 – 17 sati za doze od 5 – 10 mg te je trajalo i dulje za niže doze od 1,25 – 2,5 mg. Ta razlika je povezana sa saturabilnim kapacitetom enzima da veže ramiprilat.

Primjena jednokratne oralne doze ramiprila nije dovela do prisutnosti ramiprila i njegovih metabolita, u koncentraciji u kojoj bi se mogli otkriti, u majčinom mlijeku. Učinak višekratnih doza, meĎutim, nije poznat.

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2)

Izlučivanje ramiprilata putem bubrega smanjeno je u bolesnika s narušenom bubrežnom funkcijom, a bubrežni klirens ramiprilata proporcionalno je povezan s klirensom kreatinina. Ovo dovodi do povišenih koncentracija ramiprilata u plazmi, koje se smanjuju sporije nego kod osoba s normalnom bubrežnom funkcijom.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2)

U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre, metabolizam ramiprila u ramiprilat je usporen, zbog smanjene aktivnosti jetrenih esteraza te su razine ramiprila u plazmi u ovih bolesnika povišene. MeĎutim, vršne koncentracije ramiprilata u ovih bolesnika nisu različite od onih uočenih u osoba s normalnom funkcijom jetre.

Dojenje

Primjena jednokratne oralne doze ramiprila nije pokazala mjerljivu prisutnost ramiprila i njegovih metabolita u majčinom mlijeku. Učinak višekratnih doza, meĎutim, nije poznat.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil ramiprila ispitivan je na 30 pedijatrijskih hipertenzivnih bolesnika, u dobi od 2 – 16 godina, tjelesne težine ≥ 10 kg. Nakon primjene doza od 0,05 do 0,2 mg/kg, ramipril se brzo i ekstenzivno metabolizirao u ramiprilat. Vršne koncentracije ramiprilata u plazmi postignute su unutar 2 – 3 sata. Klirens ramiprilata pokazao je visoku korelaciju s logaritmom tjelesne težine (p<0,01), kao i dozom (p<0,001). Klirens i volumen distribucije povećali su se s povećanjem dobi djece za svaku dozirnu skupinu. Doza od 0,05 mg/kg u djece postigla je razine izloženosti usporedive s onim u odraslih liječenih ramiprilom u dozi od 5 mg. Doza od 0,2 mg/kg u djece rezultirala je u razinama izloženosti koje su bile veće nego od maksimalne preporučene doze od 10 mg dnevno za odrasle.

Oralna primjena ramiprila nije pokazala znakove akutne toksičnosti u glodavaca i pasa. Kliničke studije kronične oralne primjene provedene su na štakorima, psima i majmunima. Kod sve tri vrste otkrivene su naznake poremećaja elektrolita u plazmi i promjene krvne slike. Kao posljedica farmakodinamičke aktivnosti ramiprila, primijećeno je izraženo povećanje jukstaglomerularnog aparata u pasa i majmuna uz dnevne doze od 250 mg/kg/dan.

Štakori, psi i majmuni podnosili su dnevne doze od 2 mg/kg/dan (štakori), 2,5 mg/kg/dan (psi) i 8 mg/kg/dan (majmuni), bez štetnih učinaka.

Kliničke studije reproduktivne toksičnosti na štakorima, kunićima i majmunima nisu otkrile bilo kakva teratogena svojstva.

Nije bilo utjecaja na plodnost u mužjaka i u ženki štakora.

Primjena ramiprila u ženki štakora tijekom fetalnog perioda i tijekom perioda laktacije dovela je do ireverzibilnog oštećenja bubrega (dilatacija bubrežnog pelvisa) u mladunčadi, pri dnevnim dozama od 50 mg/kg tjelesne težine ili višim.

6049264294959Ekstenzivna ispitivanja mutagenosti, uz korištenje nekoliko sustava testova, nisu otkrila da ramipril posjeduje mutagena ili genotoksična svojstva.

Prilikom primjene jednokratne doze ramiprila primijećeno je ireverzibilno oštećenje bubrega u vrlo mladih štakora.

Piramil 1,25 mg tablete celuloza, mikrokristalična škrob, prethodno geliran

silicijev dioksid, precipitirani (E551) glicinklorid

gliceroldibehenat.

Piramil 2,5 mg tablete celuloza, mikrokristalična škrob, prethodno geliran

silicijev dioksid, precipitirani (E551) glicinklorid

gliceroldibehenat

željezov oksid, žuti (E 172).

Piramil 5 mg tablete celuloza, mikrokristalična škrob, prethodno geliran silicijev dioksid, precipitirani (E551) glicinklorid gliceroldibehenat željezov oksid, crveni (E 172).

Piramil 10 mg tablete celuloza, mikrokristalična škrob, prethodno geliran

silicijev dioksid, precipitirani (E551) glicinklorid

gliceroldibehenat.

Nije primjenjivo.

2 godine.

Lijek se čuva na temperaturi ispod 25°C. Lijek se čuva u originalnom pakiranju.

Unutarnje pakiranje:

OPA/AL/PVC-AL ili OPA/AL/PE/PE/AL blister ili AL/LDPE/LDPE/AL strip

Veličina pakiranja:

28 tableta Piramil 1,25 mg 50 tableta Piramil 1,25 mg

Unutarnje pakiranje:

OPA/AL/PE/PE/AL ili OPA/AL/PVC-AL

blister

Veličina pakiranja:

28 tableta Piramil 2,5 mg 50 tableta Piramil 2,5 mg 60 tableta Piramil 2,5 mg

28 tableta Piramil 5 mg 50 tableta Piramil 5 mg 60 tableta Piramil 5 mg

28 tableta Piramil 10 mg 50 tableta Piramil 10 mg 60 tableta Piramil 10 mg

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

9238484499

Piramil sadrži djelatnu tvar ramipril i pripada skupini lijekova koja se naziva ACE inhibitori (inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima).

Piramil djeluje tako što:

 smanjuje stvaranje tvari u Vašem tijelu koje bi mogle povisiti krvni tlak  opušta i proširuje Vaše krvne žile

 olakšava srcu da pumpa krv po Vašem tijelu

Piramil se može koristiti za:

 liječenje visokog krvnog tlaka (hipertenzija)

 smanjenje rizika od srčanog ili moždanog udara

 smanjenje rizika ili odgađanje pogoršanja problema s bubrezima (bez obzira imate ili nemate dijabetes)

 liječenje srca koje ne može pumpati dovoljno krvi u ostale dijelove Vašeg tijela (zatajenje srca)  liječenje nakon srčanog udara (infarkt miokarda), sa srčanim zatajenjem.

Nemojte uzimati Piramil:

 ako ste alergični na ramipril, bilo koji drugi ACE inhibitor ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Znaci alergijske reakcije mogu uključivati osip, probleme s gutanjem ili disanjem, oticanje usana, lica, grla ili jezika.

 ako ste ikad imali ozbiljnu alergijsku reakciju - angioedem. Znaci ove reakcije uključuju svrbež, osip (urtikarija), crvene mrlje po rukama, stopalima i vratu, oticanje grla i jezika, oticanje oko očiju i usana, teškoće u disanju i gutanju.

 ako ste na dijalizi ili nekom drugom obliku filtracije krvi. Ovisno o aparatu koji se koristi, Piramil možda nije pogodan za Vas.

 ako imate problema s bubrezima, pri čemu je smanjena opskrba bubrega krvlju (stenoza bubrežne arterije).

 tijekom zadnjih 6 mjeseci trudnoće (vidjeti dio "Trudnoća i dojenje").

 ako imate abnormalno nizak ili nestabilan krvni tlak (Vaš liječnik treba donijeti tu ocjenu)

 ako imate šećernu bolest ili oštećenu bubrežnu funkciju i liječite se lijekom za snižavanje krvnog tlaka koji sadrži aliskiren.

 ako ste uzimali ili trenutno uzimate sakubitril/valsartan, koji se koristi za liječenje jedne vrste dugoročnog (kroničnog) zatajivanja srca u odraslih, jer je u tom slučaju povećan rizik od angioedema (naglo oticanje potkožnog tkiva na području kao što je vrat).

Nemojte uzimati ovaj lijek ako se išta od gore navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, razgovarajte s Vašim liječnikom prije uzimanja Piramila.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Piramil:  ako imate problema sa srcem, jetrom ili bubrezima

 ako ste izgubili puno soli ili tekućine iz tijela (zbog povraćanja, proljeva, neuobičajeno pojačanog znojenja, prehrane s malim unosom soli, dugotrajnog uzimanja diuretika (tablete za mokrenje) ili zbog dijalize)

 ako imate predviđeno liječenje za smanjenje alergije na ubod pčela ili osa (desenzitizacija)

 ako trebate primiti anestetik. Anestetik se može dati kod operacije ili nekog zahvata na zubima. Može biti potrebno prekinuti liječenje Piramilom jedan dan prije; upitajte liječnika za savjet

 ako imate visoku koncentraciju kalija u krvi (vidljivu u rezultatima krvnih pretraga)

 ako uzimate lijekove ili imate stanja koja mogu smanjiti razinu natrija u krvi. Vaš liječnik može provoditi redovite krvne pretrage, osobito za provjeru razine natrija u krvi, naročito ako ste stariji

 ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova, rizik od angioedema može biti povećan:  racekadotril, koji se koristi za liječenje proljeva

 lijekove koji se koriste za sprječavanje odbacivanja presađenih organa i za liječenje raka (npr. temsirolimus, sirolimus, everolimus)

 vildagliptin, koji se koristi za liječenje šećerne bolesti

 ako imate kolagensku vaskularnu bolest vezivnog tkiva, kao što je sklerodermija ili sistemski lupus eritematozus

 ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni, morate obavijestiti svog liječnika. Ovaj lijek se ne preporučuje u prva 3 mjeseca trudnoće, a može ozbiljno naštetiti Vašem djetetu ako se primjenjuje nakon 3 mjeseca trudnoće (vidjeti dio "Trudnoća i dojenje").

 ako uzimate bilo koji od lijekova navedenih u nastavku, koji se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka:

 blokator angiotenzin II receptora (ARB) (nazivaju se i sartanima – primjerice valsartan, telmisartan, irbesartan), osobito ako imate bubrežne tegobe povezane sa šećernom bolešću

 aliskiren.

Liječnik Vam može provjeravati bubrežnu funkciju, krvni tlak i količinu elektrolita (npr. kalija) u krvi u redovitim intervalima.

Vidjeti također informacije pod naslovom „Nemojte uzimati Piramil“.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek se ne preporučuje djeci i adolescentima mlađim od 18 godina jer sigurnost primjene i djelotvornost ramiprila u djece nisu još ustanovljeni.

Ako se išta od gore navedenog odnosi na Vas (ili u to niste sigurni), razgovarajte s liječnikom prije uzimanja Piramila.

Drugi lijekovi i Piramil

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Naime, Piramil može utjecati na učinak drugih lijekova. Također, neki lijekovi mogu utjecati na učinak Piramila.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova, jer ovi lijekovi mogu smanjiti učinak Piramila:

 lijekovi za ublažavanje boli i upale (npr. nesteroidni protuupalni lijekovi, kao što su ibuprofen, indometacin i acetilsalicilatna kiselina)

 lijekovi za liječenje niskog krvnog tlaka, šoka, zatajenja srca, astme ili alergija, kao što su efedrin, noradrenalin ili adrenalin. Liječnik će Vam trebati provjeriti krvni tlak.

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova, jer ovi lijekovi mogu povećati vjerojatnost razvoja nuspojava ako ih uzimate s Piramilom:

 lijekovi za ublažavanje boli i upale (npr. nesteroidni protuupalni lijekovi, kao što su ibuprofen, indometacin i acetilsalicilatna kiselina)

 lijekovi za liječenje raka (kemoterapija)

 lijekovi za sprječavanje odbacivanja organa nakon transplantacije, kao što je ciklosporin  diuretici (lijekovi za mokrenje), kao što je furosemid

 nadomjeske kalija (uključujući nadomjeske soli), diuretike koji štede kalij i druge lijekove koji

mogu povećati količinu kalija u krvi (npr. trimetoprim i kotrimoksazol za bakterijske infekcije; ciklosporin, imunosupresijski lijek koji se koristi za sprječavanje odbacivanja presađenih organa; i heparin, koji se koristi za razrjeđivanje krvi radi sprječavanja nastanka krvnih ugrušaka)

 steroidni lijekovi za liječenje upale, kao što je prednizolon  alopurinol (koristi se za sniženje urične kiseline u krvi)

 prokainamid (za liječenje problema sa srčanim ritmom)trimetoprim i kotrimoksazol (za infekcije uzrokovane bakterijama)

 temsirolimus (za liječenje raka)

 everolimus (za sprječavanje odbacivanja presatka)  sirolimus (za sprječavanje odbacivanja presatka)

 vildagliptin, saksagliptin ili linagliptin (lijekovi koji se koristi u liječenju šećerne bolesti tip 2).

Liječnik će Vam možda morati promijeniti dozu i/ili poduzeti druge mjere opreza:

 ako uzimate neki blokator angiotenzin II receptora (ARB) ili aliskiren (vidjeti također informacije

pod naslovima „Nemojte uzimati Piramil” i „Upozorenja i mjere opreza”).

Obavijestite svog liječniku ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova, jer Piramil može utjecati na njihov učinak:

 lijekovi za liječenje dijabetesa, kao što su oralni lijekovi za snižavanje koncentracije glukoze u krvi i inzulin. Piramil može sniziti šećer u krvi. Redovito provjeravajte razinu šećera u krvi dok koristite Piramil.

 litij (za liječenje mentalnih problema). Piramil može povisiti koncentraciju litija u krvi. Vaš će liječnik trebati pažljivo pratiti koncentraciju litija u krvi.

Ako se išta od gore navedenog odnosi na Vas (ili u to niste sigurni), razgovarajte s Vašim liječnikom prije uzimanja ovog lijeka.

Piramil s hranom, pićem i alkoholom

 uzimanje alkohola s ovim lijekom može kod Vas izazvati omaglicu ili ošamućenost. Ako ne znate koliko smijete popiti dok uzimate Piramil, razgovarajte o tome s Vašim liječnikom, budući da lijekovi za snižavanje krvnog tlaka i alkohol mogu imati aditivni učinak (učinci se zbrajaju).

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Ne biste trebali uzimati Piramil u prvih 12 tjedana trudnoće, a nikako se ne smije uzimati nakon 13.-og tjedna trudnoće, jer njegova primjena tijekom trudnoće može biti potencijalno štetna za dijete. Ako zatrudnite tijekom uzimanja Piramila, odmah obavijestite svog liječnika. Prije planirane trudnoće potrebno je prijeći na odgovarajuće zamjensko liječenje.

Dojenje

Ne biste trebali uzimati Piramil ako dojite

Prije uzimanja bilo kojeg lijeka upitajte za savjet Vašeg liječnika ili ljekarnika.

Upravljanje vozilima i strojevima

Za vrijeme korištenja Piramil tableta možete osjetiti omaglicu. Veća je vjerojatnost da se to dogodi na početku liječenja Piramil tabletama ili kod povećanja doze. Ako se to dogodi, nemojte upravljati vozilom ili koristiti alate i strojeve.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Koliko lijeka uzeti? Liječenje visokog krvnog tlaka

 uobičajena početna doza je 1,25 mg ili 2,5 mg jedanput dnevno

 liječnik će Vam prilagoditi dozu koju uzimate, dok se ne postigne kontrola Vašeg krvnog tlaka  najveća dopuštena dnevna doza iznosi 10 mg

 ako već uzimate diuretike (lijekove za mokrenje), liječnik će Vam možda morati smanjiti dozu ili prekinuti uzimanje diuretika prije početka liječenja Piramilom.

Smanjenje rizika od srčanog ili moždanog udara

 uobičajena početna doza je 2,5 mg jedanput dnevno

 liječnik može kasnije odlučiti povećati dozu koju uzimate  uobičajena doza je 10 mg jedanput dnevno.

Liječenje u svrhu smanjenja ili odgađanja pogoršanja problema s bubrezima  liječenje možete početi s dozom od 1,25 mg ili 2,5 mg jedanput dnevno

 liječnik će naknadno prilagoditi dozu koju uzimate  uobičajena doza je 5 mg ili 10 mg jedanput dnevno.

Liječenje zatajenja srca

 uobičajena početna doza je 1,25 mg jedanput dnevno  liječnik će naknadno prilagoditi dozu koju uzimate

 najveća dopuštena doza iznosi 10 mg dnevno (poželjno je lijek uzimati dvaput dnevno).

Liječenje nakon srčanog udara

 uobičajena početna doza je 1,25 mg jedanput dnevno do 2,5 mg dvaput dnevno

 liječnik će naknadno prilagoditi dozu koju uzimate

 najveća dopuštena doza iznosi 10 mg dnevno (poželjno je lijek uzimati dvaput dnevno).

Starije osobe

Liječnik će Vam smanjiti početnu dozu te će postupnije prilagođavati Vašu terapiju.

Način primjene

 Lijek uzmite kroz usta u isto vrijeme svakog dana.  Tablete progutajte cijele, s tekućinom.

 Nemojte drobiti ili žvakati tablete.

 Ovaj lijek možete uzeti neovisno o obroku.

Ako uzmete više Piramil tableta nego što ste trebali

Odmah obavijestite liječnika ili otiđite na odjel hitne pomoći u najbližu bolnicu. Nemojte sami voziti do bolnice, neka Vas netko odveze ili pozovite hitnu pomoć. Ponesite sa sobom pakiranje lijeka, da liječnik može znati što ste uzeli.

Ako ste zaboravili uzeti Piramil

 ako ste zaboravili uzeti lijek, uzmite sljedeću prema rasporedu uzimanja  nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

U slučaju bilo kakvih nejasnoća ili pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Prekinite uzimati ovaj lijek i odmah se obratite liječniku, ako primijetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojava – možda će Vam biti potrebna i hitna medicinska skrb:

 oticanje lica, usana ili grla koje otežava gutanje ili disanje, kao i svrbež i osip - to mogu biti znaci teške alergijske reakcije na ovaj lijek

 teške kožne reakcije, uključujući osip, ranice (ulceracije) u ustima, pogoršanje postojećih kožnih bolesti, crvenilo, mjehurići na koži ili ljuštenje kože (kao što je Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza ili eritema multiforme).

Odmah obavijestite liječnika, ako osjetite nešto od sljedećeg:

 ubrzani puls, nepravilne ili snažne otkucaje srca (palpitacije), bol u prsima, stezanje u prsima ili ozbiljnije probleme uključujući srčani i moždani udar

 zadihanost ili kašalj (to mogu biti znaci problema s plućima)

 ako primijetite da Vam se češće javljaju modrice, da krvarite duže od uobičajenog, da se javljaju znaci krvarenja (npr. krvarenje desni), ljubičaste točke na koži ili infekcije češće nego što je to uobičajeno, zatim, bolno grlo i groznica, osjećaj umora, nesvjestica, omaglica ili blijeda koža (ovo mogu biti znaci problema s krvi ili koštanom srži)

 jaki bolovi u trbuhu, koji se mogu proširiti na leđa (to može biti znak pankreatitisa - upala gušterače)

 groznica, zimica, umor, gubitak apetita, bol u trbuhu, mučnina, žutilo kože ili očiju (žutica) - to mogu biti znaci problema s jetrom, kao što je hepatitis (upala jetre) ili oštećenje jetre).

Ostale nuspojave

Molimo Vas obavijestite svog liječnika ako neke od sljedećih nuspojava postanu ozbiljne ili traju duže od par dana.

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 bolesnika)  glavobolja ili osjećaj umora

 omaglica (češće se javlja na početku liječenja ili kod uzimanja veće doze Piramila)

 nesvjestica, hipotenzija (abnormalno nizak krvni tlak), posebice kod naglog ustajanja ili sjedanja  suhi, nadražujući kašalj, upala sinusa (sinusitis) ili bronhitis, zaduha

 bol u želucu ili crijevima, proljev, probavne tegobe, mučnina, povraćanje  osip na koži, s ili bez ispupčenja dijelova kože

 bol u prsima

 grčevi ili bol u mišićima

 povišena razina kalija u krvi (vidljivo u laboratorijskim pretragama krvi).

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 bolesnika)  problemi s ravnotežom (vrtoglavica)

 svrbež i neobični osjećaji na koži, kao što su utrnulost, trnci, bockanje, žarenje ili mravinjanje (parestezija)

 gubitak ili poremećaj okusa  problemi sa spavanjem

 osjećaj depresije, tjeskoba, povećane nervoze ili nemir  začepljen nos, otežano disanje ili pogoršanje astme

 oticanje u trbuhu (intestinalni angioedem), uočljivo po simptomima kao što su bol u trbuhu, povraćanje i proljev

 žgaravica, zatvor ili suha usta

 povećano izlučivanje tekućine (mokraće) tijekom dana  znojenje jače od uobičajenog

 gubitak ili smanjenje apetita (anoreksija)  ubrzani ili nepravilni otkucaji srca

 oticanje ruku i nogu (to mogu biti znaci zadržavanja više vode od uobičajenog)  crvenilo uz osjećaj vrućine

 zamagljen vid

 bol u zglobovima  groznica

 seksualna impotencija u muškaraca, smanjen spolni nagon (libido) u muškaraca i žena

 povećan broj određene vrste bijelih krvnih stanica (eozinofilija) vidljiv u krvnim pretragama  krvne pretrage pokazuju promjene u radu jetre, gušterače ili bubrega.

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 bolesnika)  osjećaj nesigurnosti ili zbunjenosti

 crven i otečen jezik

 teško ljuštenje ili guljenje kože, osip praćen svrbežom i kvrgama

 problemi s noktima (npr. klimavost nokta ili odvajanje nokta iz ležišta)  kožni osip ili pojava modrica na koži

 pojava točaka na koži i hladni udovi  crvene, natečene oči koje suze

 poremećaj sluha i zvonjava u ušima  osjećaj slabosti

 krvne pretrage pokazuju smanjen broj crvenih ili bijelih krvnih stanica, krvnih pločica ili smanjenu koncentraciju hemoglobina.

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10000 bolesnika)

 povećana osjetljivost na sunce (fotoosjetljivost).

Nepoznato(učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

Molimo Vas obavijestite svog liječnika ako neke od sljedećih nuspojava postanu ozbiljne ili traju duže od par dana.

 teškoće u koncentraciji  natečena usta

 krvne pretrage pokazuju premali broj krvnih stanica

 krvne pretrage pokazuju manju razinu natrija u krvi od uobičajene

 koncentrirani urin (tamne boje), mučnina ili povraćanje, grčevi u mišićima, smetenost i napadaji koji mogu biti posljedica neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (ADH). Ako imate te simptome, obratite se svom liječniku što je prije moguće

 prsti na nogama i rukama mijenjaju boju kad Vam je hladno uz osjećaj peckanja ili boli kad se ugrijete (Raynaudov fenomen)

 povećanje grudi u muškaraca

 usporena ili oštećena sposobnost reakcije  osjećaj vrućine

 poremećaj njuha  gubitak kose.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek se čuva na temperaturi ispod 25C. Lijek se čuva u originalnom pakiranju.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove mjere pomoći će u zaštiti okoliša.

Što Piramil sadrži? Djelatna tvar je ramipril.

Piramil 1,25 mg tablete

 Jedna tableta sadrži 1,25 mg ramiprila.

 Pomoćne tvari su: mikrokristalična celuloza, prethodno geliran škrob, precipitirani silicijev dioksid (E551), glicinklorid, gliceroldibehenat.

Piramil 2,5 mg tablete

 Jedna tableta sadrži 2,5 mg ramiprila.

 Pomoćne tvari su: mikrokristalična celuloza, prethodno geliran škrob, precipitirani silicijev dioksid (E551), glicinklorid, gliceroldibehenat, željezov oksid, žuti (E172).

Piramil 5 mg tablete

 Jedna tableta sadrži 5 mg ramiprila.

 Pomoćne tvari su: mikrokristalična celuloza, prethodno geliran škrob, precipitirani silicijev dioksid (E551), glicinklorid, gliceroldibehenat, željezov oksid, crveni (E172).

Piramil 10 mg tablete

 Jedna tableta sadrži 10 mg ramiprila.

 Pomoćne tvari su: mikrokristalična celuloza, prethodno geliran škrob, precipitirani silicijev dioksid (E551), glicinklorid, gliceroldibehenat.

Kako Piramil izgleda i sadržaj pakiranja?

Piramil 1,25 mg tablete

Bijele do gotovo bijele ovalne tablete, s urezom na obje strane. Dužina tablete je 8.0-8.2 mm i širina je 4.0-4.2 mm. Urez nije namijenjen za lomljenje tablete.

28 tableta Piramil 1,25 mg u stripu 28 tableta Piramil 1,25 mg u blisteru 50 tableta Piramil 1,25 mg u stripu 50 tableta Piramil 1,25 mg u blisteru

Piramil 2,5 mg tablete

Svijetložute, blago melirane ovalne tablete, s razdjelnim urezom na jednoj strani. Dužina tablete je 15.0-15.2mm i širina je 6.5-6.7mm. Razdjelni urez omogućava podjelu tablete na dvije jednake polovice.

28 tableta Piramil 2,5 mg u blisteru 50 tableta Piramil 2,5 mg u blisteru 60 tableta Piramil 2,5 mg u blisteru

Piramil 5 mg tablete

Svijetloružičaste, blago melirane ovalne tablete, s razdjelnim urezom na jednoj strani. Dužina tablete je 15.0-15.2mm i širina je 6.5-6.7mm. Razdjelni urez omogućava podjelu tablete na dvije jednake polovice.

28 tableta Piramil 5 mg u blisteru 50 tableta Piramil 5 mg u blisteru 60 tableta Piramil 5 mg u blisteru

Piramil 10 mg tablete

Bijele do gotovo bijele ovalne tablete, s razdjelnim urezom na jednoj strani. Dužina tablete je 15.0-15.2mm i širina je 6.5-6.7mm. Razdjelni urez omogućava podjelu tablete na dvije jednake polovice. 28 tableta Piramil 10 mg u blisteru

50 tableta Piramil 10 mg u blisteru 60 tableta Piramil 10 mg u blisteru

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja

Sandoz d. o. o., Maksimirska 120, 10000 Zagreb

Proizvođači

LEK S.A., Ul. Podlipie 16, Stryków, Poljska

LEK S.A., Domaniewska str. 50 C, Varšava, Poljska

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u siječnju 2020.