Pifeltro*

Pifeltro je u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima indiciran za liječenje odraslih osoba i adolescenata u dobi od 12 i više godina i tjelesne težine od najmanje 35 kg s infekcijom virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) bez prethodnih ili trenutačnih dokaza rezistencije na

lijekove iz skupine nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (engl. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

146202330484t Liječenje reba započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije.

Doziranje

194056029428j Preporučena doza e jedna tableta od 100 mg koja se uzima peroralno jedanput na dan, s hranom ili bez nje.

Prilagodba doze

Ako se Pifeltro primjenjuje istodobno s rifabutinom, treba uzimati jednu tabletu lijeka Pifeltro od 100 mg dvaput na dan (u razmaku od približno 12 sati) (vidjeti dio 4.5).

2849091130828 2606908452697 Istodobna primjena doravirina s drugim umjerenim induktorima CYP3A nije se ocjenjivala, ali očekuju se smanjene koncentracije doravirina. Ako se istodobna primjena s drugim umjerenim induktorima CYP3A (npr., dabrafenib, lesinurad, bosentan, tioridazin, nafcilin, modafinil,

etiltelotristat) ne može izbjeći, potrebno je uzimati jednu tabletu lijeka Pifeltro od 100 mg dvaput na dan (u razmaku od približno 12 sati).

Propuštena doza

Ako je bolesnik propustio uzeti dozu lijeka Pifeltro, a od propuštene doze je prošlo manje od 12 sati, treba je uzeti što je prije moguće i zatim nastaviti s primjenom prema uobičajenom rasporedu. Ako je

2

267398530155on 2029108162057 od propuštene doze prošlo više d 12 sati, bolesnik ne smije uzeti propuštenu dozu, ego treba uzeti sljedeću predviđenu dozu prema uobičajenom rasporedu. Bolesnik ne smije uzeti 2 doze odjednom.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu doravirina u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

6354931162295 Nije potrebno prilagođavati dozu doravirina u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Doravirin se nije ispitivao u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti ni u

bolesnika na dijalizi (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu doravirina u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A) ili umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem funkcije jetre. Doravirin se nije ispitivao u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C). Nije poznato hoće li se izloženost doravirinu povećati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre. Stoga se preporučuje oprez kada se doravirin primjenjuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Pifeltro u djece mlađe od 12 godina ili tjelesne težine manje od 35 kg nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Pifeltro se mora uzimati peroralno, jedanput na dan, s hranom ili bez nje, a tableta se mora progutati cijela (vidjeti dio 5.2).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

355180829682i 5634228351246i 2463672351246P Istodobna primjena s lijekovima koji su snažni nduktori enzima citokroma P450 CYP3A kontraindicirana je jer se očekuju značajna sniženja koncentracija doravirina u plazmi, koja mogu smanjiti učinkovitost lijeka ifeltro (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Ti lijekovi uključuju, zmeđu ostalih:

· karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin

· rifampicin, rifapentin

· gospinu travu (Hypericum perforatum)

· mitotan

· enzalutamid

· lumakaftor

Supstitucije povezane s rezistencijom na NNRTI-je i primjena doravirina

5100360442 3841597322311 Doravirin se nije ocjenjivao u bolesnika s izostankom virološkog odgovora tijekom prethodnog liječenja bilo kojom drugom antiretrovirusnom terapijom. Mutacije povezane s rezistencijom na NNRTI-je utvrđene pri probiru bile su dio isključnih kriterija u ispitivanjima faze IIb/III. Nije utvrđena granična vrijednost za smanjenje osjetljivosti, uzrokovano različitim supstitucijama koje dovode do rezistencije na NNRTI-je, koje bi bilo povezano sa smanjenjem kliničke djelotvornosti (vidjeti dio 5.1). Nema dovoljno kliničkih dokaza koji bi podržali primjenu doravirina u bolesnika zaraženih HIV-1, a u kojih je dokazana rezistencija na NNRTI-je.

3

Teške kožne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCAR-ovi)

Nakon stavljanja lijeka u promet uz režime liječenja koji su uključivali doravirin prijavljene su teške kožne nuspojave, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS)/toksičnu epidermalnu nekrolizu

3102505160166 3179953831056o (TEN) (vidjeti dio 4.8). Prilikom propisivanja lijeka, bolesnici se moraju upozoriti na znakove i simptome kožnih nuspojava. Bolesnike je potrebno pažljivo nadzirati zbog mogućnosti pojave istih. U slučaju pojave znakova i simptoma koji ukazuju na te reakcije, potrebno je odmah obustaviti primjenu režima koji uključuju doravirin i razmotriti zamjensko liječenje (kako je prikladno). Potrebno je pažljivo pratiti kliničko stanje, te uvesti odgovarajuće liječenje. Ukoliko se uz primjenu režima koji su uključivali doravirin u bolesnika razvila zbiljna reakcija poput toksične epidermalne nekrolize, ni u jednom trenutku ne smije se ponovo započeti liječenje tog bolesnika režimima koji uključuju

doravirin.

Primjena s induktorima CYP3A

Potreban je oprez pri propisivanju doravirina zajedno s lijekovima koji mogu smanjiti izloženost doravirinu (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Sindrom imunološke reaktivacije

3509137349829s 3429888511374i U bolesnika liječenih kombiniranom antiretrovirusnom terapijom prijavljen je sindrom imunološke reaktivacije. Tijekom početne faze kombiniranog antiretrovirusnog liječenja, u bolesnika čiji imunološki sustav odgovori na liječenje može e razviti upalni odgovor na indolentne ili rezidualne oportunističke infekcije (kao što su infekcija zazvana Mycobacterium avium, citomegalovirus, pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii [PCP] ili tuberkuloza), što može zahtijevati daljnju ocjenu i liječenje.

5790784160243 U uvjetima imunološke reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao što su Gravesova bolest, autoimuni hepatitis, polimiozitis i Guillain-Barréov sindrom); međutim, vrijeme do pojave je različito i ti se poremećaji mogu javiti više mjeseci nakon uvođenja liječenja.

Laktoza

Tablete sadrže laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Učinci drugih lijekova na doravirin

221183229823p Budući da se doravirin rimarno metabolizira putem CYP3A, očekuje se da će lijekovi koji induciraju ili inhibiraju CYP3A utjecati na klirens doravirina (vidjeti dio 5.2). Doravirin se ne smije primjenjivati

istodobno s lijekovima koji su snažni induktori enzima CYP3A jer se očekuju značajna sniženja koncentracija doravirina u plazmi, koja mogu smanjiti učinkovitost doravirina (vidjeti

dijelove 4.3 i 5.2).

Istodobna primjena s umjerenim induktorom CYP3A rifabutinom snizila je koncentracije doravirina (vidjeti Tablicu 1). Kada se doravirin istodobno primjenjuje s rifabutinom, potrebno je povećati dozu doravirina na 100 mg dvaput na dan (doze je potrebno uzeti u razmaku od približno 12 sati) (vidjeti

dio 4.2).

Istodobna primjena doravirina s drugim umjerenim induktorima CYP3A nije se ocjenjivala, ali očekuju se smanjene koncentracije doravirina. Ako se istodobna primjena s drugim umjerenim induktorima CYP3A (npr., dabrafenibom, lesinuradom, bosentanom, tioridazinom, nafcilinom,

modafinilom, etiltelotristatom) ne može izbjeći, potrebno je povećati dozu doravirina na 100 mg dvaput na dan (doze je potrebno uzeti u razmaku od približno 12 sati (vidjeti dio 4.2).

4

Istodobna primjena doravirina i lijekova koji su inhibitori CYP3A može povisiti koncentracije doravirina u plazmi. Međutim, nije potrebno prilagođavati dozu kada se doravirin primjenjuje7273294414393 Lijekovi po terapijskim područjima Učinci na geometrijsku srednju vrijednost omjera koncentracija lijeka (90% CI)*Preporuka za istodobnu primjenu s doravirinomLijekovi koji smanjuju količinu želučane kiselineantacid (aluminijev i magnezijev hidroksid u obliku oralne suspenzije) (20 ml SD, doravirin 100 mg SD)↔ doravirinAUC 1,01 (0,92; 1,11) Cmax 0,86 (0,74; 1,01) C24 1,03 (0,94; 1,12)Nije potrebno prilagođavati dozu.pantoprazol (40 mg QD, doravirin 100 mg SD) ↓ doravirinAUC 0,83 (0,76; 0,91) Cmax 0,88 (0,76; 1,01) C24 0,84 (0,77; 0,92)Nije potrebno prilagođavati dozu.omeprazolInterakcija se nije ispitivala.Očekivano: ↔ doravirinNije potrebno prilagođavati dozu.Inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzimalizinoprilInterakcija se nije ispitivala.Očekivano: ↔ lizinoprilNije potrebno prilagođavati dozu.AntiandrogenienzalutamidInterakcija se nije ispitivala.Očekivano: ↓ doravirin(indukcija CYP3A)Istodobna primjena je kontraindicirana.

istodobno s inhibitorima CYP3A.

Učinci doravirina na druge lijekove

4828395160494 Nije vjerojatno da će doza doravirina od 100 mg jedanput na dan klinički značajno utjecati na koncentracije lijekova u plazmi čija apsorpcija i/ili eliminacija ovise o transportnim proteinima ili koji

se metaboliziraju putem CYP enzima.

328358429959C Međutim, istodobna primjena doravirina i YP3A osjetljivog supstrata midazolama smanjila je izloženost midazolamu za 18%, što ukazuje na to da bi doravirin mogao biti slab induktor CYP3A.

Stoga je potreban oprez kada se doravirin primjenjuje istodobno s lijekovima koji su CYP3A osjetljivi supstrati i koji uz to imaju i usku terapijsku širinu (npr. takrolimus i sirolimus).

Tablica interakcija

599084429385l U Tablici 1 navode se utvrđene i druge potencijalne interakcije između doravirina i drugih ijekova, ali ona ne uključuje sve moguće interakcije (povećanje je označeno kao ↑, smanjenje kao ↓, a stanje bez promjene kao ↔).

Tablica 1: Interakcije doravirina s drugim lijekovima

5

727329718057 Lijekovi po terapijskim područjimaUčinci na geometrijsku srednju vrijednost omjerakoncentracija lijeka (90% CI)*Preporuka za istodobnu primjenu s doravirinomAntibioticinafcilinInterakcija se nije ispitivala.Očekivano: ↓ doravirin(indukcija CYP3A)Potrebno je izbjegavatiistodobnu primjenu. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, treba uzimati jednutabletu doravirina dvaput na dan (u razmaku od približno 12 sati).Antikonvulzivikarbamazepin okskarbazepin fenobarbital fenitoinInterakcija se nije ispitivala.Očekivano: ↓ doravirin(indukcija CYP3A)Istodobna primjena je kontraindicirana.Antidijabeticimetformin (1000 mg SD,doravirin 100 mg QD)↔ metforminAUC 0,94 (0,88; 1,00)Cmax 0,94 (0,86; 1,03)Nije potrebno prilagođavati dozu.kanagliflozin liraglutid sitagliptinInterakcija se nije ispitivala.Očekivano:↔ kanagliflozin ↔ liraglutid↔ sitagliptinNije potrebno prilagođavati dozu.AntidijaroicietiltelotristatInterakcija se nije ispitivala.Očekivano: ↓ doravirin(indukcija CYP3A)Potrebno je izbjegavatiistodobnu primjenu. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, treba uzimati jednutabletu doravirina dvaput na dan (u razmaku od približno 12 sati).Lijekovi za liječenje gihta i urikozuricilesinuradInterakcija se nije ispitivala.Očekivano: ↓ doravirin(indukcija CYP3A)Potrebno je izbjegavatiistodobnu primjenu. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, treba uzimati jednutabletu doravirina dvaput na dan (u razmaku od približno 12 sati).Antimikobakterijski lijekovijednokratna doza rifampicina (600 mg SD,doravirin 100 mg SD)višestruke doze rifampicina (600 mg QD,doravirin 100 mg SD)↔ doravirinAUC 0,91 (0,78; 1,06) Cmax 1,40 (1,21; 1,63) C24 0,90 (0,80; 1,01)↓ doravirinAUC 0,12 (0,10; 0,15) Cmax 0,43 (0,35; 0,52) C24 0,03 (0,02; 0,04)(indukcija CYP3A)Istodobna primjena je kontraindicirana.rifapentinInterakcija se nije ispitivala.Očekivano: ↓ doravirin(indukcija CYP3A)Istodobna primjena je kontraindicirana.

6

727329718057Lijekovi po terapijskim područjimaUčinci na geometrijsku srednju vrijednost omjerakoncentracija lijeka (90% CI)*Preporuka za istodobnu primjenu s doravirinomrifabutin (300 mg QD,doravirin 100 mg SD)↓ doravirinAUC 0,50 (0,45; 0,55) Cmax 0,99 (0,85; 1,15) C24 0,32 (0,28; 0,35)(indukcija CYP3A)Ako se doravirin primjenjujeistodobno s rifabutinom, dozu doravirina treba povećati na 100 mg dvaput na dan (urazmaku od približno 12 sati).AntineoplasticimitotanInterakcija se nije ispitivala.Očekivano: ↓ doravirin(indukcija CYP3A)Istodobna primjena je kontraindicirana.AntipsihoticitioridazinInterakcija se nije ispitivala.Očekivano: ↓ doravirin(indukcija CYP3A)Potrebno je izbjegavatiistodobnu primjenu. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, treba uzimati jednutabletu doravirina dvaput na dan (u razmaku od približno 12 sati).Azolni antimikoticiketokonazol (400 mg QD,doravirin 100 mg SD)↑ doravirinAUC 3,06 (2,85; 3,29) Cmax 1,25 (1,05; 1,49) C24 2,75 (2,54; 2,98)(inhibicija CYP3A)Nije potrebno prilagođavati dozu.flukonazol itrakonazol posakonazol vorikonazolInterakcija se nije ispitivala.Očekivano: ↑ doravirin(inhibicija CYP3A4)Nije potrebno prilagođavati dozu.Blokatori kalcijevih kanaladiltiazem verapamilInterakcija se nije ispitivala.Očekivano: ↑ doravirin(inhibicija CYP3A)Nije potrebno prilagođavati dozu.Terapija za cističnu fibrozulumakaftorInterakcija se nije ispitivala.Očekivano: ↓ doravirin(indukcija CYP3A)Istodobna primjena je kontraindicirana.Antagonisti endotelinskih receptorabosentanInterakcija se nije ispitivala.Očekivano: ↓ doravirin(indukcija CYP3A)Potrebno je izbjegavatiistodobnu primjenu. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, treba uzimati jednutabletu doravirina dvaput na dan (u razmaku od približno 12 sati).

7

727329718057 Lijekovi po terapijskim područjimaUčinci na geometrijsku srednju vrijednost omjerakoncentracija lijeka (90% CI)*Preporuka za istodobnu primjenu s doravirinomAntivirotici za liječenje hepatitisa Celbasvir + grazoprevir(elbasvir 50 mg QD + grazoprevir 200 mg QD,doravirin 100 mg QD)↑ doravirinAUC 1,56 (1,45; 1,68) Cmax 1,41 (1,25; 1,58) C24 1,61 (1,45; 1,79) (inhibicija CYP3A)↔ elbasvirAUC 0,96 (0,90; 1,02) Cmax 0,96 (0,91; 1,01) C24 0,96 (0,89; 1,04)↔ grazoprevirAUC 1,07 (0,94; 1,23) Cmax 1,22 (1,01; 1,47)C24 0,90 (0,83; 0,96)Nije potrebno prilagođavati dozu.ledipasvir + sofosbuvir(ledipasvir 90 mg SD + sofosbuvir 400 mg SD,doravirin 100 mg SD)↑ doravirinAUC 1,15 (1,07; 1,24) Cmax 1,11 (0,97; 1,27) C24 1,24 (1,13; 1,36)↔ ledipasvirAUC 0,92 (0,80; 1,06) Cmax 0,91 (0,80; 1,02)↔ sofosbuvirAUC 1,04 (0,91; 1,18) Cmax 0,89 (0,79; 1,00)↔ GS-331007AUC 1,03 (0,98; 1,09)Cmax 1,03 (0,97; 1,09)Nije potrebno prilagođavati dozu.sofosbuvir/velpatasvirInterakcija se nije ispitivala.Očekivano: ↔ doravirinNije potrebno prilagođavati dozu.sofosbuvirInterakcija se nije ispitivala.Očekivano: ↔ doravirinNije potrebno prilagođavati dozu.daklatazvirInterakcija se nije ispitivala.Očekivano: ↔ doravirinNije potrebno prilagođavati dozu.ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir i dasabuvir +/- ritonavirInterakcija se nije ispitivala.Očekivano: ↑ doravirin(inhibicija CYP3A zbogritonavira)Nije potrebno prilagođavati dozu.

8

727329718057 i Lijekovi po terapijskim područjimaUčinci na geometrijsku srednju vrijednost omjerakoncentracija lijeka (90% CI)*Preporuka za istodobnu primjenu s doravirinomdasabuvirInterakcija se nije ispitivala. Očekivano: ↔ doravirinNije potrebno prilagođavati dozu.glekaprevir, pibrentasvirInterakcija se nije ispitivala.Očekivano: ↑ doravirin(inhibicija CYP3A)Nije potrebno prilagođavati dozu.ribavirinInterakcija se nije ispitivala.Očekivano: ↔ doravirinNije potrebno prilagođavati dozu.Biljni pripravcigospina trava (Hypericum perforatum)Interakcija se nije ispitivala.Očekivano: ↓ doravirin(indukcija CYP3A)Istodobna primjena je kontraindicirana.Antivirotici za liječenje HIV nfekcijeInhibitori fuzije i ulaska u stanicu enfuvirtidInterakcija se nije ispitivala.Očekivano: ↔ doravirin ↔ enfuviritidNije potrebno prilagođavati dozu.maravirokInterakcija se nije ispitivala.Očekivano: ↔ doravirin ↔ maravirokNije potrebno prilagođavati dozu.Inhibitori proteazeinhibitori proteaze pojačani ritonavirom†(atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, sakvinavir, tipranavir)Interakcija se nije ispitivala.Očekivano: ↑ doravirin(inhibicija CYP3A)↔ pojačani inhibitori proteazeNije potrebno prilagođavati dozu.inhibitori proteaze pojačani kobicistatom(darunavir, atazanavir)Interakcija se nije ispitivala.Očekivano: ↑ doravirin(inhibicija CYP3A)↔ pojačani inhibitori proteazeNije potrebno prilagođavati dozu.

9

727329718057 Lijekovi po terapijskim područjimaUčinci na geometrijsku srednju vrijednost omjerakoncentracija lijeka (90% CI)*Preporuka za istodobnu primjenu s doravirinomInhibitori prijenosa lanca integrazedolutegravir (50 mg QD,doravirin 200 mg QD)↔ doravirinAUC 1,00 (0,89; 1,12) Cmax 1,06 (0,88; 1,28) C24 0,98 (0,88; 1,09)↑ dolutegravirAUC 1,36 (1,15; 1,62) Cmax 1,43 (1,20; 1,71) C24 1,27 (1,06; 1,53)(inhibicija BCRP-a)Nije potrebno prilagođavati dozu.raltegravirInterakcija se nije ispitivala.Očekivano: ↔ doravirin ↔ raltegravirNije potrebno prilagođavati dozu.elvitegravir pojačan ritonavirom†Interakcija se nije ispitivala.Očekivano: ↑ doravirin(inhibicija CYP3A)↔ elvitegravirNije potrebno prilagođavati dozu.elvitegravir pojačan kobicistatom Interakcija se nije ispitivala.Očekivano: ↑ doravirin (inhibicija CYP3A) ↔ elvitegravirNije potrebno prilagođavati dozu.Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (engl. nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTI)tenofovirdizoproksil (245 mg QD, doravirin 100 mg SD)↔ doravirinAUC 0,95 (0,80; 1,12) Cmax 0,80 (0,64; 1,01)C24 0,94 (0,78; 1,12)Nije potrebno prilagođavati dozu.lamivudin + tenofovirdizoproksil (lamivudin 300 mg SD + tenofovirdizoproksil 245 mg SD, doravirin 100 mg SD) ↔ doravirinAUC 0,96 (0,87; 1,06) Cmax 0,97 (0,88; 1,07) C24 0,94 (0,83; 1,06)↔ lamivudin AUC 0,94 (0,88; 1,00) Cmax 0,92 (0,81; 1,05) tenofovirAUC 1,11 (0,97; 1,28)Cmax 1,17 (0,96; 1,42)Nije potrebno prilagođavati dozu.abakavirInterakcija se nije ispitivala.Očekivano: ↔ doravirin ↔ abakavirNije potrebno prilagođavati dozu.

10

727329718057 Lijekovi po terapijskim područjimaUčinci na geometrijsku srednju vrijednost omjerakoncentracija lijeka (90% CI)*Preporuka za istodobnu primjenu s doravirinomemtricitabinInterakcija se nije ispitivala.Očekivano: ↔ doravirin↔ emtricitabinNije potrebno prilagođavati dozu.tenofoviralafenamidInterakcija se nije ispitivala.Očekivano: ↔ doravirin↔ tenofoviralafenamidNije potrebno prilagođavati dozu.Imunosupresivitakrolimus sirolimusInterakcija se nije ispitivala. Očekivano: ↔ doravirin↓ takrolimus, sirolimus(indukcija CYP3A)Potrebno je pratiti koncentracijetakrolimusa i sirolimusa u krvi jer će možda biti potrebno prilagoditi doze tih lijekova. Inhibitori kinazedabrafenibInterakcija se nije ispitivala.Očekivano: ↓ doravirin(indukcija CYP3A)Potrebno je izbjegavatiistodobnu primjenu. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, treba uzimati jednutabletu doravirina dvaput na dan (u razmaku od približno 12 sati).Opioidni analgeticimetadon individualizirana doza od 20 - 200 mg QD, doravirin 100 mg QD↓ doravirinAUC 0,74 (0,61; 0,90) Cmax 0,76 (0,63; 0,91) C24 0,80 (0,63; 1,03)↔ R-metadonAUC 0,95 (0,90; 1,01) Cmax 0,98 (0,93; 1,03) C24 0,95 (0,88; 1,03)↔ S-metadonAUC 0,98 (0,90; 1,06) Cmax 0,97 (0,91; 1,04)C24 0,97 (0,86; 1,10)Nije potrebno prilagođavati dozu.buprenorfin naloksonInterakcija se nije ispitivala.Očekivano:↔ buprenorfin ↔ naloksonNije potrebno prilagođavati dozu.Oralni kontraceptivietinilestradiol0,03 mg/levonorgestrel 0,15 mg SD,doravirin 100 mg QD↔ etinilestradiol AUC 0,98 (0,94; 1,03) Cmax 0,83 (0,80; 0,87)↑ levonorgestrelAUC 1,21 (1,14; 1,28)Cmax 0,96 (0,88; 1,05)Nije potrebno prilagođavati dozu.

11

727329-7197217 Lijekovi po terapijskim područjimaUčinci na geometrijsku srednju vrijednost omjerakoncentracija lijeka (90% CI)*Preporuka za istodobnu primjenu s doravirinomnorgestimat/etinilestradiolInterakcija se nije ispitivala.Očekivano: norgestimat/etinilestradiolNije potrebno prilagođavati dozu.Farmakokinetički pojačivačiritonavir(100 mg BID, doravirin 50 mg SD)↑ doravirinAUC 3,54 (3,04; 4,11) Cmax 1,31 (1,17; 1,46) C24 2,91 (2,33; 3,62)(inhibicija CYP3A)Nije potrebno prilagođavati dozu.kobicistatInterakcija se nije ispitivala.Očekivano: ↑ doravirin(inhibicija CYP3A)Nije potrebno prilagođavati dozu.PsihostimulansimodafinilInterakcija se nije ispitivala.Očekivano: ↓ doravirin(indukcija CYP3A)Potrebno je izbjegavatiistodobnu primjenu. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, treba uzimati jednutabletu doravirina dvaput na dan (u razmaku od približno 12 sati).Sedativi/hipnoticimidazolam (2 mg SD,doravirin 120 mg QD)↓ midazolamAUC 0,82 (0,70; 0,97) Cmax 1,02 (0,81; 1,28)Nije potrebno prilagođavati dozu.Statiniatorvastatin (20 mg SD,doravirin 100 mg QD)↔ atorvastatinAUC 0,98 (0,90; 1,06)Cmax 0,67 (0,52; 0,85)Nije potrebno prilagođavati dozu.rosuvastatin simvastatinInterakcija se nije ispitivala.Očekivano:↔ rosuvastatin ↔ simvastatinNije potrebno prilagođavati dozu.↑ = povećanje, ↓ = smanjenje, ↔ = nema promjeneCI (engl. Confidence Interval) = interval pouzdanosti; SD = jednokratna doza; QD = doziranje jedanput na dan; BID = doziranje dvaput na dan*AUC0- za jednokratnu dozu, AUC0-24 za primjenu jedanput na dan. †Interakcija se ispitivala samo uz ritonavir. i f

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni doravirina u trudnica ograničeni.

Registar trudnica liječenih antiretrovirusnim lijekovima

Radi praćenja ishoda trudnoće za majku i etus u bolesnica koje su tijekom trudnoće bile izložene antiretrovirusnim lijekovima, uspostavljen je Registar trudnica liječenih antiretrovirusnim lijekovima. Pozivaju se liječnici da takve bolesnice prijave u registar.

12

Ispitivanja doravirina na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).9105137949183 UčestalostNuspojaveInfekcije i infestacijerijetkopustularni osipPoremećaji metabolizma i prehranemanje čestohipofosfatemijarijetkohipomagnezijemijaPsihijatrijski poremećajičestoneuobičajeni snovi, nesanica1manje čestonoćna mora, depresija2, anksioznost3, razdražljivost, konfuzija, suicidalne misli

248653330097j Kao mjera opreza, poželjno e izbjegavati primjenu doravirina u trudnoći.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se doravirin u majčino mlijeko. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se doravirin izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3).

528794630006i Preporučuje se da žene koje žive s HIV-om ne doje svoju dojenčad kako bi se zbjegao prijenos HIV-a.

Plodnost

292239729734d 1742439349776k Nema dostupnih podataka o učinku oravirina na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne učinke doravirina na plodnost pri razinama izloženosti višima od onih koje se postižu u ljudi od primjene preporučene kliničke doze (vidjeti dio 5.3).

3242927160288 Pifeltro malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba obavijestiti o tome da su tijekom liječenja doravirinom prijavljeni umor, omaglica i somnolencija (vidjeti dio 4.8). O tome je potrebno voditi računa kada se ocjenjuje bolesnikova sposobnost

upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

356704929766i U kliničkim ispitivanjima faze 3 s doravirinom 2 nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI) najčešće prijavljene nuspojave bile su mučnina (4%) i glavobolja (3%).

Tablični prikaz nuspojava

319824130285s 3738322160385 4928235511870j 2031416804123 Nuspojave iz kliničkih ispitivanja faze 3 doravirinom i 2 NRTI-ja (DRIVE FORWARD, DRIVE SHIFT i DRIVE AHEAD) i nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost e definirana kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) ili nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 2: Tablični prikaz nuspojava povezanih s doravirinom primijenjenim u kombinaciji s drugim antiretroviroticima

13

910513718057p i UčestalostNuspojaverijetkoagresivnost, halucinacija, poremećaj rilagodbe, promjena raspoloženja, somnambulizamPoremećaji živčanog sustavačestoglavobolja, omaglica, somnolencijamanje čestoporemećaj pažnje, poremećaj pamćenja, parestezija, hipertonija, loša kvaliteta sna Krvožilni poremećajimanje često hipertenzijaPoremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsjarijetko dispneja, hipertrofija krajnikaPoremećaji probavnog sustavačesto mučnina, proljev, flatulencija, bol u abdomenu4, povraćanje manje često konstipacija, nelagoda u abdomenu5, distenzija abdomena, dispepsija, mekana stolica6,poremećaj gastrointestinalnog motiliteta7rijetko rektalni tenezmusPoremećaji kože i potkožnog tkiva često osip8manje često pruritusrijetko alergijski dermatitis, rozacejanepoznato toksična epidermalna nekrolizaPoremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva manje često mialgija, artralgijarijetko bol u kostima i mišićimaPoremećaji bubrega i mokraćnog sustavarijetko akutna ozljeda bubrega, poremećaj bubrega, mokraćni kamenac, nefrolitijaza Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjenečestoumor manje čestoastenija, malaksalostrijetkobol u prsnom košu, zimica, bol, žeđPretragečestopovišene vrijednosti alanin aminotransferaze9manje čestopovišene vrijednosti lipaze, povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze, povišene vrijednosti amilaze, snižene vrijednosti hemoglobina rijetkopovišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi1nesanica uključuje: nesanicu, početnu nesanicu i poremećaj spavanja2depresija uključuje: depresiju, depresivno raspoloženje, veliki depresivni poremećaj i perzistirajući depresivni poremećaj 3anksioznost uključuje: anksioznost i generalizirani anksiozni poremećaj4bol u abdomenu uključuje: bol u abdomenu i bol u gornjem dijelu abdomena 5nelagoda u abdomenu uključuje: nelagodu u abdomenu i nelagodu u epigastriju 6mekana stolica uključuje: mekanu stolicu te abnormalnu stolicu7poremećaj gastrointestinalnog motiliteta uključuje: poremećaj gastrointestinalnog motiliteta učestala pražnjenja crijeva 8osip uključuje: osip, makularni osip, eritemski osip, generalizirani osip, makulopapularni osip, papularni osip i urtikariju 9povišene vrijednosti alanin aminotransferaze uključuju: povišene vrijednosti alanin aminotransferaze i hepatocelularnuozljedu

14

907338-2032d Opis odabranih nuspojava

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja liječenja kombiniranom antiretrovirusnom terapijom (engl. combination antiretroviral therapy, CART) može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene. Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) također je bila prijavljena; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi događaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti io 4.4).

Teške kožne nuspojave (SCAR-ovi)

Uz režime liječenja koji su uključivali doravirin prijavljene su teške kožne nuspojave (SCAR-ovi), kao što je toksična epidermalna nekroliza (TEN) (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost doravirina kao jedne od sastavnica doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila ocjenjivala

se tijekom 48 tjedana u sklopu otvorenog ispitivanja (IMPAACT 2014 (Protokol 027)), provedenog u 45 pedijatrijskih bolesnika s HIV-1 infekcijom u dobi od 12 do < 18 godina koji su postigli virološku supresiju ili koji prethodno nisu bili liječeni. Sigurnosni profil u pedijatrijskih ispitanika bio je sličan

onome u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nema informacija o mogućim akutnim simptomima i znakovima predoziranja doravirinom.

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje sustavnih virusnih infekcija, ATK oznaka: J05AG06

Mehanizam djelovanja

Doravirin je piridinonski nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze HIV-1 koji inhibira replikaciju

HIV-1 nekompetitivnom inhibicijom reverzne transkriptaze (RT) HIV-1. Doravirin ne inhibira humane stanične DNA polimeraze α i ß ni mitohondrijsku DNA polimerazu γ.

Antivirusna aktivnost u staničnoj kulturi

Doravirin je iskazao vrijednost EC50 od 12,0 ± 4,4 nM protiv laboratorijskih sojeva HIV-1 divljeg tipa

kada se ispitivao u prisutnosti 100%-tnog normalnog humanog seruma uz primjenu reporterskih stanica MT4-GFP. Doravirin je pokazao antivirusnu aktivnost protiv širokog panela primarnih izolata virusa HIV-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H), uz vrijednosti EC50 u rasponu od 1,2 nM do

10,0 nM.

15

6028484209 Antivirusna aktivnost kod primjene u kombinaciji s drugim antiviroticima za liječenje HIV infekcije

Antivirusna aktivnost doravirina nije bila antagonistička kada se kombinirao s NNRTI-jima delavirdinom, efavirenzom, etravirinom, nevirapinom ili rilpivirinom; NRTI-jima abakavirom, didanozinom, emtricitabinom, lamivudinom, stavudinom, tenofovirdizoproksilom ili zidovudinom; inhibitorima proteaze darunavirom ili indinavirom; inhibitorom fuzije enfuvirtidom; antagonistom koreceptora CCR5 maravirokom; ili inhibitorom prijenosa lanca integrazom raltegravirom.

Rezistencija

U staničnoj kulturi

Sojevi rezistentni na doravirin izdvojeni su u staničnoj kulturi, počevši od HIV-1 divljeg tipa različitog podrijetla i podtipova te HIV-1 rezistentnog na NNRTI-je. Opažene aminokiselinske supstitucije u reverznoj transkiptazi koje su se pojavile tijekom liječenja uključivale su sljedeće: V106A, V106M,

V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L i Y318F. Supstitucije V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L i Y318F smanjile su osjetljivost na doravirin

za 3,4-70 puta. Supstitucija Y318F u kombinaciji sa supstitucijama V106A, V106M, V108I ili F227C dovela je do većeg smanjenja osjetljivosti na doravirin nego samo supstitucija Y318F, koja je smanjila osjetljivost na doravirin za 10 puta. U ispitivanju in vitro nisu izdvojene uobičajene mutacije koje

5600700186281k uzrokuju rezistenciju na NNRTI-je (K103N, Y181C). Mutacija V106A (koja je dovela do promjene od približno 19 puta u odnosu na početnu vrijednost) javila se kao početna supstitucija od virusa

podtipa B, a mutacija V106A ili M kod virusa podtipa A i C. Nakon toga se uz supstitucije V106

javila i mutacija F227(L/C/V) ili L234I (dvostruke mutacije koje su dovele do promjene > 100 puta u odnosu na početnu vrijednost).

1555528308 U kliničkim ispitivanjima

Prethodno neliječeni odrasli ispitanici

U ispitivanjima faze 3, DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD, sudjelovali su prethodno neliječeni bolesnici (n=747), a sljedeće supstitucije povezane s rezistencijom na NNRTI-je bile su dio isključnih

kriterija: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C,Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

U podskupini u kojoj je provedena analiza rezistencije (ispitanici kojima je razina HIV-1 RNA bila veća od 400 kopija/ml u trenutku izostanka virološkog odgovora ili prijevremenog povlačenja iz ispitivanja i za koje su postojali podaci o rezistenciji) opažena je sljedeća de novo rezistencija.

16

Apsorpcija

Farmakokinetika doravirina ispitivala se u zdravih ispitanika i ispitanika s HIV-1 infekcijom. Farmakokinetika doravirina slična je u zdravih ispitanika i onih s HIV-1 infekcijom. Stanje dinamičke ravnoteže obično se postiglo do 2. dana primjene jedanput na dan, uz omjere akumulacije od

1,2 do 1,4 za AUC0-24, Cmax i C24. U nastavku se navode podaci temeljeni na populacijskoj farmakokinetičkoj analizi farmakokinetike doravirina u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene

doze od 100 mg jedanput na dan u ispitanika s HIV-1 infekcijom.

Parametar GM (% CV)	AUC0-24 μg•h/ml	Cmax μg/ml	C24 μg/ml
Doravirin 100 mg	16,1 (29)	0,962 (19)	0,396 (63)
GM (engl. geometric mean): geometrijska srednja vrijednost, % CV (engl. geometric coefficient of variation): geometrijski

296049729722p Vršne koncentracije u plazmi nakon eroralne primjene postižu se 2 sata nakon primjene. Procijenjena apsolutna bioraspoloživost doravirina iznosi približno 64% za tabletu od 100 mg.

Utjecaj hrane na apsorpciju nakon peroralne primjene

Primjena jedne tablete doravirina uz obrok s visokim udjelom masnoća u zdravih ispitanika povisila je AUC i C24 doravirina za 16% odnosno 36%, dok na Cmax nije značajno utjecala.

Distribucija

Na temelju primjene intravenske mikrodoze utvrđeno je da volumen distribucije doravirina iznosi 60,5 l. Vezivanje doravirina za proteine u plazmi iznosi približno 76%.

Biotransformacija

Prema podacima in vitro, doravirin se primarno metabolizira putem enzima CYP3A.

Eliminacija

5756148189678u Doravirin ima terminalni poluvijek (t1/2) od približno 15 sati. Doravirin se primarno eliminira oksidacijskim metabolizmom u kojem posreduje CYP3A4. Izlučivanje lijeka kroz žuč

22

444360330155ns 3000014191953n nepromijenjenu obliku može pridonijeti eliminaciji doravirina, o ne očekuje e da će taj put eliminacije biti značajan. Izlučivanje epromijenjenog lijeka kroz mokraću je neznatno.

Oštećenje funkcije bubrega

19694691123357 Doravirin se u maloj mjeri izlučuje kroz bubrege. U ispitivanju u kojem se 8 ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega uspoređivalo s 8 ispitanika bez oštećenja funkcije bubrega izloženost doravirinu nakon primjene jedne doze bila je 31% veća u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, koja je uključivala ispitanike kojima je klirens kreatinina (CrCl) bio između 17 i 317 ml/min, funkcija bubrega nije klinički značajno utjecala na farmakokinetiku doravirina. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Doravirin se nije ispitivao u bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti ni u bolesnika na dijalizi (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Doravirin se primarno metabolizira i eliminira kroz jetru. Nije bilo klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina u ispitivanju u kojem se 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (svrstanih u kategoriju „Child-Pugh stadij B“ prvenstveno zbog povišenih rezultata za encefalopatiju i ascites) uspoređivalo s 8 ispitanika bez oštećenja funkcije jetre. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Doravirin se nije ispitivao u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Srednje vrijednosti izloženosti doravirinu u 54 pedijatrijska bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina i tjelesne težine od najmanje 35 kg liječenih doravirinom ili

doravirinom/lamivudinom/tenofovirdizoproksilom u sklopu ispitivanja IMPAACT 2014 (Protokol 027) bile su slične onima u odraslih bolesnika nakon primjene doravirina ili doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila (Tablica 7).

907464500588) Parametar* Doravirin†AUC0-24 (µg•h/ml 16,4 (24)Cmax (µg/ml)1,03 (16)C24 (µg/ml)0,379 (42)*Izražen kao geometrijska srednja vrijednost (% CV: geometrijski koeficijent varijacije) †Iz populacijske farmakokinetičke analize (n=54)Kratice: AUC=područje ispod krivulje koncentracija-vrijeme; Cmax=maksimalna koncentracija;C24=koncentracija nakon 24 sata5360601113 Tablica 7: Farmakokinetika doravirina u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene doravirina ili doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila u pedijatrijskih bolesnika s HIV infekcijom u dobi od 12 do < 18 godina i tjelesne težine od najmanje 35 kg

Starije osobe

Iako je u ispitivanje faze 1 i populacijsku farmakokinetičku analizu bio uključen ograničen broj ispitanika u dobi od 65 ili više godina (n=36), nisu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina u ispitanika u dobi od najmanje 65 godina u usporedbi s onima mlađima od 65 godina. Nije potrebno prilagođavati dozu.

Spol

313263329498u Nisu utvrđene klinički značajne razlike farmakokinetici doravirina između muškaraca i žena.

23

Rasa

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka o primjeni doravirina u zdravih ispitanika i ispitanika s HIV-1 infekcijom nisu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina s

obzirom na rasu.

Reproduktivna toksičnost

2006092671575d 5670804833500ui Ispitivanja učinaka peroralno primijenjenog doravirina na reprodukciju provedena su na štakorima i kunićima pri razinama izloženosti približno 9 puta (štakori) i 8 puta (kunići) većima od onih koje se postižu u ljudi kod primjene preporučene doze za ljude, bez učinaka na embriofetalni razvoj (štakori i kunići) ili prenatalni/postnatalni razvoj (štakori). Ispitivanja provedena na skotnim ženkama štakora i kunića pokazala su a se doravirin prenosi na plod kroz posteljicu i postiže koncentracije u plazmi ploda koje iznose do 40% (kunići) odnosno 52% (štakori) koncentracija zabilježenih skotnih ženk

20. dana gestacije.

4570095190524s Doravirin se nakon peroralne primjene izlučivao u mlijeko ženki štakora u laktaciji, a koncentracije u mlijeku bile su približno 1,5 puta veće od koncentracija u plazmi kotne ženke.

Kancerogeneza

Dugoročna ispitivanja kancerogenosti peroralno primijenjenog doravirina na miševima i štakorima nisu pokazala dokaze kancerogenog potencijala pri procijenjenim razinama izloženosti do 6 puta (miševi) i 7 puta (štakori) većima od onih koje se postižu u ljudi kod primjene preporučene doze za

ljude.

Mutageneza

352742529731i Doravirin nije bio genotoksičan u nizu testova n vitro ili in vivo.

Poremećaj plodnosti

2817241190923po Nije bilo učinaka na plodnost, sposobnost parenja ni rani razvoj zametka kada se doravirin primjenjivao štakorima u dozama ri kojima su postignute razine izloženosti do 7 puta veće od nih koje se postižu u ljudi kod primjene preporučene doze za ljude.

Jezgra tablete

karmelozanatrij, umrežena (E468) hipromeloza acetat sukcinat laktoza hidrat

magnezijev stearat (E470b) celuloza, mikrokristalična (E460)

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551)

Film ovojnica

karnauba vosak (E903) hipromeloza (E464) laktoza hidrat

24

titanijev dioksid (E171) triacetin (E1518)

Nije primjenjivo.

30 mjeseci

Primijeniti unutar 35 dana nakon prvog otvaranja boce.

Čuvati u originalnoj boci, a bocu držati čvrsto zatvorenom radi zaštite od vlage. Ne uklanjati sredstvo za sušenje. Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja

boce vidjeti u dijelu 6.3.

Jedno pakiranje sadrži bocu od polietilena visoke gustoće (HDPE) zatvorenu polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu koja sadrži silika-gel kao sredstvo za sušenje.

Dostupne su sljedeće veličine pakiranja:

293056210047 · 1 boca s 30 filmom obloženih tableta.

· 90 filmom obloženih tableta (3 boce s 30 filmom obloženih tableta).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

551040329692p Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim ropisima.