Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

Maligni pleuralni mezoteliom

Pemetreksed u kombinaciji s cisplatinom indiciran je za liječenje bolesnika s neoperabilnim malignim pleuralnim mezoteliomom koji prethodno nisu primali kemoterapiju.

Rak pluća nemalih stanica

Pemetreksed u kombinaciji s cisplatinom indiciran je u prvoj liniji liječenja bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica kod kojeg histološki ne prevladavaju skvamozne stanice (vidjeti dio 5.1).

Pemetreksed je indiciran kao monoterapija u terapiji održavanja lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka pluća nemalih stanica kod kojeg histološki ne prevladavaju skvamozne stanice u bolesnika u kojih bolest nije napredovala neposredno nakon kemoterapije na bazi platine (vidjeti dio 5.1).

Pemetreksed je indiciran kao monoterapija u drugoj liniji liječenja bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica kod kojeg histološki ne prevladavaju skvamozne stanice (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

1

Pemetreksed se smije primjenjivati samo pod nadzorom liječnika koji je obučen za primjenu antitumorske kemoterapije.

Pemetreksed u kombinaciji s cisplatinom

Preporučena doza pemetrekseda je 500 mg/m2 tjelesne površine, a primjenjuje se u obliku intravenske infuzije tijekom 10 minuta, prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Preporučena doza cisplatina je 75 mg/m2 tjelesne površine, a primjenjuje se infuzijom u trajanju od dva sata, približno 30 minuta nakon završetka infuzije pemetrekseda, prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Prije i/ili nakon primjene cisplatina bolesnici moraju primiti odgovarajući antiemetik i primjerenu hidrataciju (vidjeti i posebne preporuke za doziranje u Sažetku opisa svojstava lijeka za cisplatin).

Pemetreksed u monoterapiji

U bolesnika koji se liječe zbog raka pluća nemalih stanica nakon prethodne kemoterapije preporučena doza pemetrekseda iznosi 500 mg/m2 tjelesne površine, a primjenjuje se u obliku intravenske infuzije tijekom 10 minuta, prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa.

Protokol za premedikaciju

Kako bi se smanjila incidencija i težina kožnih reakcija, bolesnik mora primiti kortikosteroid dan prije, na sam dan i dan nakon primjene pemetrekseda. Doza kortikosteroida mora biti ekvivalentna dozi od 4 mg deksametazona primijenjenog peroralno dvaput na dan (vidjeti dio 4.4).

Kako bi se smanjila toksičnost, bolesnici koji se liječe pemetreksedom moraju primati i vitaminsku nadoknadu (vidjeti dio 4.4). Bolesnici moraju svaki dan peroralno uzimati folatnu kiselinu ili multivitaminski pripravak koji sadrži folatnu kiselinu (350 do 1000 mikrograma). Bolesnici moraju uzeti najmanje pet doza folatne kiseline tijekom sedam dana koji prethode prvoj dozi pemetrekseda te je moraju nastaviti uzimati za cijelog trajanja liječenja i još 21 dan nakon posljednje doze pemetrekseda. Bolesnici moraju također primiti i intramuskularnu injekciju vitamina B12 (1000 mikrograma) u tjednu prije prve doze pemetrekseda te nakon toga jedanput svaka tri ciklusa. Sljedeće injekcije vitamina B12 mogu se davati istog dana kada i pemetreksed.

Nadzor

U bolesnika koji primaju pemetreksed prije svake se doze mora provesti kontrola kompletne krvne slike, uključujući i diferencijalnu krvnu sliku (DKS) te broj trombocita. Prije svake kemoterapije moraju se provesti laboratorijske krvne pretrage kako bi se ocijenila funkcija bubrega i jetre. Prije početka svakog ciklusa kemoterapije bolesnici moraju imate sljedeće vrijednosti laboratorijskih parametara: apsolutni broj neutrofila (ABN) mora biti ≥ 1500 stanica/mm3, a broj trombocita mora biti ≥ 100 000 stanica/mm3. Klirens kreatinina mora biti ≥ 45 ml/min.

Vrijednost ukupnog bilirubina mora biti ≤ 1,5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti. Vrijednosti alkalne fosfataze (ALP), aspartat aminotransferaze (AST ili SGOT) i alanin aminotransferaze (ALT ili SGPT) moraju biti ≤ 3 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti. Prihvatljive su vrijednosti alkalne fosfataze, AST-a i ALT-a od ≤ 5 puta iznad gornje granice normale ako je jetra zahvaćena tumorom.

Prilagodba doze

Prilagođavanje doze na početku svakog ciklusa mora se temeljiti na najnižem broju krvnih stanica ili najvećoj nehematološkoj toksičnosti u prethodnom ciklusu kemoterapije. Ciklus se može odgoditi kako bi se bolesniku omogućilo dovoljno vremena za oporavak. Nakon oporavka bolesnika treba ponovno liječiti prema smjernicama za primjenu pemetrekseda u monoterapiji ili u kombinaciji s cisplatinom, prikazanima u Tablicama 1, 2 i 3.

Razvije li se u bolesnika nehematološka toksičnost stupnja ≥ 3 (osim neurotoksičnosti), primjena pemetrekseda mora se prekinuti dok se vrijednosti ne vrate na razinu prije liječenja ili nižu. Potom se liječenje može nastaviti prema smjernicama u Tablici 2.

Preporučena prilagodba doze pemetrekseda i cisplatina u slučaju neurotoksičnosti navedena je u Tablici 3. Liječenje se mora prekinuti ako se ustanovi neurotoksičnost stupnja 3 ili 4.

Liječenje pemetreksedom se mora obustaviti ako se u bolesnika pojavi bilo kakva hematološka ili nehematološka toksičnost stupnja 3 ili 4 nakon dvaju sniženja doze, odnosno odmah kada se ustanovi neurotoksičnost stupnja 3 ili 4.

Posebne populacije

Starije osobe

U kliničkim ispitivanjima nije bilo naznaka da bolesnici u dobi od 65 ili više godina imaju veći rizik nuspojava u usporedbi s bolesnicima mlađima od 65 godina. Nisu potrebna druga sniženja doze osim onih preporučenih za sve bolesnike.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene pemetrekseda u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju malignog pleuralnog mezotelioma i raka pluća nemalih stanica.

Bolesnici s oštećenjem bubrega (serumski klirens izračunat standardnom Cockcroftovom i Gaultovom formulom ili metodom mjerenja brzine glomerularne filtracije Tc99m-DPTA)

Pemetreksed se prvenstveno eliminira putem bubrega u nepromijenjenom obliku. U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s klirensom kreatinina ≥ 45 ml/min nisu bile potrebne druge prilagodbe doze

604926471613H osim onih preporučenih za sve bolesnike. Nema dovoljno podataka o primjeni pemetrekseda u A L M E D

bolesnika s klirensom kreatinina manjim od 45 ml/min; stoga se u tih bolesnika ne preporučuje primjena pemetrekseda (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s oštećenjem jetre

Nije utvrđen odnos između vrijednosti AST-a (SGOT-a), ALT-a (SGPT-a) odnosno ukupnog bilirubina i farmakokinetike pemetrekseda. Međutim, nisu posebno ispitivani bolesnici s oštećenjem jetre u kojih je vrijednost bilirubina bila > 1,5 puta iznad gornje granice normale i/ili vrijednost aminotransferaza > 3,0 puta iznad gornje granice normale (bez metastaza u jetri) odnosno > 5,0 puta iznad gornje granice normale (uz metastaze u jetri).

Način primjene

Za intravensku primjenu nakon razrjeđivnja.

Pemetrexed EVER Pharma mora se primjenjivati u obliku intravenske infuzije u trajanju od 10 minuta prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Za upute o razrjeđivanju lijeka Pemetrexed EVER Pharma prije primjene vidjeti dio 6.6.

Za mjere opreza koje treba poduzeti prije rukovanja pemetreksedom ili njegove primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Dojenje (vidjeti dio 4.6).

Istodobno cijepljenje cjepivom protiv žute groznice (vidjeti dio 4.5).

Pemetreksed može suprimirati funkciju koštane srži, što se očituje neutropenijom, trombocitopenijom i anemijom (ili pancitopenijom) (vidjeti dio 4.8). Mijelosupresija predstavlja toksičnost koja obično ograničava dozu.

U bolesnika se tijekom liječenja moraju pratiti pokazatelji mijelosupresije i pemetreksed se ne smije davati sve dok apsolutni broj neutrofila (ABN) ne bude ≥ 1500 stanica/mm3, a broj trombocita ≥ 100 000 stanica/mm3. Smanjenja doze u sljedećim ciklusima temelje se na najnižim vrijednostima apsolutnog broja neutrofila i trombocita te najvećoj nehematološkoj toksičnosti iz prethodnog ciklusa (vidjeti dio 4.2).

Manja toksičnost i smanjenje hematološke i nehematološke toksičnosti stupnja 3/4, poput neutropenije, febrilne neutropenije i infekcija praćenih neutropenijom stupnja 3/4 prijavljene su kada je primijenjeno prethodno liječenje folatnom kiselinom i vitaminom B12. Stoga se sve bolesnike koji se liječe pemetreksedom mora uputiti da uzimaju folatnu kiselinu i vitamin B12 kao profilaktičku mjeru za smanjenje toksičnosti povezane s liječenjem (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika koji prije početka liječenja nisu uzimali kortikosteroid prijavljene su kožne reakcije. Prethodnim davanjem deksametazona (ili ekvivalentnog lijeka) mogu se smanjiti incidencija i težina kožnih reakcija (vidjeti dio 4.2).

U kliničkim ispitivanjima nije sudjelovao dovoljan broj bolesnika s klirensom kreatinina manjim od 45 ml/min pa se primjena pemetrekseda ne preporučuje u bolesnika s klirensom kreatinina < 45 ml/min (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s blagim do umjerenim zatajenjem bubrega (klirens kreatinina od 45 do 79 ml/min) moraju

604926445165H A L izbjegavati uzimanje nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL-a) poput ibuprofena i acetilsalicilatne M E D

60492649817100

kiseline (> 1,3 g na dan) 2 dana prije, na sam dan i 2 dana nakon primjene pemetrekseda (vidjeti dio 4.5).

U bolesnika s blagim do umjerenim zatajenjem bubrega koji mogu biti liječeni pemetreksedom, uzimanje nesteroidnih protuupalnih lijekova s dugim poluvremenom eliminacije mora se prekinuti najmanje 5 dana prije, na sam dan i najmanje 2 dana nakon primjene pemetrekseda (vidjeti dio 4.5).

Tijekom primjene pemetrekseda samog ili u kombinaciji s drugim kemoterapeuticima prijavljeni su ozbiljni bubrežni događaji, uključujući akutno zatajenje bubrega. Mnogi bolesnici u kojih se to dogodilo imali su podležeće čimbenike rizika za razvoj bubrežnih događaja, uključujući dehidraciju, postojeću hipertenziju ili dijabetes. Pri primjeni pemetrekseda samog ili u kombinaciji s drugim kemoterapeuticima u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet također su prijavljeni nefrogeni dijabetes insipidus i renalna tubularna nekroza. Većina ovih događaja povukla se nakon prestanka primjene pemetrekseda. Potrebno je redovito praćenje bolesnika zbog moguće pojave akutne tubularne nekroze, smanjenja funkcije bubrega te znakova i simptoma nefrogenog dijabetesa insipidusa (npr. hipernatremija).

Nije sasvim jasno kako na pemetreksed utječu tekućine u transcelularnom prostoru, primjerice pleuralni izljev ili ascites. U ispitivanju pemetrekseda faze II u 31 bolesnika sa solidnim tumorom i stabilnom tekućinom u transcelularnom prostoru nije uočena razlika u koncentracijama pemetrekseda u plazmi normaliziranima za dozu, kao ni u klirensu pemetrekseda, u usporedbi s bolesnicima koji nisu imali nakupljanje tekućine u transcelularnom prostoru. Stoga prije početka liječenja pemetreksedom treba razmotriti drenažu tekućine iz transcelularnog prostora, no ona možda neće biti nužna.

Uočena je teška dehidracija zbog gastrointestinalne toksičnosti kod primjene pemetrekseda u kombinaciji s cisplatinom. Iz tog razloga bolesnici moraju primiti odgovarajući antiemetik i hidrataciju prije i/ili nakon primjene terapije.

Tijekom kliničkih ispitivanja pemetrekseda manje su često prijavljeni ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda te cerebrovaskularni događaji, obično onda kad se lijek davao u kombinaciji s drugim citotoksičnim lijekom. U većine bolesnika u kojih su opaženi takvi događaji od ranije su postojali kardiovaskularni čimbenici rizika (vidjeti dio 4.8).

U onkoloških je bolesnika imunološki status često oslabljen. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena živih atenuiranih cjepiva (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Pemetreksed može izazvati oštećenja gena. Spolno zrelim muškarcima preporučuje se da ne začinju dijete tijekom liječenja i do 3 mjeseca po njegovu završetku. Preporučuje se primjena kontracepcijskih mjera ili apstinencija. Budući da liječenje pemetreksedom može izazvati trajnu neplodnost, muškarcima se preporučuje da prije početka liječenja potraže savjet o pohrani sperme.

Žene generativne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja pemetreksedom i 6 mjeseci po završetku liječenja (vidjeti dio 4.6).

Prijavljeni su slučajevi radijacijskog pneumonitisa u bolesnika koji su prije, tijekom ili nakon terapije pemetreksedom liječeni zračenjem. Treba obratiti posebnu pozornost na te bolesnike i uz oprez primjenjivati druge lijekove koji povećavaju osjetljivost na zračenje.

Prijavljeni su slučajevi radijacijskog „recall” dermatitisa u bolesnika koji su primali radioterapiju prije više tjedana ili godina.

Ovaj lijek sadržava 96,6 mg natrija po dozi [500 mg/m² tjelesne površine (na temelju prosječne tjelesne površine od 1.79 m²)] što je ekvivalentno količini od 4,8 % maksimalnog dnevnog unosa od

2 g natrija za odrasle koji preporučuje Svjetska zdravstvena organizacija.

5

Pemetreksed se uglavnom eliminira u nepromijenjenu obliku putem bubrega, tubularnom sekrecijom i u manjoj mjeri glomerularnom filtracijom. Istodobna primjena s nefrotoksičnim djelatnim tvarima (npr. aminoglikozidom, diureticima Henleove petlje, spojevima platine, ciklosporinom) može rezultirati odgođenim klirensom pemetrekseda. Kod primjene ove kombinacije potreban je oprez. Ako je potrebno, treba pažljivo nadzirati klirens kreatinina.

Istodobna primjena pemetrekseda s inhibitorima transportera organskih aniona 3 (eng. organic anion transporter 3, OAT3) (npr. probenecid, penicilin, inhibitori protonske pumpe (IPP)) rezultira odgođenim klirensom pemetrekseda. Potreban je oprez kada se te djelatne tvari kombiniraju s pemetreksedom.

U bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥ 80 ml/min) visoke doze nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL, npr. ibuprofen > 1600 mg na dan) i više doze acetilsalicilatne kiseline (≥ 1,3 g na dan) mogu smanjiti eliminaciju pemetrekseda i, posljedično povećati pojavu nuspojava izazvanih pemetreksedom. Stoga je nužan oprez pri istodobnoj primjeni pemetrekseda i viših doza NSAIL-a ili acetilsalicilatne kiseline u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina ≥ 80 ml/min).

U bolesnika s blagim do umjerenim zatajenjem bubrega (klirens kreatinina od 45 do 79 ml/min) mora se izbjegavati istodobna primjena NSAIL-a (npr. ibuprofena) ili viših doza acetilsalicilatne kiseline dva dana prije, na sam dan i dva dana nakon primjene pemetrekseda (vidjeti dio 4.4).

U nedostatku podataka o mogućim interakcijama s NSAIL s duljim poluvijekom, poput piroksikama ili rofekoksiba, u bolesnika s blagim do umjerenim zatajenjem bubrega, njihova se istodobna primjena mora prekinuti najmanje pet dana prije, na sam dan i najmanje dva dana nakon primjene pemetrekseda (vidjeti dio 4.4). Ako je istodobna primjena NSAIL-a nužna, bolesnici se moraju pažljivo nadzirati kako bi se uočili eventualni znakovi toksičnosti, naročito mijelosupresije i gastrointestinalne toksičnosti.

Pemetreksed podliježe ograničenom jetrenom metabolizmu. Rezultati in vitro ispitivanja na ljudskim jetrenim mikrosomima pokazali su da pemetreksed vjerojatno neće izazivati klinički značajnu inhibiciju metaboličkog klirensa djelatnih tvari koji se metaboliziraju posredstvom CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.

Interakcije koje su zajedničke svim citotoksičnim lijekovima

Zbog povećanog rizika od tromboze onkološkim se bolesnicima često daje antikoagulantna terapija. S obzirom na veliku intraindividualnu varijabilnost koagulacijskog statusa tijekom bolesti i mogućnost interakcije između peroralnih antikoagulansa i antitumorske kemoterapije, nužno je češće praćenje INR-a (internacionalnog normaliziranog omjera) ako se bolesnika odluči liječiti peroralnim antikoagulansima.

Kontraindicirana je istodobna primjena cjepiva protiv žute groznice zbog rizika od smrtonosne generalizirane vakcinalne bolesti (vidjeti dio 4.3).

Ne preporučuje se istodobna primjena živih atenuiranih cjepiva (osim cjepiva protiv žute groznice, čija je istodobna primjena kontraindicirana), zbog rizika od sustavne bolesti koja može biti smrtonosna. Rizik je veći u osoba koje su već imunokompromitirane zbog osnovne bolesti. Treba koristiti inaktivirano cjepivo, ako postoji (poliomijelitis) (vidjeti dio 4.4).

Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena

Pemetreksed može izazvati oštećenja gena. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu

604926436017H kontracepciju tijekom liječenja pemetreksedom i 6 mjeseci po završetku liječenja. Spolno zrelim A L M E D

muškarcima preporučuje se da koriste učinkovitu metodu kontracepcije i ne začinju dijete tijekom liječenja i do 3 mjeseca po njegovu završetku.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni pemetrekseda u trudnica, no sumnja se da pemetreksed, kao i ostali antimetaboliti, uzrokuje teške prirođene mane ako se primjenjuje tijekom trudnoće. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Pemetreksed se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako je to doista nužno i tek nakon što se pažljivo razmotre potrebe majke i mogući rizik za plod (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se pemetreksed u majčino mlijeko pa se ne mogu isključiti nuspojave na dojenče. Za vrijeme liječenja pemetreksedom dojenje se mora prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Budući da liječenje pemetreksedom može izazvati trajnu neplodnost, muškarcima se preporučuje da prije početka liječenja potraže savjet o pohrani sperme.

Nisu provedene studije utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Ipak, prijavljeno je da pemetreksed može izazvati umor pa se bolesnike mora upozoriti da u tom slučaju ne upravljaju vozilima niti rukuju strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave povezane s primjenom pemetrekseda, kako u monoterapiji tako i u kombinaciji s drugim lijekovima, su supresija koštane srži, koja se očituje kao anemija, neutropenija, leukopenija ili trombocitopenija; i gastrointestinalna toksičnost, koja se očituje kao anoreksija, mučnina, povraćanje, proljev, konstipacija, faringitis, mukozitis i stomatitis. Ostale nuspojave uključuju bubrežnu toksičnost, povišene vrijednosti aminotransferaza, alopeciju, umor, dehidraciju, osip, infekciju/sepsu i neuropatiju. Među rijetko zabilježene događaje ubrajaju se Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza.

Tablični popis nuspojava

U tablici 4 navedeni su štetni događaji povezani s pemetreksedom primijenjenim u monoterapiji ili u kombinaciji s cisplatinom, neovisno o uzročnoj povezanosti, koji su prijavljeni u glavnim registracijskim ispitivanjima (JMCH, JMEI, JMDB, JMEN i PARAMOUNT) i nakon stavljanja lijeka u promet.

Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Za određivanje učestalosti korištene su sljedeće kategorije: vrlo često: ≥ 1/10; često: ≥ 1/100 i < 1/10; manje često: ≥ 1/1000 i < 1/100; rijetko: ≥ 1/10 000 i < 1/1000; vrlo rijetko: < 1/10 000; te nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Prijavljeni simptomi predoziranja uključuju neutropeniju, anemiju, trombocitopeniju, mukozitis, senzornu polineuropatiju i osip. Očekivane komplikacije predoziranja uključuju supresiju koštane srži koja se manifestira neutropenijom, trombocitopenijom i anemijom. Uz to je moguća i pojava infekcije, sa ili bez vrućice, te proljev i/ili mukozitis. Posumnja li se na predoziranje, treba pratiti krvnu sliku bolesnika i, prema potrebi, provesti potporno liječenje. U liječenju predoziranja pemetreksedom

potrebno je razmotriti primjenu kalcijeva folinata/folinske kiseline.

9

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, analozi folatne kiseline, ATK oznaka: L01BA04

Pemetreksed je protutumorski lijek s višestrukim antifolatnim djelovanjem koji djeluje tako da prekida ključne metaboličke procese ovisne o folatima neophodne za umnažanje stanica.

Ispitivanja in vitro pokazala su da pemetreksed djeluje antifolatno na više načina, inhibirajući timidilat sintetazu (TS), dihidrofolat reduktazu (DHFR) i glicinamid ribonukleotid formiltransferazu (GARFT), enzima ovisnih o folatima i ključnih za de novo biosintezu timidinskih i purinskih nukleotida. Pemetreksed se u stanice prenosi i nosačima reduciranih folata i prijenosnim sustavom membranskih proteina koji vežu folate. Kad uđe u stanicu, pemetreksed se pod utjecajem enzima folilpoliglutamat sintetaze brzo i učinkovito pretvara u poliglutamatne oblike. Poliglutamatni oblici ostaju u stanici i još potentnije inhibiraju TS i GARFT. Stvaranje poliglutamata je proces ovisan o vremenu i koncentraciji, koji se odvija u tumorskim stanicama i, u manjoj mjeri, u zdravim tkivima. Poluvrijeme poliglutamatnih metabolita u stanicama je produljeno, zbog čega se produljuje i djelovanje djelatne tvari na tumorske stanice.

Klinička djelotvornost Mezoteliom

EMPHACIS, multicentrično, randomizirano, jednostruko slijepo ispitivanje faze III lijeka pemetreksed i cisplatina u odnosu na monoterapiju cisplatinom u bolesnika s malignim pleuralnim mezoteliomom koji nisu ranije primali kemoterapiju, pokazalo je da je u bolesnika liječenih lijekom pemetreksed i cisplatinom medijan preživljenja bio 2,8 mjeseci dulji nego u bolesnika liječenih samo cisplatinom, što se smatra klinički značajnom razlikom.

Tijekom ispitivanja bolesnici su radi ublažavanja toksičnosti primali niske doze nadomjeska folatne kiseline i vitamina B12. Primarnom analizom rezultata ispitivanja obuhvaćeni su svi bolesnici koji su bili randomizirani u skupinu koja je primala ispitivani lijek (randomizirani i liječeni bolesnici). Provedena je analiza podskupine bolesnika koji su za cijelog trajanja liječenja u ispitivanju primali nadomjestak folatne kiseline i vitamina B12 (potpun nadomjestak). Rezultati tih analiza djelotvornosti sažeti su u tablici koja slijedi:

Djelotvornost lijeka pemetreksed + cisplatina u odnosu na monoterapiju cisplatinom u bolesnika s malignim pleuralnim mezoteliomom

Primjenom ljestvice simptoma raka pluća (eng. Lung Cancer Symptom Scale) u skupini bolesnika liječenih kombinacijom pemetreksed/cisplatin (212 bolesnika) uočeno je statistički značajno poboljšanje klinički značajnih simptoma (bol i dispneja) povezanih s malignim pleuralnim mezoteliomom u odnosu na bolesnike liječene samo cisplatinom (218 bolesnika). Uočene su i statistički značajne razlike u nalazima testova plućne funkcije. Skupine su se razlikovale i po tome što se u bolesnika liječenih kombinacijom pemetreksed/cisplatin funkcija pluća poboljšala, dok se u kontrolnoj skupini s vremenom pogoršavala.

Podaci o bolesnicima s malignim pleuralnim mezoteliomom liječenima samo lijekom pemetreksed su ograničeni. U 64 bolesnika s malignim pleuralnim mezoteliomom koji prethodno nisu primali kemoterapiju lijek pemetreksed ispitan je u dozi od 500 mg/m2 u monoterapiji. Stopa ukupnog odgovora iznosila je 14,1%.

Rak pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC), druga linija liječenja

U multicentričnom, randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze III lijeka pemetreksed u odnosu na docetaksel u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om nakon prethodne kemoterapije medijan preživljenja bolesnika liječenih pemetreksedom iznosio je 8,3 mjeseca (populacija svih uključenih bolesnika, engl. Intent-To-Treat [ITT], n = 283), a u bolesnika liječenih docetakselom 7,9 mjeseci (ITT populacija, n = 288). Prethodna kemoterapija nije uključivala lijek pemetreksed. Analiza utjecaja histologije NSCLC-a na učinak liječenja na ukupno preživljenje pokazuje prednost lijeka pemetreksed u odnosu na docetaksel u tumora kod kojih histološki ne

6049264103540prevladavaju skvamozne stanice (n=399, 9,3 naspram 8,0 mjeseci, prilagođeni omjer hazarda (engl.

60492649817100

hazard ratio) HR = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) i prednost docetaksela u slučaju tumora kod kojih histološki prevladavaju skvamozne stanice (n=172, 6,2 naspram 7,4 mjeseci, prilagođeni HR = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018). Nije bilo klinički značajnih razlika u sigurnosnom profilu lijeka pemetreksed između podskupina s različitim histološkim tipovima bolesti.

Ograničeni klinički podaci iz zasebnog randomiziranog kontroliranog ispitivanja faze III ukazuju na to da su podaci o djelotvornosti (ukupno preživljenje, preživljenje bez progresije bolesti) za pemetreksed podjednaki u bolesnika prethodno liječenih docetakselom (n = 41) i bolesnika koji prethodno nisu primali docetaksel (n = 540).

Djelotvornost lijeka pemetreksed u odnosu na docetaksel kod NSCLC – ITT populacija

Rak pluća nemalih stanica, prva linija liječenja

Multicentrično, randomizirano, otvoreno ispitivanje faze III lijeka pemetreksed i cisplatina u odnosu na gemcitabin i cisplatin u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim (stadij IIIB ili IV) rakom pluća nemalih stanica (NSCLC) koji prethodno nisu primali kemoterapiju pokazalo je da su pemetreksed i cisplatin (ITT populacija, n = 862) ostvarili primarni ishod ispitivanja i pokazali sličnu kliničku djelotvornost kao gemcitabin i cisplatin (ITT n = 863) s obzirom na ukupno preživljenje (prilagođeni omjer hazarda 0,94; 95% CI = 0,84-1,05). Svi bolesnici koji su sudjelovali u ispitivanju imali su ECOG izvedbeni status 0 ili 1.

Analiza primarne djelotvornosti temeljila se na ITT populaciji. Analiza osjetljivosti glavnih ishoda djelotvornosti obuhvaćala je i populaciju koja je ispunila kriterije protokola za uključenje u ispitivanje (PQ = protocol qualified). Analize djelotvornosti na PQ populaciji konzistentne su s analizom ITT populacije i podupiru neinferiornost kombinacije pemetreksed /cisplatin naspram kombinacije gemcitabin/cisplatin.

Preživljenje bez progresije bolesti (PFS) i stopa ukupnog odgovora bili su podjednaki između terapijskih skupina: medijan PFS-a iznosio je 4,8 mjeseci za lijek pemetreksed i cisplatin u usporedbi s 5,1 mjeseci za gemcitabin i cisplatin (prilagođen omjer hazarda 1,04; 95% CI = 0,94-1,15), a stopa ukupnog odgovora bila je 30,6% (95% CI = 27,3-33,9) za lijek pemetreksed i cisplatin u usporedbi s 28,2% (95% CI = 25,0-31,4) za gemcitabin i cisplatin. Podaci za PFS djelomično su potvrđeni

neovisnom procjenom (400/1725 bolesnika bilo je nasumce odabrano za procjenu).

12

60492649817100

Analiza utjecaja histologije NSCLC-a na ukupno preživljenje pokazala je klinički značajnu razliku u preživljenju s obzirom na histološki tip tumora, vidjeti tablicu ispod.

Djelotvornost lijeka pemetreksed + cisplatin u odnosu na gemcitabin + cisplatin u prvoj liniji liječenja raka pluća nemalih stanica – ITT populacija i podskupine prema histološkom tipu

Kaplan Meierove krivulje ukupnog preţivljenja prema histološkom tipu tumora

901699122463

Nisu uočene klinički značajne razlike u sigurnosnom profilu lijeka pemetreksed u kombinaciji s cisplatinom unutar podskupina prema histološkom tipu.

Bolesnici liječeni lijekom pemetreksed i cisplatinom trebali su manje transfuzija (16,4% naspram 28,9%, p < 0,001), transfuzija eritrocita (16,1% naspram 27,3%, p < 0,001) i transfuzija trombocita (1,8% naspram 4,5%, p = 0,002). U tih je bolesnika također rjeđe trebalo primijeniti eritropoetin/darbopoetin (10,4% naspram 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% naspram 6,1%, p

= 0,004) i pripravke željeza (4,3% naspram 7,0%, p = 0,021).

13

Rak pluća nemalih stanica, terapija održavanja JMEN

U multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III (JMEN) uspoređivala se djelotvornost i sigurnost liječenja lijekom pemetreksed kao terapijom održavanja uz najbolju potpornu njegu (eng. best supportive care, BSC) (n = 441) s djelotvornošću i sigurnošću primjene placeba uz BSC (n = 222) u bolesnika s lokalno uznapredovalim (stadij IIIB) ili metastatskim (stadij IV) rakom pluća nemalih stanica (NSCLC) u kojih nije došlo do progresije nakon 4 ciklusa prve linije dvojne terapije cisplatinom ili karboplatinom u kombinaciji s gemcitabinom, paklitakselom ili docetakselom. Nije bila uključena prva linija dvojne terapije koja je sadržavala lijek pemetreksed. Svi bolesnici koji su sudjelovali u ispitivanju imali su ECOG izvedbeni status 0 ili 1. Bolesnici su primali terapiju održavanja sve do progresije bolesti. Djelotvornost i sigurnost mjereni su od randomizacije nakon završetka prve linije liječenja (uvodnog liječenja). Bolesnici su primili medijan od 5 ciklusa terapije održavanja lijekom pemetreksed i 3,5 ciklusa placeba. Ukupno je 213 bolesnika (48,3%) završilo ≥ 6 ciklusa, dok su 103 bolesnika (23,4%) završila ≥ 10 ciklusa liječenja lijekom pemetreksed.

Ispitivanje je ispunilo primarni ishod i pokazalo statistički značajno poboljšanje PFS-a u skupini koja je primala lijek pemetreksed u odnosu na skupinu koja je primala placebo (n=581, neovisno procijenjena populacija; medijan od 4 odnosno 2 mjeseca) (omjer hazarda = 0,60, 95% CI = 0,49-0,73, p < 0,00001). Neovisna procjena snimaka bolesnika potvrdila je zaključke ispitivača pri procjeni PFS-a. Medijan ukupnog preživljenja za ukupnu populaciju (n = 663) iznosio je 13,4 mjeseci u skupini koja je primala lijek pemetreksed i 10,6 mjeseci u skupini koja je primala placebo, omjer hazarda = 0,79 (95% CI = 0,65-0,95, p = 0,01192).

Kao i u drugim ispitivanjima lijeka pemetreksed, u ispitivanju JMEN opažena je razlika u djelotvornosti s obzirom na histološki tip NSCLC-a. U bolesnika s NSCLC-om kod kojeg histološki ne prevladavaju skvamozne stanice (n=430, neovisno procijenjena populacija), medijan PFS-a bio je 4,4 mjeseci u skupini koja je primala lijek pemetreksed te 1,8 mjeseci u skupini koja je primala placebo, omjer hazarda = 0,47 (95% CI = 0,37-0,60, p = 0,00001). Medijan ukupnog preživljenja u bolesnika s NSCLC-om kod kojeg histološki ne prevladavaju skvamozne stanice (n = 481) bio je 15,5 mjeseci u skupini koja je primala lijek pemetreksed i 10,3 mjeseca u skupini koja je primala placebo, omjer hazardaomjer hazarda = 0,70 (95% CI = 0,56-0,88, p = 0,002). Uključujući fazu uvodnog liječenja, medijan ukupnog preživljenja u bolesnika s NSCLC-om kod kojeg histološki ne prevladavaju skvamozne stanice bio je 18,6 mjeseci u skupini koja je primala lijek pemetreksed te 13,6 mjeseci u skupini koja je primala placebo, omjer hazarda = 0,71 (95% CI = 0,56-0,88, p = 0,002).

Rezultati PFS-a i ukupnog preživljenja u bolesnika s rakom pluća skvamoznih stanica nisu pokazali prednost lijeka pemetreksed nad placebom.

Nije bilo klinički značajnih razlika u sigurnosnom profilu lijeka pemetreksed između podskupina s različitim histološkim tipovima bolesti.

JMEN: Kaplan Meierova krivulja preţivljenja bez progresije bolesti (PFS) i ukupnog preţivljenja uz primjenu lijeka pemetreksed u odnosu na placebo u bolesnika s NSCLC-om kod kojeg histološki ne prevladavaju skvamozne stanice:

900430-2067433

PARAMOUNT

U multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III (PARAMOUNT) uspoređivala se djelotvornost i sigurnost liječenja lijekom pemetreksed kao terapije održavanja uz BSC (n = 359) s djelotvornošću i sigurnošću primjene placeba uz BSC (n = 180) u bolesnika s lokalno uznapredovalim (stadij IIIB) ili metastatskim (stadij IV) NSCLC-om kod kojeg histološki ne prevladavaju skvamozne stanice u kojih nije došlo do progresije nakon 4 ciklusa prve linije dvojne terapije lijekom pemetreksed u kombinaciji s cisplatinom. Od 939 bolesnika liječenih uvodnom terapijom lijekom pemetreksed i cisplatinom, 539 bolesnika randomizirano je u skupinu koja je primala terapiju održavanja pemetreksedom ili placebo. Od svih randomiziranih bolesnika njih je 44,9% imalo kompletan/djelomičan odgovor na uvodno liječenje lijekom pemetreksed u kombinaciji s cisplatinom, a 51,9% njih odgovor u obliku stabilne bolesti. Bolesnici randomizirani u skupinu koja je primala terapiju održavanja morali su imati ECOG izvedbeni status 0 ili 1. Medijan vremena od početka uvodnog liječenja lijekom pemetreksed i cisplatinom do početka terapije održavanja iznosio je 2,96 mjeseci i u skupini koja je primala pemetreksed i u skupini koja je primala placebo. Randomizirani bolesnici primali su terapiju odražavanja do progresije bolesti. Djelotvornost i sigurnost mjereni su od randomizacije nakon završetka prve linije liječenja (uvodnog liječenja). Bolesnici su primili medijan od 4 ciklusa terapije održavanja lijekom pemetreksed i 4 ciklusa placeba. Ukupno je 169 (47,1%) bolesnika završilo ≥ 6 ciklusa terapije održavanja lijekom pemetreksed, što znači da su primili najmanje 10 ciklusa lijeka pemetreksed.

Ispitivanje je ispunilo primarni ishod i pokazalo statistički značajno poboljšanje PFS-a u skupini koja je primala lijek pemetreksed u odnosu na skupinu koja je primala placebo (n = 472, neovisno procijenjena populacija; medijan od 3,9 odnosno 2,6 mjeseci) (omjer hazarda = 0,64, 95% CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). Neovisna procjena snimaka bolesnika potvrdila je zaključke ispitivača pri procjeni PFS-a. Prema procjeni ispitivača medijan PFS-a randomiziranih bolesnika, mjeren od početka prve linije uvodnog liječenja lijekom pemetreksed i cisplatinom, iznosio je 6,9 mjeseci za skupinu koja je primala lijek pemetreksed i 5,6 mjeseci za skupinu s placebom (omjer hazarda = 0,59 95% CI = 0,47-0,74).

Nakon uvodnog liječenja lijekom pemetreksed i cisplatinom (4 ciklusa), liječenje lijekom pemetreksed bilo je statistički značajno bolje od placeba s obzirom na OS (medijan 13,9 mjeseci naspram 11,0 mjeseci, omjer hazarda = 0,78, 95% CI = 0,64-0,96, p = 0,0195). U vrijeme ove konačne analize preživljenja 28,7% bolesnika u skupini liječenoj lijekom pemetreksed bilo je živo ili izgubljeno iz praćenja, u odnosu na 21,7% bolesnika u skupini koja je primala placebo. Relativan učinak liječenja lijekom pemetreksed bio je konzistentan u svim podskupinama (uključujući podskupine prema stadiju bolesti, odgovoru na uvodno liječenje, ECOG izvedbeni status, pušački status, spol, histološki tip tumora i dob) te podjednak onome opaženom u nekorigiranim analizama OS-a i PFS-a. Za bolesnike liječene lijekom pemetreksed stopa jednogodišnjeg preživljenja iznosila je 58%, a stopa dvogodišnjeg preživljenja 32%, u usporedbi s 45% odnosno 21% za bolesnike koji su primali placebo. Medijan OS od početka prve linije uvodnog liječenja lijekom pemetreksed i cisplatinom iznosio je 16,9 mjeseci u skupini koja je primala lijek pemetreksed te 14,0 mjeseci u skupini koja je primala placebo (omjer hazarda = 0,78, 95% CI = 0,64-0,96). Postotak bolesnika koji su liječeni nakon završetka ispitivanja

iznosio je 64,3% u skupini koja je primala lijek pemetreksed te 71,7% u skupini koja je primala placebo.

PARAMOUNT: Kaplan Meierova krivulja preţivljenja bez progresije bolesti (PFS) i ukupnog preţivljenja (OS) za nastavak terapije odrţavanja lijekom pemetreksed u odnosu na placebo u bolesnika s NSCLC-om kod kojeg histološki ne prevladavaju skvamozne stanice (mjereno od randomizacije)

894715116739

Sigurnosni profili terapije održavanja lijekom pemetreksed bili su podjednaki u ispitivanjima JMEN i PARAMOUNT.

Farmakokinetička svojstva pemetrekseda nakon primjene u monoterapiji ispitana su u 426 onkoloških bolesnika s različitim solidnim tumorima, pri dozama od 0,2 do 838 mg/m2 primijenjenima u infuziji tijekom 10 minuta. Volumen distribucije pemetrekseda u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 9 l/m2. Ispitivanja in vitro pokazuju da se oko 81% pemetrekseda veže za proteine u plazmi. Različiti stupnjevi poremećaja bubrežne funkcije nisu znatnije utjecali na vezivanje lijeka. Pemetreksed podliježe ograničenom metabolizmu u jetri. Lijek se prvenstveno eliminira mokraćom, pri čemu se 70% do 90% primijenjene doze nađe u mokraći u nepromijenjenu obliku tijekom prva 24 sata nakon primjene. Ispitivanja in vitro pokazuju da se pemetreksed aktivno izlučuje putem OAT3 (organskog anionskog transportera).

Ukupni sistemski klirens pemetrekseda iznosi 91,8 ml/min, a poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi 3,5 sati u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina 90 ml/min). Varijabilnost klirensa između pojedinih bolesnika je umjerena i iznosi 19,3%. Ukupna sistemska izloženost pemetreksedu (AUC) i maksimalna koncentracija u plazmi rastu proporcionalno dozi. Farmakokinetika pemetrekseda konzistentna je u višestrukim ciklusima liječenja.

Istodobna primjena cisplatina ne utječe na farmakokinetička svojstva pemetrekseda. Na farmakokinetiku pemetrekseda ne utječu ni peroralna primjena folatne kiseline ni intramuskularno primijenjen nadomjestak vitamina B12.

Primjena pemetrekseda u gravidnih ženki miševa rezultirala je smanjenjem preživljenja i tjelesne težine ploda, nepotpunim okoštavanjem nekih koštanih struktura i pojavom rascjepa nepca.

U mužjaka miševa primjena pemetrekseda uzrokovala je reproduktivnu toksičnost, čija su obilježja bila smanjena stopa plodnosti i atrofija testisa. U ispitivanju provedenom u pasa pasmine bigl, kojima

604926441068H su davane intravenske bolusne injekcije tijekom devet mjeseci, opažene su promjene na testisima A L M E D

16 22 - 08 - 2025

60492649817100

(degeneracija/nekroza sjemenovodnog epitela). Ovo ukazuje da pemetreksed može smanjiti plodnost mužjaka. Utjecaj na plodnost ženki nije istražena.

Ni in vitro ispitivanje kromosomskih aberacija u stanicama jajnika kineskoga hrčka ni Amesov test nisu ukazali na mutageni učinak pemetrekseda. Mikronukleusni test na miševima in vivo pokazao je klastogeno djelovanje pemetrekseda.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenog potencijala pemetrekseda.

trometamol monotioglicerol citratna kiselina

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) klorovodična kiselina (za podešavanje pH) voda za injekcije

Pemetreksed je fizički inkompatibilan s otapalima koja sadrže kalcij, uključujući Ringerovu otopinu s laktatom i Ringerovu otopinu za injekcije. Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Pemetrexed EVER Pharma sadrži trometamol kao pomoćnu tvar. Trometamol je inkompatiblan sa cisplatinom što uzrokuje degradaciju cisplatina. Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima. Intravenske linije treba isprati nakon primjene lijeka Pemetrexed EVER Pharma.

Neotvorena bočica 3 godine.

Razrijeđena otopina

Pokazalo se da je otopina za infuziju lijeka pemetreksed fizikalno i kemijski stabilna tijekom 28 dana ako se čuva u hladnjaku (2°C–8°C) i 7 dana na temperaturi od 20°C do 30°C.

S mikrobiološkog stajališta lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka prije primjene odgovornost su korisnika i ne bi trebali biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2°C-8°C, osim ako razrjeđivanje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Ne zamrzavati.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Bezbojna staklena bočica (tip I) s gumenim bromobutilnim čepom s fluoropolimernim premazom i aluminijskom kapicom s plastičnim „flip-off“ zatvaračem. Bočice mogu i ne moraju biti obložene

zaštitnim ovojem.

Veličine pakiranja

1 x 4 ml bočica (100 mg/4 ml)

17

1 x 20 ml bočica (500 mg/20 ml) 1 x 40 ml bočica (1000 mg/40 ml)

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Trudnice ne smiju rukovati lijekom.

1. Koristiti aseptičku tehniku kod razrjeđivanja pemetrekseda za primjenu u intravenskoj infuziji.

2. Izračunati dozu i potreban broj bočica lijeka Pemetrexed EVER Pharma.

3. Odgovarajući volumen lijeka Pemetrexed EVER Pharma mora se razrijediti 0,9%-tnom otopinom natrijevog klorida za injekcije ili 5%-tnom otopinom glukoze za injekcije, bez konzervansa, do ukupnog volumena od 100 ml i primijeniti kao intravenska infuzija tijekom 10 minuta.

4. Otopina pemetrekseda za infuziju pripremljena na opisani način kompatibilna je s infuzijskim priborom i infuzijskim vrećicama od polivinilklorida i poliolefina.

5. Lijekove za parenteralnu primjenu potrebno je vizualno pregledati prije primjene kako bi se utvrdilo da ne sadrže čestice i da nisu promijenili boju. Lijek se ne smije primijeniti ako sadrži vidljive čestice.

6. Otopine pemetrekseda namijenjene su isključivo za jednokratnu primjenu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Mjere opreza pri pripremanju i primjeni

Kao i kod svih potencijalno toksičnih protutumorskih lijekova, treba biti oprezan pri rukovanju i pripremi otopine pemetrekseda za infuziju. Preporučuje se uporaba rukavica. Ako otopina pemetrekseda dođe u dodir s kožom, kožu treba odmah temeljito oprati sapunom i vodom. Ako otopina pemetrekseda dođe u dodir sa sluznicom, treba je temeljito isprati vodom. Pemetreksed nije vezikant. U slučaju ekstravazacije pemetrekseda nema specifičnog protulijeka. Prijavljeno je nekoliko slučajeva ekstravazacije pemetrekseda koje ispitivači nisu ocijenili ozbiljnima. Ekstravazaciju treba zbrinuti sukladno standardnoj lokalnoj praksi za lijekove koji nisu vezikanti.

Pemetrexed EVER Pharmaje lijek koji se koristi za liječenje raka. Sadrži djelatnu tvar pemetreksed. Pemetreksed pripada grupi lijekova pod imenom analozi folatne kiseline koji ometaju procese nužne za diobu stanice.

Pemetrexed EVER Pharma se primjenjuje u kombinaciji s cisplatinom, još jednim protutumorskim lijekom, za liječenje zloćudnog pleuralnog mezotelioma, oblika raka koji zahvaća plućne ovojnice, u bolesnika koji prethodno nisu primali kemoterapiju.

Pemetrexed EVER Pharma se također primjenjuje u kombinaciji s cisplatinom za početno liječenje bolesnika s uznapredovalim stadijem raka pluća.

Pemetrexed EVER Pharma Vam se može propisati ako imate rak pluća u uznapredovaloj fazi i ako je Vaša bolest reagirala na liječenje ili ostala uglavnom nepromijenjena nakon početne kemoterapije.

Pemetrexed EVER Pharma se također primjenjuje u bolesnika s uznapredovalim rakom pluća u kojih je bolest napredovala nakon primjene neke druge početne kemoterapije.

Nemojte primati lijek Pemetrexed EVER Pharma

- ako ste alergični na pemetreksed ili neki drugi sastojak ovoga lijeka (naveden u dijelu 6). - ako dojite; tijekom liječenja lijekom Pemetrexed EVER Pharma morate prestati dojiti.

- ako ste nedavno primili ili ćete uskoro primiti cjepivo protiv žute groznice.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili bolničkom ljekarniku prije nego primite lijek Pemetrexed EVER Pharma.

Ako trenutno imate ili ste prethodno imali problema s bubrezima, obratite se svom liječniku ili bolničkom ljekarniku jer možda nećete smjeti primati lijek Pemetrexed EVER Pharma.

Prije svake infuzije uzet će Vam se uzorak krvi kako bi se provjerilo jesu li Vam bubrežna ili jetrena funkcija dovoljno dobre i imate li dovoljno krvnih stanica da biste primili lijek Pemetrexed EVER Pharma. Liječnik može promijeniti dozu ili odgoditi liječenje ovisno o Vašem općem stanju i u slučaju da je broj krvnih stanica prenizak.

Ako primate i cisplatin, liječnik će se pobrinuti da ste propisno hidrirani i da prije i nakon primjene cisplatina dobijete odgovarajuće lijekove za sprječavanje povraćanja.

Ako ste primali ili ćete primati terapiju zračenjem, obavijestite o tome svog liječnika jer se uz primjenu lijeka Pemetrexed EVER Pharma mogu pojaviti rane ili kasne reakcije na zračenje.

Ako ste nedavno cijepljeni, obavijestite o tome svog liječnika jer to može izazvati štetne učinke uz primjenu lijeka Pemetrexed EVER Pharma.

Ako bolujete ili ste ranije bolovali od srčane bolesti, obavijestite o tome svog liječnika.

Ako Vam se oko pluća nakupila tekućina, liječnik može odlučiti ukloniti tu tekućinu prije primjene lijeka Pemetrexed EVER Pharma.

Djeca i adolescenti

Nema relevantne primjene lijeka Pemetrexed EVER Pharma u pedijatrijskoj populaciji.

Drugi lijekovi i Pemetrexed EVER Pharma

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koji lijek, uključujući lijek protiv bolova ili upale (otekline), poput lijekova iz skupine takozvanih „nesteroidnih protuupalnih lijekova” (NSAIL), uključujući lijekove koje ste nabavili bez liječničkog recepta (poput ibuprofena). Postoje brojne vrste nesteroidnih protuupalnih lijekova s različitim trajanjem djelovanja. Ovisno o planiranom datumu primjene infuzije lijeka Pemetrexed EVER Pharma i/ili Vašoj bubrežnoj funkciji, liječnik Vam mora reći koje lijekove možete uzimati i kada ih možete uzimati. Ako niste sigurni, pitajte svog liječnika ili ljekarnika je li koji od Vaših lijekova NSAIL.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate lijekove koji se nazivaju inhibitori protonske pumpe (omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol i rabeprazol) koji se koriste za liječenje žgaravice i vraćanje kiseline iz želuca u usta.

Kao i kod drugih lijekovi za kemoterapiju, ne preporučuje se primjena lijeka Pemetrexed EVER Pharma uz živa atenuirana cjepiva. Kad god je moguće treba koristiti inaktivirana cjepiva.

Trudnoća

Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obavijestite o tome svog liječnika. Primjena lijeka Pemetrexed EVER Pharma mora se izbjegavati tijekom trudnoće. Liječnik će s Vama razgovarati o mogućem riziku primjene lijeka Pemetrexed EVER Pharma u trudnoći. Žene moraju primjenjivati djelotvornu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Pemetrexed EVER Pharma i tijekom 6 mjeseci nakon posljednje doze lijeka.

Dojenje

Ako dojite, obavijestite o tome svog liječnika. Tijekom liječenja lijekom Pemetrexed EVER Pharma dojenje se mora prekinuti.

Plodnost

Muškarcima se savjetuje da ne začinju djecu tijekom liječenja i do 3 mjeseci nakon završetka liječenja lijekom Pemetrexed EVER Pharma. Stoga moraju primjenjivati djelotvornu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Pemetrexed EVER Pharma i do 3 mjeseci nakon njegova završetka. Ako želite začeti dijete tijekom liječenja ili unutar 3 mjeseci nakon njegova završetka, posavjetujte se sa svojim

liječnikom ili ljekarnikom. Pemetrexed EVER Pharma može utjecati na vašu mogućnost da imate djecu. Razgovarajte sa svojim liječnikom i potražite savjet o pohrani sperme prije početka liječenja.

Upravljanje vozilima i strojevima

Pemetrexed EVER Pharma može izazvati umor. Budite oprezni kada upravljate vozilom ili rukujete strojevima.

Pemetrexed EVER Pharmasadrži natrij

Ovaj lijek sadrži 96,6 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednoj dozi (500 mg pemetrekseda po svakom kvadratnom metru Vaše površine tijela). To odgovara 4,8% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju će Vam uvijek dati zdravstveni radnik. Doza lijeka Pemetrexed EVER Pharma je 500 miligrama po svakom kvadratnom metru Vaše površine tijela. Površina tijela izračunava se prema Vašoj izmjerenoj visini i težini. Liječnik će na temelju površine Vašeg tijela odrediti odgovarajuću dozu za Vas. Doza se može prilagoditi ili se liječenje može odgoditi ovisno o broju krvnih stanica i Vašem općem stanju. Prije primjene, bolnički ljekarnik, medicinska sestra ili liječnik pomiješat će koncentrat lijeka Pemetrexed EVER Pharma s 0,9%-tnom otopinom natrijevog klorida (9 mg/ml) ili 5%-tnom otopinom glukoze za injekciju.

Lijek Pemetrexed EVER Pharma uvijek ćete primiti infuzijom u jednu od vena. Infuzija će trajati otprilike 10 minuta.

Kad se Pemetrexed EVER Pharmaprimjenjuje u kombinaciji s cisplatinom:

Liječnik ili bolnički ljekarnik odredit će potrebnu dozu na temelju Vaše visine i težine. Cisplatin se također primjenjuje infuzijom u jednu od vena i daje se približno 30 minuta nakon završetka infuzije lijeka Pemetrexed EVER Pharma . Infuzija cisplatina traje otprilike 2 sata.

Obično biste infuziju trebali dobivati jednom svaka 3 tjedna.

Dodatni lijekovi:

Kortikosteroidi: liječnik će Vam propisati tablete kortikosteroida (ekvivalentne dozi deksametazona od 4 mg dvaput na dan) koje ćete morati uzeti dan prije, na sam dan i dan nakon primjene lijeka Pemetrexed EVER Pharma. Taj se lijek daje kako bi se smanjila učestalost i težina kožnih reakcija koje se mogu pojaviti tijekom liječenja raka.

Vitaminska nadoknada: liječnik će Vam propisati folatnu kiselinu (vitamin) koja se uzima kroz usta ili multivitaminski pripravak koji sadrži folatnu kiselinu (350 do 1000 mikrograma), koji morate uzimati jedanput na dan za vrijeme liječenja lijekom Pemetrexed EVER Pharma. Morate uzeti barem 5 doza tijekom 7 dana prije prve doze lijeka Pemetrexed EVER Pharma. Morate nastaviti uzimati folatnu kiselinu još najmanje 21 dan nakon posljednje doze lijeka Pemetrexed EVER Pharma. Također ćete dobiti injekciju vitamina B12 (1000 mikrograma) u tjednu prije primjene lijeka Pemetrexed EVER Pharma i zatim otprilike svakih 9 tjedana (što odgovara 3 ciklusa liječenja lijekom Pemetrexed EVER Pharma). Vitamin B12 i folatna kiselina daju se kako bi se smanjili mogući toksični učinci koji se javljaju tijekom liječenja raka.

Vaše će stanje biti pomno praćeno tijekom liječenja. To uključuje rutinske provjere krvnih testova, uključujući provjeru funkcije jetre i bubrega. Ovisno o rezultatu tih testova, Vaša doza lijeka može biti promijenjena ili liječenje odgođeno.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Morate se odmah javiti svom liječniku ako primijetite bilo što od sljedećeg:

- vrućicu ili infekciju (često): ako Vam je tjelesna temperatura 38°C ili viša, ako se znojite ili imate neke druge znakove infekcije (jer broj bijelih krvnih stanica može biti niži od normalnog, što je vrlo česta pojava). Infekcija (sepsa) može biti vrlo teška i potencijalno smrtonosna

- ako počnete osjećati bolove u prsima (često) ili ubrzano kucanje srca (manje često)

- ako imate bolove, crvenilo, oteklinu ili ranice u ustima (vrlo često)

- alergijska reakcija: ako dobijete osip na koži (vrlo često) / osjećaj pečenja ili bockanja (često) ili vrućicu (često). Kožne reakcije u rijetkim slučajevima mogu biti teške i potencijalno smrtonosne. Obratite se liječniku ako dobijete težak osip, svrbež ili mjehuriće na koži (Stevens-Johnsonov sindrom ili toksična epidermalna nekroliza)

- ako osjetite umor, nesvjesticu, nedostatak zraka ili ste blijedi (jer razina hemoglobina može biti niža od normalne, što je vrlo česta pojava)

- ako imate krvarenje iz desni, nosa ili usta ili bilo kakvo krvarenje koje ne prestaje, crvenkastu ili ružičastu boju mokraće, neočekivane modrice (jer broj krvnih pločica može biti niži od normalnog, što je vrlo česta pojava)

- ako iskusite iznenadni nedostatak zraka, osjećate intenzivnu bol u prsima ili iskašljavate krv (manje često) (može ukazivati na krvni ugrušak u krvnim žilama u plućima)

Druge moguće nuspojave lijeka Pemetrexed EVER Pharma su:

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) - infekcija

- faringitis (grlobolja)

- nizak broj neutrofilnih granulocita (jedne vrste bijelih krvnih stanica) - nizak broj bijelih krvnih stanica

- niska razina hemoglobina

- bol, crvenilo, oteklina ili ranice u ustima - gubitak teka

- povraćanje - proljev

- mučnina

- kožni osip

- perutanje kože

- odstupanja u nalazima krvnih pretraga koja ukazuju na smanjenu funkciju bubrega - umor

Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba) - infekcija krvi

- povišena tjelesna temperatura praćena niskim brojem neutrofilnih granulocita (jedne vrste bijelih krvnih stanica)

- nizak broj krvnih pločica - alergijska reakcija

- gubitak tjelesnih tekućina - promjena osjeta okusa

- oštećenje motoričkih živaca koje može uzrokovati slabost i atrofiju (gubitak)

mišića, prvenstveno u rukama i nogama

- oštećenje osjetnih živaca koje može uzrokovati gubitak osjeta, žareću bol i nestabilan hod

- omaglica

- upala ili oticanje očne spojnice (sluznice koja oblaže unutarnji dio vjeđa i bjeloočnicu)

- suhoća oka - suzenje očiju

- suhoća očne spojnice (sluznice koja oblaže unutarnji dio vjeđa i bjeloočnicu) i rožnice (prozirnog sloja koji se nalazi ispred šarenice i zjenice).

- oticanje vjeđa

- poremećaj oka praćen suhoćom, suzenjem, nadraženošću i/ili boli

- zatajivanje srca (stanje koje utječe na sposobnost srčanih mišića da pumpaju krv)

- nepravilan srčani ritam - probavne tegobe

- zatvor

- bol u trbuhu

- jetra: porast kemijskih spojeva u krvi koje proizvodi jetra - pojava tamnijih mrlja na koži

- svrbež kože

- osip na tijelu kod kojega svaka mrljica nalikuje meti - opadanje kose

- koprivnjača

- prestanak rada bubrega

- smanjena funkcija bubrega - vrućica

- bol

- prekomjerna količina tekućine u tijelu koja uzrokuje oticanje - bol u prsnom košu

- upala i čirevi (ulceracije) sluznice koja oblaže probavni sustav

Manje česte (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

- smanjenje broja crvenih i bijelih krvnih stanica te krvnih pločica - moždani udar

- vrsta moždanog udara koji je uzrokovan začepljenjem arterije koja opskrbljuje mozak - krvarenje unutar lubanje

- angina (bol u prsnom košu uzrokovana smanjenim dotokom krvi u srce) - srčani udar

- suženje ili začepljenje srčanih arterija - abnormalni otkucaji srca

- nedostatna opskrba udova krvlju

- začepljene jedne od plućnih arterija

- upala i nastanak ožiljaka na plućnoj ovojnici, praćeni otežanim disanjem - istjecanje svjetlocrvene krvi iz anusa

- krvarenje u probavnom sustavu - puknuće crijeva

- upala sluznice jednjaka

- upala sluznice debelog crijeva koja može biti praćena krvarenjem iz crijeva ili završnog dijela debelog crijeva (samo kada se lijek primjenjuje u kombinaciji s cisplatinom)

- upala, oteklina, crvenilo i oštećenje sluznice jednjaka uzrokovano zračenjem - upala pluća uzrokovana zračenjem

-

Rijetke (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba) - propadanje crvenih krvnih stanica

- anafilaktički šok (teška alergijska reakcija)

- upalno stanje jetre

- crvenilo kože

- kožni osip koji se javlja na području prethodno izloženom zračenju

Vrlo rijetke (mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba) - infekcije kože i mekih tkiva

- Stevens-Johnsonov sindrom (vrsta teške reakcije koja zahvaća kožu i sluznice, a može biti opasna po život)

- toksična epidermalna nekroliza (vrsta teške kožne reakcije koja može biti opasna po život) - autoimuni poremećaj koji uzrokuje pojavu kožnog osipa i mjehurića na nogama, rukama i

trbuhu

- upala kože kod koje se javljaju mjehurići ispunjeni tekućinom

- osjetljivost i oštećenje kože te pojava mjehurića i ožiljaka na koži - crvenilo, bol i oticanje koji prvenstveno zahvaćaju donje udove

- upala kože i potkožnog masnog tkiva (pseudocelulitis) - upala kože (dermatitis)

- upaljena, crvena, ispucala i gruba koža koja svrbi - izrazit svrbež dijelova kože

Nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

- vrsta šećerne bolesti do koje prvenstveno dolazi zbog bubrežnih poremećaja

- bubrežni poremećaj kod kojega dolazi do odumiranja površinskih stanica bubrežnih kanalića

Možete dobiti bilo koji od navedenih simptoma i/ili stanja. Morate što prije obavijestiti svog liječnika ako primijetite bilo koju od ovih nuspojava.

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na bočici i kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti se odnosi na posljednji dan navedenog mjeseca.

Ne zamrzavati.

Otopina za infuziju: Pokazalo se da je otopina za infuziju lijeka pemetreksed fizikalno i kemijski stabilna tijekom 28 dana ako se čuva u hladnjaku (2°C–8°C) i 7 dana na temperaturi od 20°C do 30°C. S mikrobiološkog stajališta lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka prije primjene odgovornost su korisnika i ne bi trebali biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2°C-8°C, osim ako razrjeđivanje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Pemetrexed EVER Pharma se ne smije koristiti ako postoje ikakve naznake čestica.

Lijek je isključivo za jednokratnu primjenu; neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Što Pemetrexed EVER Pharma sadrži Djelatna tvar je pemetreksed.

Jedan ml koncentrata sadrži 25 mg pemetrekseda (u obliku pemetrekseddinatrija).

Jedna bočica s 4 ml koncentrata sadrži 100 mg pemetrekseda (u obliku pemetrekseddinatrija). Jedna bočica s 20 ml koncentrata sadrži 500 mg pemetrekseda (u obliku pemetrekseddinatrija). Jedna bočica s 40 ml koncentrata sadrži 1000 mg pemetrekseda (u obliku pemetrekseddinatrija).

Drugi sastojci su trometamol, monotioglicerol, citratna kiselina, natrijev hidroksid (za podešavanje pH vrijednosti), klorovodična kiselina (za podešavanje pH) i voda za injekcije.

Prije primjene zdravstveni radnik lijek mora razrijediti.

Kako Pemetrexed EVER Pharma izgleda i sadržaj pakiranja

Pemetrexed EVER Pharma koncentrat za otopinu za infuziju je bistra, blago žućkasta ili žuto-zelenkasta vodena otopina.

Pemetrexed EVER Pharma je dostupan u bočici od bezbojnog stakla s gumenim čepom i aluminijskom kapicom s plastičnim „flip-off“ zatvaračem. Bočice mogu i ne moraju biti obložene zaštitnim ovojem.

Svako pakiranje lijeka Pemetrexed EVER Pharma sadrži jednu bočicu.

Veličine pakiranja

1 x 4 ml bočica (100 mg/4 ml) 1 x 20 ml bočica (500 mg/20 ml)

1 x 40 ml bočica (1000 mg/40 ml)

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet EVER Valinject GmbH

Oberburgau 3

4866 Unterach am Attersee Austrija

ProizvoĎač

EVER Pharma Jena GmbH Otto Schott Str. 15

07745 Jena Njemačka

EVER Pharma Jena GmbH Brüsseler Str. 18

07747 Jena Njemačka

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Medicopharmacia d.o.o.

Ulica Pere Budmanija 5 10000 Zagreb

tel. 01 5584 604

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora (EGP) pod A L M E D 7 22 - 08 - 2025

sljedećim nazivima:

Austrija

Belgija

Češka Rep. Njemačka

Danska Španjolska Finska Francuska MaĎarska Italija Irska Nizozemska Norveška Poljska

Portugal

Rumunjska Švedska Slovačka

Slovenija

Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie /

solution à diluer pour perfusion / Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml concentrado para solución para perfusión Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml concentrate for solution for infusion Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml Concentrado para solução para perfusão

Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml concentrat pentru solužie perfuzabilă Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml infúzny koncentrát

Pemetreksed EVER Pharma 25 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u prosincu 2024.

<------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------>

Sljedeće informacije namijenjene su samo liječnicima i zdravstvenim radnicima: Cjelovite informacije potražite u sažetku karakteristika lijeka.

Trudnice ne smiju rukovati lijekom.

Upute za uporabu, rukovanje i odlaganje

1. Koristite aseptičku tehniku kod razrjeđivanja pemetrekseda za primjenu u intravenskoj infuziji.

2. Izračunajte dozu i potreban broj bočica lijeka Pemetrexed EVER Pharma.

3. Odgovarajući volumen lijeka Pemetrexed EVER Pharma mora se dodatno razrijediti 0,9%-tnom otopinom natrijevog klorida ili 5%-tnom otopinom glukoze za injekcije, bez konzervansa, do ukupnog volumena od 100 ml i primijeniti kao intravenska infuzija tijekom 10 minuta.

4. Otopina pemetrekseda za infuziju pripremljena na opisani način kompatibilna je s infuzijskim priborom i infuzijskim vrećicama od polivinilklorida i poliolefina. Pemetreksed je inkompatibilan s otapalima koja sadrže kalcij, uključivši Ringerovu otopinu s laktatom i Ringerovu otopinu za injekcije. Pemetrexed EVER Pharma sadrži trometamol kao pomoćnu tvar. Trometamol je inkompatiblan sa cisplatinom što uzrokuje degradaciju cisplatina. Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima. Intravenske linije treba isprati nakon primjene lijeka Pemetrexed EVER Pharma.

5. Lijekove za parenteralnu primjenu potrebno je vizualno pregledati prije primjene kako bi se utvrdilo da ne sadrže čestice i da nisu promijenili boju. Lijek se ne smije primijeniti ako sadrži vidljive čestice.

6. Otopine pemetrekseda namijenjene su isključivo za jednokratnu primjenu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Mjere opreza pri pripremanju i primjeni

Kao i kod svih potencijalno toksičnih protutumorskih lijekova, treba biti oprezan pri rukovanju i pripremi otopine pemetrekseda za infuziju. Preporučuje se uporaba rukavica. Ako otopina pemetrekseda dođe u dodir s kožom, kožu treba odmah temeljito oprati sapunom i vodom. Ako otopina pemetrekseda dođe u dodir sa sluznicom, treba je temeljito isprati vodom. Pemetreksed nije vezikant. U slučaju ekstravazacije pemetrekseda nema specifičnog protulijeka. Prijavljeno je nekoliko slučajeva ekstravazacije pemetrekseda koje ispitivači nisu ocijenili ozbiljnima. Ekstravazaciju treba zbrinuti sukladno standardnoj lokalnoj praksi za lijekove koji nisu vezikanti.