Pazopanib Pharmascience 400 mg filmom obložene tablete

Karcinom bubrega (RCC)

Pazopanib Pharmascience je indiciran za odrasle kao prva linija liječenja uznapredovalog karcinoma bubrega (engl. renal cell carcinoma, RCC) i za bolesnike koji su već primili terapiju citokinima zbog uznapredovale bolesti.

Sarkom mekih tkiva (STS)

Pazopanib Pharmascience je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s odreĎenim podtipovima uznapredovalog sarkoma mekih tkiva (engl. soft tissue sarcoma, STS) koji su prethodno primili kemoterapiju za metastatsku bolest ili su imali progresiju unutar 12 mjeseci nakon (neo)adjuvantne terapije.

Djelotvornost i sigurnost su ustanovljene samo za odreĎene histološke podtipove STS tumora (vidjeti dio 5.1).

Terapiju lijekom Pazopanib Pharmascience smije započeti samo liječnik koji ima iskustva u primjeni

6052312110999antitumorskih lijekova.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza pazopaniba za liječenje RCC-a ili STS-a je 800 mg jednom dnevno.

Prilagođavanje doze

Kako bi se kontrolirale nuspojave, prilagodbu doze (smanjenje ili povećanje) treba raditi postupno smanjivanjem ili povećavanjem po 200 mg prema individualnoj podnošljivosti. Doza pazopaniba ne bi smjela prijeći 800 mg.

Pedijatrijska populacija

Pazopanib se ne smije primjenjivati u djece mlaĎe od 2 godine zbog sigurnosnih razloga povezanih s rastom i sazrijevanjem organa (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).

Sigurnost i djelotvornost pazopaniba u djece u dobi od 2 do 18 godina nisu još ustanovljene.

Trenutačno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, no nije moguće dati preporuku o doziranju.

Starije osobe

Postoje ograničeni podaci o primjeni pazopaniba u bolesnika starijih od 65 godina. U ispitivanjima pazopaniba u bolesnika s RCC-om nije uočena ukupna klinički značajna razlika u sigurnosti pazopaniba u ispitanika starijih od 65 godina i mlaĎih ispitanika. Kliničko iskustvo ne pokazuje razliku u odgovoru starijih i mlaĎih bolesnika, no ne moţe se isključiti veća osjetljivost nekih starijih bolesnika.

Oštećenje bubrega

S obzirom na malo izlučivanje pazopaniba i metabolita (vidjeti dio 5.2) putem bubrega, nije vjerojatno da oštećenje bubrega ima klinički značajan učinak na farmakokinetiku pazopaniba. Stoga nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s klirensom kreatinina većim od 30 ml/min. Preporučuje se oprez u bolesnika s klirensom kreatinina niţim od 30 ml/min jer ne postoji iskustvo primjene pazopaniba u toj populaciji bolesnika.

Oštećenje jetre

Preporuke za doziranje u bolesnika s oštećenjem jetre se temelje na farmakokinetičkim ispitivanjima pazopaniba u bolesnika s različitim stupnjevima poremećaja funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Prije započinjanja i tijekom liječenja pazopanibom u svih bolesnika treba provoditi testove jetrene funkcije kako bi se utvrdilo imaju li oštećenje jetre (vidjeti dio 4.4). U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre pazopanib se treba primjenjivati s oprezom i uz pomno praćenje podnošljivosti. Preporučena doza pazopaniba je 800 mg jednom dnevno u bolesnika s blagim poremećajima serumskih jetrenih testova (definirani ili kao normalni bilirubin i bilo koji stupanj povišenja alanin aminotransferaze (ALT) ili kao povišenje bilirubina (> 35% direktnog) do 1,5 × gornje granice normale (GGN) neovisno o vrijednosti ALT-a). Smanjena doza pazopaniba od 200 mg jednom dnevno preporučuje se u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (definirano kao povišenje bilirubina > 1,5 × do 3 × GGN neovisno o vrijednosti ALT-a) (vidjeti dio 5.2).

Pazopanib se ne preporučuje bolesnicima s teškim oštećenjem jetre (definirano kao ukupni bilirubin > 3 × GGN neovisno o vrijednosti ALT-a).

Vidjeti dio 4.4 za praćenje funkcije jetre i prilagodbu doze u bolesnika s hepatotoksičnošću uzrokovanom primjenom lijeka.

Način primjene

Pazopanib je za peroralnu primjenu. Treba se uzimati bez hrane, barem jedan sat prije ili dva sata

6052312111488nakon obroka (vidjeti dio 5.2). Filmom obloţene tablete treba uzimati s vodom cijele, a ne razlomljene

ili smrvljene (vidjeti dio 5.2).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Učinci na jetru

Prijavljeni su slučajevi zatajenja jetre (uključujući one sa smrtnim ishodom) tijekom primjene pazopaniba. U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre pazopanib se treba primjenjivati s oprezom i uz pomno praćenje. Preporučena doza pazopaniba je 800 mg jednom dnevno u bolesnika s blagim poremećajem serumskih jetrenih testova (definirani ili kao normalni bilirubin i bilo koji stupanj porasta vrijednosti ALT-a ili kao povišenje bilirubina do 1,5 × GGN neovisno o vrijednosti ALT-a). Smanjena doza pazopaniba od 200 mg jednom dnevno se preporučuje u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (definirano kao povišenje bilirubina > 1,5 × do 3 × GGN neovisno o vrijednosti ALT-a) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Pazopanib se ne preporučuje bolesnicima s teškim oštećenjem jetre (definirano kao ukupni bilirubin > 3 × GGN neovisno o vrijednosti ALT-a) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Izloţenost pri dozi od 200 mg je značajno smanjena, iako vrlo varijabilna, u ovih bolesnika s vrijednostima koje se smatraju nedovoljnima za postizanje klinički značajnog učinka.

U kliničkim ispitivanjima pazopaniba primijećen je porast transaminaza u serumu (ALT, aspartat aminotransferaza [AST]) i bilirubina (vidjeti dio 4.8). U većini slučajeva radilo se o izoliranom porastu vrijednosti ALT-a i AST-a, bez istovremenog porasta vrijednosti alkalne fosfataze ili bilirubina. Bolesnici stariji od 60 godina mogu biti pod većim rizikom od blagog (> 3 × GGN) do teškog (> 8 × GGN) povećanja ALT-a. Bolesnici koji nose alel HLA-B*57:01 imaju povećani rizik od porasta vrijednosti ALT-a povezanog s pazopanibom. Jetrenu funkciju treba pratiti u svih ispitanika koji uzimaju pazopanib, neovisno o genotipu ili dobi (vidjeti dio 5.1).

Treba provjeriti jetrene enzime u serumu prije uvoĎenja liječenja pazopanibom, i to u 3., 5., 7. i 9. tjednu, zatim u 3. i 4. mjesecu, uz dodatne testove ako je to klinički indicirano. Nakon 4. mjeseca treba nastaviti s periodičkim testiranjem.

Vidjeti Tablicu 1 za smjernice za prilagodbu doze u bolesnika s početnim vrijednostima ukupnog bilirubina ≤ 1,5 × GGN i početnim vrijednostima AST-a i ALT-a ≤ 2 × GGN:

Učinci drugih lijekova na pazopanib

Ispitivanja in vitro ukazuju da je oksidativni metabolizam pazopaniba u mikrosomima ljudske jetre primarno posredovan putem CYP3A4, uz manji doprinos CYP1A2 i CYP2C8. Stoga inhibitori ili induktori CYP3A4 mogu utjecati na metabolizam pazopaniba.

6052312110221Inhibitori CYP3A4, P-gp-a, BCRP-a

Pazopanib je supstrat za CYP3A4, P-gp i BCRP.

Istodobna primjena pazopaniba (400 mg jednom dnevno) s jakim CYP3A4 i P-gp inhibitorom ketokonazolom (400 mg jednom dnevno) tijekom 5 uzastopnih dana dovela je do 66% odnosno 45% povećanja srednje vrijednosti AUC(0-24) odnosno Cmax za pazopanib, u odnosu na primjenu samog pazopaniba (400 mg jednom dnevno tijekom 7 dana). Usporedba farmakokinetičkih parametara za Cmax pazopaniba (raspon srednjih vrijednosti od 27,5 do 58,1 µg/ml) i AUC(0-24) (raspon srednjih vrijednosti od 48,7 do 1040 µg*h/ml) nakon primjene samo pazopaniba u dozi od 800 mg i nakon primjene 400 mg pazopaniba plus 400 mg ketokonazola (srednja vrijednost Cmax 59,2 µg/ml, srednja vrijednost AUC(0-24) 1300 µg*h/ml) ukazuju da će u prisustvu jakog CYP3A4 i P-gp inhibitora smanjenje doze pazopaniba na 400 mg jednom dnevno, u većine bolesnika, rezultirati sistemskoj izloţenosti sličnoj onoj zabiljeţenoj nakon primjene samog pazopaniba u dozi od 800 mg jednom dnevno. MeĎutim, u nekih bolesnika sistemska izloţenost pazopanibu moţe biti veća nego što je zabiljeţena nakon primjene samog pazopaniba u dozi od 800 mg jednom dnevno.

Istovremena primjena pazopaniba s drugim jakim inhibitorima iz obitelji CYP3A4 (npr. itrakonazol, klaritromicin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, vorikonazol) moţe povećati koncentracije pazopaniba. Sok grejpa sadrţi inhibitor CYP3A4 i takoĎer moţe povećati koncentracije pazopaniba u plazmi.

U usporedbi sa samostalnom primjenom 800 mg pazopaniba, istovremena primjena 1500 mg lapatiniba (supstrat i slabi inhibitor CYP3A4 i P-gp-a i potentni inhibitor za BCRP) i 800 mg pazopaniba rezultirala je s povećanjem od oko 50% do 60% srednjih vrijednosti AUC(0-24) i Cmax za pazopanib. Povećanoj izloţenosti pazopanibu vjerojatno je doprinijela inhibicija P-gp-a i/ili BCRP-a lapatinibom.

Istovremena primjena pazopaniba s inhibitorima CYP3A4, P-gp-a i BCRP-a, poput lapatiniba, rezultirat će povećanjem koncentracije pazopaniba u plazmi. Istovremena primjena s potentnim inhibitorima P-gp-a ili BCRP-a takoĎer moţe promijeniti izloţenost i distribuciju pazopaniba, uključujući i distribuciju u središnji ţivčani sustav (SŢS).

Treba izbjegavati istodobnu primjenu pazopaniba i jakih CYP3A4 inhibitora (vidjeti dio 4.4). Ako nije dostupna medicinski prihvatljiva alternativa jakom CYP3A4 inhibitoru, dozu pazopaniba treba smanjiti na 400 mg dnevno tijekom razdoblja istodobne primjene. U takvim slučajevima treba pomno pratiti nuspojave i ako se zabiljeţe nuspojave koju su moguće povezane s lijekom, razmisliti o daljnjem smanjenju doze.

Treba izbjegavati kombiniranje s jakim inhibitorima P-gp-a ili BCRP-a, ili se preporučuje odabir istodobne alternativne terapije lijekovima koji ne inhibiraju ili imaju minimalni potencijal za inhibiciju P-gp-a ili BCRP-a.

Induktori CYP3A4, P-gp-a, BCRP-a

Induktori CYP3A4, poput rifampicina, mogu smanjiti koncentraciju pazopaniba u plazmi. Istovremena primjena pazopaniba s potentnim induktorima P-gp-a ili BCRP-a moţe utjecati na izloţenost i distribuciju pazopaniba, uključujući i distribuciju u SŢS. Preporučuje se odabir istodobne alternativne terapije lijekovima bez ili s minimalnim potencijalom stimuliranja enzima ili prijenosa.

Učinci pazopaniba na druge lijekove

Ispitivanja in vitro na ljudskim mikrosomima jetre pokazala su da pazopanib inhibira CYP enzime 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, i 2E1. Potencijalna indukcija ljudskog CYP3A4 pokazana je in vitro metodom „human PXR assay“. Klinička farmakološka ispitivanja s jednom dnevnom dozom pazopaniba od 800 mg pokazala su da pazopanib nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku kofeina (probni supstrat za CYP1A2), varfarina (probni supstrat za CYP2C9) ili omeprazola (probni supstrat za CYP2C19) u bolesnika oboljelih od raka. Nakon peroralne primjene dekstrometorfana (probni supstrat CYP2D6) pazopanib je rezultirao povećanjem prosječne vrijednosti od oko 30% za

6052312111122150596667445max AUC i C za midazolam (probni supstrat CYP3A4) i povećanje od 33% do 64% odnosa

koncentracija dekstrometorfana i dekstrofana u urinu. Istovremena primjena 800 mg pazopaniba jednom dnevno i 80 mg/m2 paklitaksela (supstrat CYP3A4 i CYP2C8) jednom tjedno rezultirala je prosječnim povećanjem AUC za paklitaksel od 26% i Cmax za paklitaksel od 31%.

Temeljem vrijednosti in vitro IC50 i Cmax in vivo u plazmi, metaboliti pazopaniba GSK1268992 i GSK1268997 mogu doprinijeti ukupnom inhibitornom učinku pazopaniba na BCRP. Nadalje, ne moţe se isključiti inhibicija BCRP-a i P-gp-a od strane pazopaniba u gastrointestinalnom traktu. Potreban je oprez pri istovremenoj primjeni pazopaniba i drugih peroralnih supstrata BCRP-a i P-gp-a.

In vitro, pazopanib je inhibirao humani organski anionski transportni polipeptid (OATP1B1). Ne moţe se isključiti mogućnost da pazopanib utječe na farmakokinetiku OATP1B1 supstrata (npr. statini, vidjeti „Učinak istodobne uporabe pazopaniba i simvastatina“ u nastavku).

In vitro, pazopanib je inhibitor enzima uridindifosfoglukuronil-transferaze 1A1 (UGT1A1). Aktivni metabolit irinotekana, SN-38, supstrat je za OATP1B1 i UGT1A1. Istodobna primjena pazopaniba u dozi od 400 mg jednom dnevno s cetuksimabom u dozi od 250 mg/m2 i irinotekanom u dozi od 150 mg/m2 rezultirala je povećanjem sistemske izloţenosti za SN-38 od pribliţno 20%. Pazopanib moţda ima veći utjecaj na SN-38 dispoziciju u ispitanika s UGT1A1*28 polimorfizmom u odnosu na ispitanike s divljim tipom alela. MeĎutim, UGT1A1 genotip nije uvijek prediktivan za učinak pazopaniba na SN-38 dispoziciju. Potreban je oprez kad se pazopanib primjenjuje istodobno sa supstratima UGT1A1.

Učinak istodobne uporabe pazopaniba i simvastatina

Istodobna primjena pazopaniba i simvastatina povećava incidenciju porasta vrijednosti ALT-a. Rezultati meta-analize koji su uključivali udruţene podatke iz kliničkih ispitivanja s pazopanibom pokazuju da je ALT >3 × GGN zabiljeţen u 126/895 (14%) bolesnika koji nisu uzimali statine u usporedbi s 11/41 (27%) bolesnika koji su istodobno uzimali simvastatin (p=0,038). Ukoliko bolesnik koji istodobno uzima simvastatin razvije porast vrijednosti ALT-a, slijedite smjernice za doziranje pazopaniba i ukinite simvastatin (vidjeti dio 4.4). Nadalje, potreban je oprez pri istodobnoj primjeni pazopaniba i drugih statina jer su nedostatni podaci kojima se procjenjuje njihov utjecaj na razine ALT-a. Ne moţe se isključiti da pazopanib moţe utjecati na farmakokinetiku drugih statina (npr. atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin).

Učinci hrane na pazopanib

Primjena pazopaniba uz obrok s puno ili malo masnoća rezultira pribliţno dvostrukim povećanjem vrijednosti AUC-a i Cmax-a. Stoga se pazopanib treba davati barem 1 sat prije ili 2 sata nakon obroka.

Lijekovi koji povisuju ţelučani pH

Istodobna primjena pazopaniba i esomeprazola smanjuje bioraspoloţivost pazopaniba za pribliţno 40% (AUC i Cmax) stoga treba izbjegavati istodobnu primjenu pazopaniba i lijekova koji povisuju ţelučani pH. Ako je istodobna primjena inhibitora protonske pumpe (IPP) medicinski nuţna, preporučuje se uzeti pazopanib bez hrane jednom dnevno, navečer, istodobno s inhibitorom protonske pumpe. Ako je istodobna primjena antagonista H2 receptora medicinski nuţna, pazopanib treba uzeti bez hrane najmanje 2 sata prije ili najmanje 10 sati nakon doze antagonista H2 receptora. Pazopanib treba uzeti najmanje 1 sat prije ili 2 sata nakon primjene antacida kratkog djelovanja. Preporuke kako istodobno primijeniti IPP i antagoniste H2 receptora temelje se na fiziološkim karakteristikama.

Trudnoća / Kontracepcija u muškaraca i ţena

Ne postoje adekvatni podaci o primjeni pazopaniba u trudnica. Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat mogući rizik za ljude.

6052312109041

Pazopanib se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako kliničko stanje ţene ne zahtijeva liječenje pazopanibom. Bolesnicama se treba objasniti moguća opasnost za fetus ako se pazopanib koristi tijekom trudnoće ili ako bolesnica tijekom liječenja pazopanibom ostane trudna.

Ţene reproduktivne dobi treba savjetovati da tijekom liječenja i najmanje 2 tjedna nakon posljednje doze pazopaniba koriste adekvatne metode kontracepcije i izbjegavaju trudnoću tijekom liječenja pazopanibom.

Muški bolesnici (uključujući one koji su imali vazektomiju) trebaju koristiti prezervative tijekom spolnog odnosa dok uzimaju pazopanib i najmanje 2 tjedna nakon posljednje doze pazopaniba kako bi se izbjegla potencijalna izloţenost lijeku trudnih partnerica ili ţenskih partnerica reproduktivnog potencijala.

Dojenje

Nije utvrĎena sigurna primjena pazopaniba tijekom dojenja. Nije poznato izlučuje li se pazopanib ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Ne postoje podaci o izlučivanju pazopaniba u ţivotinjsko mlijeko. Ne moţe se isključiti rizik za dijete koje siše. Treba prekinuti dojenje tijekom liječenja pazopanibom.

Plodnost

Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su da terapija pazopanibom moţe utjecati na mušku i ţensku plodnost (vidjeti dio 5.3).

Pazopanib Pharmascience ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Iz farmakologije pazopaniba ne mogu se predvidjeti štetni učinci na takve aktivnosti. Pri razmatranju bolesnikove sposobnosti provoĎenja aktivnosti koje zahtijevaju mogućnost rasuĎivanja te motoričke i kognitivne vještine treba imati na umu klinički status bolesnika i profil nuspojava pazopaniba. Bolesnici trebaju izbjegavati upravljanje vozilima i rad sa strojevima ako osjećaju omaglicu, umor ili slabost.

Saţetak sigurnosnog profila lijeka

Zdruţeni podaci iz ključnog ispitivanja RCC-a (VEG105192, n=290), produţetka ispitivanja (VEG107769, n=71) i pratećeg ispitivanja faze II (VEG102616, n=225), kao i randomiziranog, otvorenog ispitivanja neinferiornosti faze III s paralelnim skupinama (VEG108844, n=557) procijenjeni su u sveukupnoj procjeni sigurnosti i podnošljivosti pazopaniba (ukupno n=1149) u ispitanika s RCC-om (vidjeti dio 5.1).

Zdruţeni podaci iz ključnog ispitivanja STS-a (VEG110727, n=369) i pratećeg ispitivanja faze II (VEG20002, n=142) procijenjeni su u sveukupnoj procjeni sigurnosti i podnošljivosti pazopaniba (sveukupna populacija za procjenu sigurnosti n=382) u ispitanika sa STS-om (vidjeti dio 5.1).

Najvaţnije ozbiljne nuspojave zabiljeţene u ispitivanjima RCC-a i STS-a bile su tranzitorna ishemijska ataka, ishemijski moţdani udar, ishemija miokarda, infarkt miokarda i cerebralni infarkt, disfunkcija srca, perforacija i fistula u gastrointestinalnom traktu, produljenje QT intervala, torsade de pointes te plućno, gastrointestinalno i cerebralno krvarenje. Sve nuspojave zabiljeţene su u <1% liječenih bolesnika. Druge vaţne ozbiljne nuspojave zabiljeţene u ispitivanjima STS-a uključuju venske tromboembolijske dogaĎaje, disfunkciju lijeve klijetke i pneumotoraks.

DogaĎaji sa smrtnim ishodom za koje se smatralo da bi mogli biti povezani s pazopanibom uključivali

6052312111170su gastrointestinalno krvarenje, plućno krvarenje/hemoptizu, poremećaj funkcije jetre, perforaciju

10 07 - 03 - 2023

crijeva i ishemijski moţdani udar.

Najčešće nuspojave (koje je doţivjelo najmanje 10% bolesnika) bilo kojeg stupnja u ispitivanjima RCC-a i STS-a uključivale su: proljev, promjenu boje kose, hipopigmentaciju koţe, osip s ljuštenjem, hipertenziju, mučninu, glavobolju, slabost, anoreksiju, povraćanje, disgeuziju, stomatitis, smanjenje tjelesne teţine, bol, povišene razine alanin aminotransferaze i povišene razine aspartat aminotransferaze.

Nuspojave svih stupnjeva, koje su prijavljene u ispitanika s RCC-om i STS-om ili nakon stavljanja lijeka u promet, navedene su niţe prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava, učestalosti i stupnju teţine. Sljedeće dogovorene vrijednosti korištene su za klasifikaciju učestalosti: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); i nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

Kategorije su dodijeljene ovisno o apsolutnim učestalostima u podacima kliničkih ispitivanja. Nakon stavljanja lijeka u promet bili su takoĎer procijenjeni podaci o sigurnosti i podnošljivosti iz svih kliničkih ispitivanja s pazopanibom i iz spontanih prijava. U svakoj klasi organskog sustava nuspojave iste učestalosti predstavljene su u padajućem redoslijedu prema ozbiljnosti.

Tablični prikaz nuspojava

U kliničkim ispitivanjima procjenjivale su se doze pazopaniba do 2000 mg. Umor 3. stupnja (toksičnost koja ograničava dozu) primijećen je u 1 od 3 bolesnika koji su primali dozu od 2000 mg dnevno, a hipertenzija 3. stupnja u 1 od 3 bolesnika koji su primali dozu od 1000 mg dnevno.

Ne postoji specifični antidot za predoziranje pazopanibom i terapija predoziranja treba se sastojati od općih suportivnih mjera.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastični lijekovi, inhibitori protein kinaze, ostali inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01EX03

Mehanizam djelovanja

Pazopanib je lijek za peroralnu primjenu koji je snaţni višestruki inhibitor tirozin kinaze receptora vaskularnog endotelnog čimbenika rasta (VEGFR)-1, -2 i -3, receptora trombocitnog čimbenika rasta (PDGFR)-α i -β, odnosno receptora čimbenika matičnih stanica (c-KIT), s vrijednostima IC50 od 10, 30, 47, 71, 84 odnosno 74 nM. U pretkliničkim pokusima, pazopanib je ovisno o dozi u stanicama inhibirao autofosforilaciju induciranu ligandom VEGFR-2, c-Kit i PDGFR-β receptora. In vivo, pazopanib je u plućima miša inhibirao VEGF-induciranu VEGFR-2 fosforilaciju, angiogenezu u različitim ţivotinjskim modelima i rast multiplih ljudskih tumorskih ksenograftova u miševa.

Farmakogenomika

U farmakogenetičkoj metaanalizi podataka iz 31 kliničkog ispitivanja pazopaniba primijenjenog ili u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim lijekovima, ALT >5 × GGN (NCI CTC stupnja 3) pojavio se u 19% ispitanika nositelja alela HLA-B*57:01 i 10% ispitanika koji nisu nositelji tog alela. U ovom skupu podataka, 133/2235 (6%) bolesnika nosilo je alel HLA-B*57:01 (vidjeti dio 4.4).

Klinička ispitivanja

Karcinom bubrega (RCC)

Sigurnost primjene i djelotvornost pazopaniba u RCC-u procjenjivani su u randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom ispitivanju koje je bilo kontrolirano placebom. Bolesnici (N=435) s lokalno uznapredovalim i/ili metastazirajućim RCC-om randomizirani su u skupine za primanje pazopaniba u dozi od 800 mg jednom dnevno ili placeba. Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je procijeniti i usporediti dvije terapijske skupine prema preţivljenju bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), a glavna sekundarna mjera ishoda bilo je sveukupno preţivljenje (engl. overall survival, OS). Drugi su ciljevi bili procijeniti ukupnu stopu odgovora i trajanje odgovora.

Od ukupno 435 bolesnika u ovom ispitivanju 233 ih nije ranije primalo terapiju, a 202 bolesnika druge

6052312111206linije je ranije primilo jednu IL-2 ili INFα-baziranu terapiju. ECOG status je bio sličan izmeĎu grupa s

18 07 - 03 - 2023

pazopanibom i placebom (ECOG 0: 42% u odnosu na 41%, ECOG 1: 58% u odnosu na 59%). U većine su bolesnika MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre) / Motzer prognostički faktori bili povoljni (39%) ili osrednji (54%). Svi bolesnici imali su histološki karcinom svijetlih stanica (engl. clear cell) ili predominantno karcinom svijetlih stanica. Pribliţno je pola svih bolesnika imalo 3 ili više organa zahvaćenih bolešću, a kod većine bolesnika pluća (74%) i/ili limfni čvorovi (54%) bili su sijela metastaza na početku ispitivanja.

Sličan udio bolesnika u svakom kraku ispitivanja nije bio prethodno liječen ili je prethodno primao terapiju citokinima (53% i 47% u kraku s pazopanibom, 54% i 46% u kraku s placebom). U skupini ranije liječenih citokinima, većina (75%) je primala terapiju temeljenu na interferonu.

Sličan udio bolesnika u svakom kraku ispitivanja je imao raniju nefrektomiju (89% u kraku s pazopanibom i 88% u kraku s placebom) i/ili raniju radioterapiju (22% u kraku s pazopanibom i 15% u kraku s placebom).

Primarna analiza primarne mjere ishoda PFS temeljena je na neovisnoj radiološkoj evaluaciji bolesti za cijelu ispitivanu populaciju (bez ranije terapije i s ranijom terapijom citokinima).

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene jedne doze pazopaniba od 800 mg u bolesnika sa solidnim tumorima, nakon medijana od 3,5 sati (raspon od 1,0 do 11,9 sati) postignuta je maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) od pribliţno 19 ± 13 µg/ml i AUC0-∞ od pribliţno 650 ± 500 µg∙h/ml. Dnevno doziranje rezultira povećanjem AUC0-T od 1,23 do 4 puta.

Pri dozama pazopaniba iznad 800 mg nije bilo konzistentnog povećanja AUC ili Cmax.

Sistemska izloţenost pazopanibu se povećava pri uzimanju s hranom. Uzimanje pazopaniba s obrocima s puno ili malo masti rezultiralo je pribliţno dvostrukim povećanjem AUC i Cmax. Stoga pazopanib treba uzimati barem dva sata nakon obroka ili barem jedan sat prije obroka (vidjeti dio 4.2).

U usporedbi s primjenom cijele tablete, primjena 400 mg pazopaniba u obliku izmrvljene tablete povećala je AUC(0-72) za 46% i Cmax pribliţno 2 puta i smanjilo tmax za pribliţno 2 sata. Ti podaci ukazuju na to da se bioraspoloţivost i brzina peroralne apsorpcije pazopaniba povećava nakon primjene izmrvljene tablete u usporedbi s primjenom cijele tablete (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Vezanje pazopaniba za protein u ljudskoj plazmi in vivo bilo je veće od 99%, neovisno o koncentraciji u rasponu 10-100 μg/ml. Ispitivanja in vitro ukazuju na to da je pazopanib supstrat za P-gp i BCRP.

Biotransformacija

Rezultati ispitivanja in vitro pokazali su da je metabolizam pazopaniba primarno posredovan CYP3A4, s manjim doprinosima od CYP1A2 i CYP2C8. Četiri glavna metabolita pazopaniba zasluţna su za samo 6% izloţenosti u plazmi. Jedan od tih metabolita inhibira proliferaciju endotelnih stanica umbilikalne vene stimuliranih VEGF-om potentnošću sličnom pazopanibu, dok su ostali 10 do 20 puta manje aktivni. Stoga aktivnost pazopaniba uglavnom ovisi o izloţenosti nepromijenjenom pazopanibu.

Eliminacija

Pazopanib se sporo eliminira s prosječnim poluvijekom od 30,9 sati nakon uzimanja preporučene doze od 800 mg. Eliminacija je primarno putem stolice, dok na eliminaciju putem bubrega otpada <4% primijenjene doze.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Rezultati ukazuju na to da se manje od 4% peroralno primijenjene doze pazopaniba izlučuje urinom kao pazopanib i metaboliti. Rezultati populacijskog farmakokinetičkog modeliranja (podaci od ispitanika s inicijalnim vrijednostima klirensa kreatinina u rasponu od 30,8 ml/min do 150 ml/min) ukazuju na to da oštećenje bubrega vjerojatno nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku pazopaniba. U bolesnika s klirensom kreatinina iznad 30 ml/min nije potrebna prilagodba doze. Preporučuje se oprez u bolesnika s klirensom kreatinina ispod 30 ml/min jer ne postoje iskustva o primjeni pazopaniba u toj populaciji bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje jetre Blago

Nakon primjene 800 mg pazopaniba jednom dnevno medijani Cmax i AUC(0-24) u stanju dinamičke ravnoteţe za pazopanib u bolesnika s blagim poremećajem jetrenih parametara (definirani kao ili

6052312120331normalni bilirubin i bilo koji stupanj porasta vrijednosti ALT-a ili kao povećanje bilirubina do 1,5 ×

25 07 - 03 - 2023

gornje granice normale (GGN) neovisno o vrijednosti ALT-a) bile su slične medijanu u bolesnika s normalnom funkcijom jetre (vidjeti Tablicu 7). Preporučena doza pazopaniba u bolesnika s blagim poremećajem jetrenih testova je 800 mg jednom dnevno (vidjeti dio 4.2).

Umjereno

Najveća podnošljiva doza pazopaniba u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (definirano kao povećanje bilirubina >1,5 × do 3 × GGN neovisno o vrijednostima ALT-a) je 200 mg jednom dnevno. Nakon primjene 200 mg pazopaniba jednom dnevno u bolesnika s umjerenim poremećajem jetrene funkcije medijan vrijednosti Cmax odnosno AUC(0-24) u stanju dinamičke ravnoteţe je pribliţno 44% odnosno 39% odgovarajućih medijana vrijednosti nakon primjene 800 mg pazopaniba jednom dnevno u bolesnika s normalnom funkcijom jetre (vidjeti Tablicu 7).

Temeljem podataka o sigurnosti i podnošljivosti, dozu pazopaniba treba smanjiti na 200 mg jednom dnevno u osoba s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Teško

Medijan vrijednosti Cmax odnosno AUC(0-24) u stanju dinamičke ravnoteţe nakon primjene 200 mg pazopaniba jednom dnevno u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre iznosio je oko 18% odnosno 15% odgovarajućih medijana vrijednosti nakon primjene 800 mg pazopaniba jednom dnevno u bolesnika s normalnom funkcijom jetre. Temeljeno na smanjenoj izloţenosti i ograničenoj rezervi jetre pazopanib se ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (definirano kao ukupni bilirubin >3 × GGN neovisno o vrijednostima ALT-a) (vidjeti dio 4.2).

Neklinički profil sigurnosti primjene pazopaniba procjenjivan je u miševa, štakora, zečeva i majmuna. U ispitivanjima s ponovljenim dozama na glodavcima čini se da su učinci na različita tkiva (kost, zubi, baze noktiju, reproduktivni organi, hematološka tkiva, bubrezi i gušterača) povezani s farmakologijom inhibicije VEGFR-a i/ili poremećajem signalnih puteva VEGF-a, s najviše učinaka pri niţim razinama izloţenosti u plazmi od onih kliničkih. Drugi zabiljeţeni učinci uključuju gubitak tjelesne teţine, proljev i/ili morbiditete koji su bili sekundarni zbog lokalnih gastrointestinalnih učinaka uzrokovanih visokom lokalnom izloţenošću sluznice lijeku (u majmuna) ili farmakološkim učincima (u glodavaca). Proliferativne jetrene lezije (eozinofilni fokusi i adenomi) zabiljeţeni su u ţenskih miševa pri izloţenosti 2,5 puta većoj od one u ljudi prema AUC-u.

605231277364H A L U ispitivanjima juvenilne toksičnosti, kad su štakori dozirani od 9. do 14. dana nakon okota, pazopanib M E D

26 07 - 03 - 2023

je uzrokovao smrtnost i abnormalan rast/sazrijevanje organa bubrega, pluća, jetre i srca, pri dozi od pribliţno 0,1 puta kliničke izloţenosti na temelju AUC-a u odraslih ljudi. Kad su štakori dozirani od 21. do 62. dana nakon okota, toksikološki nalazi bili su slični onima u odraslih štakora pri sličnoj izloţenosti. Djeca su u povećanom riziku za učinak na kost i zube u usporedbi s odraslim ljudima jer su ove promjene, uključujući inhibiciju rasta (skraćeni udovi), krhke kosti i remodeliranje zuba, bile prisutne u mladih štakora pri ≥10 mg/kg/dan (jednako kao pribliţno 0,1-0,2 puta kliničke izloţenosti na temelju AUC-a u odraslih ljudi) (vidjeti dio 4.4).

Plodnost, reproduktivni i teratogeni učinci

Dokazano je da je pazopanib embriotoksičan i teratogen u štakora i zečeva pri izloţenosti koja je više od 300 puta manja od izloţenosti u ljudi (temeljem AUC-a). Učinci su uključivali smanjenje ţenske plodnosti, povećan gubitak ploda u pre- i postimplantacijskom razdoblju, ranu resorpciju, smrtnost embrija, smanjenje fetalne tjelesne mase i kardiovaskularne malformacije. U glodavaca je zabiljeţeno i smanjenje ţutih tijela, povećanje broja cisti i atrofija ovarija. U ispitivanju muške plodnosti u štakora nije bilo učinaka na parenje ili plodnost, ali zabiljeţene su smanjene teţine testisa i epididimisa kao i smanjenje brzine proizvodnje sperme, motilitet spermatozoida i smanjenje koncentracije sperme u epididimisu i testisima i to pri izloţenosti od 0,3 puta vrijednosti izloţenosti u ljudi temeljem AUC-a.

Genotoksičnost

Pazopanib nije uzrokovao genetička oštećenja pri testovima genotoksičnosti (Amesov test, test kromosomskih aberacija u humanim perifernim limfocitima i in vivo mikronukleusima štakora). Sintetički meĎuproizvod u proizvodnji pazopaniba, koji u malim količinama nalazimo i u završnom lijeku, u Amesovom testu nije bio mutagen, ali je bio genotoksičan u testu mišjeg limfoma i in vivo testu mikronukleusa miša.

Kancerogenost

U dvogodišnjim ispitivanjima kancerogenosti pazopaniba zabiljeţen je povećan broj adenoma jetre u miševa i adenokarcinoma duodenuma u štakora. Temeljeno na specifičnoj patogenezi u glodavaca i mehanizmu ovih nalaza, ne smatra se da predstavljaju povećan rizik kancerogenosti za bolesnike koji uzimaju pazopanib.

Pazopanib Pharmascience 200 mg filmom obloţene tablete

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična (E460) natrijev škroboglikolat, vrsta A povidon K30 (E1201) magnezijev stearat (E470b)

Ovojnica tablete hipromeloza (E464) titanijev dioksid (E171) makrogol 400 (E1521)

ţeljezov oksid, crveni (E172) polisorbat 80 (E433)

Pazopanib Pharmascience 400 mg filmom obloţene tablete

6052312111107

27 07 - 03 - 2023

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična (E460) natrijev škroboglikolat, vrsta A povidon K30 (E1201) magnezijev stearat (E470b)

Ovojnica tablete hipromeloza (E464) titanijev dioksid (E171) makrogol 400 (E1521) polisorbat 80 (E433)

Nije primjenjivo.

36 mjeseci

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Pazopanib Pharmascience 200 mg filmom obloţene tablete

30, 90, višestruko pakiranje s 90 (3 pakiranja od 30) filmom obloţenih tableta u bijeloj HDPE bočici s bijelim polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu.

30, 60, višestruko pakiranje sa 60 (2 pakiranja od 30), 90, višestruko pakiranje s 90 (3 pakiranja od 30) filmom obloţenih tableta u prozirnim Al-PVC/PE/PVDC blisterima.

30 × 1, 60 × 1, višestruko pakiranje s 60 × 1 (2 pakiranja od 30 × 1), 90 × 1, višestruko pakiranje s 90 × 1 (3 pakiranja od 30 × 1) filmom obloţenih tableta u prozirnim Al-PVC/PE/PVDC blisterima s jediničnom dozom.

Pazopanib Pharmascience 400 mg filmom obloţene tablete

30, 60 filmom obloţenih tableta u bijeloj HDPE bočici s polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu.

30, 60, višestruko pakiranje s 60 (2 pakiranja od 30), 90, višestruko pakiranje s 90 (3 pakiranja od 30) filmom obloţenih tableta u prozirnim Al-PVC/PE/PVDC blisterima.

30 × 1, 60 × 1, višestruko pakiranje s 60 × 1 (2 pakiranja od 30 × 1), 90 × 1, višestruko pakiranje s 90 × 1 (3 pakiranja od 30 × 1) filmom obloţenih tableta u prozirnim Al-PVC/PE/PVDC blisterima s jediničnom dozom.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Pazopanib Pharmascience spada u grupu lijekova koje nazivamo inhibitorima protein kinaze. Djeluje tako da sprečava aktivnost proteina koji su uključeni u rast i širenje stanica raka.

Pazopanib Pharmascience se u odraslih koristi za liječenje:

- karcinoma bubrega koji je uznapredovao ili se proširio na druge organe.

- određenih oblika sarkoma mekih tkiva, vrste raka koja zahvaća potporna tkiva u tijelu. Može se pojaviti u mišićima, krvnim žilama, masnom tkivu ili drugim tkivima koja potpomažu, okružuju i štite organe.

Nemojte uzimati Pazopanib Pharmascience

- ako ste alergični na pazopanib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). Ako smatrate da se to odnosi na Vas, provjerite sa svojim liječnikom.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete Pazopanib Pharmascience: - ako imate bolest srca.

- ako imate bolest jetre.

- ako ste doživjeli zatajenje srca ili srčani udar. - ako ste doživjeli kolaps pluća.

- ako ste imali probleme s krvarenjem, krvnim ugrušcima i suženjem arterija.

- ako ste imali tegobe sa želucem ili crijevima poput proboja (rupe) ili fistule (abnormalni prolazi koji se stvaraju između dijelova crijeva).

- ako imate probleme sa štitnjačom.

- ako imate probleme s funkcijom bubrega.

- ako imate ili ste imali aneurizmu (proširenje i slabljenje stijenke krvne žile) ili rascjep stijenke

krvne žile.

Recite svom liječniku ako se bilo što od ovoga odnosi na Vas. Vaš će liječnik odlučiti je li Pazopanib Pharmascience prikladan za Vas. Možda ćete trebati dodatne pretrage kako bi se provjerilo rade li Vaši bubrezi, srce i jetra kako treba.

Visok krvni tlak i Pazopanib Pharmascience

Pazopanib Pharmascience može povisiti Vaš krvni tlak. Vaš krvni tlak kontrolirat će se prije nego počnete uzimati Pazopanib Pharmascience i tijekom uzimanja ovog lijeka. Ako imate visok krvni tlak, dobit ćete lijekove za njegovo snižavanje.

- Recite svom liječniku ako imate visok krvni tlak.

Ako planirate ići na operaciju

Liječnik će Vam prestati davati Pazopanib Pharmascience najmanje 7 dana prije operacije jer može utjecati na zacjeljivanje rane. Nastavit ćete s terapijom nakon što rana dovoljno zacijeli.

Stanja o kojima trebate voditi računa

Pazopanib Pharmascience može pogoršati neka stanja ili izazvati ozbiljne nuspojave. Za vrijeme uzimanja lijeka Pazopanib Pharmascience morate pripaziti na određene simptome kako biste smanjili rizik bilo kakvog problema. Pogledajte dio 4.

Djeca i adolescenti

Pazopanib Pharmascience se ne preporučuje mlađima od 18 godina. Još nije poznato koliko dobro djeluje u ovoj dobnoj skupini. Nadalje, ne bi se smio koristiti u djece mlađe od 2 godine zbog sigurnosnih razloga.

Drugi lijekovi i Pazopanib Pharmascience

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. To uključuje i biljne lijekove te druge lijekove koje ste nabavili bez recepta.

Neki lijekovi mogu utjecati na to kako Pazopanib Pharmascience djeluje ili mogu povećati mogućnost pojave nuspojava. Pazopanib Pharmascience također može utjecati na djelovanje nekih drugih lijekova. To uključuje:

- klaritromicin, ketokonazol, itrakonazol, rifamicin, telitromicin, vorikonazol (koriste se za liječenje infekcija).

- atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir (koriste se za liječenje HIV-a). - nefazodon (koristi se za liječenje depresije).

- simvastatin i moguće drugi statini (koriste se za liječenje visoke razine kolesterola).

- lijekove koji smanjuju kiselinu u želucu. Vrsta lijeka koji uzimate kako biste smanjili želučanu kiselinu (npr. inhibitori protonske pumpe, H2 antagonisti ili antacidi) može utjecati na uzimanje lijeka Pazopanib Pharmascience. Savjetujte se sa svojim liječnikom ili medicinskom sestrom.

Ako uzimate bilo koji od ovih lijekova, recite to svom liječniku ili ljekarniku.

Pazopanib Pharmascience s hranom i pićem

Nemojte uzimati Pazopanib Pharmascience s hranom jer utječe na način apsorpcije lijeka. Uzmite ga najmanje dva sata nakon obroka ili jedan sat prije obroka (pogledajte dio 3).

Za vrijeme terapije lijekom Pazopanib Pharmascience nemojte piti sok od grejpa jer može povećati mogućnost pojave nuspojava.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Pazopanib Pharmascience se ne preporučuje u trudnoći. Nije poznat utjecaj lijeka Pazopanib Pharmascience tijekom trudnoće.

- Recite svom liječniku ako ste trudni ili planirate imati dijete.

- Da biste spriječili trudnoću za vrijeme i 2 tjedna nakon uzimanja lijeka Pazopanib Pharmascience, upotrebljavajte sigurne metode kontracepcije.

- Recite svom liječniku ako zatrudnite tijekom terapije lijekom Pazopanib Pharmascience.

Nemojte dojiti za vrijeme uzimanja lijeka Pazopanib Pharmascience. Nije poznato prelaze li sastojci lijeka Pazopanib Pharmascience u mlijeko. O ovome razgovarajte sa svojim liječnikom.

Muški bolesnici (uključujući one koji su imali vazektomiju) čije su partnerice ili trudne ili mogu zatrudnjeti (uključujući one koji koriste druge metode kontracepcije) trebaju koristiti prezervative tijekom spolnog odnosa dok uzimaju Pazopanib Pharmascience i najmanje 2 tjedna nakon posljednje doze.

Liječenje lijekom Pazopanib Pharmascience može utjecati na plodnost. Razgovarajte sa svojim liječnikom o ovome.

Upravljanje vozilima i strojevima

Pazopanib Pharmascience može uzrokovati nuspojave koje mogu utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.

- Izbjegavajte upravljanje vozilima i strojevima ako osjećate omaglicu, ako ste umorni ili slabi i ako Vam je razina energije niska.

Pazopanib Pharmascience sadrži natrij.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po filmom obloženoj tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Koliko lijeka uzeti

Pazopanib Pharmascience 200 mg filmom obložene tablete

Uobičajena doza je četiri Pazopanib Pharmascience 200 mg tablete (800 mg pazopaniba) uzete jednom dnevno. To je maksimalna dnevna doza. Ako osjetite nuspojave, liječnik će Vam možda morati smanjiti dozu.

Pazopanib Pharmascience 400 mg filmom obložene tablete

Uobičajena doza je dvije Pazopanib Pharmascience 400 mg tablete (800 mg pazopaniba) uzete jednom dnevno. To je maksimalna dnevna doza. Ako osjetite nuspojave, liječnik će Vam možda morati smanjiti dozu.

Kada uzimati lijek

Nemojte uzimati Pazopanib Pharmascience s hranom. Uzmite ga najmanje dva sata nakon obroka ili jedan sat prije obroka. Na primjer, možete ga uzeti dva sata nakon doručka ili jedan sat prije ručka. Uzimajte Pazopanib Pharmascience svaki dan u približno isto vrijeme.

Tablete progutajte cijele, s vodom, jednu po jednu. Nemojte lomiti ili mrviti tablete jer to utječe na način apsorpcije lijeka te može povećati mogućnost pojave nuspojava.

Ako uzmete više lijeka Pazopanib Pharmascience nego što ste trebali

Ako uzmete previše tableta, obratite se liječniku ili ljekarniku. Ako ste u mogućnosti, pokažite im pakiranje ili ovu uputu.

Ako ste zaboravili uzeti Pazopanib Pharmascience

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako bi nadoknadili zaboravljenu dozu. Samo uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

Nemojte prekidati uzimanje lijeka Pazopanib Pharmascience bez savjeta

Uzimajte Pazopanib Pharmascience toliko dugo dok Vam ga liječnik preporučuje. Nemojte ga prestati

uzimati ako Vam liječnik nije tako preporučio.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Moguće ozbiljne nuspojave

Oticanje mozga (sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije)

Pazopanib Pharmascience u rijetkim slučajevima može uzrokovati oticanje mozga, koje može biti opasno po život. Simptomi uključuju:

- gubitak sposobnosti govora - promjene vida

- napadaje - smetenost

- visok krvni tlak.

Prestanite uzimati Pazopanib Pharmascience i odmah potražite liječničku pomoć u slučaju pojave bilo kojeg od navedenih simptoma ili glavobolje praćene nekim od tih simptoma.

Hipertenzivna kriza (iznenadno i jako povećanje krvnog tlaka)

Pazopanib Pharmascience ponekad može uzrokovati iznenadno i jako povećanje krvnog tlaka. To se zove hipertenzivna kriza. Vaš liječnik će pratiti Vaš krvni tlak za vrijeme uzimanja lijeka Pazopanib Pharmascience. Znakovi i simptomi hipertenzivne krize mogu uključivati:

- jaku bol u prsnom košu - jaku glavobolju

- zamagljen vid - smetenost

- mučninu

- povraćanje

- tešku tjeskobu

- nedostatak zraka - napadaje

- nesvjesticu.

Prestanite uzimati Pazopanib Pharmascience i odmah potražite liječničku pomoć u slučaju razvoja hipertenzivne krize.

Srčane bolesti

Rizik od ovih nuspojava može biti veći u ljudi koji već imaju probleme sa srcem ili koji uzimaju druge lijekove. Za vrijeme uzimanja lijeka Pazopanib Pharmascience pratit će se pojave mogućih srčanih tegoba.

Disfunkcija srca/zatajenje srca, srčani udar

Pazopanib Pharmascience može utjecati na to koliko dobro Vaše srce pumpa ili može povećati vjerojatnost srčanog udara. Znakovi i simptomi uključuju:

- nepravilne ili brze otkucaje srca

- brzo lepršanje srčanih pretklijetki - nesvjesticu

- bol ili pritisak u prsnom košu

- bol u rukama, leđima, vratu ili čeljusti - nedostatak zraka

- oticanje nogu.

Odmah potražite liječničku pomoć u slučaju pojave bilo kojeg od navedenih simptoma.

Promjene srčanog ritma (produljenje QT intervala)

Pazopanib Pharmascience može utjecati na srčani ritam, što se kod nekih ljudi može razviti u

potencijalno ozbiljno stanje srca poznato kao torsade de pointes. Posljedica toga je vrlo brz srčani

ritam koji može uzrokovati iznenadan gubitak svijesti.

Recite svom liječniku ako primijetite bilo koje neuobičajene promjene u otkucajima srca, poput prebrzih ili presporih otkucaja srca.

Moždani udar

Pazopanib Pharmascience može povećati vjerojatnost moždanog udara. Znakovi i simptomi mogu uključivati:

- utrnulost ili slabost jedne strane tijela - otežan govor

- glavobolju - omaglicu.

Odmah potražite liječničku pomoć u slučaju pojave bilo kojeg od navedenih simptoma.

Krvarenje

Pazopanib Pharmascience može, iako je to manje česta nuspojava, uzrokovati teško krvarenje u probavnom sustavu (poput želuca, jednjaka, rektuma ili crijeva) ili u plućima, bubrezima, ustima, rodnici i mozgu.

Simptomi uključuju:

- krvave stolice ili crne stolice - krv u mokraći

- bol u želucu

- iskašljavanje ili povraćanje krvi.

Odmah potražite liječničku pomoć u slučaju pojave bilo kojeg od navedenih simptoma.

Proboj i fistula

Pazopanib Pharmascience može uzrokovati razdor (proboj) u Vašem želucu ili crijevnom zidu ili razvoj neuobičajenih spojeva između dva dijela Vašeg probavnog trakta (fistula). Znakovi i simptomi mogu uključivati:

- jaku bol u želucu

- mučninu i/ili povraćanje - vrućicu

- razvoj rupe (proboja) u želucu, crijevima ili zdjelici iz koje se oslobađa krvavi ili smrdljivi gnoj. Odmah potražite liječničku pomoć u slučaju pojave bilo kojeg od navedenih simptoma.

Problemi s jetrom

Pazopanib Pharmascience može uzrokovati probleme s Vašom jetrom koji se mogu razviti u ozbiljno stanje kao što je poremećaj funkcije jetre i zatajenje jetre, koje može imati smrtni ishod. Vaš liječnik će provjeravati Vaše jetrene enzime za vrijeme uzimanja lijeka Pazopanib Pharmascience. Znakovi da Vaša jetra možda ne radi ispravno mogu uključivati:

- pojavu žutila kože ili bjeloočnica (žutica) - tamnu mokraću

- umor

- mučninu

- povraćanje - gubitak teka

- bol u desnoj strani trbuha (abdomena) - lako stvaranje modrica.

Odmah potražite liječničku pomoć u slučaju pojave bilo kojeg od navedenih simptoma.

Krvni ugrušci

Duboka venska tromboza (DVT) i plućna embolija

Pazopanib Pharmascience može uzrokovati krvne ugruške u Vašim venama, osobito u nogama (duboka venska tromboza ili DVT), koji mogu otići u Vaša pluća (plućna embolija). Znakovi i simptomi mogu uključivati:

- oštru bol u prsnom košu - nedostatak zraka

- ubrzano disanje

- bol u nozi

- oticanje ruku i šaka ili nogu i stopala.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

Pazopanib Pharmascience može uzrokovati krvne ugruške u malim krvnim žilama u bubrezima i mozgu koji su praćeni smanjenim brojem crvenih krvnih stanica i stanica uključenih u zgrušavanje krvi (trombotička mikroangiopatija, TMA). Znakovi i simptomi mogu uključivati:

- lako stvaranje modrica - visok krvni tlak

- vrućicu

- smetenost

- omamljenost - napadaje

- smanjeno izlučivanje mokraće.

Odmah potražite liječničku pomoć u slučaju pojave bilo kojeg od navedenih simptoma.

Sindrom lize tumora

Pazopanib Pharmascience može uzrokovati ubrzano raspadanje stanica raka što rezultira sindromom lize tumora, koji u nekih ljudi može imati smrtni ishod. Simptomi mogu uključivati nepravilne otkucaje srca, napadaje, smetenost, grčeve u mišićima ili smanjenje izlučivanja mokraće. Odmah potražite liječničku pomoć u slučaju pojave bilo kojeg od navedenih simptoma.

Infekcije

Postoji mogućnost da infekcije koje se jave za vrijeme uzimanja lijeka Pazopanib Pharmascience postanu ozbiljne. Simptomi infekcija mogu uključivati:

- vrućicu

- simptome nalik gripi kao što su kašalj, umor i bolovi u tijelu koji ne prolaze - nedostatak zraka i/ili piskanje

- bol prilikom mokrenja

- posjekotine, ogrebotine ili rane koje su crvene, tople, otečene ili bolne.

Odmah potražite liječničku pomoć u slučaju pojave bilo kojeg od navedenih simptoma.

Upala pluća

U rijetkim slučajevima Pazopanib Pharmascience može uzrokovati upalu pluća (intersticijsku bolest pluća, pneumonitis), koja u nekih osoba može imati smrtni ishod. Simptomi uključuju nedostatak zraka ili kašalj koji ne prolazi. Za vrijeme uzimanja lijeka Pazopanib Pharmascience pratit će se pojave bilo kakvih plućnih problema.

Odmah potražite liječničku pomoć u slučaju pojave bilo kojeg od navedenih simptoma.

Problemi sa štitnjačom

Pazopanib Pharmascience može sniziti količinu hormona štitnjače koju Vaše tijelo proizvodi. To može rezultirati povećanjem tjelesne težine i umorom. Za vrijeme uzimanja lijeka Pazopanib Pharmascience kontrolirat će se razina hormona štitnjače.

Recite svom liječniku ako primijetite značajno povećanje tjelesne težine ili umor.

Zamagljen ili oslabljen vid

Pazopanib Pharmascience može uzrokovati odvajanje ili razdor ovojnice na stražnjem dijelu oka (odvajanje ili razdor mrežnice). To može rezultirati zamagljenim ili oslabljenim vidom.

Recite svom liječniku ako primijetite bilo kakvu promjenu u svom vidu.

Moguće nuspojave (uključujući moguće ozbiljne nuspojave pod odgovarajućom skupinom učestalosti).

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

- visok krvni tlak - proljev

- mučnina ili povraćanje

- bol u trbuhu - gubitak teka

- gubitak tjelesne težine

- poremećaj ili gubitak okusa - bolna usta

- glavobolja

- bol uzrokovana tumorom

- gubitak energije, osjećaj slabosti ili umora - promjene boje kose

- neuobičajen gubitak kose ili njeno prorjeđivanje - gubitak kožnog pigmenta

- kožni osip koji može uključivati ljuštenje kože - crvenilo i oticanje dlanova ruku ili tabana.

Recite svom liječniku ili ljekarniku ako bilo koja od ovih nuspojava počne predstavljati problem.

Vrlo često se mogu pokazati u pretragama krvi ili mokraće: - povišenje jetrenih enzima

- sniženje razine albumina u krvi - proteini u mokraći

- sniženje broja trombocita (stanica koje pomažu u zgrušavanju krvi) - sniženje broja bijelih krvnih stanica.

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba): - probavne smetnje, nadutost, vjetrovi

- krvarenje iz nosa

- suha usta ili ranice u ustima - infekcije

- neuobičajena pospanost - otežano spavanje

- bol u prsnom košu, nedostatak zraka, bol u nozi i oticanje nogu/stopala. Ovo mogu biti znakovi krvnih ugrušaka u Vašem tijelu (tromboembolija). Ako se ugrušak otkine, mogao bi stići do pluća, a to može biti životno ugrožavajuće ili čak smrtonosno.

- srce postaje manje učinkovito u pumpanju krvi po tijelu (disfunkcija srca) - usporeni otkucaji srca

- krvarenje u ustima, iz rektuma ili u plućima - omaglica

- zamućen vid

- navale vrućine

- oticanje izazvano nakupljanjem tekućine u licu, rukama, gležnjevima, stopalima ili očnim kapcima

- trnci, slabost ili utrnulost šaka, ruku, nogu ili stopala - poremećaji kože, crvenilo, svrbež, suha koža

- poremećaji noktiju

- osjećaj peckanja, bockanja, svrbeži ili trnaca - osjet hladnoće uz drhtavicu

- pojačano znojenje - dehidracija

- bol u mišićima, zglobovima, tetivama ili prsnom košu, grčenje mišića - promuklost

- nedostatak zraka - kašalj

- iskašljavanje krvi - štucanje

- stanje kad pluća kolabiraju, a zrak ostane zaglavljen u prostoru između pluća i prsa, često uzrokujući nedostatak zraka (pneumotoraks).

Recite svom liječniku ili ljekarniku ako bilo koja od ovih nuspojava počne predstavljati problem.

Često se mogu pokazati u pretragama krvi ili mokraće: - nedovoljno aktivna štitnjača

- poremećaj funkcije jetre

- povišenje razine bilirubina (tvari koju proizvodi jetra)

- povišenje razine lipaze (enzima koji sudjeluje u probavi)

- povišenje razine kreatinina (tvari koja se proizvodi u mišićima)

- promjene razina drugih različitih spojeva/enzima u krvi. Vaš će Vas liječnik obavijestiti o nalazima krvnih pretraga.

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba): - moždani udar

- privremeno smanjenje dotoka krvi u mozak (prolazni napadaj nalik moždanom udaru) - prekid opskrbe krvlju jednog dijela srca ili srčani udar (infarkt miokarda)

- djelomični prekid opskrbe krvlju jednog dijela srca (ishemija miokarda)

- krvni ugrušci praćeni smanjenim brojem crvenih krvnih stanica i stanica uključenih u zgrušavanje krvi (trombotička mikroangiopatija, TMA). Oni mogu naštetiti organima poput mozga i bubrega.

- povećanje broja crvenih krvnih stanica

- iznenadan nedostatak zraka, osobito u kombinaciji s oštrom boli u prsnom košu i/ili ubrzanim disanjem (plućna embolija)

- jako krvarenje u probavnom sustavu (poput želuca, jednjaka ili crijeva) ili bubrezima, rodnici i mozgu

- poremećaj srčanog ritma (produljenje QT intervala) - rupa (proboj) u želucu ili crijevima

- abnormalni prolazi koji se stvaraju između dijelova crijeva (fistule) - jake ili neredovite menstruacije

- iznenadno naglo povećanje krvnog tlaka (hipertenzivna kriza) - upala gušterače (pankreatitis)

- upala jetre, nedovoljan rad jetre ili oštećenje jetre - pojava žutila kože ili bjeloočnica (žutica)

- upala ovojnice trbušne šupljine (peritonitis) - curenje iz nosa

- osip koji može svrbjeti ili biti upaljen (ravne ili izdignute mrlje ili mjehuri) - učestale stolice

- povećana osjetljivost kože na sunčevu svjetlost - smanjen osjet, osobito kože

- rana na koži koja ne zacjeljuje (kožni ulkus).

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba): - upala pluća (pneumonitis)

- proširenje i slabljenje stijenke krvne žile ili rascjep stijenke krvne žile (aneurizme i disekcije arterije).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podatka): - sindrom lize tumora zbog ubrzanog raspadanja stanica raka

- zatajenje jetre.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na bočici ili blisteru i na kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Pazopanib Pharmascience sadrži

Pazopanib Pharmascience 200 mg filmom obložene tablete

- Djelatna tvar je pazopanib (u obliku pazopanibklorida). Jedna filmom obložena tableta sadrži 200 mg pazopaniba.

- Drugi sastojci su:

Jezgra tablete: mikrokristalična celuloza (E460), natrijev škroboglikolat (vrsta A), povidon K30 (E1201), magnezijev stearat (E470b).

Ovojnica tablete: hipromeloza (E464), titanijev dioksid (E171), makrogol 400 (E1521), crveni željezov oksid (E172), polisorbat 80 (E433).

Pazopanib Pharmascience 400 mg filmom obložene tablete

- Djelatna tvar je pazopanib (u obliku pazopanibklorida). Jedna filmom obložena tableta sadrži 400 mg pazopaniba.

- Drugi sastojci su:

Jezgra tablete: mikrokristalična celuloza (E460), natrijev škroboglikolat (vrsta A), povidon K30 (E1201), magnezijev stearat (E470b).

Ovojnica tablete: hipromeloza (E464), titanijev dioksid (E171), makrogol 400 (E1521), polisorbat 80 (E433).

Kako Pazopanib Pharmascience izgleda i sadržaj pakiranja

Pazopanib Pharmascience 200 mg filmom obložene tablete

Pazopanib Pharmascience 200 mg filmom obložene tablete su ružičaste tablete oblika kapsule, s oznakom „200“ na jednoj strani, približnih dimenzija 14,3 mm × 5,7 mm.

Pakirane su u bijele bočice (HDPE) sa zatvaračem sigurnim za djecu koje sadrže 30, 90, višestruko pakiranje s 90 (3 pakiranja od 30) tableta.

Pakirane su u prozirne Al-PVC/PE/PVDC blistere koji sadrže 30, 60, višestruko pakiranje s 60 (2 pakiranja od 30), 90, višestruko pakiranje s 90 (3 pakiranja od 30) tableta.

Pakirane su u prozirne Al-PVC/PE/PVDC blistere s jediničnom dozom koji sadrže 30 × 1, 60 × 1, višestruko pakiranje s 60 × 1 (2 pakiranja od 30 × 1), 90 × 1, višestruko pakiranje s 90 × 1 (3 pakiranja od 30 × 1) tableta.

Pazopanib Pharmascience 400 mg filmom obložene tablete

Pazopanib Pharmascience 400 mg filmom obložene tablete su bijele tablete oblika kapsule, s oznakom „400“ na jednoj strani, približnih dimenzija 18,0 mm × 7,1 mm.

Pakirane su u bijele bočice (HDPE) sa zatvaračem sigurnim za djecu koje sadrže 30 ili 60 tableta. Pakirane su u prozirne Al-PVC/PE/PVDC blistere koji sadrže 30, 60, višestruko pakiranje s 60 (2 pakiranja od 30), 90, višestruko pakiranje s 90 (3 pakiranja od 30) tableta.

Pakirane su u prozirne Al-PVC/PE/PVDC blistere s jediničnom dozom koji sadrže 30 × 1, 60 × 1, višestruko pakiranje s 60 × 1 (2 pakiranja od 30 × 1), 90 × 1, višestruko pakiranje s 90 × 1 (3 pakiranja od 30 × 1) tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet PHARMASCIENCE INTERNATIONAL LIMITED Lampousas 1

1095 Nicosia Cipar

ProizvoĎač Remedica Ltd

Aharnon Street, Limassol Industrial Estate 3056 Limassol

Cipar

PharOS MT Ltd.

HF62X, Hal Far Industrial Estate Birzebbugia BBG3000

Malta

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku PHOENIX Farmacija d.o.o.

Ozaljska 95 10 000 Zagreb

Tel: 015588297

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim

nazivima:

Bugarska:

Hrvatska: Poljska: Slovenija:

pazopanib Pharmascience 200 mg, 400mg filmirani tabletki

Pazopanib Pharmascience 200 mg, 400mg filmom obložene tablete Pazopanib Pharmascience

Pazopanib Pharmascience 200 mg, 400 mg filmsko obložene tablete

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u siječnju 2022.