Paxlovid*

Paxlovid je indiciran za liječenje koronavirusne bolesti 2019 (COVID-19) u odraslih osoba kojima nije potrebna nadomjesna terapija kisikom i koji imaju povećan rizik od razvoja teškog oblika bolesti COVID-19 (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Preporučena doza je 300 mg nirmatrelvira (dvije tablete od 150 mg) zajedno sa 100 mg ritonavira (jedna tableta od 100 mg), primijenjeno peroralno svakih 12 sati tijekom 5 dana. Paxlovid treba primijeniti što je prije moguće nakon postavljanja dijagnoze bolesti COVID-19 i unutar 5 dana od pojave simptoma. Preporučuje se provođenje cjelokupnog 5-dnevnog ciklusa liječenja čak i ako je bolesniku potrebna hospitalizacija zbog teškog ili kritičnog oblika bolesti COVID-19 nakon početka liječenja ovim lijekom.

2

Ako bolesnik propusti dozu i primijeti unutar 8 sati od vremena kada se obično uzima, bolesnik je treba uzeti što je prije moguće i nastaviti s normalnim rasporedom doziranja. Ako bolesnik propusti dozu lijeka, a prošlo je više od 8 sati od vremena kada se obično uzima, bolesnik ne smije uzeti propuštenu dozu i umjesto nje treba uzeti sljedeću dozu u redovno vrijeme prema rasporedu. Bolesnik ne smije uzeti dvostruku dozu kako bi nadoknadio zaboravljenu dozu.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR] ≥ 60 do < 90 ml/min). U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR ≥ 30 do < 60 ml/min) ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min, uključujući bolesnike u završnom stadiju bubrežne bolesti [engl. end-stage renal disease, ESRD] na hemodijalizi) dozu treba smanjiti kako je prikazano u tablici 1 kako bi se izbjegla prekomjerna izloženost. Liječenje treba primijeniti u približno isto vrijeme svaki dan tijekom 5 dana. Na dane kada su bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega podvrgnuti hemodijalizi, dozu treba primijeniti nakon hemodijalize (vidjeti dio 5.2).

Tablica 1:Preporučena doza i režim doziranja za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega

905256-2519779Funkcija bubregaDani liječenjaDoza i učestalost primjene dozeUmjereno oštećenje funkcije bubrega(eGFR ≥ 30 do < 60 ml/min)1. – 5. dan150 mg nirmatrelvira (jedna tableta od 150 mg) i 100 mg ritonavira (jedna tableta od 100 mg) svakih 12 satiTeško oštećenje funkcije bubrega(eGFR < 30 ml/min) uključujući slučajeve u kojima je potrebna hemodijaliza1. dan2. – 5. dan300 mg nirmatrelvira (dvije tablete od 150 mg) i 100 mg ritonavira (jedna tableta od 100 mg) jedanput150 mg nirmatrelvira (jedna tableta od 150 mg) i 100 mg ritonavira (jedna tableta od 100 mg) jedanput dnevnoKratica: eGFR = procijenjena brzina glomerularne filtracije.

827532-18501Posebno upozorenje za bolesnike s UMJERENIM oštećenjem funkcije bubrega

Blister s dnevnom dozom sadrži dva odvojena dijela od kojih svaki sadrži dvije tablete nirmatrelvira i jednu tabletu ritonavira, što odgovara dnevnoj primjeni kod standardne doze.

Stoga je bolesnike s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega potrebno upozoriti na činjenicu da oni trebaju uzimati samo jednu tabletu nirmatrelvira s tabletom ritonavira svakih 12 sati.

824484-15453Posebno upozorenje za bolesnike s TEŠKIM oštećenjem funkcije bubrega

Dostupan je blister s dnevnom dozom, posebno namijenjen bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije bubrega, koji sadrži dvije tablete nirmatrelvira i jednu tabletu ritonavira za primjenu jedanput 1. dana te jednu tabletu nirmatrelvira i jednu tabletu ritonavira za primjenu jedanput dnevno od 2. do 5. dana.

Oštećenje funkcije jetre

8991601310Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim (Child Pugh stadij A) ili umjerenim (Child Pugh stadij B) oštećenjem funkcije jetre. Lijek Paxlovid ne smije se primjenjivati u bolesnika s teškim (Child Pugh stadij C) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Istodobna terapija režimom koji sadrži ritonavir ili kobicistat

Nije potrebna prilagodba doze. Bolesnici s dijagnozom infekcije virusom humane imunodeficijencije (engl. human immunodeficiency virus, HIV) ili virusom hepatitisa C (HCV), koji primaju režim terapije koji sadrži ritonavir ili kobicistat, trebaju nastaviti sa svojim liječenjem kako je indicirano.

3

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Paxlovid u bolesnika u dobi do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Nirmatrelvir se mora istodobno primijeniti s ritonavirom. Ako se nirmatrelvir ne primijeni pravilno, istodobno s ritonavirom, to će dovesti do razina te djelatne tvari u plazmi koje neće biti dostatne za postizanje željenog terapijskog učinka.

Ovaj lijek se može uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2). Tablete treba progutati cijele, a ne žvakati ih, lomiti ili drobiti, budući da nema trenutno dostupnih podataka o takvom načinu primjene.

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Popis lijekova naveden u nastavku služi kao informacija i ne smatra se sveobuhvatnim popisom svih mogućih lijekova koji su kontraindicirani s lijekom Paxlovid.

Lijekovi čiji klirens uvelike ovisi o enzimu CYP3A i čije su povišene koncentracije u plazmi povezane s ozbiljnim i/ili životno opasnim reakcijama.

Antagonist alfa1-adrenoreceptora: alfuzozin Lijek protiv angine pektoris: ranolazin

Antiaritmici: dronedaron, propafenon, kinidin Lijekovi protiv raka: neratinib, venetoklaks

Lijek za liječenje gihta: kolhicin Antihistaminici: terfenadin

Antipsihotici/neuroleptici: lurasidon, pimozid, kvetiapin Lijekovi za benignu hiperplaziju prostate: silodozin

Kardiovaskularni lijekovi: eplerenon, ivabradin

Derivati ergota: dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin Lijek za gastrointestinalnu pokretljivost: cisaprid

Imunosupresivi: voklosporin Hipolipemici:

oInhibitori HMG-CoA reduktaze: lovastatin, simvastatin

oInhibitor mikrosomalnog proteina za prijenos triglicerida: lomitapid Lijekovi protiv migrene: eletriptan

Antagonisti mineralokortikoidnih receptora: finerenon Neuropsihijatrijski lijekovi: kariprazin

Antagonisti opioida: naloksegol

Inhibitori enzima PDE5: avanafil, sildenafil, tadalafil, vardenafil

Sedativi/hipnotici: klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, oralni midazolam i triazolam

Antagonisti receptora vazopresina: tolvaptan

Lijekovi koji su snažni induktori enzima CYP3A jer značajno smanjene koncentracije nirmatrelvira/ritonavira u plazmi mogu biti povezane s mogućim gubitkom virološkog odgovora i mogućom rezistencijom.

Antibiotici: rifampicin, rifapentin

Lijekovi protiv raka: apalutamid, enzalutamid

4

Antikonvulzivi: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, primidon

Pojačivači transmembranskog regulatora provodljivosti u cističnoj fibrozi: lumakaftor/ivakaftor

Biljni pripravci: gospina trava (Hypericum perforatum)

S primjenom lijeka Paxlovid ne može se započeti odmah nakon prekida primjene induktora enzima CYP3A4 zbog odgođenog prestanka djelovanja nedavno obustavljenog induktora enzima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Potrebno je razmotriti multidisciplinarni pristup (npr. uključivanje liječnika i specijalista kliničke farmakologije) pri određivanju odgovarajućeg vremena uvođenja lijeka Paxlovid, uzimajući u obzir odgođeni prestanak djelovanja nedavno obustavljenog induktora enzima CYP3A i potrebu početka liječenja lijekom Paxlovid unutar 5 dana od pojave simptoma.

Rizik od ozbiljnih nuspojava zbog interakcija s drugim lijekovima

Upravljanje interakcijom lijekova u visokorizičnih bolesnika s bolešću COVID-19 koji uzimaju više lijekova istodobno može biti složeno i zahtijevati potpuno razumijevanje prirode i značaja interakcije sa svim istodobno primijenjenim lijekovima. U nekih bolesnika treba razmotriti multidisciplinarni pristup (npr. uključivanje liječnika i specijalista kliničke farmakologije) pri upravljanju interakcijom lijekova, osobito ako su privremeno obustavljeni istodobno primijenjeni lijekovi, ako je njihova doza smanjena ili ako je potrebno praćenje nuspojava.

Učinci lijeka Paxlovid na druge lijekove

Uvođenje lijeka Paxlovid, inhibitora enzima CYP3A, u bolesnika koji primaju lijekove koji se metaboliziraju putem enzima CYP3A ili uvođenje lijekova koji se metaboliziraju putem enzima CYP3A u bolesnika koji već primaju lijek Paxlovid može u plazmi povećati koncentracije lijekova koji se metaboliziraju putem enzima CYP3A (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena lijeka Paxlovid s inhibitorima kalcineurina i mTOR inhibitorima

Potrebno je multidisciplinarno savjetovanje (npr. skupine koja uključuje liječnike, specijaliste za imunosupresivnu terapiju i/ili specijaliste kliničke farmakologije) kako bi se riješila složenost istodobne primjene pažljivim i redovitim praćenjem koncentracije imunosupresiva u krvi i prilagodbom doze imunosupresiva u skladu s najnovijim smjernicama (vidjeti dio 4.5).

Učinci drugih lijekova na lijek Paxlovid

Uvođenje lijekova koji inhibiraju ili induciraju enzim CYP3A može povećati odnosno smanjiti koncentracije lijeka Paxlovid.

Te interakcije mogu dovesti do:

klinički značajnih nuspojava s teškim, za život opasnim ili smrtonosnim događajima uslijed većih izloženosti istodobno primijenjenim lijekovima.

klinički značajnih nuspojava uslijed većih izloženosti lijeku Paxlovid.

gubitka terapijskog učinka lijeka Paxlovid i mogućeg razvoja virusne rezistencije.

Vidjeti tablicu 2 za lijekove koji su kontraindicirani za istodobnu primjenu s nirmatrelvirom/ritonavirom i za potencijalno značajne interakcije s drugim lijekovima (vidjeti dio 4.5). Potrebno je uzeti u obzir potencijal za interakcije s drugim lijekovima prije i tijekom terapije lijekom Paxlovid; istodobno primijenjene lijekove treba procijeniti tijekom terapije lijekom Paxlovid, a bolesnika pratiti radi moguće pojave nuspojava povezanih s istodobno primijenjenim lijekovima.

5

Reakcije preosjetljivosti

Kod primjene lijeka Paxlovid prijavljene su anafilaksija, reakcije preosjetljivosti i ozbiljne kožne reakcije (uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu i Stevens-Johnsonov sindrom) (vidjeti dio 4.8). Ako se pojave znakovi i simptomi klinički značajne reakcije preosjetljivosti ili anafilaksije, odmah prekinite primjenu ovog lijeka i uvedite odgovarajuće lijekove i/ili potporno liječenje.

Teško oštećenje funkcije jetre

Nema dostupnih farmakokinetičkih i kliničkih podataka u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre. Stoga se ovaj lijek ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Hepatotoksičnost

U bolesnika koji su primali ritonavir došlo je do porasta jetrenih transaminaza, pojave kliničkog hepatitisa i žutice. Stoga je potreban oprez kod primjene ovog lijeka u bolesnika s postojećim bolestima jetre, poremećajima u razinama jetrenih enzima ili hepatitisom.

Povećanje krvnog tlaka

Tijekom liječenja lijekom Paxlovid prijavljeni su slučajevi hipertenzije, koji uglavnom nisu bili ozbiljni i bili su prolazni. Posebnu pozornost, uključujući redovito praćenje krvnog tlaka, potrebno je obratiti na starije bolesnike jer su oni izloženi većem riziku od razvoja ozbiljnih komplikacija hipertenzije.

Rizik od razvoja rezistencije HIV-1

1656588-2090Budući da se nirmatrelvir istodobno primjenjuje s ritonavirom, može doći do rizika da HIV-1 razvije rezistenciju na inhibitore proteaze HIV-a u osoba s nekontroliranom ili nedijagnosticiranom infekcijom virusom HIV-1.

Pomoćne tvari

8991601351Laktoza

Tablete nirmatrelvira sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

899160970Natrij

Jedna tableta nirmatrelvira, kao i jedna tableta ritonavira, sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Učinak drugih lijekova na lijek Paxlovid

Nirmatrelvir i ritonavir su supstrati enzima CYP3A.

8808721138Istodobna primjena lijeka Paxlovid s lijekovima koji induciraju enzim CYP3A može smanjiti koncentracije nirmatrelvira i ritonavira u plazmi i smanjiti terapijski učinak lijeka Paxlovid.

Istodobna primjena lijeka Paxlovid s lijekovima koji inhibiraju enzim CYP3A4 može povećati koncentracije nirmatrelvira i ritonavira u plazmi.

6

Učinci lijeka Paxlovid na druge lijekove

Lijekovi supstrati enzima CYP3A4

8808721410Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) je snažan inhibitor enzima CYP3A i u plazmi povećava koncentracije lijekova koji se primarno metaboliziraju putem enzima CYP3A. Stoga je kontraindicirana istodobna primjena nirmatrelvira/ritonavira s lijekovima čiji klirens uvelike ovisi o enzimu CYP3A i kod kojih su povećane koncentracije u plazmi povezane s ozbiljnim i/ili životno opasnim događajima (vidjeti tablicu 2). Istodobna primjena drugih supstrata enzima CYP3A4 koja može dovesti do potencijalno značajne interakcije (vidjeti tablicu 2) može se uzeti u obzir samo ako korist nadilazi rizik.

Lijekovi supstrati enzima CYP2D6

8808721029Na temelju in vitro ispitivanja ritonavir ima visok afinitet za nekoliko izooblika citokroma P450 (CYP) i može inhibirati oksidaciju sljedećim redoslijedom: CYP3A4 > CYP2D6. Istodobna primjena lijeka Paxlovid sa supstratima enzima CYP2D6 može povećati koncentraciju supstrata enzima CYP2D6.

Lijekovi supstrati P-glikoproteina

Paxlovid ujedno ima visok afinitet za P-glikoprotein (P-gp) i inhibira taj prijenosnik te je stoga potreban oprez kod njihove istodobne primjene u liječenju. Potrebno je pomno nadzirati sigurnost i djelotvornost primjene te se u skladu s tim može prilagoditi smanjenje doze ili izbjeći istodobna primjena.

Paxlovid može inducirati glukuronidaciju i oksidaciju putem enzima CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 čime povećava biotransformaciju nekih lijekova koji se metaboliziraju tim putevima i može dovesti do smanjene sistemske izloženosti takvim lijekovima, što može smanjiti ili skratiti njihov terapijski učinak.

Na temelju in vitro ispitivanja, postoji mogućnost da nirmatrelvir inhibira MDR1 i OATP1B1 u klinički značajnim koncentracijama.

Posebna ispitivanja interakcije lijekova provedena s lijekom Paxlovid pokazala su da su interakcije lijekova prvenstveno izazvane primjenom ritonavira. Stoga se interakcije lijekova povezane s primjenom ritonavira odnose i na primjenu lijeka Paxlovid.

Popis lijekova naveden u tablici 2 služi kao informacija i ne smatra se sveobuhvatnim popisom svih mogućih lijekova koji su kontraindicirani ili mogu stupiti u interakciju s nirmatrelvirom/ritonavirom.

7

Tablica 2: Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

880872-158878Kratice: ALT = alanin-aminotransferaza; AUC (engl. area under the curve) = površina ispod krivulje * Rezultati ispitivanja interakcija lijekova provedenih s lijekom Paxlovid (vidjeti dio 5.2).

Žene reproduktivne dobi

Ograničeni su podaci o primjeni lijeka Paxlovid u trudnica koji bi ukazali na rizik od štetnih razvojnih ishoda povezanih s lijekom. Žene reproduktivne dobi trebaju izbjegavati trudnoću tijekom liječenja ovim lijekom i kao mjeru opreza tijekom 7 dana nakon završetka liječenja.

4402836322987Primjena ritonavira može smanjiti djelotvornost kombiniranih hormonskih kontraceptiva. Bolesnicama koje koriste kombinirane hormonske kontraceptive treba savjetovati da koriste učinkovitu zamjensku kontracepcijsku metodu ili dodatnu mehaničku metodu kontracepcije tijekom liječenja ovim lijekom i dok ne prođe jedan menstrualni ciklus nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.5).

Trudnoća

Podaci o primjeni lijeka Paxlovid u trudnica su ograničeni.

880872-1978Podaci o primjeni nirmatrelvira u životinja pokazali su razvojnu toksičnost u kunića (smanjena težina fetusa), ali ne i u štakora (vidjeti dio 5.3).

8808721450Veliki broj žena izloženih ritonaviru tijekom trudnoće ne ukazuje na povećanje stope urođenih mana u usporedbi sa stopama zabilježenim u sustavima za praćenje urođenih mana na temelju populacije.

Podaci o primjeni ritonavira u životinja pokazali su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Primjena lijeka Paxlovid nije preporučena tijekom trudnoće ni u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju osim u slučaju kada kliničko stanje zahtijeva liječenje ovim lijekom.

Dojenje

Nirmatrelvir i ritonavir se izlučuju u majčino mlijeko (vidjeti dio 5.2).

Nema dostupnih podataka o učincima nirmatrelvira i ritonavira na dojeno novorođenče/dojenče niti na stvaranje mlijeka. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja i kao mjeru opreza tijekom 48 sati nakon završetka liječenja.

24

Plodnost

Nema podataka o učinku lijeka Paxlovid (nirmatrelvir i ritonavir) ili samog ritonavira na plodnost ljudi. Ni nirmatrelvir ni ritonavir, ispitani odvojeno, nisu imali učinak na plodnost štakora (vidjeti dio 5.3).

Očekuje se da lijek Paxlovid neće imati utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

8991601451Najčešće nuspojave prijavljene tijekom liječenja lijekom Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir

300 mg/100 mg) bile su disgeuzija (4,6 %), proljev (3,0 %), glavobolja (1,2 %) i povraćanje (1,2 %).

Tablični popis nuspojava

Sigurnosni profil lijeka temelji se na nuspojavama prijavljenim tijekom kliničkih ispitivanja i putem spontanog prijavljivanja.

Nuspojave su navedene niže, u tablici 3, prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost nuspojava definirana je na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 3: Nuspojave lijeka Paxlovid

899160-2642788Klasifikacija organskih sustavaKategorija učestalostiNuspojavePoremećaji imunološkog sustavaManje čestoPreosjetljivostRijetkoAnafilaksijaPoremećaji živčanog sustava ČestoDisgeuzija, glavoboljaKrvožilni poremećajiManje čestoHipertenzijaPoremećaji probavnog sustava Često Manje čestoProljev, povraćanje, mučnina Bol u abdomenuPoremećaji kože i potkožnog tkivaManje čestoOsip*RijetkoToksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, svrbež*Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkivaManje često Mialgija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjeneRijetkoMalaksalost* Navedene nuspojave su ujedno manifestacije reakcije preosjetljivosti.

Opis odabranih nuspojava

Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega

Na temelju ograničenih podataka dobivenih iz otvorenog ispitivanja faze 1, sigurnosni profil lijeka Paxlovid u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, uključujući one ispitanike kojima je bila potrebna hemodijaliza, podudarao se sa sigurnosnim profilom zabilježenim u kliničkim ispitivanjima.

25

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5862828322974899160484518Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u .

Liječenje predoziranja lijekom Paxlovid treba obuhvaćati opće suportivne mjere, uključujući praćenje vitalnih znakova i nadziranje kliničkog statusa bolesnika. Ne postoji specifičan antidot za predoziranje ovim lijekom.

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje sistemskih virusnih infekcija, inhibitori proteaze, ATK oznaka: J05AE30.

Mehanizam djelovanja

Nirmatrelvir je peptidomimetički inhibitor glavne proteaze virusa SARS-CoV-2 (Mpro), koja se naziva i proteaza nalik 3C proteazi (engl. 3C-like protease, 3CLpro) ili proteaza nsp5. Inhibicija Mpro proteaze virusa SARS-CoV-2 onemogućuje proteinu obrađivanje prekursora poliproteina što dovodi do sprječavanja virusne replikacije.

Ritonavir inhibira metabolizam nirmatrelvira posredovan enzimom CYP3A te time dovodi do povećanih koncentracija nirmatrelvira u plazmi.

Antivirusna aktivnost

Nirmatrelvir je pokazao antivirusnu aktivnost protiv SARS-CoV-2 infekcije diferenciranih normalnih bronhijalnih epitelnih (dNHBE) stanica u ljudi, primarne plućne alveolarne epitelne stanične linije u ljudi (EC50 vrijednost od 61,8 nM i EC90 vrijednost od 181 nM) nakon 3 dana izloženosti lijeku.

Antivirusna aktivnost nirmatrelvira protiv podvarijanata omikrona BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1, XBB.1.5, EG.5 i JN.1 procijenjena je u stanicama Vero E6-TMPRSS2 u prisutnosti inhibitora P-gp-a. Nirmatrelvir je imao medijan vrijednosti EC50 od 88 nM (raspon: 39 – 146 nM) protiv podvarijanata omikrona, što je značilo promjenu vrijednosti EC50 od ≤ 1,8 puta u odnosu na izolat USA-WA1/2020.

Uz to, antivirusna aktivnost nirmatrelvira protiv varijanata virusa SARS CoV 2 alfa, beta, gama, delta, lambda, mi i omikron BA.1 procijenjena je u Vero E6 P-gp „knockout“ stanicama. Nirmatrelvir je imao medijan vrijednosti EC50 od 25 nM (raspon: 16 – 141 nM). Varijanta beta bila je najmanje osjetljiva ispitivana varijanta, uz promjenu vrijednosti EC50 od 3,7 puta u odnosu na USA-WA1/2020. Druge varijante su imale promjene vrijednosti EC50 od ≤ 1,1 puta u odnosu na USA-WA1/2020.

Antivirusna rezistencija u staničnim kulturama i biokemijskim testovima

Utvrđena je prisutnost ostataka glavne proteaze (Mpro) virusa SARS-CoV-2, potencijalno povezanih s rezistencijom na nirmatrelvir, primjenom različitih metoda, uključujući selekciju rezistencije virusa SARS-CoV-2, testiranje rekombinantnih virusa SARS-CoV-2 sa supstitucijama na Mpro i biokemijske testove s rekombinantnim Mpro virusa SARS-CoV-2 koji sadrži supstitucije aminokiselina. Tablica 4 prikazuje supstitucije na Mpro i kombinacije supstitucija na Mpro koje su opažene u virusu

SARS-CoV-2 izoliranom nakon primjene nirmatrelvira u staničnoj kulturi. Navedene su pojedine supstitucije na Mpro, bez obzira na to jesu li se pojavile same ili u kombinaciji s drugim supstitucijama

26

na Mpro. Važno je napomenuti da se supstitucije na Mpro S301P i T304I preklapaju s pozicijama P6 i P3 mjesta cijepanja nsp5/nsp6 koje se nalazi na C-terminalnom kraju Mpro. Supstitucije na drugim mjestima cijepanja Mpro nisu bile povezane s rezistencijom na nirmatrelvir u staničnoj kulturi. Nije poznat klinički značaj navedenih supstitucija.

899160331434Tablica 4: Supstitucije aminokiselina Mpro virusa SARS-CoV-2 izoliranog nakon primjene nirmatrelvira u staničnoj kulturi (s promjenom u EC50 od > 5 puta)

S144A (2,2 – 5,3), E166V (25 – 288), P252L (5,9), T304I (1,4 – 5,5), T21I+S144A (9,4), T21I+E166V (83), T21I+A173V (3,1-8,9), T21I+T304I (3,0 – 7,9), L50F+E166V (34 – 175), L50F+T304I (5,9), F140L+A173V (10,1), A173V+T304I (20,2), T21+L50F+A193P+S301P (28,8), T21I+S144A+T304I (27,8), T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28,5), T21I+A173V+T304I (15), L50F+F140L+L167F+T304I (54,7)

Većina utvrđenih jednostrukih i neke dvostruke supstitucije aminokiselina Mpro koje su smanjile osjetljivost virusa SARS-CoV-2 na nirmatrelvir dovele su do pomaka u vrijednosti EC50 od < 5 puta u usporedbi s divljim tipom virusa SARS-CoV-2. U pravilu su trostruke i neke dvostruke supstitucije aminokiselina Mpro dovele do promjena u vrijednosti EC50 > 5 puta u usporedbi s divljim tipom. Nije još u potpunosti jasan klinički značaj navedenih supstitucija.

Povratno virusno opterećenje

Povrati virusne RNA u nosu nakon liječenja opaženi su 10. i/ili 14. dana u podskupini primatelja lijeka Paxlovid i placeba u ispitivanju EPIC-HR, bez obzira na simptome bolesti COVID-19. Do incidencije povrata virusa u ispitivanju EPIC-HR došlo je i kod sudionika liječenih lijekom Paxlovid i sudionika koji nisu liječeni (placebo), ali u brojčano većoj incidenciji u skupini koja je primala lijek Paxlovid (6,3 % naspram 4,2 %). Povrat virusa i ponovna pojava simptoma bolesti COVID-19 nisu bili povezani s progresijom do teže bolesti uključujući hospitalizaciju, smrt ili pojavu rezistencije.

Klinička djelotvornost

Djelotvornost primjene lijeka Paxlovid temelji se na interim analizi i potpornoj konačnoj analizi EPIC-HR-a, randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog ispitivanja faze 2/3 provedenog u nehospitaliziranih, simptomatskih odraslih sudionika s laboratorijski potvrđenom dijagnozom infekcije virusom SARS-CoV-2. Bolesnici koji su ispunjavali uvjete za uključivanje u

ispitivanje bili su u dobi od 18 godina i stariji s najmanje 1 od sljedećih čimbenika rizika za progresiju do teškog oblika bolesti: dijabetes, pretilost (indeks tjelesne mase, ITM > 25 kg/m2), kronična plućna bolest (uključujući astmu), kronična bolest bubrega, trenutni pušač, imunosupresivna bolest ili imunosupresivno liječenje, kardiovaskularna bolest, hipertenzija, bolest srpastih stanica, neurorazvojni poremećaji, aktivni rak, medicinski povezana tehnička ovisnost ili su bili u dobi od 60 godina i stariji bez obzira na popratne bolesti. U ispitivanje su bili uključeni sudionici u kojih su se simptomi bolesti COVID-19 pojavili u roku od ≤ 5 dana. Ispitivanje je isključilo osobe s prethodnom infekcijom bolešću COVID-19 u anamnezi ili cijepljene protiv bolesti COVID-19.

Sudionici su bili randomizirani (1:1) kako bi peroralno primali lijek Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg) ili placebo svakih 12 sati tijekom 5 dana. Mjera primarnog ishoda djelotvornosti bio je udio sudionika s hospitalizacijom povezanom s bolešću COVID-19 ili smrću bilo kojeg uzroka do 28. dana. Analiza je provedena na skupu za analizu podataka modificirane populacije s namjerom liječenja (engl. modified intent-to-treat, mITT) (svi liječeni sudionici s pojavom simptoma u roku

od ≤ 3 dana koji na početku ispitivanja nisu primili niti se očekivalo da će primiti liječenje protiv bolesti COVID-19 terapijskim monoklonskim protutijelima), skupu za analizu podataka mITT1 (svi liječeni sudionici s pojavom simptoma u roku od ≤ 5 dana koji na početku ispitivanja nisu primili niti se očekivalo da će primiti liječenje protiv bolesti COVID-19 terapijskim monoklonskim protutijelima) i skupu za analizu podataka mITT2 (svi liječeni sudionici s pojavom simptoma u roku od ≤ 5 dana).

Ukupno je 2113 sudionika bilo randomizirano kako bi primali bilo lijek Paxlovid ili placebo. Na početku ispitivanja je srednja vrijednost dobi bila 45 godina te je 12 % sudionika bilo u dobi od

65 godina i starijih (3 % je bilo u dobi od 75 godina i stariji); bilo je 51 % muškaraca; 71 % pripadnika

27

bijele rase, 4 % pripadnika crne rase ili Afroamerikanaca, 15 % je bilo osoba azijskog porijekla, a 41 % je bilo hispanskog ili latinoameričkog porijekla; 67 % sudionika je imalo pojavu simptoma

≤ 3 dana prije početka primjene ispitivane terapije; 80 % njih je imalo ITM > 25 kg/m2 (36 % je imalo ITM > 30 kg/m2); 11 % je imalo dijabetes melitus; manje od 1% ispitivane populacije imalo je imunodeficijenciju, 49 % sudionika je bilo serološki negativno na početku ispitivanja, dok je 49 % njih bilo serološki pozitivno. Srednja vrijednost (SD) početnog virusnog opterećenja iznosila je

4,71 log10 kopija/ml (2,89); početno virusno opterećenje je u 27 % sudionika

iznosilo > 10^7 (kopija/ml); 6,0 % sudionika je primilo ili se očekivalo da će primiti liječenje protiv bolesti COVID-19 terapijskim monoklonskim protutijelima u vrijeme randomizacije te su bili isključeni iz analiza mITT i mITT1. Primarna varijanta SARS-CoV-2 u obje skupine bila je delta (99 %), uglavnom klada 21J.

Početne demografske značajke i značajke bolesti bile su izjednačene između skupine koja je primala lijek Paxlovid i skupine koja je primala placebo.

Određivanje primarne djelotvornosti temeljeno je na planiranoj interim analizi 754 sudionika u mITT populaciji. Procijenjeno smanjenje rizika iznosilo je -6,5 % s neprilagođenim 95 %-tnim CI

(-9,3 %, -3,7 %), dok je 95 %-tni CI prilagođen za višestrukost bio (-10,92 %; -2,09 %). Dvostrana p-vrijednost bila je < 0,0001, s dvostranom razinom značajnosti od 0,002.

Tablica 5 navodi rezultate mjere primarnog ishoda u analizi populacije mITT1 za cjelokupni skup podataka na završetku ispitivanja.

Tablica 5: Rezultati djelotvornosti u nehospitaliziranih odraslih osoba s bolešću COVID-19 koji su primili dozu u roku od 5 dana od pojave simptoma, ali nisu primili liječenje protiv bolesti COVID-19 monoklonskim protutijelima na početku ispitivanja (skup za analizu podataka mITT1)

Kratice: CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; COVID-19 = bolest uzrokovana koronavirusom 2019; mITT1 (engl. modified intent-to-treat 1) = modificirana populacija s namjerom liječenja 1 (svi sudionici s najmanje 1 posjetom nakon početka do 28. dana, nasumično raspodijeljeni u skupinu koja je primala ispitivani lijek, koji su uzeli najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka i na početku ispitivanja nisu primili niti se očekivalo da će primiti terapijsko liječenje bolesti COVID-19 monoklonskim protutijelima te su bili liječeni ≤ 5 dana nakon pojave simptoma

bolesti COVID-19)

a. Procijenjeni kumulativni udio hospitaliziranih sudionika ili procijenjeni smrtni slučajevi do 28. dana izračunati su za svaku ispitivanu skupinu primjenom Kaplan-Meierove metode pri čemu su sudionici bez hospitalizacije i statusa smrti do 28. dana cenzurirani kada je ispitivanje bilo prekinuto.

b. Skup podataka za analizu ažuriran je nakon post-hoc uklanjanja podataka za 133 sudionika zbog problema u kakvoći vezano uz dobru kliničku praksu (engl. good clinical practice, GCP)

Procijenjeno smanjenje rizika iznosilo je -6,1 % s 95 %-tnim CI (-8,2 %, -4,1 %) kod sudionika koji su primili dozu unutar 3 dana od pojave simptoma i -4,6 % s 95 %-tnim CI (-7,4 %, -1,8 %) u mITT1 podskupini sudionika koji su primili dozu > 3 dana od pojave simptoma.

Dosljedni rezultati zabilježeni su u populacijama za konačnu analizu mITT i mITT2. Ukupno je 1318 sudionika uključeno u populaciju za analizu mITT. Stope događaja iznosile su 5/671 (0,75 %) u skupini liječenoj lijekom Paxlovid i 44/647 (6,80 %) u skupini koja je primala placebo.

28

Tablica 6: Progresija bolesti COVID-19 (hospitalizacija ili smrt) do 28. dana u simptomatskih odraslih osoba koje su izložene povećanom riziku od progresije do teškog oblika bolesti; skup za analizu mITT144866541215263

Kratice: CI = interval pouzdanosti; COVID-19 = bolest uzrokovana koronavirusom 2019;

mITT1 = modificirana populacija s namjerom liječenja 1 (svi sudionici koji su bili nasumično raspodijeljeni u skupinu koja je primala ispitivani lijek i primili najmanje 1 dozu ispitanog lijeka, na početku ispitivanja nisu liječili niti se očekivalo da će liječiti bolest COVID-19 terapijskim monoklonskim protutijelima te su bili liječeni ≤ 5 dana nakon pojave simptoma bolesti COVID-19).

Seropozitivnost je bila utvrđena ako su rezultati bili pozitivni u serološkom imunotestu specifičnim za protutijela domaćina na bilo S ili N virusne proteine.

Prikazana je razlika među udjelima u 2 ispitivane skupine i njezin 95 %-tni interval pouzdanosti temeljen na normalnoj aproksimaciji podataka.

a.Hospitalizacija povezana s bolešću COVID-19 ili smrt zbog bilo kojeg uzroka.

899160162684Rezultati djelotvornosti za mITT1 bili su dosljedni u svim podskupinama sudionika, uključujući dob (≥ 65 godina) i ITM (ITM > 25 i ITM > 30) i dijabetes.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Paxlovid u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju bolesti COVID-19 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetika nirmatrelvira/ritonavira je ispitana na zdravim sudionicima i sudionicima s blagom do umjerenom bolešću COVID-19.

Ritonavir se primjenjuje s nirmatrelvirom kao farmakokinetički pojačivač što dovodi do većih sistemskih koncentracija i duljeg poluvijeka nirmatrelvira.

Čini se da je kod ponavljane doze nirmatrelvira/ritonavira od 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg i 500 mg/100 mg primijenjene dvaput dnevno povećanje sistemske izloženosti u stanju dinamičke

ravnoteže manje od onog proporcionalnog dozi. Višekratno doziranje tijekom 10 dana dovelo je do stanja dinamičke ravnoteže 2. dana s približno dvostrukom akumulacijom. Sistemske izloženosti 5. dana bile su slične onima zabilježenim 10. dana za sve doze.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene jednokratne doze nirmatrelvira/ritonavira od 300 mg/100 mg geometrijska srednja vrijednost Cmax i AUCinf u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 2,21 µg/ml odnosno

29

23,01 µg*hr/ml za nirmatrelvir. Medijan vremena do Cmax (Tmax) iznosio je 3,00 sati. Aritmetička srednja vrijednost terminalnog poluvijeka eliminacije iznosila je 6,1 sati.

Nakon peroralne primjene jednokratne doze nirmatrelvira/ritonavira od 300 mg/100 mg geometrijska srednja vrijednost Cmax i vrijednost AUCinf iznosile su 0,36 µg/ml odnosno 3,60 µg*hr/ml za ritonavir. Medijan vremena do Cmax (Tmax) iznosio je 3,98 sati. Aritmetička srednja vrijednost terminalnog poluvijeka eliminacije iznosila je 6,1 sat.

Učinak hrane na peroralnu apsorpciju

Doziranje uz obrok s velikim udjelom masti je povećalo izloženost nirmatrelviru (povećanje srednje vrijednosti Cmax od približno 61 % i povećanje srednje vrijednosti AUClast od 20 %) u odnosu na stanje natašte nakon primjene tableta od 300 mg nirmatrelvira (2 × 150 mg)/100 mg ritonavira.

Distribucija

Vezanje nirmatrelvira za proteine u ljudskoj plazmi iznosi približno 69 %.

Vezanje ritonavira za proteine u ljudskoj plazmi iznosi približno 98 – 99 %.

Biotransformacija

In vitro ispitivanja koja ocjenjuju nirmatrelvir bez istodobno primijenjenog ritonavira ukazuju na to da se nirmatrelvir primarno metabolizira putem citokroma P450 (CYP) 3A4. Međutim, primjena nirmatrelvira s ritonavirom inhibira metabolizam nirmatrelvira. U plazmi je jedini opaženi entitet povezan s lijekom bio nepromijenjen nirmatrelvir. Manji oksidativni metaboliti opaženi su u stolici i urinu.

In vitro ispitivanja koja koriste mikrosome ljudske jetre dokazala su da je CYP3A glavni izooblik uključen u metabolizam ritonavira, iako enzim CYP2D6 također doprinosi stvaranju oksidativnog metabolita M-2.

Eliminacija

Primarni put eliminacije nirmatrelvira kada se primjenjuje s ritonavirom bio je izlučivanje nepromijenjenog lijeka putem bubrega. Približno 49,6 % odnosno 35,3 % primijenjene doze nirmatrelvira od 300 mg pronađeno je u stolici i urinu. Nirmatrelvir je bio prevladavajući entitet povezan s lijekom, s malim količinama metabolita nastalim iz reakcija hidrolize u izlučevinama. U plazmi je jedini entitet povezan s lijekom koji se mogao kvantificirati bio nepromijenjeni nirmatrelvir.

Ispitivanja u ljudi s radioaktivno označenim ritonavirom dokazala su da se eliminacija ritonavira primarno provodi putem hepatobilijarnog sustava; približno 86 % radioaktivno označenog spoja pronađeno je u stolici, a očekuje se da je dio njega neapsorbirani ritonavir.

Posebne populacije

Dob i spol

Farmakokinetika nirmatrelvira/ritonavira na temelju dobi i spola nije procijenjena.

Rasne ili etničke skupine

Sistemska izloženost u japanskih sudionika bila je numerički niža, ali ne klinički značajno različita od one zabilježene u sudionika sa Zapada.

Oštećenje funkcije bubrega

U usporedbi sa zdravim kontrolnim ispitanicima bez oštećenja funkcije bubrega, vrijednosti Cmax i AUC nirmatrelvira u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega bile su 30 % odnosno 24 % veće, u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega bile su 38 % odnosno 87 % veće, dok su u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega bile 48 % odnosno 204 % veće.

30

Teško oštećenje funkcije bubrega uključujući slučajeve u kojima je potrebna hemodijaliza Farmakokinetika nirmatrelvira procijenjena je u ispitanika s blagom do umjerenom bolešću

COVID-19 i teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min), na hemodijalizi (n = 12) ili bez hemodijalize (n = 2), nakon primjene 300 mg/100 mg nirmatrelvira/ritonavira jedanput 1. dana, nakon čega je slijedila doza od 150 mg/100 mg nirmatrelvira/ritonavira jedanput dnevno od 2. do 5. dana za ukupno 5 doza.

Tijekom 4-satnog postupka hemodijalize približno se 6,9 % doze nirmatrelvira uklonilo dijalizom. Klirens hemodijalizom iznosio je 1,83 l/h.

Simulacije temeljene na modelu populacijske farmakokinetike pokazale su da je u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega primjena 300 mg/100 mg nirmatrelvira/ritonavira jedanput 1. dana, nakon čega je slijedila doza od 150 mg/100 mg nirmatrelvira/ritonavira jedanput dnevno

od 2. do 5. dana, dovela do izloženosti 1. dana i u stanju dinamičke ravnoteže (na temelju AUC0-24 i Cmax) koje su bile usporedive s izloženostima zabilježenima u ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom koji su primali 300 mg/100 mg nirmatrelvira/ritonavira dvaput dnevno tijekom 5 dana.

Oštećenje funkcije jetre

U usporedbi sa zdravim kontrolnim bolesnicima bez oštećenja funkcije jetre, farmakokinetika nirmatrelvira u sudionika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije se značajno razlikovala. Prilagođeni omjer geometrijske srednje vrijednosti (90 %-tni CI) AUCinf i Cmax nirmatrelvira, uspoređujući umjereno oštećenje funkcije jetre (ispitani) s normalnom funkcijom jetre (referentni), iznosio je 98,78 % (70,65 %; 138,12 %) odnosno 101,96 % (74,20 %; 140,11 %).

Nirmatrelvir/ritonavir nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Dojilje

Nakon 3 doze nirmatrelvira/ritonavira od 300 mg/100 mg primjenjene dvaput dnevno u 8 zdravih dojilja, uz visokokaloričan obrok s velikim udjelom masti, i nirmatrelvir i ritonavir izlučeni su u majčino mlijeko. Procijenjeni omjeri mlijeko/plazma za Cmax i AUC bili su 0,27 i 0,26 za nirmatrelvir te 0,06 i 0,07 za ritonavir.

Ispitivanja interakcija provedena s nirmatrelvirom/ritonavirom

CYP3A4 je najviše doprinio oksidativnom metabolizmu nirmatrelvira kada je nirmatrelvir ispitan sam u mikrosomima ljudske jetre. Ritonavir je inhibitor enzima CYP3A i u plazmi povećava koncentracije nirmatrelvira i drugih lijekova koji se primarno metaboliziraju putem enzima CYP3A. Unatoč tomu što se istodobno primjenjuje s ritonavirom kao farmakokinetički pojačivač, postoji potencijal da snažni inhibitori i induktori promijene farmakokinetiku nirmatrelvira.

8808721338Nirmatrelvir reverzibilno ne inhibira enzime CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 ili CYP1A2 in vitro pri klinički značajnim koncentracijama. Rezultati in vitro ispitivanja pokazali su da nirmatrelvir može biti induktor enzima CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9. Nije poznat klinički značaj navedenog. Na temelju in vitro podataka nirmatrelvir ima nizak potencijal za inhibiciju

BCRP-a (engl. breast cancer resistance protein), MATE1 (engl. multidrug and toxin compound extrusion protein 1), MATE2K, OAT1 (engl. organic anion transporter 1), OAT3, OATP1B3 i OCT1 (engl. organic cation transporter 1) i OCT2. Postoji potencijal nirmatrelvira za inhibiciju proteina višestruke rezistencije na lijekove (engl. multi-drug resistance protein, MDR)1i OATP1B1 pri klinički značajnim koncentracijama.

Učinak na farmakokinetiku nirmatrelvira/ritonavira procijenjen je uz pomoć itrakonazola (inhibitor enzima CYP3A) i karbamazepina (induktor enzima CYP3A). Ispitani/referentni omjeri prilagođenih geometrijskih srednjih vrijednosti za AUCinf i Cmax vrijednosti nirmatrelvira iznosili su 44,50 % odnosno 56,82 % nakon istodobne primjene nirmatrelvira/ritonavira u dozi od 300 mg/100 mg s višekratnim peroralnim dozama karbamazepina. Ispitani/referentni omjeri prilagođenih geometrijskih srednjih vrijednosti za AUCtau i Cmax vrijednosti nirmatrelvira iznosili su 138,82 % odnosno 118,57 %

31

kada se nirmatrelvir/ritonavir istodobno primjenjivao s višekratnim dozama itrakonazola, u usporedbi sa samostalnom primjenom nirmatrelvira/ritonavira.

Učinak nirmatrelvira/ritonavira na druge lijekove procijenjen je uz pomoć midazolama (supstrat enzima CYP3A), dabigatrana (supstrat P-gpa) i rosuvastatina (supstrat prijenosnika OATP1B1). Ispitani/referentni omjeri prilagođenih geometrijskih srednjih vrijednosti za AUCinf i Cmax vrijednosti midazolama iznosili su 1430,02 % odnosno 368,33 % kada se midazolam istodobno primjenjivao s višekratnim dozama nirmatrelvira/ritonavira, u usporedbi sa samostalnom primjenom midazolama. Ispitani/referentni omjeri prilagođenih geometrijskih srednjih vrijednosti za AUCinf i Cmax vrijednosti dabigatrana iznosili su 194,47 % odnosno 233,06 % nakon primjene dabigatrana s višekratnim dozama nirmatrelvira/ritonavira, u usporedbi sa samostalnom primjenom dabigatrana. Ispitani/referentni omjeri prilagođenih geometrijskih srednjih vrijednosti za AUCinf i Cmax vrijednosti rosuvastatina iznosili su 131,18 % odnosno 212,44 %, nakon primjene rosuvastatina s višekratnim dozama nirmatrelvira/ritonavira, u usporedbi sa samostalnom primjenom rosuvastatina.

Nisu provedena neklinička ispitivanja sigurnosti primjene nirmatrelvira u kombinaciji s ritonavirom.

Nirmatrelvir

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti nisu ukazala na rizik zbog primjene nirmatrelvira. Nisu opaženi štetni učinci u ispitivanjima plodnosti, embrio-fetalnog razvoja, ili prenatalnog i postnatalnog razvoja na štakorima. Ispitivanja na gravidnim kunićima pokazala su štetno smanjenje tjelesne težine fetusa, u odsutnosti značajne toksičnosti u majke. Procijenjeno je da je sistemska izloženost (AUC24) u kunića kod najviše doze bez štetnog učinka na tjelesnu težinu fetusa bila približno 3 puta veća od izloženosti u ljudi kod primjene preporučene terapijske doze lijeka Paxlovid.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti s nirmatrelvirom.

Ritonavir

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza ritonavira u životinja utvrdila su glavne ciljne organe: jetru, mrežnicu, štitnjaču i bubreg. Jetrene promjene su obuhvaćale hepatocelularne, bilijarne i fagocitne elemente te su bile praćene povećanjima razina jetrenih enzima. Hiperplazija pigmentnog epitela mrežnice i degeneracija mrežnice opažene su u svim ispitivanjima na glodavcima provedenim s ritonavirom, ali nisu opažene u pasa. Ultrastrukturni dokazi ukazuju na to da navedene promjene na mrežnici mogu biti posljedica fosfolipidoze. Međutim, klinička ispitivanja nisu otkrila dokaze očnih promjena izazvanih lijekom u ljudi. Sve promjene na štitnjači bile su reverzibilne nakon prekida primjene ritonavira. Kliničke pretrage u ljudi nisu otkrile klinički značajne promjene u testovima funkcije štitnjače.

U štakora su zabilježene promjene na bubrezima, uključujući degeneraciju tubula, kroničnu upalu i proteinuriju, te se smatraju pripisivim spontanoj bolesti specifičnoj za pojedinu vrstu. Osim toga, u kliničkim ispitivanjima nisu zabilježene klinički značajne abnormalnosti na bubrezima.

Ispitivanja genotoksičnosti nisu ukazala na rizik uzrokovan primjenom ritonavira. Dugoročna ispitivanja kancerogenosti s ritonavirom na miševima i štakorima otkrila su tumorigeni potencijal specifičan za te vrste, ali se smatra da nemaju značaj za ljude. Ritonavir nije imao učinak na plodnost štakora. Razvojna toksičnost opažena u štakora (smrtnost embrija, smanjena težina fetusa i odgođena osifikacija te visceralne promjene, uključujući zakašnjelo spuštanje testisa) pojavljivala se uglavnom pri dozi toksičnoj za majku. Razvojna toksičnost u kunića (smrtnost embrija, smanjena veličina legla i smanjena težina fetusa) pojavljivala se uglavnom pri dozi toksičnoj za majku.

32

Filmom obložene tablete nirmatrelvira

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična laktoza hidrat karmelozanatrij, umrežena silicijev dioksid, koloidni natrijev stearilfumarat

Film-ovojnica hidroksipropilmetilceluloza (E464) titanijev dioksid (E171) makrogol/polietilenglikol (E1521) željezov oksid, crveni (E172)

Filmom obložene tablete ritonavira

880872161344Jezgra tablete kopovidon sorbitanlaurat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551) kalcijev hidrogenfosfat

natrijev stearilfumarat

880872161217Film-ovojnica hipromeloza (E464) titanijev dioksid (E171)

makrogol/polietilenglikol (E1521) hidroksipropilceluloza (E463) talk (E553b)

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551) polisorbat 80 (E433)

Nije primjenjivo.

2 godine.

Lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja.

Blister kartice od OPA/Al/PVC folije.

Blister kartica s dozom koja se uzima dvaput dnevno

Veličina pakiranja od 5 blister kartica od kojih svaka sadrži 4 tablete nirmatrelvira i 2 tablete ritonavira za jutarnju i večernju dozu (ukupno 30 tableta).

33

Blister kartica s dozom koja se uzima jedanput dnevno

Veličina pakiranja od jedne blister kartice s 11 tableta. Blister kartica sadrži 6 tableta nirmatrelvira i 5 tableta ritonavira za dozu koja se uzima jedanput dnevno.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Paxlovid sadrži dvije djelatne tvari, nirmatrelvir i ritonavir, u dvije različite tablete. Paxlovid je antivirusni lijek koji se koristi za liječenje odraslih s bolešću COVID-19 kojima nije potrebna nadomjesna terapija kisikom i koji imaju povećan rizik od razvoja teškog oblika bolesti.

COVID-19 uzrokuje virus koji se naziva koronavirus. Ovaj lijek zaustavlja umnožavanje virusa u stanicama te tako zaustavlja umnožavanje virusa u tijelu. To može pomoći Vašem tijelu da savlada virusnu infekciju i može spriječiti razvoj teškog oblika bolesti.

Morate se obratiti liječniku ako se ne osjećate bolje ili ako se osjećate lošije nakon 5 dana.

Nemojte uzimati Paxlovid

- ako ste alergični na nirmatrelvir, ritonavir ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

- ako uzimate neki od sljedećih lijekova. Uzimanje lijeka Paxlovid zajedno sa sljedećim lijekovima može uzrokovati ozbiljne ili za život opasne nuspojave odnosno utjecati na djelovanje lijeka Paxlovid:

- alfuzozin (koristi se za liječenje simptoma povećane prostate),

- ranolazin (koristi se za liječenje kronične boli u prsnom košu [angina]),

- dronedaron, propafenon, kinidin (koriste se za liječenje srčanih bolesti i ispravljanje nepravilnih otkucaja srca),

- rifampicin, rifapentin (koristi se za liječenje bakterijskih infekcija),

- apalutamid, enzalutamid, neratinib, venetoklaks (koriste se za liječenje raka),

- karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, primidon (koriste se za sprječavanje i kontrolu napadaja),

- kolhicin (koristi se za liječenje gihta),

- terfenadin (koristi se za liječenje alergija),

- kariprazin i lurasidon (koriste se za liječenje shizofrenije),

- pimozid, kvetiapin (koriste se za liječenje shizofrenije, bipolarnog poremećaja, teške depresije i neuobičajenih misli ili osjećaja),

- silodozin (koristi se za liječenje povećane prostate),

- eplerenon i ivabradin (koriste se za liječenje problema sa srcem i/ili krvnim žilama), - dihidroergotamin i ergotamin (koriste se za liječenje migrenskih glavobolja),

- ergonovin i metilergonovin (koriste se za zaustavljanje prekomjernog krvarenja koje se može pojaviti nakon poroda ili abortusa),

- cisaprid (koristi se za ublažavanje određenih želučanih problema),

- gospina trava (Hypericum perforatum) (biljni lijek koji se koristi kod depresije i tjeskobe), - voklosporin (koristi se za liječenje poremećaja imunološkog sustava),

- lovastatin, simvastatin, lomitapid (koriste se za snižavanje kolesterola u krvi), - eletriptan (koristi se za liječenje migrenskih glavobolja),

- lumakaftor/ivakaftor (koristi se za liječenje cistične fibroze)

- finerenon (koristi se za liječenje kronične bolesti bubrega povezane sa šećernom bolešću tipa 2)

- naloksegol (koristi se za liječenje konstipacije izazvane primjenom opioida)

- avanafil, vardenafil (koriste se za liječenje erektilne disfunkcije [poznate i pod nazivom impotencija]),

- sildenafil, tadalafil (koji se koriste za liječenje erektilne disfukcije (poznate i pod nazivom impotencija)) ili za liječenje plućne arterijske hipertenzije (visoki krvni tlak u plućnoj arteriji),

- klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, triazolam, midazolam koji se uzimaju kroz usta (koriste se za ublažavanje tjeskobe i/ili problema sa spavanjem),

- tolvaptan koji se koristi za liječenje hiponatrijemije (niskih razina natrija u krvi).

Upozorenja i mjere opreza

Alergijske reakcije

U osoba koje uzimaju ovaj lijek mogu se pojaviti alergijske reakcije, uključujući tešku alergijsku reakciju (poznatu pod nazivom „anafilaksija”) i ozbiljne kožne reakcije (poznate pod nazivom „toksična epidermalna nekroliza” i „Stevens-Johnsonov sindrom”), čak i nakon samo 1 doze. Prekinite s uzimanjem ovog lijeka i odmah se javite svom liječniku ako dobijete bilo koji od sljedećih simptoma alergijske reakcije:

- poteškoće s gutanjem ili disanjem, - oticanje jezika, usta i lica,

- stezanje u grlu, - promuklost,

- svrbež,

- kožni osip,

- crvena i bolna koža,

- mjehurići na koži i ljuštenje kože,

- mjehurići ili rane u ustima ili na usnama.

Bolest jetre

Obavijestite svog liječnika ako imate ili ste imali bolest jetre. Poremećaji u razinama jetrenih enzima, hepatitis i žutica pojavili su se u bolesnika koji su uzimali ritonavir.

Bolest bubrega

Obavijestite svog liječnika ako imate ili ste imali bolest bubrega.

Visok krvni tlak

Obavijestite svog liječnika ako imate visok krvni tlak. Liječnik će možda morati provjeriti Vaš krvni tlak prije i tijekom uzimanja ovog lijeka. Prijavljeni su slučajevi visokog krvnog tlaka u osoba koje su uzimale ovaj lijek, osobito u starijih osoba.

Rizik od razvoja rezistencije HIV-1

Ako imate neku neliječenu ili nekontroliranu HIV infekciju, Paxlovid može dovesti do toga da neki lijekovi za liječenje HIV-a neće djelovati tako dobro u budućnosti.

Djeca i adolescenti

Ne smijete davati ovaj lijek djeci i adolescentima mlađim od 18 godina jer ovaj lijek nije ispitan u djece i adolescenata.

Drugi lijekovi i Paxlovid

Postoje i drugi lijekovi koji se ne smiju uzimati zajedno s lijekom Paxlovid. Obavijestite svog liječnika ili liječnike ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove:

- lijekovi koji se koriste za liječenje raka, kao što su: afatinib, abemaciklib, ceritinib, dasatinib, enkorafenib, fostamatinib, ibrutinib, ivosidenib, nilotinib, vinblastin i vinkristin,

- lijekovi koji se koriste za razrjeđivanje krvi (antikoagulansi), kao što su: varfarin, rivaroksaban, dabigatran i apiksaban,

- lijekovi koji se koriste za liječenje konvulzija, kao što su divalproeks, lamotrigin i klonazepam, - lijekovi koji se koriste za odvikavanje od pušenja, kao što je bupropion,

- lijekovi koji se koriste za liječenje alergija, kao što su feksofenadin i loratadin,

- lijekovi koji se koriste za liječenje gljivičnih infekcija (antimikotici), kao što su itrakonazol i vorikonazol,

- lijekovi koji se koriste za liječenje parazitskih infekcija, kao što je albendazol,

- lijekovi koji se koriste za liječenje Cushingovog sindroma (kad tijelo proizvodi višak kortizola), kao što su tablete ketokonazola,

- lijekovi koji se koriste za liječenje infekcije HIV-om, kao što su: efavirenz, maravirok, raltegravir, zidovudin i biktegravir/emtricitabin/tenofovir,

- lijekovi koji se koriste za liječenje infekcija (npr. antibiotici i antimikobakterici), kao što su: atovakon, klaritromicin, eritromicin, fusidatna kiselina (kada se uzima kroz usta ili intravenskim putem), bedakilin, rifabutin, delamanid i sulfametoksazol/trimetoprim,

- lijekovi koji se koriste za liječenje shizofrenije i neuobičajenih misli ili osjećaja, kao što je klozapin,

- lijekovi koji se koriste za liječenje mentalnih poremećaja ili poremećaja raspoloženja, kao što su: haloperidol, risperidon i tioridazin,

- lijekovi koji se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka u krvnim žilama koje opskrbljuju pluća, kao što su bosentan i riocigvat,

- lijekovi koji se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka (hipertenzija), kao što su: amlodipin, diltiazem, felodipin, lerkanidipin, nikardipin, nifedipin i verapamil,

- lijekovi koji se koriste za liječenje problema sa srcem i/ili krvnim žilama, kao što su aliskiren, tikagrelor, cilostazol i klopidogrel,

- lijekovi koji se koriste za liječenje srčanih bolesti i ispravljanje nepravilnih otkucaja srca, kao što su: digoksin, amiodaron, flekainid i dizopiramid,

- lijekovi koji se koriste za liječenje cistične fibroze, kao što su ivakaftor, eleksakaftor/tezakaftor/ivakaftor i tezakaftor/ivakaftor,

- lijekovi koji se koriste za liječenje šećerne bolesti, kao što je saksagliptin,

- lijekovi koji se koriste za liječenje infekcije virusom hepatitisa C, kao što su glekaprevir/pibrentasvir i sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir,

- lijekovi koji se koriste za snižavanje kolesterola u krvi, kao što su: atorvastatin, fluvastatin, pravastatin i rosuvastatin,

- lijekovi koji se koriste za liječenje migrenskih glavobolja, kao što je rimegepant,

- lijekovi koji se koriste za liječenje urinarne inkontinencije, kao što su darifenacin i solifenacin, - lijekovi koji se koriste za liječenje problema s mentalnim zdravljem, kao što su aripiprazol i

brekspiprazol,

- lijekovi koji se koriste za potiskivanje aktivnosti Vašeg imunosnog sustava, kao što su: ciklosporin, everolimus, sirolimus i takrolimus,

- lijekovi koji se koriste za liječenje autoimunih poremećaja, uključujući reumatoidni artritis, psorijatični artritis ili ulcerozni kolitis, kao što su tofacitinib i upadacitinib,

- lijekovi koji se koriste za liječenje teške boli, kao što su: morfin, fentanil, oksikodon, metadon, buprenorfin, drugi lijekovi nalik morfinu, petidin te piroksikam

- lijekovi koji se koriste kao sedativi, hipnotici i lijekovi za spavanje, kao što su: alprazolam, buspiron i zolpidem,

- lijekovi koji se koriste za liječenje poremećaja deficita pažnje ili poremećaja spavanja koji se zove narkolepsija, kao što su amfetamini,

- steroidi, uključujući kortikosteroide, koji se koriste za liječenje upale, kao što su: budezonid, deksametazon, flutikazon, prednizolon i triamcinolon,

- lijekovi koji se koriste za liječenje astme i drugih problema povezanih s plućima, poput kronične opstruktivne plućne bolesti (KOPB), kao što su salmeterol i teofilin,

- lijekovi koji se koriste za liječenje depresije, kao što su: amitriptilin, fluoksetin, imipramin, nortriptilin, paroksetin i sertralin,

- lijekovi koji se koriste kao terapija za nadomještanje funkcije štitnjače, kao što je levotiroksin, - lijek koji se koristi za liječenje povećane prostate, kao što je tamsulozin,

- bilo koji od sljedećih specifičnih lijekova:

- kontraceptivi za primjenu kroz usta (oralni kontraceptivi) ili u obliku naljepka koji sadrže etinilestradiol i koriste se za sprječavanje trudnoće,

- midazolam koji se primjenjuje injekcijom (koristi se za sedaciju [budno, ali vrlo opušteno stanje smirenosti ili pospanosti tijekom medicinske pretrage ili postupka] ili anestezija).

Veliki broj lijekova međudjeluje s lijekom Paxlovid. Nosite popis Vaših lijekova sa sobom kako bi ga pokazali svom liječniku ili liječnicima i ljekarniku. Nemojte započinjati s uzimanjem novog lijeka, a da niste o tome obavijestili svog liječnika ili liječnike. Vaš liječnik ili liječnici Vam mogu reći je li sigurno uzimati lijek Paxlovid s drugim lijekovima.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Nema dovoljno podataka koji bi potvrdili sigurnost primjene lijeka Paxlovid tijekom trudnoće. Ako ste trudni, nije preporučeno uzimati ovaj lijek osim u slučaju kada Vaše kliničko stanje zahtijeva takvo liječenje. Preporučuje se suzdržavanje od seksualne aktivnosti ili primjena kontracepcije tijekom uzimanja ovog lijeka i još 7 dana nakon završetka liječenja kao dodatna mjera opreza. Ako uzimate hormonsku kontracepciju preporuča se korištenje kondoma ili druge nehormonske metode kontracepcije jer ovaj lijek može smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva. Vaš liječnik će Vas savjetovati o duljini trajanja potrebne prilagodbe kontracepcijskih mjera.

Mala količina lijeka Paxlovid izlučuje se u majčino mlijeko. Ne smijete dojiti Vaše dijete dok uzimate ovaj lijek i još 48 sati nakon završetka liječenja, kao dodatna mjera opreza.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ne očekuje se da će lijek Paxlovid imati utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Paxlovid sadrži laktozu

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Paxlovid sadrži natrij

Jedna tableta nirmatrelvira, kao i jedna tableta ritonavira, sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Paxlovid se sastoji od 2 lijeka: nirmatrelvira i ritonavira.

Ciklus liječenja traje 5 dana.

Tablete progutajte cijele. Tablete nemojte žvakati, lomiti ili drobiti. Ovaj lijek može se uzimati s hranom ili bez nje.

Preporučena doza

Bez bolesti bubrega ili blaga bolest bubrega

Ako NEMATE bolest bubrega ili imate BLAGU bolest bubrega, preporučena doza je 2 ružičaste tablete nirmatrelvira i 1 bijela tableta ritonavira, kroz usta, dvaput dnevno (ujutro i navečer).

Umjerena bolest bubrega

Ako imate UMJERENU bolest bubrega, preporučena doza je 1 ružičasta tableta nirmatrelvira i 1 bijela tableta ritonavira, kroz usta, dvaput dnevno (ujutro i navečer).

Teška bolest bubrega

Ako imate TEŠKU bolest bubrega, preporučena doza je 2 ružičaste tablete nirmatrelvira i 1 bijela tableta ritonavira, kroz usta, jedanput 1. dana, a zatim 1 ružičasta tableta nirmatrelvira i 1 bijela tableta ritonavira, kroz usta, jedanput dnevno od 2. do 5. dana.

Ako uzmete više lijeka Paxlovid nego što ste trebali

Ako uzmete previše ovog lijeka, odmah nazovite svog zdravstvenog radnika ili otiđite u najbližu bolnicu na odjel hitne pomoći.

Ako ste zaboravili uzeti lijek Paxlovid

Ako je od propuštene doze ovog lijeka prošlo manje od 8 sati, dozu uzmite čim se sjetite. Ako je od propuštene doze prošlo više od 8 sati, preskočite propuštenu dozu i uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti 2 doze u isto vrijeme.

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati lijek Paxlovid

Čak i ako se osjećate bolje, ne smijete prestati uzimati ovaj lijek bez prethodnog razgovora sa svojim liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Česte nuspojave: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba - proljev,

- povraćanje, - mučnina,

- promijenjeni osjet okusa (kao što je metalan, gorak okus), - glavobolja.

Manje česte nuspojave: mogu se javiti u do 1 na 100 osoba - alergijske reakcije,

- visok krvni tlak,

- bol u trbuhu (abdomenu), - bol u mišićima,

- kožni osip (prijavljen i u sklopu alergijske reakcije).

Rijetke nuspojave: mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba

- teška alergijska reakcija poznata pod nazivom „anafilaksija” (poput oticanja jezika, usta i lica, poteškoća s gutanjem ili disanjem, stezanja u grlu ili promuklosti),

- ozbiljne kožne reakcije poznate pod nazivom „toksična epidermalna nekroliza” i

„Stevens-Johnsonov sindrom” (kao što su crvena i bolna koža, mjehurići na koži i ljuštenje kože, mjehurići ili rane u ustima ili na usnama),

- malaksalost,

- svrbež (prijavljen i u sklopu alergijske reakcije)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji ili blisteru iza oznake „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Paxlovid sadrži

- Djelatne tvari u ovom lijeku su nirmatrelvir i ritonavir.

- Jedna ružičasta filmom obložena tableta nirmatrelvira sadrži 150 mg nirmatrelvira. - Jedna bijela filmom obložena tableta ritonavira sadrži 100 mg ritonavira.

- Drugi sastojci u tableti nirmatrelvira su: mikrokristalična celuloza, laktoza hidrat (pogledajte dio 2. „Paxlovid sadrži laktozu”), umrežena karmelozanatrij, koloidni silicijev dioksid i natrijev stearilfumarat (pogledajte dio 2. „Paxlovid sadrži natrij”). Film-ovojnica sadrži hidroksipropilmetilcelulozu, titanijev dioksid, makrogol/polietilenglikol i crveni željezov oksid.

- Drugi sastojci u tableti ritonavira su: kopovidon, sorbitanlaurat, koloidni, bezvodni silicijev dioksid, kalcijev hidrogenfosfat, natrijev stearilfumarat. Film-ovojnica sadrži hipromelozu, titanijev dioksid, makrogol/polietilenglikol, hidroksipropilcelulozu, talk, bezvodni, koloidni silicijev dioksid i polisorbat 80.

Kako Paxlovid izgleda i sadržaj pakiranja

Filmom obložene tablete nirmatrelvira od 150 mg su ružičaste boje, ovalnog oblika s utisnutom oznakom „PFE” na jednoj strani i „3CL” na drugoj strani.

Filmom obložene tablete ritonavira od 100 mg su bijele do gotovo bijele boje, u obliku kapsule, s utisnutom oznakom „H” na jednoj strani i „R9” na drugoj strani.

Blister kartica s dozom koja se uzima dvaput dnevno

Filmom obložene tablete lijeka Paxlovid dostupne su u 5 dnevnih blister kartica s ukupno 30 tableta pakiranih u kutiju.

Jedna dnevna blister kartica sadrži 4 tablete nirmatrelvira (svaka od 150 mg) i 2 tablete ritonavira (svaka od 100 mg) s oznakama koje tablete treba uzeti ujutro, a koje navečer (simboli sunca i mjeseca).

Blister kartica s dozom koja se uzima jedanput dnevno

Filmom obložene tablete lijeka Paxlovid dostupne su u 5-dnevnoj blister kartici s ukupno 11 tableta pakiranih u kutiju.

5-dnevna blister kartica sadrži 6 tableta nirmatrelvira (svaka od 150 mg) i 5 tableta ritonavira (svaka od 100 mg) i ima na sebi označeno koje se tablete trebaju uzimati jedanput dnevno tijekom 5 dana.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles

Belgija

Proizvođač

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1

79108 Freiburg Im Breisgau Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Bъlgariя

Pfaйzer Lюksemburg SARL, Klon Bъlgariя

Tel.: +359 2 970 4333

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: + 371 670 35 775

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel: +370 5 251 4000

Česká republika Pfizer, spol. s r.o.

Tel: +420 283 004 111

Danmark Pfizer ApS

Tlf.: +45 44 20 11 00

Deutschland

PFIZER PHARMA GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Ελλάδα

Pfizer Ελλάς A.E. Τηλ: +30 210 6785800

España Pfizer, S.L.

Tel: + 34 91 490 99 00

France Pfizer

Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o. Tel: +385 1 3908 777

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Tel: 1800 633 363 (toll free)

+44 (0)1304 616161

Ísland Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Italia Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21

Κύπρος

Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Tηλ: +357 22817690

Magyarország Pfizer Kft.

Tel.: + 36 1 488 37 00

Malta

Vivian Corporation Ltd. Tel: +356 21344610

Nederland Pfizer bv

Tel: +31 (0)800 63 34 636

Norge Pfizer AS

Tlf: +47 67 52 61 00

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 335 61 00

Portugal

Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500

România

Pfizer Romania S.R.L Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel: +386 (0)1 52 11 400

Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka

Tel: + 421 2 3355 5500

Suomi/Finland Pfizer Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Sverige Pfizer AB

Tel: +46 (0)8 550 520 00

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Skenirajte kod s mobilnim uređajem kako biste dobili uputu o lijeku na različitim jezicima.

URL: www.covid19oralrx.com

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

Ova uputa o lijeku dostupna je na svim jezicima EU-a/EGP-a na internetskim stranicama Europske agencije za lijekove.