Palexia 4 mg/ml oralna otopina

PALEXIA oralna otopina indicirana je za ublažavanje umjerene do jake akutne boli u djece i adolescenata starijih od 2 godine i u odraslih koja se može odgovarajuće ublažiti samo opioidnim analgeticima.

Uporaba PALEXIA oralne otopine u djece ograničena je na bolničku primjenu gdje je dostupna odgovarajuća oprema za respiratornu potporu.

Ciljevi liječenja i prekid liječenja

Prije početka liječenja lijekom PALEXIA potrebno je s bolesnikom dogovoriti strategiju liječenja, uključujući trajanje liječenja i ciljeve liječenja te plan završetka liječenja, u skladu sa smjernicama za liječenje boli. Tijekom liječenja potreban je čest kontakt izmeĎu liječnika i bolesnika kako bi se procijenila potreba za nastavkom liječenja, razmotrio prekid liječenja i prilagodilo doziranje ako je potrebno. Kad bolesniku više nije potrebna terapija lijekom PALEXIA, može biti preporučljivo postupno smanjivati dozu kako bi se spriječili simptomi ustezanja. U nedostatku odgovarajuće kontrole boli, potrebno je razmotriti moguću pojavu hiperalgezije, tolerancije i progresije osnovne bolesti (vidjeti dio 4.4).

Režim doziranja treba individualno prilagoditi prema intenzitetu boli koja se liječi, prethodnom iskustvu s liječenjem te prema mogućnosti praćenja bolesnika.

Odrasli

Bolesnici trebaju započeti liječenje s jednokratnim dozama od 50 mg tapentadola u obliku oralne otopine koja se primjenjuje svaka 4 do 6 sati. Mogu biti potrebne veće početne doze, što ovisi o intenzitetu boli i prethodnoj anamnezi potrebe bolesnika za analgeticima.

60492649815830

Prvoga dana doziranja, ako se ne postigne kontrola boli, može se uzeti dodatna doza već jedan sat nakon početne doze. Dozu potom treba pojedinačno titrirati do koncentracije koja, pod pažljivim praćenjem liječnika koji propisuje lijek, osigurava adekvatnu analgeziju, a nuspojave svodi na najmanju moguću mjeru.

Ukupne dnevne doze veće od 700 mg tapentadola prvoga dana liječenja, te dnevne doze održavanja veće od 600 mg tapentadola nisu ispitane pa se zbog toga ne preporučuju.

Tablica za izračun PALEXIA 4 mg/ml oralne otopine:

1125016-836937Propisana jednokratna doza tapentadola Volumen (ml) koji treba primijeniti 25 mg 6,25 ml 50 mg 12,5 ml 75 mg 18,75 ml 100 mg 25 ml

S ovim lijekom moguće je dozirati preporučene doze. MeĎutim, ako se preferira primijeniti manji volumen, takoĎer je dostupan lijek doze veće od 4 mg/ml.

Trajanje liječenja

Oralna otopina je namijenjena za stanja akutne boli. Ako se u odraslih bolesnika predviĎa dugotrajno liječenje ili ono postane nužno, a postignuto je učinkovito ublažavanje boli uz odsustvo nepodnošljivih štetnih dogaĎaja s PALEXIA oralnom otopinom, treba razmisliti o mogućnosti prelaska bolesnika na terapiju s PALEXIA retard tabletama s produljenim oslobaĎanjem. Kao i u slučaju svakog simptomatskog liječenja, kontinuirana se uporaba tapentadola mora redovito procijeniti.

PALEXIA se ne smije primjenjivati dulje nego što je to potrebno.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagoĎavati dozu (vidjeti dio 5.2).

PALEXIA nije ispitana u kontroliranim ispitivanjima djelotvornosti u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, stoga se ne preporučuje uporaba u toj populaciji (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagoĎavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Lijek PALEXIA treba oprezno upotrebljavati u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. U tih bolesnika liječenje je potrebno započeti s 25 mg tapentadola u obliku oralne otopine, a lijek se ne smije davati češće od jedanput svakih 8 sati. Na početku terapije ne preporučuje se dnevna doza veća od 150 mg tapentadola. Daljnje liječenje treba omogućiti održavanje analgezije uz prihvatljivu podnošljivost, što se mora postići bilo skraćivanjem bilo produžavanjem intervala doziranja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). PALEXIA nije ispitana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, stoga se ne preporučuje uporaba u te populacije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Stariji bolesnici (osobe u dobi od 65 godina i stariji)

Općenito, u starijih bolesnika nije potrebno prilagoĎavati dozu. No, obzirom da je u starijih bolesnika veća vjerojatnost da imaju smanjenu funkciju bubrega i jetre, potrebno je paziti da se doza odabere prema preporukama (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Preporučena doza za djecu ovisi o dobi i tjelesnoj težini:

Za djecu i adolescente od 2 do 18 godina starosti preporučena pojedinačna doza je 1,25 mg po

kilogramu tjelesne težine, svaka 4 sata.

2

Maksimalna dnevna doza je 7,5 mg po kilogramu tjelesne težine (≙ 6 x pojedinačna doza). Maksimalna doza za djecu i adolescente s visokim indeksom tjelesne mase (BMI) ne smije prijeći izračunatu maksimalnu dozu za tjelesnu težinu pri 97,5-oj percentili za danu dob.

S vremenom se može razmotriti smanjenje doze kako akutna bol prolazi.

Preporučene doze za djecu tjelesne težine 16 kg i manje (PALEXIA 4 mg/ml oralna otopina):

891844-36690072 godine do manje od 18 godina Tjelesna teţina 16 kg ili manje 1,25 mg/kg svaka 4 sata PALEXIA 4 mg/ml oralna otopina (doziranje s priloţenom pipetom od 5 ml) kg (tjelesna težina) ml (volumen doze) kg (tjelesna težina) ml (volumen doze) 9,0 - 9,2 2,8 12,8 - 13,1 4,0 9,3 - 9,5 2,9 13,2 - 13,4 4,1 9,6 - 9,9 3,0 13,5 - 13,7 4,2 10,0 - 10,2 3,1 13,8 - 14,0 4,3 10,3 - 10,5 3,2 14,1 - 14,3 4,4 10,6 - 10,8 3,3 14,4 - 14,7 4,5 10,9 - 11,1 3,4 14,8 - 15,0 4,6 11,2 - 11,5 3,5 15,1 - 15,3 4,7 11,6 - 11,8 3,6 15,4 - 15,6 4,8 11,9 - 12,1 3,7 15,7 - 15,9 4,9 12,2 - 12,4 3,8 16 5,0 12,5 - 12,7 3,9

Za doze od 20 mg ili veće (bolesnici tjelesne težine veće od 16 kg) preporučuju se drugi oblici lijeka, npr. PALEXIA 20 mg/ml oralna otopina.

Sigurnost i djelotvornost lijeka PALEXIA oralna otopina u djece mlaĎe od 2 godine nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 5.1 i 5.2 meĎutim nije moguće dati preporuku o doziranju u djece mlaĎe od 2 godine.

Trajanje liječenja

Oralna otopina je namijenjena za stanja akutne boli. Kao i u slučaju svakog simptomatskog liječenja, kontinuirana se uporaba tapentadola dulja od 3 dana mora redovito procijeniti.

Prestanak liječenja

Nakon naglog prestanka liječenja tapentadolom mogu nastupiti simptomi ustezanja (vidjeti dio 4.8). Kada bolesnik više ne treba terapiju tapentadolom, savjetuje se dozu postupno snižavati, kako bi se spriječila pojava simptoma ustezanja.

Oštećenje funkcije bubrega

PALEXIA nije ispitana u djece i adolescenata s oštećenjem funkcije bubrega, stoga se ne preporučuje uporaba u toj populaciji (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

PALEXIA nije ispitana u djece i adolescenata s oštećenjem funkcije jetre, stoga se ne preporučuje uporaba u toj populaciji (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

6049264103923

Način primjene

PALEXIA oralna otopina namijenjena je za primjenu kroz usta. PALEXIA oralna otopina se može uzimati s hranom ili bez nje.

PALEXIA oralna otopina može se uzimati nerazrijeĎena ili razrijeĎena u vodi ili bilo kojem bezalkoholnom piću. U pakiranju je pipeta za doziranje s priloženim nastavkom koja se treba koristiti za uzimanje točne količine (volumena) iz bočice koja odgovara propisanoj dozi tapentadola.

PALEXIA oralna otopina se može koristiti putem nazogastrične sonde od poliuretana, silikona ili polivinilklorida (ovi materijali su ispitani i nisu pokazali nikakve interakcije ili razgradnju tapentadola).

PALEXIA je kontraindicirana

• u bolesnika s preosjetljivošću na tapentadol ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

• u situacijama kada su kontraindicirane djelatne tvari s aktivnošću agonista μ-opioidnih receptora, odnosno u bolesnika sa značajnom respiracijskom depresijom (u nekontroliranim uvjetima, ili u odsutnosti opreme za oživljavanje) te u bolesnika s akutnom ili teškom bronhalnom astmom ili hiperkapnijom

• u svakog bolesnika koji ima, ili za kojeg se sumnja da ima paralitički ileus

• u bolesnika s akutnom intoksikacijom alkoholom, hipnoticima, analgeticima centralnog djelovanja ili psihotropnim djelatnim tvarima (vidjeti dio 4.5).

Tolerancija i poremećaj uporabe opioida (zlouporaba i ovisnost)

Tolerancija, fizička i psihička ovisnost te poremećaj uporabe opioida (engl. opioid use disorder, OUD) mogu se razviti nakon ponavljane primjene opioida kao što je PALEXIA. Viša doza i dulje trajanje liječenja opioidom mogu povećati rizik od razvoja OUD-a. Zlouporaba ili namjerna pogrešna uporaba opioida može dovesti do predoziranja i/ili smrt.

Rizik od razvoja OUD-a povećan je u bolesnika s osobnom ili obiteljskom anamnezom (roditelji ili braća i sestre) poremećaja uporabe psihoaktivnih tvari (uključujući poremećaj povezan s uzimanjem alkohola), u trenutačnih korisnika duhana ili u bolesnika s osobnom anamnezom drugih poremećaja mentalnog zdravlja (npr. velika depresija, anksioznost i poremećaji osobnosti).

Prije početka liječenja lijekom PALEXIA i tijekom liječenja potrebno je s bolesnikom dogovoriti ciljeve liječenja i plan završetka liječenja (vidjeti dio 4.2). TakoĎer, prije i tijekom liječenja bolesnika je potrebno upoznati s rizicima i znakovima OUD-a. Bolesnicima je potrebno savjetovati da se u slučaju pojave tih znakova obrate svojem liječniku.

Bolesnike je potrebno pratiti radi mogućih znakova ponašanja povezanog s traženjem lijeka (npr. preuranjeni zahtjevi za novim izdavanjem lijeka). To uključuje provjeru istodobno uzimanih opioida i psihoaktivnih lijekova (kao što su benzodiazepini). Za bolesnike sa znakovima i simptomima OUD-a, potrebno je razmotriti savjetovanje sa specijalistom za ovisnosti.

Rizici od istodobne primjene sedativnih lijekova poput benzodiazepina ili srodnih lijekova Istodobna primjena lijeka PALEXIA i sedativnih lijekova poput benzodiazepina ili srodnih lijekova može rezultirati sedacijom, respiratornom depresijom, komom i smrću. Zbog tih rizika, istodobno

propisivanje s takvim sedativnim lijekovima treba biti rezervirano za bolesnike kod kojih nisu moguće alternativne mogućnosti liječenja. Ako je donesena odluka o istodobnom propisivanju lijeka PALEXIA sa sedativnim lijekovima, treba razmotriti smanjenje doze jednog ili obaju lijekova, a trajanje istodobnog liječenja treba biti što je kraće moguće.

Bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog pojave znakova i simptoma respiratorne depresije i sedacije. U tom pogledu strogo se preporučuje informirati bolesnike i njihove njegovatelje kako bi bili svjesni tih simptoma (vidjeti dio 4.5).

Respiracijska depresija

PALEXIA može u visokim dozama ili u bolesnika koji su osjetljivi na agoniste μ-opioidnih receptora, izazvati respiracijsku depresiju koja je povezana s dozom. Zbog toga bolesnicima s oštećenim

respiracijskim funkcijama treba oprezno davati lijek PALEXIA. Potrebno je razmisliti o drugim analgeticima koji nisu agonisti μ-opioidnih receptora, a lijek PALEXIA koristiti u tih bolesnika samo pod pažljivim nadzorom liječnika, te u najnižoj učinkovitoj dozi. Ako nastupi respiracijska depresija, treba ju liječiti kao bilo koji oblik respiracijske depresije koja je inducirana nekim agonistom μ-opioidnih receptora (vidjeti dio 4.9).

Ozljeda glave i povišeni intrakranijalni tlak

PALEXIA se ne treba koristiti u bolesnika koji mogu biti osobito osjetljivi na intrakranijalne učinke retencije ugljičnog dioksida, kao što su oni u kojih je dokazan povišeni intrakranijalni tlak, oštećena svijest ili koma. Analgetici s agonističkim djelovanjem na μ–opioidne receptore mogu prikriti klinički tijek bolesnika s ozljedom glave. Lijek PALEXIA treba oprezno upotrebljavati u bolesnika s ozljedom glave i tumorima mozga.

Epileptički napadaji

PALEXIA nije sistematski ocijenjena u bolesnika s poremećajem obilježenim epileptičkim napadajima, pa su takvi bolesnici isključeni iz kliničkih ispitivanja. MeĎutim, kao i drugi analgetici s aktivnošću agonista μ–opioidnih receptora, PALEXIA se ne preporučuje bolesnicima s anamnezom poremećaja obilježenog epileptičkim napadajima ili bilo kojeg stanja zbog kojeg bi bolesnik bio izložen riziku od epileptičkih napadaja. Dodatno, tapentadol može povećati rizik od epileptičkih napadaja u bolesnika koji uzimaju druge lijekove koji snižavaju prag napadaja (vidjeti dio 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

PALEXIA nije ispitivana u kontroliranim ispitivanjima djelotvornosti u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, stoga se ne preporučuje uporaba u toj populaciji (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

U usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre, ispitanici s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre pokazali su 2-struki, odnosno 4,5-erostruki porast sistemske izloženosti.

Lijek PALEXIA treba oprezno primjenjivati u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2), osobito nakon započinjanja liječenja.

PALEXIA nije ispitana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, stoga se ne preporučuje uporaba u toj populaciji (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Uporaba kod bolesti gušterače/žučnoga trakta

Djelatne tvari s aktivnošću agonista μ-opioidnih receptora mogu izazvati spazam Oddijeva sfinktera. Lijek PALEXIA treba oprezno upotrebljavati u bolesnika s bolešću žučnoga trakta, uključujući akutni pankreatitis.

Poremećaji disanja povezani sa spavanjem

Opiodi mogu izazvati poremećaje disanja povezane sa spavanjem uključujući centralnu apneju u snu (engl. central sleep apnea, CSA) i hipoksemiju povezanu sa spavanjem. Opiodi mogu povećati rizik od CSA-a ovisno o dozi. Razmotrite ukupnu dozu opioida u bolesnika s postojećim CSA-om.

Miješani opioidni agonisti/antagonisti

Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni lijeka PALEXIA s miješanim µ-opioidnim agonistima/antagonistima (npr. pentazocin, nalbufin) ili parcijalnim µ-opioidnim agonistima (npr. buprenorfin). Kod bolesnika koji uzimaju buprenorfin za liječenje ovisnosti o opioidima, treba razmotriti druge opcije liječenja (kao npr. privremeni prekid buprenorfina), ukoliko primjena punih µ-agonista (poput tapentadola) postane potrebna pri stanjima akutne boli. Postoje izvještaji o potrebama uzimanja viših doza punih agonista µ-receptora pri kombiniranom uzimanju s buprenorfinom, te je u tim okolnostima potrebno pažljivo praćenje nuspojava kao što je respiratorna depresija.

PALEXIA 4 mg/ml oralna otopina sadrţi natrijev benzoat, propilenglikol i natrij

Ovaj lijek sadrži 59 mg natrijevog benzoata u 25 ml otopine (maksimalna pojedinačna doza) što odgovara 2,36 mg/ml. Sol benzoatne kiseline može pojačati žuticu (žutilo kože i očiju) u novoroĎenčadi (do 4 tjedna starosti).

Ovaj lijek sadrži 48 mg propilenglikola u 25 ml otopine (maksimalna pojedinačna doza) što odgovara 2,0 mg/ml.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po maksimalnoj pojedinačnoj dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Pedijatrijska populacija

Jednaka upozorenja i mjere opreza za uporabu PALEXIA oralne otopine vrijede i za djecu, uz sljedeće dodatne napomene:

PALEXIA nije ispitivana u djece i adolescenata s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre, stoga se ne preporučuje uporaba u toj populaciji (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

PALEXIA se ne preporučuje u djece mlaĎe od 2 godine (vidjeti dio 4.1).

PALEXIA nije sistemski ocijenjena u pretile djece i adolescenata, stoga pretile pedijatrijske bolesnike treba pažljivo motriti, a preporučena maksimalna doza za dob ne smije se prekoračiti.

PALEXIA je namijenjena uporabi kod akutne boli i stoga je ispitana u kratkotrajnom liječenju. Nisu dostupni podaci o dugoročnoj sigurnosti uporabe u djece za lijek PALEXIA.

Lijekovi sa središnjim djelovanjem/depresori središnjeg živčanog sustava (SŽS), uključujući alkohol i narkotike s depresornim učinkom na SŽS

Istodobna primjena lijeka PALEXIA i sedativnih lijekova poput benzodiazepina ili drugih depresora respiratornog ili središnjeg živčanog sustava (SŽS) (drugi opioidi, antitusici ili nadomjesno liječenje, barbiturati, antipsihotici, H1-antihistaminici, alkohol) povećava rizik od sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti zbog aditivnog depresorskog učinka na SŽS. Zbog toga, kada se razmišlja o kombiniranoj terapiji lijeka PALEXIA s respiracijskim depresorom ili depresorom SŽS-a, treba imati na umu da je potrebno razmotriti snižavanje doze jednoga ili obaju lijekova, a trajanje istodobnog liječenja treba biti što je kraće moguće (vidjeti dio 4.4). Istodobna primjena opioida i gabapentinoida (gabapentina i pregabalina) povećava rizik od predoziranja opioidima, respiratorne depresije i smrti.

Miješani opioidni agonisti/antagonisti

Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni lijeka PALEXIA s miješanim µ-opioidnim agonistima/antagonistima (npr. pentazocin, nalbufin) ili parcijalnim µ-opioidnim agonistima (npr. buprenorfin) (vidjeti takoĎer dio 4.4).

PALEXIA može izazvati konvulzije i povećati potencijal selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitora ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI), tricikličkih antidepresiva, antipsihotika i drugih lijekova koji snižavaju prag epileptičkih napadaja što dovodi do konvulzija.

Postoje prijave serotoninskog sindroma u vremenskoj povezanosti s terapijskom primjenom tapentadola u kombinaciji sa serotoninergičkim lijekovima kao što su SSRI, SNRI i triciklički antidepresivi. Vjerojatno se radi o serotoninskom sindromu ako se javi nešto od sljedećeg:

• spontani klonus

• inducibilni ili očni klonus s agitacijom ili dijaforezom

• tremor i hiperrefleksija

• hipertonija i tjelesna temperatura >38°C te inducibilni očni klonus.

Prekid primjene serotoninergičkih lijekova obično dovodi do brzog poboljšanja. Liječenje ovisi o naravi i težini simptoma.

Glavni put eliminacije tapentadola je konjugacija s glukuronskom kiselinom posredstvom uridin-difosfat-transferaze (UGT), uglavnom preko izoformi UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7. Stoga

istovremena primjena s jakim inhibitorima tih izoenzima (npr. ketokonazol, flukonazol, meklofenamatna kiselina) može dovesti do povećane sistemske izloženosti tapentadolu (vidjeti dio 5.2).

Zbog toga što je glavni put eliminacije konjugacija s glukuronskom kiselinom, potencijal za interakcije u odraslih je nizak.

Dodatno, in vitro je naĎeno da tapentadol ne inducira niti inhibira bilo koji od glavnih CYP enzima, uključujući CYP3A4.

U bolesnika koji se liječe tapentadolom, potreban je oprez ukoliko se započinje ili završava s istovremenom primjenom lijekova koji su jaki induktori enzima (npr. rifampicin, fenobarbital, gospina trava (Hypericum perforatum)), jer to može dovesti do smanjene djelotvornosti, odnosno do rizika od nuspojava.

U bolesnika koji primaju inhibitore monoaminooksidaze (MAO-inhibitore) ili koji su ih uzimali tijekom posljednjih 14 dana, treba izbjegavati liječenje s lijekom PALEXIA zbog potencijalnih aditivnih učinaka na sinaptičke koncentracije noradrenalina, što može rezultirati štetnim kardiovaskularnim dogaĎajima, kao što je hipertenzivna kriza.

Istodobna primjena lijeka PALEXIA s antikolinergicima ili lijekovima s antikolinergičkom aktivnosti (npr. triciklički antidepresivi, antihistaminici, antipsihotici, miorelaksansi, antiparkinsonici) može dovesti do pojačanih antikolinergičkih nuspojava.

Pedijatrijska populacija

Zbog toga što je glavni put eliminacije konjugacija s glukuronskom kiselinom, potencijal za interakcije u djece starije od 5 mjeseci je nizak (vidjeti dio 4.2).

Trudnoća

Podaci o primjeni tapentadola u trudnica su ograničeni.

Ispitivanja na životinjama nisu pokazala da postoje teratogeni učinci. MeĎutim, pri dozama koje rezultiraju pretjeranim farmakološkim učincima (učinci na SŽS vezani uz µ-opioidne receptore kod doziranja iznad terapijskog raspona), zapaženi su odgoĎeni razvoj i embriotoksičnost. Učinci na postnatalni razvoj primijećeni su već kod materinskog NOAEL-a (najviša doza koja ne uzrokuje oštećenje) (vidjeti dio 5.3). PALEXIA se smije koristiti tijekom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik po fetus.

Dugotrajnoj uporabi opioida u majke tijekom trudnoće takoĎer je izložen i fetus. U novoroĎenčeta se posljedično može razviti neonatalni sindrom ustezanja (engl. neonatal withdrawal syndrome, NOWS). NOWS može biti po život opasno stanje ako se ne prepozna i ne liječi. Za novoroĎenče treba odmah imati spreman antidot.

Trudovi i porod

Nije poznat učinak tapentadola na trudove i porod u čovjeka. Ne preporuča se uporaba lijeka PALEXIA u žena tijekom poroda i neposredno prije trudova i poroda. Zbog agonističkog djelovanja tapentadola na μ-opioidne receptore, novoroĎenčad čije su majke uzimale tapentadol treba kontrolirati na pojavu respiracijske depresije.

Dojenje

Nema informacija o izlučivanju tapentadola u majčino mlijeko u ljudi. Iz ispitivanja provedenog na mladunčadi štakora koju su dojile ženke koje su primale doze tapentadola, zaključeno je da se tapentadol

izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Zbog toga se ne može isključiti rizik po dojenče. PALEXIA se ne preporučuje koristiti tijekom dojenja.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o utjecaju lijeka PALEXIA na plodnost ljudi. U ispitivanju plodnosti i ranog embrionalnog razvoja nisu primijećeni učinci na reproduktivne parametre u mužjaka ili ženki štakora (vidjeti dio 5.3).

Zbog činjenice da može štetno djelovati na funkcije središnjeg živčanog sustava (vidjeti dio 4.8), PALEXIA može imati veći utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. To se mora očekivati osobito na početku liječenja, u vrijeme svake promjene doze, kao i u vezi s primjenom alkohola ili sredstava za smirenje (vidjeti dio 4.4). Bolesnike treba upozoriti na mogućnost da upravljanje vozilima i rad sa strojevima nisu dozvoljeni.

Nuspojave na lijek koje su imali odrasli bolesnici u placebom kontroliranim ispitivanjima lijeka PALEXIA, bile su po intenzitetu pretežno blage i umjerene. Najčešće nuspojave na lijek bile su u probavnom i središnjem živčanom sustavu (mučnina, povraćanje, somnolencija, omaglica i glavobolja). Najteže nuspojave su sedacija, respiratorna depresija i alergijske reakcije.

Donja tablica navodi nuspojave na lijek koje su utvrĎene u odraslih u kliničkim ispitivanjima provedenim s drugim brzodjelujućim oblikom tapentadola (PALEXIA filmom obložene tablete) i u odraslih nakon stavljanja lijeka u promet. Navedene su prema klasi organskog sustava i učestalosti. Učestalost se definira: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

832104-7134845parestezija, nevoljne kontrakcije mišića Poremećaji oka Vizualne smetnje Srčani poremećaji Povećana frekvencija srca, palpitacije Smanjena frekvencija srca Krvoţilni poremećaji Naleti crvenila Sniženi krvni tlak Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Respiracijska depresija, smanjena zasićenost kisikom, dispneja Poremećaji probavnog sustava Mučnina, povraćanje Konstipacija, proljev, dispepsija, suha usta nelagoda u abdomenu Poremećeno pražnjenje želuca Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Pruritus, hiperhidroza, osip Urtikarija Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Grčevi u mišićima Osjećaj težine Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Odgoda pri mokrenju, polakizurija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Astenija, umor, osjećaj promjene tjelesne temperature Sindrom ustezanja lijeka, edem, nenormalan osjećaj , osjećaj opijenosti, razdražljivost, osjećaj relaksacije *Prijavljeni su rijetki postmarketinški slučajevi angioedema, anafilaksije i anafilaktičkog šoka.

**Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi delirija u bolesnika kod kojih postoje dodatni čimbenici rizika kao što je rak i starija dob.

Klinička ispitivanja koja su provedena u odraslih s drugim brzodjelujućim oblikom tapentadola (PALEXIA filmom obložene tablete) uz izloženost bolesnika do 90 dana, pružila su malo dokaza o simptomima ustezanja nakon naglih prekida primjene, a kada su se pojavili, bili su općenito klasificirani kao blagi. No, liječnici trebaju pažljivo pratiti bolesnika na pojavu simptoma ustezanja (vidjeti dio 4.2) te, ako se pojave, liječiti bolesnike na odgovarajući način.

Rizik postojanja samoubilačkih misli i izvršenja suicida je povećan u bolesnika koji pate od kronične boli. Uz to su i neki lijekovi s izraženim utjecajem na monoaminergični sustav povezani s povećanim

rizikom od samoubojstva u bolesnika koji pate od depresije, a osobito na početku liječenja. Podaci o tapentadolu iz kliničkih ispitivanja i postmarketinških izvješća ne pružaju dokaze o povećanom riziku.

Pedijatrijska populacija

Očekuje se da učestalost, vrsta i ozbiljnost nuspojava u djece i adolescenata liječenih lijekom PALEXIA bude kao u odraslih liječenih lijekom PALEXIA. U dovršenim pedijatrijskim ispitivanjima za akutnu bol nisu uočeni nikakvi novi sigurnosni problemi za bilo koju ispitivanu dobnu podskupinu.

Nisu dostupni podaci iz kliničkih ispitivanja o simptomima ustezanja u djece koja su dobivala oralnu otopinu tapentadola. MeĎutim, liječnici trebaju biti na oprezu radi simptoma ustezanja nakon ponovljene primjene tapentadola i zatim naglog prekida (vidjeti dio 4.2).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865241325656900988485752Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Simptomi

Iskustvo s predoziranjem tapentadolom u ljudije ograničeno. Neklinički podaci navode na zaključak da se nakon intoksikacije tapentadolom mogu očekivati simptomi slični simptomima predoziranja drugim analgeticima s centralnim djelovanjem koji imaju agonističku aktivnost na μ–opioidne receptore. S obzirom na kliničko okruženje, ti simptomi u načelu obuhvaćaju posebice miozu, povraćanje, kardiovaskularni kolaps, poremećaje svijesti sve do kome, konvulzije i respiracijsku depresiju do respiracijskog aresta koji može biti smrtonosan.

Zbrinjavanje

Zbrinjavanje predoziranog bolesnika treba usmjeriti na liječenje simptoma μ-opioidnog agonizma. Kada se sumnja na predoziranje tapentadolom, pažnju treba primarno usmjeriti na ponovnu uspostavu prohodnosti dišnih puteva bolesnika, te potpomognute ili kontrolirane ventilacije.

Čisti antagonisti opioidnih receptora, kao što je nalokson, specifični su antidoti za respiracijsku depresiju koja je rezultat predoziranja opioidima. Respiracijska depresija nakon predoziranja može trajati duže od trajanja djelovanja antagonista opioidnih receptora. Primjena nekog antagonista opioidnih receptora nije zamjena za kontinuirano nadziranje dišnoga puta, disanja, te cirkulacije nakon predoziranja opioidom. Ako je odgovor na antagoniste opioidnih receptora suboptimalan ili po prirodi tek kratak, potrebno je primijeniti dodatnu dozu antagonista (npr. naloksona) prema uputi proizvoĎača lijeka.

Može se razmotriti gastrointestinalna dekontaminacija, kako bi se eliminirala neapsorbirana djelatna tvar. Gastrointestinalna dekontaminacija s aktivnim ugljenom ili ispiranjem želuca može se razmotriti unutar 2 sata nakon predoziranja. Prije nego što se pokuša s gastrointestinalnom dekontaminacijom, treba osigurati prohodnost dišnoga puta.

Farmakoterapijska skupina: Analgetici; opioidi; ostali opioidi ATK oznaka: N02AX06

60492649815830

Tapentadol je jaki analgetik s osobinama μ-agonističkog opioida i dodatnim inhibicijskim svojstvima ponovne pohrane noradrenalina. Tapentadol postiže svoje analgetičke učinke izravno bez farmakološki djelatnog metabolita.

Tapentadol je pokazao djelotvornost na nekliničkim modelima nociceptivne, neuropatske, visceralne i upalne boli. Djelotvornost je potvrĎena u kliničkim ispitivanjima u odraslih s drugim brzodjelujućim oblikom tapentadola (filmom obložene tablete) kod nociceptivnih bolnih stanja, uključujući postoperativnu ortopedsku i abdominalnu bol kao i kroničnu bol uslijed osteoartritisa kuka ili koljena. Općenito je analgetski učinak tapentadola u ispitivanjima nociceptivne boli u odraslih bio sličan učinku jakog opioida koji je korišten kao lijek usporedbe.

Učinci na kardiovaskularni sustav: U detaljnom ispitivanju QT-intervala u odraslih ljudi, nije se pokazao učinak višekratnih terapijskih i supraterapijskih doza tapentadola na QT-interval. Slično tome, tapentadol nije imao značajan učinak na druge EKG-parametre (frekvencija srca, PR-interval, trajanje QRS-kompleksa, morfologija T-vala ili U-vala).

Pedijatrijska populacija

U djece i adolescenata (dob izmeĎu 2 godine i manje od 18 godina) dokazana je djelotvornost oralne otopine tapentadola uzimane do 72 sata kod postoperativne boli.

Bioraspoloživost je, promatrana kao Cmax i AUC te svi drugi farmakokinetički parametri odreĎivani za tapentadol, nakon primjene 100 mg tapentadola u obliku oralne otopine bila slična u usporedbi sa 100 mg filmom obloženom tabletom (drugi oblik s trenutnim otpuštanjem). Stoga su informacije navedene ispod, a koje se temelje na ispitivanjima s filmom obloženim tabletama, takoĎer primjenjive i za oralnu otopinu.

Apsorpcija

Nakon oralne primjene lijeka PALEXIA tapentadol se apsorbira brzo i potpuno. Srednja apsolutna bioraspoloživost nakon primjene jedne doze (natašte) jest oko 32% zbog opsežnog metabolizma prvoga prolaza. Maksimalne serumske koncentracije tapentadola tipično se zapažaju otprilike oko 1,25 sati nakon primjene filmom obloženih tableta. Povećanja vrijednosti Cmax i AUC tapentadola, koja su proporcionalna dozi, zapažena su nakon primjene filmom obloženih tableta u rasponu oralnih terapijskih doza.

Ispitivanje višekratnih doza (svakih 6 sati), s dozama u rasponu od 75 do 175 mg tapentadola primjenjenog u obliku filmom obloženih tableta, pokazalo je omjer akumulacije izmeĎu 1,4 i 1,7 za ishodišnu djelatnu tvar, te izmeĎu 1,7 i 2,0 za glavni metabolit tapentadol-O-glukuronid, što je prvenstveno odreĎeno intervalom doziranja i prividnim poluvijekom tapentadola i njegova metabolita. Stanje dinamičke ravnoteže koncentracija tapentadola u serumu postignuto je drugog dana režima liječenja.

Učinak hrane

Vrijednosti AUC i Cmax porasle su za 25%, odnosno 16%, kada su filmom obložene tablete primijenjene nakon visokokaloričnog doručka s visokim sadržajem masti. U tim je uvjetima vrijeme do maksimalne koncentracije u plazmi odgoĎeno za 1,5 sat. Na temelju podataka o djelotvornosti koji su dobiveni u ranim točkama odreĎivanja tijekom ispitivanja faze II/III, čini se da učinak hrane nije klinički značajan. PALEXIA oralna otopina može se davati s hranom ili bez nje.

Distribucija

Tapentadol se široko raspodjeljuje po tijelu. Nakon intravenske primjene volumen raspodjele (Vz) za tapentadol je 540 +/- 98 l. Vezanje na proteine plazme je malo, a iznosi približno 20% uglavnom vezano za albumin.

Biotransformacija

11

Metabolizira se oko 97% ishodišnog spoja. Glavni put metabolizma tapentadola je konjugacija s glukuronskom kiselinom da bi se stvorili glukuronidi. Nakon oralne se primjene oko 70% doze izlučuje u mokraći u konjugiranim oblicima (55% glukuronida i 15% sulfata tapentadola). Uridin-difosfat-glukuronil-transferaza (UGT) jest primarni enzim uključen u glukuronidaciju (većinom izomeri UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7). Ukupno se 3% djelatne tvari izluči u mokraću u obliku nepromijenjene djelatne tvari. Tapentadol se dodatno metabolizira pomoću CYP2C9 i CYP2C19 u N-dezmetiltapentadol (13%), te pomoću CYP2D6 u hidroksi-tapentadol (2%), koji se dalje metaboliziraju konjugacijom. Zbog toga je metabolizam djelatne tvari posredstvom sustava citokroma P450 manje važan nego glukuronidacija.

Niti jedan od metabolita ne doprinosi analgetskom djelovanju.

Eliminacija

Tapentadol i njegovi metaboliti izlučuju se gotovo isključivo (99%) putem bubrega. Ukupni klirens nakon intravenske primjene je 1530 +/- 177 ml/min.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Srednja izloženost (AUC) tapentadolu bila je slična u ispitivanju sa starijim ispitanicima (u dobi od 65 – 78 godina) u usporedbi s mladim odraslim osobama (u dobi od 19 – 43 godine), kod čega je 16% niža srednja vrijednost Cmax zapažena u skupini starijih ispitanika u usporedbi s mladim odraslim ispitanicima.

Oštećenje funkcije bubrega

Vrijednosti AUC i Cmax tapentadola bile su usporedive u ispitanika s različitim stupnjevima funkcije bubrega (od normalne funkcije do teškog oštećenja). Za razliku od toga, kod sve većeg oštećenja funkcije bubrega zapažena je sve veća izloženost (AUC) tapentadol-O-glukuronidu. U usporedbi s normalnom funkcijom bubrega, u ispitanika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, AUC tapentadol-O-glukuronida je 1,5-struko, 2,5-struko, odnosno 5,5-struko viši.

Oštećenje funkcije jetre

Primjena tapentadola rezultirala je većom izloženošću i serumskim razinama tapentadola u ispitanika s oštećenom funkcijom jetre, u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre. Omjer farmakokinetičkih parametara tapentadola za skupine s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre, u usporedbi sa skupinom ispitanika s normalnom funkcijom jetre, bio je 1,7 odnosno 4,2 za AUC; 1,4 odnosno 2,5 za Cmax; te 1,2 odnosno 1,4 za t½. Brzina tvorbe tapentadol-O-glukuronida bila je manja u ispitanika s povećanim oštećenjem funkcije jetre.

Farmakokinetički odnosi

Tapentadol se većinom metabolizira glukuronidacijom, a samo se mala količina metabolizira oksidativnim putovima.

S obzirom na to da je glukuronidacija sustav velikog kapaciteta/malog afiniteta, koji se ne zasićuje lako čak ni u bolesti, te budući da su terapijske koncentracije djelatnih tvari općenito daleko ispod koncentracija koje su potrebne za potencijalnu inhibiciju glukuronidacije, mala je vjerojatnost da će nastupiti neke klinički značajne interakcije uzrokovane glukuronidacijom. U nizu ispitivanja interakcija izmeĎu lijekova, u kojima su korišteni paracetamol, naproksen, acetilsalicilatna kiselina i probenecid, istraživan je mogući utjecaj tih djelatnih tvari na glukuronidaciju tapentadola. Ispitivanja s pokusnim djelatnim tvarima naproksenom (500 mg dva puta na dan tijekom 2 dana) i probenecidom (500 mg dva puta na dan tijekom 2 dana) pokazala su da je došlo do povećanja AUC vrijednosti tapentadola za 17% odnosno 57%. Sveukupno uzevši, u tim ispitivanjima nisu zapaženi klinički značajni učinci na serumske koncentracije tapentadola.

Nadalje, provedena su ispitivanja interakcija tapentadola s metoklopramidom i omeprazolom, kako bi se istražio mogući utjecaj tih djelatnih tvari na apsorpciju tapentadola. Ta su ispitivanja takoĎer pokazala da nema klinički značajnih učinaka na serumske koncentracije tapentadola.

In vitro ispitivanja nisu otkrila nikakav potencijal tapentadola za inhibiciju ili indukciju enzima citokroma P450. Stoga, nije vjerojatno da će posredstvom sustava citokroma P450 nastupiti klinički značajne interakcije.

Vezanje tapentadola na proteine plazme je nisko (oko 20%). Zbog toga je mala vjerojatnost da će doći do farmakokinetičkih interakcija izmeĎu lijekova istiskivanjem s mjesta vezanja na proteinima.

Pedijatrijska populacija

Apsorpcija

U pedijatrijske populacije su zabilježene maksimalne koncentracije u serumu u vrijeme slično kao u odraslih, bez promjena s obzirom na dob.

Ispitivanje višestrukih doza lijeka PALEXIA koje su davane djeci u dobi od 2 godine do manje od 7 godina svaka 4 sata sukladno preporuci za doziranje (vidjeti dio 4.2) pokazalo je koncentraciju tapentadola u serumu unutar raspona koncentracija zabilježenih u odraslih ispitanika. Opažene koncentracije tapentadola takoĎer su bile unutar predviĎenog raspona koncentracija iz populacijskog farmakokinetičkog (popPK) modela temeljenog na podacima o farmakokinetici jedne doze, potvrĎujući linearnu i predvidljivu farmakokinetiku tapentadola. Akumulacija u pedijatrijskih ispitanika (omjer akumulacije 1,7 za tapentadol) bila je u rasponu koji je zabilježen za odrasle.

Učinak hrane

U djece i adolescenata nije provedeno specifično ispitivanje učinka hrane. U fazi III ispitivanja provedenog u djece i adolescenata, tapentadol oralna otopina je davana bez obzira na unos hrane. Prema dobivenim podacima o djelotvornosti u fazi III ispitivanja u djece i adolescenata, učinak hrane nije od kliničkog značaja. PALEXIA se može uzeti s ili bez hrane.

Distribucija

Volumen distribucije po dobnoj skupini u djece nakon oralne primjene tapentadola i dobiven popPK analizom prikazan je u sljedećoj tablici:

832104-1152836Dobna skupina Prividni volumen distribucije (V/F) nakon oralne primjene (L) srednja vrijednost +/- SD 12 do manje od 18 godina 958 +/- 241 6 do manje od 12 godina 545 +/- 148 2 do manje od 6 godina 286 +/- 78 Parametri na temelju finalnog pedijatrijskog popPK modela za tapentadol

Biotransformacija

U ljudi dobi od 5 mjeseci ili više je metabolizam tapentadola opsežan.

Eliminacija

Pedijatrijski klirens tapentadola nakon oralne primjene i dobiven prema popPK analizi za različite dobne skupine prikazan je u sljedećoj tablici:

832104-1152555Dobna skupina Prividni klirens tapentadola (CL/F) nakon oralne primjene (L/h) srednja vrijednost +/- SD 12 do manje od 18 godina 217 +/- 45 6 do manje od 12 godina 148 +/- 42 2 do manje od 6 godina 79 +/- 20 Parametri na temelju finalnog pedijatrijskog popPK modela za tapentadol

60492649815830

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

PALEXIA nije ispitana u djece i adolescenata s oštećenjem funkcije bubrega i jetre.

Farmakokinetički odnosi

Specifična ispitivanja interakcija lijeka prema lijeku nisu provedena u djece i adolescenata.

Tapentadol nije bio genotoksičan na bakterije u Ames testu. U in vitro testu kromosomskih aberacija zapaženi su dvosmisleni nalazi, no kada je test ponovljen, rezultati su bili jasno negativni. Tapentadol nije bio genotoksičan in vivo, korištenjem dvije mjere ishoda kromosomskih aberacija i neplanirane sinteze DNK, kada je ispitivan do maksimalno podnošene doze. Dugoročna ispitivanja na životinjama nisu utvrdila da za ljude postoji značajna mogućnost kancerogenog rizika.

Tapentadol nije imao nikakvog utjecaja na plodnost u mužjaka ili ženki štakora, no pri visokoj dozi postojalo je smanjeno preživljavanje in utero. Nije poznato prenosi li se to preko mužjaka ili preko ženki. Tapentadol nije pokazao teratogene učinke u štakora i kunića nakon intravenske i supkutane izloženosti; no, nakon primjene doza koje su rezultirale pretjeranim farmakološkim, učincima (učinci na SŽS vezani uz µ-opioidne receptore kod doziranja iznad terapijskog raspona), zapažen je zakašnjeli razvoj i embriotoksičnost. Nakon intravenskog doziranja u štakora, uočeno je smanjeno preživljavanje in utero. U štakora je tapentadol uzrokovao povećani mortalitet F1 mladunaca koji su bili direktno izloženi putem mlijeka izmeĎu 1. i 4. dana od okota, već pri dozama koje nisu izazvale toksičnost u majke. Na neurobehavioralne parametre nije bilo učinka.

Izlučivanje u majčino mlijeko istraživano je u mladunčadi štakora koje su dojile ženke koje su primale doze tapentadola. Mladunci su bili izloženi tapentadolu i tapentadol-O-glukuronidu ovisno o dozi. Zaključeno je da se tapentadol izlučuje u mlijeko.

Mladunčad štakora bila je izložena lijeku od 6. do 90. dana od okota, što odgovara razdoblju razvoja od ranog djetinjstva, djetinjstva i adolescencije u ljudi. U prva 3 dana dobivanja lijeka, zabilježena je numerički viša incidencija mortaliteta u dozama ≥ 25 mg/kg/dan uz izloženost plazme tapentadolu na razini LOAEL (najniža doza kod koje je uočen štetni učinak) što je usporedivo s predviĎenom kliničkom izloženosti plazme u djece. Podnošljivost tapentadola bila je dobra u mladunaca starijih od 10 dana. U vezi s tretmanom nije bilo povezanih kliničkih znakova, učinaka na tjelesnu težinu, uzimanje hrane, razdoblje prije odbijanja od sisanja ili reproduktivni razvoj, rast dugih kostiju, motoričku aktivnosti, ponašanje ili učenje i pamćenje. Težine organa te makroskopska ili mikroskopska procjena nisu pokazale nikakve promjene povezane s tretmanom. Tapentadol nije utjecao na spolni razvoj, parenje ili pokazatelje trudnoće u ispitivanih životinja.

natrijev benzoat (E211) citratna kiselina hidrat sukraloza (E955)

okus maline (sadrži propilenglikol (E1520)) voda, pročišćena

14

Nije primjenjivo.

5 godina

Nakon prvog otvaranja bočice, otopina se ne smije koristiti dulje od 6 tjedana.

Neotvoreno: Lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja. Nakon prvog otvaranja: Čuvati u uspravnom položaju.

Polietilenske bočice visoke gustoće (HDPE) zapečaćene aluminijskom folijom i zatvorene sa sigurnosnim zatvaračem za zaštitu od djece od polietilena visoke gustoće (HDPE) / polipropilena (PP).

Uz svaku bočicu oralne otopine priložena je pipeta za doziranje i nastavak spojen na pipetu za doziranje. Skala pipete za doziranje od ukupno 5 ml podijeljena je na intervale od 0,1 ml.

Bočice od 100 ml

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Za druga rukovanja vidjeti dio 4.2.

Tapentadol – djelatna tvar sadržana u lijeku PALEXIA oralna otopina - jest lijek protiv bolova koji pripada skupini lijekova zvanoj jaki opioidi. PALEXIA oralna otopina se koristi za liječenje umjerene do jake akutne boli u djece i adolescenata od 2 godine starosti i u odraslih osoba, koja se može odgovarajuće liječiti samo sa opioidnim lijekom.

Nemojte uzimati PALEXIA oralnu otopinu:

- ako ste alergični na tapentadol ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.),

- imate astmu ili ako Vam je disanje opasno sporo ili plitko (respiracijska depresija, hiperkapnija), - imate paralizu crijeva,

- imate akutno trovanje sa alkoholom, tabletama za spavanje, analgeticima, ili drugim psihotropnim lijekovima (lijekovi koji djeluju na raspoloženje i emocije) (pogledajte Drugi lijekovi i PALEXIA").

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete PALEXIA oralnu otopinu ako: - dišete sporo ili plitko,

- bolujete od povišenog tlaka u mozgu ili imate poremećenu svijest sve do kome, - ste imali ozljedu glave ili tumore mozga,

- bolujete od bolesti jetre ili bubrega (pogledajte „Kako uzimati PALEXIA oralnu otopinu“), - bolujete od bolesti gušterače ili žučnih vodova, uključujući upalu gušterače,

- uzimate lijekove koji su miješani opioidni agonisti/antagonisti (npr. pentazocin, nalbufin) ili djelomični µ-opioidni agonisti (npr. buprenorfin)

- imate sklonost epilepsiji ili napadajima ili ako uzimate druge lijekove za koje je poznato da povećavaju rizik od napadaja zbog toga što rizik od napadaja može biti povećan

Tolerancija i ovisnost

Ovaj lijek sadrži tapentadol koji je opioidni lijek. Ponavljana primjena opioidnih lijekova može dovesti do smanjene učinkovitosti lijeka (naviknete se na njegove učinke, što je poznato kao tolerancija). Ponavljana primjena lijeka PALEXIA može takoĎer dovesti do ovisnosti i zlouporabe, što može rezultirati predoziranjem opasnim po život. Viša doza i dulje trajanje primjene mogu povećati rizik od tih nuspojava.

Zbog ovisnosti možete osjećati da više ne možete kontrolirati koliko lijeka trebate uzeti ili koliko ga često trebate uzimati.

Rizik od razvoja ovisnosti razlikuje se od osobe do osobe. Možda imate veći rizik da postanete ovisni o lijeku PALEXIA ako ste:

- Vi ili bilo tko u Vašoj obitelji ikada zloupotrebljavali ili bili ovisni o alkoholu, lijekovima koji se izdaju na recept ili ilegalnim drogama („ovisnost”).

- pušač.

- ikada imali problema s raspoloženjem (depresija, anksioznost ili poremećaj osobnosti) ili ste bili liječeni kod psihijatra zbog drugih psihičkih bolesti.

Ako tijekom uzimanja lijeka PALEXIA primijetite bilo koji od sljedećih znakova, to bi moglo značiti da ste razvili ovisnost:

- imate potrebu uzimati lijek dulje nego što Vam je to preporučio liječnik. - imate potrebu uzeti više od preporučene doze.

- imate osjećaj da trebate nastaviti primjenu lijeka, čak i kada Vam ne pomaže u ublažavanju boli. - primjenjujete lijek iz razloga zbog kojih Vam nije propisan, na primjer, „da ostanete smireni” ili

„da Vam pomogne zaspati”.

- više puta ste neuspješno pokušavali prestati uzimati lijek ili kontrolirati njegovu primjenu.

- kada prestanete uzimati lijek, osjećate se loše, dok se nakon ponovnog uzimanja lijeka osjećate bolje („učinci ustezanja”).

Ako primijetite bilo koji od ovih znakova, obratite se liječniku kako biste razgovarali o najboljem načinu liječenja za Vas, uključujući kada je prikladno prestati uzimati lijek i kako ga prestati uzimati na siguran način (pogledajte dio 3., Ako prestanete uzimati lijek PALEXIA).

Djeca i adolescenti

Djecu i adolescente s pretilošću treba pomno pratiti, a preporučena maksimalna doza ne smije se prekoračiti.

Ovaj lijek se ne smije dati djeci mlaĎoj od 2 godine.

Poremećaji disanja povezani sa spavanjem

Palexia može uzrokovati poremećaje disanja povezane sa spavanjem kao što su apneja u spavanju (prekidi u disanju tijekom spavanja) i hipoksemija povezana sa spavanjem (niska razina kisika u krvi). Simptomi mogu uključivati prekide u disanju tijekom spavanja, buĎenje noću zbog nedostatka zraka, teškoće s održavanjem neprekinutosti sna ili prekomjernu omamljenost tijekom dana. Ako Vi primijetite ili netko drugi primijeti da imate takve simptome, obratite se liječniku. Liječnik može razmotriti smanjenje doze lijeka.

Drugi lijekovi i PALEXIA oralna otopina

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

 Rizik od nuspojava se povećava ako uzimate lijekove koji mogu uzrokovati konvulzije (napadaje), kao što su odreĎeni antidepresivi ili antipsihotici. Rizik od napadaja može biti povećan ako istovremeno uzimate lijek PALEXIA. Liječnik će savjetovati je li lijek PALEXIA primjeren za Vas.

 Istodobna primjena lijeka PALEXIA i sedativa kao što su benzodiazepini ili srodni lijekovi (odreĎene tablete za spavanje ili smirenje (npr. barbiturati) ili protiv bolova kao što su opioidi,

morfin i kodein (koristi se takoĎer protiv kašlja), antipsihotici, H1-antihistaminici, alkohol) povećava rizik od pospanosti, poteškoća u disanju (depresije disanja), kome i može biti opasno po život. Zbog toga se istodobna primjena treba uzeti u obzir samo ako druge mogućnosti liječenja nisu moguće.

No, ako Vam liječnik propiše lijek PALEXIA zajedno sa sedativima, mora ograničiti dozu i trajanje istodobnog liječenja.

Istodobna primjena opioida i lijekova koji se koriste za liječenje epilepsije, živčane boli ili tjeskobe (gabapentin i pregabalin) povećava rizik od predoziranja opioidima, respiratorne depresije te može biti opasna po život.

Obavijestite liječnika ako uzimate gabapentin ili pregabalin ili bilo koji drugi sedativ i pomno pratite preporuke liječnika o doziranju. Bilo bi korisno obavijestiti prijatelje ili rodbinu da budu svjesni gore navedenih znakova i simptoma. Obratite se liječniku ako se pojave takvi simptomi.

 Ako uzimate vrstu lijeka koji utječe na razinu serotonina (npr. odreĎeni lijekovi za liječenje depresije), obavijestite liječnika prije nego uzmete lijek PALEXIA jer postoje slučajevi „serotoninskog sindroma“. Serotoninski sindrom je rijetko, ali po život opasno stanje. Znakovi mogu biti nekontrolirani, ritmički trzaji mišića, uključujući mišiće koji kontroliraju pokrete očiju, agitacija, prekomjerno znojenje, nevoljno drhtanje, pojačani refleksi, povećana mišićna napetost te tjelesna temperatura veća od 38°C. Liječnik Vas može savjetovati o tome.

 Nije ispitano uzimanje PALEXIA oralne otopine zajedno s drugim vrstama lijekova koji su miješani μ-opioidni agonisti/antagonisti (npr. pentazocin, nalbufin) ili parcijalni μ-opioidni agonisti (npr. buprenorfin). Postoji mogućnost da PALEXIA neće dobro djelovati ako se daje zajedno s jednim od tih lijekova. U slučaju da se trenutno liječite s jednim od tih lijekova, recite to svojemu liječniku.

 Uzimanje PALEXIA oralne otopine zajedno s jakim inhibitorima ili induktorima (npr. rifampicin, fenobarbital, gospina trava) odreĎenih enzima koji su potrebni da bi se tapentadol uklonio iz tijela, može utjecati na jačinu djelovanja tapentadola ili može uzrokovati nuspojave, osobito u vrijeme kada se započinje ili prestaje uzimati taj drugi lijek. Molimo Vas obaviještavajte liječnika o svim lijekovima koje uzimate.

 PALEXIA se ne smije uzimati zajedno s MAO inhibitorima (odreĎeni lijekovi za liječenje depresije). Ako uzimate MAO-inhibitore, ili ako ste ih uzimali tijekom posljednjih 14 dana, recite to svojemu liječniku.

 Ako uzimate lijek PALEXIA zajedno s dolje navedenim lijekovima koji imaju antikolinergičke učinke, može se povećati rizik od nuspojava:

o lijekove za liječenje depresije

o lijekove koji se koriste za liječenje alergija, mučnine pri putovanju (kinetoze) ili mučnine (antihistaminici ili antiemetici)

o lijekove za liječenje psihijatrijskih poremećaja (antipsihotici ili neuroleptici) o lijekove za opuštanje mišića

o lijekove za liječenje Parkinsonove bolesti.

PALEXIA oralna otopina s hranom, pićem i alkoholom

Nemojte piti alkohol za vrijeme uzimanja PALEXIA oralne otopine jer postoji mogućnost povećanja djelovanja nekih nuspojava, kao što je omamljenost. Uzimanje hrane nema učinka na ovaj lijek.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom

liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Nemojte uzimati ovaj lijek:

- ako ste trudni, osim ako Vas liječnik nije uputio da to učinite, ako se koristi kroz duže vrijeme tijekom trudnoće, tapentadol može dovesti do pojave simptoma ustezanja u novoroĎenčeta što za novoroĎenče može biti po život opasno ako se ne prepozna i ne liječi od strane liječnika.

Uporaba PALEXIA oralne otopine se ne preporuča

- tijekom poroda jer bi to u novoroĎenčeta moglo dovesti do opasno sporog ili plitkog disanja (respiracijska depresija),

- tijekom razdoblja dojenja, jer se tapentadol može izlučivati u majčino mlijeko.

Upravljanje vozilima i strojevima

PALEXIA može uzrokovati omamljenost, omaglicu i zamućen vid, te negativno djelovati na Vaše reakcije. To se može posebno dogoditi na početku uzimanja PALEXIA oralne otopine, ako Vam liječnik promijeni dozu, ili ako pijete alkohol ili uzimate sedative. Molimo Vas pitajte svojega liječnika, je li dozvoljeno upravljati vozilom ili raditi sa strojevima.

PALEXIA 4 mg/ml oralna otopina sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po maksimalnoj pojedinačnoj dozi, tj. zanemarive količine natrija.

PALEXIA 4 mg/ml oralna otopina sadrži natrijev benzoat

Ovaj lijek sadrži 59 mg benzoatne soli u svakoj jedinici volumena što odgovara 2,4 mg/ml. Sol benzoatne kiseline može pojačati žuticu (žutilo kože i očiju) u novoroĎenčadi (do 4 tjedna starosti).

PALEXIA 4 mg/ml oralna otopina sadrži propilenglikol

Ovaj lijek sadrži 48 mg propilenglikola u 25 ml otopine (maksimalna pojedinačna doza) što odgovara 2 mg/ml.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Prije početka liječenja i redovito tijekom liječenja, liječnik će s Vama razgovarati o tome što možete očekivati od primjene lijeka PALEXIA, kada i koliko dugo ga trebate uzimati, kada se trebate obratiti svom liječniku i kada trebate prestati uzimati lijek (pogledajte takoĎer „Ako prestanete uzimati lijek PALEXIA” u nastavku).

Liječnik će dozu prilagoditi prema jačini boli i individualnoj osjetljivosti na bol. Općenito je potrebno uzimati najnižu dozu koja ublažava bol.

Odrasli

Uobičajena doza iznosi 50 mg tapentadola (12,5 ml oralne otopine), 75 mg tapentadola (18,75 ml oralne otopine) ili 100 mg tapentadola (25 ml oralne otopine) svakih 4 do 6 sati.

Prvoga dana liječenja ne preporučuju se ukupne dnevne doze tapentadola veće od 700 mg, niti sljedećih dana dnevne doze tapentadola veće od 600 mg.

Ako je to potrebno, liječnik Vam može propisati drugačiju, prikladniju dozu ili razmak izmeĎu doziranja. Ukoliko osjećate da je učinak ovih tableta prejak ili preslab, razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom.

Stariji bolesnici

U starijih bolesnika (iznad 65 godina) obično nije potrebno prilagoĎavati dozu. No, u nekih se bolesnika te dobne skupine tapentadol može izlučivati uz odgodu. Ukoliko se to na Vas odnosi, liječnik Vam može preporučiti drugačiji režim doziranja.

Bolest (oštećenje funkcije) jetre i bubrega

Bolesnicima s teškim jetrenim problemima ne preporučuje se uzimati ovaj lijek. Ukoliko imate umjerene probleme, liječnik će Vam preporučiti drugačiji režim doziranja. U slučaju blagih problema s jetrom, dozu nije potrebno prilagoĎavati.

Bolesnicima s teškim bubrežnim problemima ne preporučuje se uzimati ovaj lijek. U slučaju blagih ili umjerenih problema s bubrezima, dozu nije potrebno prilagoĎavati.

Primjena u djece i adolescenata

PALEXIA oralna otopina je samo za davanje djeci u bolnici.

Doza PALEXIA oralne otopine za djecu i adolescente od 2 godine starosti do 18 godina iznosi 1,25 mg/kg svaka 4 sata.

Pravilnu primjenu odrediti će Vaš liječnik.

Bolest jetre i bubrega (insuficijencija)

Djeca i adolescenti s problemima jetre ili bubrega ne smiju uzimati ovaj lijek.

Prije sljedeće doze uvijek treba pričekati 4 sata. Doza se može smanjiti kako prolazi akutna bol.

Kako i kada trebate uzimati PALEXIA oralnu otopinu? PALEXIA oralna otopina je namijenjena za primjenu kroz usta. Oralnu otopinu možete uzimati na prazan želudac ili uz obroke.

U pakiranju je dozirna pipeta s priloženim nastavkom koja se treba koristiti za uzimanje točne količine (volumena) iz bočice koja odgovara propisanoj dozi tapentadola.

Upute za otvaranje bočice i korištenje pipete za doziranje

Bočica ima sigurnosni čep s navojem koji onemogućava djeci jednostavno otvaranje bočice. Za uklanjanje poklopca, pritisnite ga prema dolje i okrenite ga suprotno od smjera kazaljki na satu (slika 1). Skinite poklopac i otklonite zaštitnu foliju s vrha bočice. Ako je zaštitna folija oštećena, ne koristite ovaj lijek te se savjetujte s Vašim ljekarnikom.

Slika 1

Stavite bočicu na čvrstu i ravnu podlogu.Otvorite plastičnu vrečicu koja sadrži pipetu za doziranje/nastavak na perforiranom kraju i izvadite pipetu za doziranje (A) s priloženim nastavkom (B). Umetnite čvrsto nastavak s pipetom za doziranje u grlo bočice (slika 2).

Slika 2

Kako bi napunili pipetu za doziranje, okrenite bočicu naopačke. Tako držeći pipetu za doziranje, nježno povucite klip (C) prema dolje do oznake koja odgovara dozi koju je propisao Vaš liječnik (vidjeti dio “Kako uzimati PALEXIA oralnu otopinu”). U tom trenutku nemojte ukloniti pipetu za doziranje! (Slika 3)

Slika 3

Okrenite bočicu uspravno i nakon toga pažljivo izvadite pipetu za doziranje iz bočice. Nakon što ste uklonili pipetu za doziranje, pažljivo provjerite da li ste uzeli točnu količinu otopine. Nastavak (B) koji je prethodno bio vezan za pipetu za doziranje sada bi trebao ostati u boci (Slika 4).

Slika 4

Slika 5

Uzmite lijek stavljajući pipetu za doziranje u usta te lagano pritišćite klip. Pritisnite klip do kraja kako biste osigurali uzimanje cijele otopine. Ako želite, možete razrijediti lijek u čaši vode ili bezalkoholnom piću prije nego što ga uzmete; u tom slučaju popijte cijelu čašu kako bi se osiguralo da ste uzeli ispravnu dozu lijeka (Slika 5).

Ostavite nastavak u bočici, čvrsto zatvorite bočicu i spremite je u uspravnom položaju. Isperite pipetu za doziranje s vodom nakon svake uporabe i pustite da se osuši. Sljedeći put kada uzimate lijek, stavite pipetu za doziranje u nastavak na vratu bočice i slijedite gore navedene upute.

Kako dugo smijete uzimati PALEXIA oralnu otopinu? Nemojte uzimati ovaj lijek dulje nego što Vas je uputio liječnik.

Ako uzmete više PALEXIA oralne otopine nego što ste trebali Nakon uzimanja vrlo visokih doza, možete iskusiti slijedeće:

- jako suženje zjenica, povraćanje, pad krvnoga tlaka, brze otkucaje srca, kolaps, smanjenu razinu svijesti ili komu (duboku nesvjest), epileptičke napadaje, opasno sporo ili plitko disanje ili prestanak disanja što može dovesti do smrti.

Ako se to dogodi, odmah treba pozvati liječnika!

Ako ste zaboravili uzeti PALEXIA oralnu otopinu

Ako ste zaboravili uzeti ovaj lijek, bol će Vam se vjerojatno vratiti. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Jednostavno nastavite uzimati ovaj lijek kao prije toga.

Ako prestanete uzimati PALEXIA oralnu otopinu

Ako liječenje prerano prekinete ili s njim prestanete, bol će Vam se vjerojatno vratiti. Ukoliko želite prestati s liječenjem, prije nego što prestanete, molimo obavijestite o tome svojega liječnika.

Općenito, kada se prestane s liječenjem nema nikakvih naknadnih učinaka, no manje često se dogaĎalo da se osobe koje su uzimale tablete kroz duže razdoblje, osjećaju loše, ako ih naglo prestanu uzimati.

Simptomi mogu biti:

- nemir, suzne oči, curenje nosa, zijevanje, znojenje, zimica, bolovi u mišićima i proširene zjenice, - razdražljivost, tjeskoba, bolovi u leĎima, bolovi u zglobovima, slabost, grčevi u trbuhu, poteškoće

pri spavanju, mučnina, gubitak teka, povraćanje, proljev, te povećanja krvnoga tlaka, brzine disanja ili otkucaja srca.

Ukoliko neka od navedenih pojava u Vas nastupi nakon što prestanete s liječenjem, molimo posavjetujte se sa svojim liječnikom.

Ovaj lijek ne smijete naglo prestati uzimati, osim ako Vam liječnik ne kaže da to učinite. Ako liječnik želi da prestanete uzimati ovaj lijek, uputit će Vas kako da to učinite, a to može uključivati postupno smanjenje doze.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Važne nuspojave ili simptomi na koje trebate obratiti pozornost i što učiniti ako se jave:

Ovaj lijek može izazvati alergijske reakcije. Mogu se javiti simptomi kao piskanje pri disanju, poteškoće u disanju, oticanja očnih kapaka, lica ili usana, osip ili svrbež, naročito oni prošireni po cijelom tijelu. Druga ozbiljna nuspojava je stanje pri kojem ste vrlo pospani i dišete sporije ili slabije nego što se očekuje.

To se većinom javlja kod starijih i slabih bolesnika.

Ukoliko Vam se jave navedene nuspojave odmah se javite svom liječniku.

Druge nuspojave koje se mogu javiti:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): mučnina, povraćanje, omaglica, snenost, glavobolja.

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba): smanjeni apetit, tjeskoba, zbunjenost, halucinacije, problem sa spavanjem, abnormalni snovi, drhtanje, naleti crvenila, zatvor, proljev, probavne tegobe, suha usta, svrbež, pojačano znojenje, osip, grčevi u mišićima, osjećaj slabosti, umor, osjećaj promjene tjelesne temperature.

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba): depresivno raspoloženje, dezorijentiranost, povećana podražljivost (agitacija), nervoza, nemir, euforično raspoloženje, poremećena pažnja, oštećena funkcija pamćenja, stanje pred nesvjesticu, sedacija, otežano kontroliranje pokreta, otežan govor, obamrlost, abnormalni osjeti na koži (npr. trnci, bockanje), trzanje mišića, abnormalan vid, ubrzani otkucaji srca, lupanje srca, sniženi krvni tlak, opasno sporo ili plitko disanje (respiracijska depresija), snižena razina kisika u krvi, nedostatak daha, nelagoda u trbuhu, koprivnjača, osjećaj težine, odgoĎeno započinjanje mokrenja, često mokrenje, sindrom ustezanja lijeka (pogledajte „Ako prestanete uzimati PALEXIA oralnu otopinu“), nakupljanje vode u tkivu (edem), osjećaj abnormalnosti, opijenosti, razdražljivost, osjećaj relaksacije.

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba): alergijska reakcija na lijekove (uključujući oticanje ispod kože, koprivnjača, u teškim slučajevima otežano disanje, pad krvnog tlaka, kolaps ili šok), abnormalno razmišljanje, epileptički napadaj, smanjena razina svijesti, abnormalna koordinacija, usporeni otkucaji srca, poremećeno pražnjenje želuca.

Nepoznato (učestalost se ne može odrediti iz dostupnih podataka): delirij.

Općenito je vjerojatnost postojanja samoubilačkih razmišljanja i ponašanja povećana u bolesnika koji pate od kronične boli. Uz to i neki lijekovi za liječenje depresije (koji djeluju na neurotransmiterski sustav u mozgu) mogu povećati taj rizik, osobito u početku liječenja. Iako tapentadol takoĎer djeluje na neurotransmitere, ne postoje dokazi iz primjene tapentadola kod ljudi o povećanom riziku.

U djece i adolescenata nisu zabilježene druge dodatne nuspojave.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i bočici. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Neotvoreno: Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nakon prvog otvaranja bočice, otopina se ne smije koristiti dulje od 6 tjedana. Nakon prvog otvaranja bočicu čuvati u uspravnom položaju.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što PALEXIA oralna otopina sadrži

Djelatna tvar je tapentadol.

1 ml PALEXIA 4 mg/ml oralne otopine sadrži 4 mg tapentadola (u obliku tapentadolklorida)

Drugi sastojci su: natrijev benzoat (E211) citratna kiselina hidrat sukraloza (E955)

okus maline koji sadrži propilenglikol (E1520) pročišćena voda

Kako PALEXIA oralna otopina izgleda i sadržaj pakiranja PALEXIA oralna otopina je bistra, bezbojna oralna otopina.

PALEXIA 4 mg/ml oralna otopina je pakirana u plastične bočice koje sadrže 100 ml otopine, uključujući pipetu za doziranje od 5 ml s raspodjelom na 0,1 ml i nastavak spojen na pipetu za doziranje.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Grünenthal GmbH

Zieglerstrasse 6, 52078 Aachen, Njemačka

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Stada d.o.o.

Hercegovačka 14, 10 000 Zagreb, Hrvatska Telefon: +385 1 37 64 111

Fax: +385 1 37 64 333

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora i Ujedinjenoj Kraljevini (Sjevernoj Irskoj) pod sljedećim nazivima:

Belgija, Cipar, Češka, Grčka, Hrvatska, Irska, Italija, Luksemburg, Nizozemska, Norveška, Njemačka, Poljska, Portugal, Slovačka, Slovenija, Španjolska, Ujedinjeno Kraljevstvo (Sjeverna Irska): PALEXIA

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u rujnu 2025.