Padcev*

Padcev u kombinaciji s pembrolizumabom indiciran je za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s neresektabilnim ili metastatskim urotelnim karcinomom koji ispunjavaju uvjete za kemoterapiju koja sadrži platinu.

Padcev kao monoterapija indiciran je u liječenju odraslih bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim urotelnim karcinomom koji su prethodno primili kemoterapiju koja sadrži platinu i inhibitor receptora programirane stanične smrti 1ili liganda programirane stanične smrti 1 (vidjeti dio 5.1).

Liječenje lijekom Padcev treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju raka. Osigurajte dobar venski pristup prije početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

2

Doziranje

Za monoterapiju, preporučena doza enfortumab vedotina je 1,25 mg/kg (do najviše 125 mg za bolesnike ≥ 100 kg) primijenjena kao intravenska infuzija tijekom 30 minuta 1., 8. i 15. dana tijekom 28-dnevnog ciklusa do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Kada se daje u kombinaciji s pembrolizumabom, preporučena doza enfortumab vedotina je 1,25 mg/kg (do najviše 125 mg za bolesnike ≥ 100 kg) primijenjena kao intravenska infuzija tijekom 30 minuta 1. i 8. dana svakog 3-tjednog (21-dnevnog) ciklusa do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Preporučena doza pembrolizumaba je 200 mg svaka 3 tjedna ili 400 mg svakih 6 tjedana primijenjena kao intravenska infuzija tijekom 30 minuta. Bolesnicima treba primijeniti pembrolizumab nakon enfortumab vedotina, kad se daju isti dan. Dodatne informacije o doziranju pembrolizumaba potražite u sažetku opisa svojstava lijeka za pembrolizumab.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Kožne reakcije

Kožne reakcije su povezane s enfortumab vedotinom kao rezultat vezivanja enfortumab vedotina za nektin-4 izražen u koži. Vrućica ili simptomi nalik gripi mogu biti prvi znak teške kožne reakcije pa u slučaju njihove pojave bolesnike treba nadzirati.

Za enfortumab vedotin su prijavljene blage do umjerene kožne reakcije, pretežno makulopapularni osip. U usporedbi s enfortumab vedotinom kao monoterapijom, stopa incidencije kožnih reakcija povećala se kad se enfortumab vedotin davao u kombinaciji s pembrolizumabom (vidjeti dio 4.8). Teške kožne nuspojave, uključujući SJS i TEN, sa smrtnim ishodom također su zabilježene u bolesnika liječenih enfortumab vedotinom, pretežno tijekom prvog ciklusa liječenja.

Bolesnike treba nadzirati počevši od prvog ciklusa i tijekom cijelog liječenja radi uočavanja kožnih reakcija. Odgovarajuće liječenje, kao što su topikalni kortikosteroidi i antihistaminici, može se razmotriti za blage do umjerene kožne reakcije. Posumnja li se na SJS ili TEN ili se pojave bulozne lezije, potrebno je odmah privremeno prekinuti liječenje i uputiti bolesnika na specijalističko liječenje; histološka potvrda, uključujući razmatranje višestrukih biopsija, od presudne je važnosti za rano prepoznavanje jer dijagnoza i intervencija mogu poboljšati prognozu. Trajno prekinuti primjenu lijeka Padcev u slučaju potvrđenog SJS-a ili TEN-a, stupnja 4 ili rekurentnih kožnih nuspojava stupnja 3. Kod kožnih nuspojava stupnja 2 koje se pogoršavaju ili su praćene vrućicom te onih stupnja 3 potrebno je prekinuti liječenje dok se ne ublaže do stupnja ≤ 1 te razmotriti upućivanje bolesnika specijalistu. Liječenje treba nastaviti istom razinom doze ili razmotriti smanjivanje za jednu razinu doze (vidjeti dio 4.2).

Pneumonitis / intersticijska bolest pluća (IBP)

U bolesnika liječenih enfortumab vedotinom zabilježen je teški, po život opasni ili pneumonitis/IBP sa smrtnim ishodom. U usporedbi s enfortumab vedotinom kao monoterapijom, stopa incidencije pneumonitisa/IBP-a, uključujući teške događaje, povećala se kad se enfortumab vedotin davao u kombinaciji s pembrolizumabom (vidjeti dio 4.8).

Pratiti bolesnike radi znakova i simptoma koji ukazuju na pneumonitis/IBP kao što su hipoksija, kašalj, dispneja ili intersticijski infiltrati na radiološkim pretragama. Kod događaja stupnja ≥ 2 treba primijeniti kortikosteroide (npr. početna doza 1 – 2 mg/kg/dan prednizona ili ekvivalentnog lijeka praćena postupnim smanjenjem doze). Privremeno prekinuti primjenu lijeka Padcev kod pneumonitisa/IBP-a stupnja 2 i razmisliti o smanjenju doze. Trajno prekinuti primjenu lijeka Padcev kod pneumonitisa/IBP-a stupnja ≥ 3 (vidjeti dio 4.2).

Hiperglikemija

5

Hiperglikemija i dijabetička ketoacidoza (DKA), uključujući događaje sa smrtnim ishodom, zabilježene su u bolesnika sa ili bez prethodne šećerne bolesti, liječenih enfortumab vedotinom (vidjeti dio 4.8). Hiperglikemija je zabilježena češće u bolesnika s prethodnom hiperglikemijom ili visokim indeksom tjelesne mase (≥ 30 kg/m2). Bolesnici s početnom vrijednosti HbA1c ≥ 8 % bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Potrebno je pratiti razine glukoze u krvi prije doziranja i povremeno tijekom cijelog razdoblja liječenja prema kliničkoj indikaciji u bolesnika sa šećernom bolesti ili hiperglikemijom ili s rizikom od šećerne bolesti ili hiperglikemije. Ako je razina glukoze u krvi povišena > 13,9 mmol/l (> 250 mg/dl), potrebno je prekinuti primjenu lijeka Padcev dok glukoza u krvi ne postane ≤ 13,9 mmol/l (≤ 250 mg/dl) i primjereno liječiti (vidjeti dio 4.2).

Ozbiljne infekcije

Ozbiljne infekcije poput sepse ili pneumonije (uključujući smrtne ishode) prijavljene su u bolesnika liječenih lijekom Padcev. Bolesnike treba pažljivo nadzirati tijekom liječenja zbog moguće pojave ozbiljnih infekcija.

Periferna neuropatija

Periferna neuropatija, pretežno periferna senzorna neuropatija, zabilježena je s enfortumab vedotinom, uključujući reakcije stupnja ≥ 3 (vidjeti dio 4.8). Bolesnici s prethodno postojećom perifernom neuropatijom stupnja ≥ 2 bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Potrebno je nadzirati bolesnike radi uočavanja simptoma nove ili pogoršanja postojeće periferne neuropatije jer tim bolesnicima može biti potrebna odgoda, smanjenje doze ili trajni prekid primjene enfortumab vedotina (vidjeti Tablicu 1). Potrebno je trajno prekinuti primjenu lijeka Padcev kod stupnja ≥ 3 periferne neuropatije (vidjeti

dio 4.2).

Poremećaji oka

Poremećaji oka, pretežno suhoća očiju, zabilježeni su u bolesnika liječenih enfortumab vedotinom (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno nadzirati radi uočavanja poremećaja oka. Razmotriti umjetne suze za profilaksu suhog oka i upućivanje na oftalmološku procjenu ako se očni simptomi ne povuku ili se pogoršaju.

Ekstravazacija na mjestu infuzije

Primijećena je ozljeda kože i mekog tkiva nakon primjene enfortumab vedotina kada je došlo do ekstravazacije (vidjeti dio 4.8). Osigurajte dobar venski pristup prije početka primjene lijeka Padcev i nadzirite radi uočavanja moguće ekstravazacije na mjestu infuzije tijekom primjene. Ako dođe do ekstravazacije, prekinite infuziju i nadzirite radi uočavanja nuspojava.

Embrio-fetalna toksičnost i kontracepcija

Trudnice treba obavijestiti o mogućem riziku za plod (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3). Žene u reproduktivnoj dobi treba savjetovati da obave test na trudnoću unutar 7 dana prije početka liječenja enfortumab vedotinom, da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i najmanje 6 mjeseci nakon prestanka liječenja. Muškarcima koji se liječe enfortumab vedotinom savjetuje se da ne začnu dijete tijekom liječenja i najmanje 4 mjeseca nakon primanja posljednje doze lijeka Padcev.

Informacijski paket za bolesnika

Osoba koja propisuje lijek mora s bolesnikom razgovarati o rizicima liječenja lijekom Padcev, uključujući kombiniranu terapiju s pembrolizumabom. Bolesnik mora dobiti uputu o lijeku i karticu za bolesnika kod svakog propisivanja.

6

Nisu provedena formalna ispitivanja interakcija lijekova s enfortumab vedotinom. Istodobna primjena enfortumab vedotina i lijekova metaboliziranih putem CYP3A4 (supstrata) nema klinički značajan rizik od izazivanja farmakokinetičkih interakcija (vidjeti dio 5.2).

Učinci drugih lijekova na enfortumab vedotin

Inhibitori, supstrati i induktori CYP3A4

Na temelju fiziološki zasnovanog farmakokinetičkog (engl. physiologically-based pharmacokinetic, PBPK) modeliranja, predviđa se da će istodobna primjena enfortumab vedotina s ketokonazolom (kombinirani inhibitor P-gp-a i jaki inhibitor CYP3A) povećati izloženost

nekonjugiranom MMAE-u prema Cmax i AUC u manjem opsegu, bez promjene u izloženosti konjugatu lijeka i protutijela. Preporučuje se oprez u slučaju istodobnog liječenja inhibitorima CYP3A4. Bolesnike koji istodobno primaju jake inhibitore CYP3A4 (npr. boceprevir, klaritromicin, kobicistat, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, pozakonazol, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromicin, vorikonazol) potrebno je podrobnije pratiti radi uočavanja znakova toksičnosti.

Ne očekuje se da bi nekonjugirani MMAE mogao izmijeniti AUC istodobno primijenjenih lijekova koji su supstrati CYP3A4 (npr. midazolam).

Jaki induktori CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, gospina trava [Hypericum perforatum]) mogu smanjiti izloženost nekonjugiranom MMAE-u s umjerenim učinkom (vidjeti dio 5.2).

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena

Ženama reproduktivne dobi preporučuje se testiranje na trudnoću unutar 7 dana prije početka liječenja. Žene reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i najmanje 6 mjeseci nakon prestanka liječenja. Muškarcima koji se liječe enfortumab vedotinom savjetuje se da ne začnu dijete tijekom liječenja i najmanje 4 mjeseca nakon primanja posljednje doze lijeka Padcev.

Trudnoća

Na temelju ispitivanja na životinjama, Padcev može nanijeti štetu plodu kada se primjenjuje u trudnica. Ispitivanja embrio-fetalnog razvoja u ženki štakora pokazala su da je intravenska primjena enfortumab vedotina rezultirala smanjenim brojem vijabilnih fetusa, smanjenom veličinom legla i povećanim ranim resorpcijama (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti lijek Padcev tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se enfortumab vedotin u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Padcev i tijekom najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze.

Plodnost

U štakora, primjena ponovljenih doza enfortumab vedotina rezultirala je testikularnom toksičnosti i može izmijeniti plodnost u mužjaka. MMAE je pokazao aneugena svojstva (vidjeti dio 5.3). Stoga se muškarcima koji se liječe ovim lijekom preporučuje zamrznuti i pohraniti uzorke sperme prije liječenja. Nema podataka o učinku lijeka Padcev na plodnost u ljudi.

7

Padcev ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Enfortumab vedotin kao monoterapija

Sigurnost enfortumab vedotina u monoterapiji procijenjena je u 793 bolesnika koji su primili barem jednu dozu enfortumab vedotina 1,25 mg/kg u dva ispitivanja faze 1 (EV-101 i EV-102), tri ispitivanja faze 2 (EV-103, EV-201 i EV-203) i jednom ispitivanju faze 3 (EV-301) (vidjeti Tablicu 3). Bolesnici su bili izloženi enfortumab vedotinu tijekom medijan trajanja od 4,7 mjeseci (raspon: 0,3 do 55,7 mjeseci).

Najčešće nuspojave s enfortumab vedotinom bile su alopecija (47,7%), smanjeni apetit (47,2%), umor (46,8%), proljev (39,1%), periferna senzorna neuropatija (38,5%), mučnina (37,8%), pruritus (33,4%), disgeuzija (30,4%), anemija (29,1%), smanjenje tjelesne težine (25,2%), makulopapularni osip (23,6%), suha koža (21,8%), povraćanje (18,7%), porast aspartat aminotransferaze (17%), hiperglikemija (14,9%), suhoća očiju (12,7%), porast alanin aminotransferaze (12,7%) i osip (11,6%).

Najčešće ozbiljne nuspojave (≥ 2%) bile su proljev (2,1%) i hiperglikemija (2,1%). Dvadeset jedan posto bolesnika trajno je prekinulo liječenje enfortumab vedotinom zbog nuspojava; najčešća nuspojava (≥ 2%) koja je dovela do trajnog prekida primjene doze bila je periferna senzorna neuropatija (4,8%). Nuspojave koje su dovele do privremenog prekida primjene javile su se u 62% bolesnika; najčešće nuspojave (≥ 2%) koje su dovele do privremenog prekida primjene bile su periferna senzorna neuropatija (14,8%), umor (7,4%), makulopapularni osip (4%), porast aspartat aminotransferaze (3,4%), porast alanin aminotransferaze (3,2%), anemija (3,2%) hiperglikemija (3,2%), smanjenje broja neutrofila (3%), proljev (2,8%), osip (2,4%) i periferna motorička neuropatija (2,1%). Trideset osam posto bolesnika zahtijevalo je smanjenje doze zbog nuspojave; najčešće nuspojave (≥ 2%) koje su dovele do smanjenja doze bile su periferna senzorna neuropatija (10,3%), umor (5,3%), makulopapularni osip (4,2%) i smanjeni apetit (2,1%).

Enfortumab vedotin u kombinaciji s pembrolizumabom

Kada se enfortumab vedotin primjenjuje u kombinaciji s pembrolizumabom, prije početka liječenja pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za pembrolizumab.

Sigurnost enfortumab vedotina procijenjena je u kombinaciji s pembrolizumabom u 564 bolesnika koji su primili barem jednu dozu enfortumab vedotina 1,25 mg/kg u kombinaciji s pembrolizumabom u jednom ispitivanju faze 2 (EV-103) i jednom ispitivanju faze 3 (EV-302) (vidjeti Tablicu 3). Bolesnici su bili izloženi enfortumab vedotinu u kombinaciji s pembrolizumabom tijekom medijan trajanja od 9,4 mjeseci (raspon: 0,3 do 34,4 mjeseci).

Najčešće nuspojave s enfortumab vedotinom u kombinaciji s pembrolizumabom bile su periferna senzorna neuropatija (53,4%), pruritus (41,1%), umor (40,4%), proljev (39,2%), alopecija (38,5%), makulopapularni osip (36%), smanjenje tjelesne težine (36%), smanjeni apetit (33,9%), mučnina (28,4%), anemija (25,7%), disgeuzija (24,3%), suha koža (18,1%), porast alanin aminotransferaze (16,8%), hiperglikemija (16,7%), porast aspartat aminotransferaze (15,4%), suhoća očiju (14,4%), povraćanje (13,3%), makularni osip (11,3%), hipotireoza (10,5%) i neutropenija (10,1%).

Najčešće ozbiljne nuspojave (≥ 2%) bile su proljev (3%) i pneumonitis (2,3%). Trideset šest posto bolesnika trajno je prekinulo liječenje enfortumab vedotinom zbog nuspojava; najčešća nuspojava

(≥ 2%) koja je dovela do prekida bila je periferna senzorna neuropatija (12,2%) i makulopapularni osip (2%).

8

Nuspojave koje su dovele do privremenog prekida primjene doze enfortumab vedotina pojavile su se u 72% bolesnika. Najčešće nuspojave (≥ 2%) koje su dovele do privremenog prekida primjene doze bile su periferna senzorna neuropatija (17%), makulopapularni osip (6,9%), proljev (4,8%), umor (3,7%), pneumonitis (3,7%), hiperglikemija (3,4%), neutropenija (3,2%), porast alanin aminotransferaze (3%), pruritus (2,3%) i anemija (2%).

Nuspojave koje su dovele do smanjenja doze enfortumab vedotina pojavile su se u 42,4% bolesnika. Najčešće nuspojave (≥ 2%) koje su dovele do smanjenja doze bile su periferna senzorna neuropatija (9,9%), makulopapularni osip (6,4%), umor (3,2%), proljev (2,3%) i neutropenija (2,1%).

9

Tablični sažetak nuspojava

Nuspojave zabilježene tijekom kliničkih ispitivanja enfortumab vedotina kao monoterapije ili u kombinaciji s pembrolizumabom i nuspojave enfortumab vedotina zabilježene tijekom primjene nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u ovom dijelu prema kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećem: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Nema poznatog antidota kod predoziranja enfortumab vedotinom. U slučaju predoziranja, bolesnika treba pažljivo nadzirati radi uočavanja nuspojava, a suportivno liječenje pružiti prema potrebi uzimajući u obzir poluvijek od 3,6 dana (konjugat protutijela i lijeka) odnosno 2,6 dana (MMAE).

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, drugi antineoplastici, monoklonska protutijela, ATK oznaka: L01FX13

Mehanizam djelovanja

Enfortumab vedotin je konjugat lijeka i protutijela (engl. antibody-drug conjugate, ADC) koji cilja nektin-4, adhezijski protein koji se nalazi na površini stanica urotelnog karcinoma. Sastoji se od potpuno ljudskog IgG1 kapa protutijela konjugiranog sa sredstvom za narušavanje mikrotubula MMAE putem poveznice maleimidokaproil-valin-citrulin koja se može odcijepiti proteazom. Neklinički podaci ukazuju da djelovanje enfortumab vedotina protiv karcinoma nastaje zbog vezivanja ADC-a na stanice koje eksprimiraju nektin-4, nakon čega slijedi internalizacija kompleksa

ADC-nektin-4 i oslobađanje MMAE-a proteolitičkim cijepanjem. Oslobađanje MMAE-a narušava mrežu mikrotubula unutar stanice, nakon čega izaziva zastoj staničnog ciklusa, dovodi do apoptoze i imunogene stanične smrti. MMAE, oslobođen iz stanica koje cilja enfortumab vedotin, može difuzijom ući u obližnje stanice s niskom ekspresijom nektina-4, što rezultira citotoksičnom staničnom smrti. Kombinacija enfortumab vedotina s inhibitorima PD-1 (engl. programmed death 1) receptora rezultira pojačanom antitumorskom aktivnošću, što je u skladu s komplementarnim mehanizmima MMAE-om izazvane stanične citotoksičnosti i izazivanja imunogene stanične smrti, uz pojačavanje imunološke funkcije inhibicijom PD-1.

Elektrofiziologija srca

Pri preporučenoj dozi od 1,25 mg/kg, enfortumab vedotin nije produljio srednju vrijednost QTc intervala u bilo kojoj klinički relevantnoj mjeri na temelju podataka EKG-a iz ispitivanja u bolesnika s uznapredovalim urotelnim karcinomom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Enfortumab vedotin u kombinaciji s pembrolizumabom

Prethodno neliječeni lokalno uznapredovali ili metastatski urotelni karcinom

EV-302 (KEYNOTE-A39)

Djelotvornost lijeka Padcev u kombinaciji s pembrolizumabom procijenjena je u ispitivanju EV-302 (KEYNOTE-A39), otvorenom, randomiziranom multicentričnom ispitivanju faze 3 koje je uključivalo 886 bolesnika s neresektabilnim ili metastatskim urotelnim karcinomom koji nisu prethodno primili sistemsku terapiju za lokalno uznapredovalu ili metastatsku bolest. Bolesnici koji su primili neoadjuvantnu kemoterapiju ili bolesnici koji su primili adjuvantnu kemoterapiju nakon cistektomije bili su uključeni u ispitivanje ako je povrat bolesti bio > 12 mjeseci nakon završetka liječenja. Bolesnici su smatrani nepogodnima za cisplatin ako su ispunili barem jedan od sljedećih kriterija: brzina glomerularne filtracije (engl. glomerular filtration rate, GFR) između 30 – 59 ml/min, procjena funkcionalnog stanja prema Istočnoj kooperativnoj onkološkoj skupini (engl. Eastern Cooperative

14

Oncology Group, ECOG) od ≥ 2, gubitak sluha stupnja ≥ 2 ili zatajenje srca klase III prema Njujorškom udruženju za srce (engl. New York Heart Association, NYHA).

Bolesnici su bili randomizirani 1:1 za primanje enfortumab vedotina u kombinaciji s pembrolizumabom (skupina A) ili gemcitabina i kemoterapije koja sadrži platinu (cisplatin ili karboplatin) (skupina B). Bolesnici u skupini A primali su enfortumab vedotin 1,25 mg/kg u obliku intravenske infuzije tijekom 30 minuta 1. i 8. dana 21-dnevnog ciklusa i pembrolizumab 200 mg 1. dana 21-dnevnog ciklusa, približno 30 minuta nakon enfortumab vedotina. Bolesnici u skupini B primali su gemcitabin 1000 mg/m2 1. i 8. dana 21-dnevnog ciklusa uz cisplatin 70 mg/m2 ili karboplatin (AUC = 4,5 ili 5 mg/ml/min prema lokalnim smjernicama) 1. dana 21-dnevnog ciklusa. Liječenje je nastavljeno do progresije bolesti, neprihvatljive toksičnosti ili završetka maksimalnog broja ciklusa liječenja (kemoterapija, 6 ciklusa; pembrolizumab, 35 ciklusa; enfortumab vedotin, nije postavljen maksimum).

Bolesnici randomizirani u skupinu za primanje gemcitabina i kemoterapije na temelju platine smjeli su primati imunoterapiju održavanja (npr. avelumab). Randomizacija je stratificirana prema pogodnosti za cisplatin (pogodni i nepogodni), ekspresiji PD-L1 (engl. programmed death ligand 1) (CPS ≥ 10 u odnosu na CPS < 10) i prisutnosti metastaza na jetri (postojanje ili nepostojanje). Utvrđivanje ekspresije PD-L1 temeljilo se na primjeni kompleta PD-L1 IHC 22C3 pharmDx.

Bolesnici su bili isključeni iz ispitivanja ako su imali aktivne metastaze u SŽS-u, senzornu ili motoričku neuropatiju ≥ stupnja 2, nekontrolirani dijabetes definiran kao hemoglobin A1C (HbA1c) ≥ 8% ili HbA1c ≥ 7% s povezanim simptomima dijabetesa, autoimunu bolest ili zdravstveno stanje koje je zahtijevalo imunosupresiju, pneumonitis ili druge oblike intersticijske bolesti pluća.

Medijan dobi bio je 69 godina (raspon: od 22 do 91); 77% su bili muškarci, a većinu bolesnika činili su bijelci (67%) ili Azijci (22%). Bolesnici su imali početnu ocjenu funkcionalnog stanja prema ECOG ljestvici od 0 (49%), 1 (47%) ili 2 (3%). Četrdeset sedam posto bolesnika imalo je dokumentirani početni HbA1c < 5,7%. Na početku 95% bolesnika imalo je metastatski urotelni karcinom, a 5% bolesnika imalo je neresektabilni urotelni karcinom. Sedamdeset dva posto bolesnika imalo je visceralne metastaze na početku, uključujući 22% s metastazama jetre. Osamdeset pet posto bolesnika imalo je histologiju urotelnog karcinoma (UC), 6% imalo je UC miješane skvamozne diferencijacije, a 2% imalo je UC miješanih drugih histoloških varijanti. Četrdeset šest posto bolesnika nije bilo pogodno za cisplatin, a 54% je bilo pogodno za cisplatin u trenutku randomizacije. Od 877 testiranih bolesnika koji su imali tkivo koje se može procijeniti na ekspresiju PD-L1, 58% bolesnika imalo je tumore koji su izražavali PD-L1 uz CPS ≥ 10, a 42% imalo je tumore koji su izražavali PD-L1 uz CPS < 10. Medijan vremena praćenja u ovom ispitivanju bio je 17,3 mjeseci (raspon: od 0,3 do 37,2).

Mjere primarnog ishoda za djelotvornost bile su ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) i preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS), prema zaslijepljenoj neovisnoj središnjoj ocjeni (engl. blinded independent central review, BICR) na temelju kriterija

za procjenu odgovora solidnih tumora na liječenje (engl. response evaluation criteria in solid tumours, RECIST) verzija 1.1. Mjere sekundarnog ishoda za djelotvornost uključivale su objektivnu stopu odgovora (engl. objective response rate, ORR) prema procjeni BICR-a, u skladu s kriterijima RECIST v1.1.

Ispitivanje je pokazalo statistički značajna poboljšanja OS-a, PFS-a i ORR-a za bolesnike randomizirane na enfortumab vedotin u kombinaciji s pembrolizumabom u usporedbi s gemcitabinom i kemoterapijom koja sadrži platinu.

15

Tablica 4, slike 1 i 2 sažeto prikazuju rezultate djelotvornosti za EV-302.

Distribucija

Srednja vrijednost procjene volumena distribucije ADC-a u stanju dinamičke ravnoteže bila je 12,8 l nakon primjene 1,25 mg/kg enfortumab vedotina. In vitro, vezivanje nekonjugiranog MMAE-a za proteine ljudske plazme bilo je u rasponu od 68% do 82%. Nije izgledno da će nekonjugirani MMAE istisnuti ili biti istisnut lijekovima koji su jako vezani na proteine. In vitro ispitivanja pokazuju da je nekonjugirani MMAE supstrat P-glikoproteina.

Biotransformacija

Mali dio nekonjugiranog MMAE-a koji se oslobađa iz enfortumab vedotina metabolizira se. In vitro podaci pokazuju da se metabolizam nekonjugiranog MMAE-a odvija prvenstveno oksidacijom pomoću CYP3A4.

Eliminacija

Srednja vrijednost klirensa ADC-a i nekonjugiranog MMAE-a u bolesnika bila je 0,11 l/h, odnosno 2,11 l/h. Eliminacija ADC-a pokazala je multieksponencijalni pad s poluvijekom od 3,6 dana. Izgleda da je eliminacija nekonjugiranog MMAE-a ograničena brzinom oslobađanja iz enfortumab vedotina. Eliminacija nekonjugiranog MMAE-a pokazala je multieksponencijalni pad s poluvijekom od 2,6 dana.

20

Izlučivanje

Izlučivanje nekonjugiranog MMAE-a odvija se uglavnom putem stolice i manjim dijelom mokraćom. Nakon jedne doze drugog ADC-a koji je sadržavao nekonjugirani MMAE, približno 24% od ukupno primijenjenog nekonjugiranog MMAE-a pronađeno je u stolici i mokraći kao nepromijenjeni nekonjugirani MMAE tijekom razdoblja od 1 tjedna. Većina dobivenog nekonjugiranog MMAE-a izlučena je u stolici (72%). Sličan profil izlučivanja očekuje se za nekonjugirani MMAE nakon primjene enfortumab vedotina.

Posebne populacije

Starije osobe

Populacijska farmakokinetička analiza pokazuje da dob [raspon: 24 do 90 godina; 60% (450/748) > 65 godina, 19% (143/748) > 75 godina] nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku enfortumab vedotina.

Rasa i spol

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, rasa [69% (519/748) bijelaca, 21% (158/748) Azijaca, 1% (10/748) crnaca i 8% (61/748) ostalih ili nepoznatih] i spol [73% (544/748) muškaraca] nemaju klinički značajni učinak na farmakokinetiku enfortumab vedotina.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika ADC-a i nekonjugiranog MMAE-a procjenjivana je nakon primjene 1,25 mg/kg enfortumab vedotina bolesnicima s blagim (CrCL > 60 – 90 ml/min), umjerenim

(CrCL 30 ‒ 60 ml/min) i teškim (CrCL 15 – < 30 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega. Nisu zabilježene značajne razlike u AUC izloženosti ADC-u ili nekonjugiranom MMAE-u u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom. Enfortumab vedotin nije procijenjen u bolesnika s bubrežnom bolesti u završnom stadiju (CrCL < 15 ml/min).

Oštećenje funkcije jetre

Na temelju analize populacijske farmakokinetike korištenjem podataka iz kliničkih ispitivanja u bolesnika s metastatskim urotelnim karcinomom, nije bilo značajnih razlika u izloženosti ADC-u, a porast prosječnih koncentracija nekonjugiranog MMAE-a bio je 37% i 16% u bolesnika s prethodno liječenim i neliječenim lokalno uznapredovalim ili metastatskim urotelnim karcinomom, s blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin od 1 do 1,5 × GGN i bilo koji AST, ili ukupni bilirubin

≤ GGN i AST > GGN) u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre. Enfortumab vedotin je ispitivan samo na ograničenom broju bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (n = 5) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (n = 1). Učinak umjerenog ili teškog oštećenja funkcije jetre (ukupni bilirubin > 1,5 × GGN i bilo koji AST) ili transplantacije jetre na farmakokinetiku ADC-a ili nekonjugiranog MMAE-a nije poznat.

Predviđanja fiziološki zasnovanog farmakokinetičkog modeliranja

Predviđa se da će istodobna primjena enfortumab vedotina s ketokonazolom (kombinirani inhibitor P-gp-a i jaki inhibitor CYP3A) povećati Cmax nekonjugiranog MMAE-a i AUC izloženost u manjem opsegu, bez promjene u izloženosti ADC-u.

Predviđa se da će istodobna primjena enfortumab vedotina s rifampicinom (kombinirani induktor

P-gp-a i jaki induktor CYP3A) smanjiti Cmax nekonjugiranog MMAE-a i AUC izloženost u manjem opsegu, bez promjene u izloženosti ADC-u. Potpuni utjecaj rifampicina na Cmax nekonjugiranog MMAE-a može se podcijeniti u fiziološki zasnovanom farmakokinetičkom modelu.

21

Predviđa se da istodobna primjena enfortumab vedotina neće utjecati na izloženost midazolamu (osjetljivi supstrat CYP3A). In vitro ispitivanja koja koriste mikrosome ljudske jetre pokazuju da nekonjugirani MMAE inhibira CYP3A4/5, ali ne i druge CYP450 izoforme. Nekonjugirani MMAE nije inducirao glavne enzime CYP450 u ljudskim hepatocitima.

In vitro ispitivanja

In vitro ispitivanja pokazuju da je nekonjugirani MMAE supstrat, a nije inhibitor efluksnog prijenosnika P-glikoproteina (P-gp). In vitro ispitivanja utvrdila su da nekonjugirani MMAE nije bio supstrat proteina rezistencije raka dojke (BCRP), proteina povezanog s rezistencijom na više lijekova 2 (MRP2), organskog anionskog transportnog polipeptida 1B1 ili 1B3 (OATP1B1 ili OATP1B3), prijenosnika organskih kationa 2 (OCT2), ili prijenosnika organskih aniona 1 ili 3 (OAT1 ili OAT3). Nekonjugirani MMAE nije bio inhibitor pumpe za izbacivanje žučnih soli (BSEP), P-gp-a, BCRP-a, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 ili OATP1B3 u klinički relevantnim koncentracijama.

Ispitivanja genotoksičnosti pokazala su da MMAE nije imao primjetan genotoksični potencijal u testu reverzne mutacije bakterija (Amesov test) ili u testu mutacije limfoma miša L5178Y TK +/-. MMAE je inducirao kromosomske aberacije u mikronukleus testu kod štakora, što je u skladu s farmakološkim djelovanjem sredstava za narušavanje mikrotubula.

Oštećenja kože zabilježena su u ispitivanjima ponovljene doze na štakorima (u trajanju od 4 ili

13 tjedana) i na majmunima (u trajanju od 4 tjedna). Promjene na koži bile su potpuno reverzibilne do kraja 6-tjednog razdoblja oporavka.

Hiperglikemija zabilježena u kliničkim ispitivanjima izostala je u ispitivanjima toksičnosti na štakorima i majmunima i nije bilo histopatoloških nalaza u gušterači nijedne vrste.

Fetalna toksičnost (smanjena veličina legla ili potpuni gubitak legla) je zabilježena, a smanjenje veličine legla odrazilo se u porastu ranih resorpcija. Srednja vrijednost fetalne tjelesne težine preživjelih fetusa pri razini doze od 2 mg/kg bila je smanjena u usporedbi s kontrolom.

Varijacije fetusnog skeleta povezane s enfortumab vedotinom smatrale su se zastojima u razvoju. Doza od 2 mg/kg (otprilike slična izloženosti pri preporučenoj dozi u ljudi) rezultirala je toksičnošću za majku, embrio-fetalnom smrtnošću te strukturnim malformacijama koje su uključivale gastroshizu, malrotaciju stražnjih ekstremiteta, izostanak prednje šape, nepravilno pozicionirane unutarnje organe i srasli cervikalni luk. Nadalje, zapažene su anomalije skeleta (asimetrične, srasle, nepotpuno okoštale i iskrivljene sternebre, deformirani cervikalni luk i jednostrana okoštalost središnjeg dijela prsnog koša) te smanjena tjelesna težina fetusa.

Opažena testikularna toksičnost, samo u štakora bila je djelomično reverzibilna do kraja 24-tjednog razdoblja oporavka.

Nisu provedena posebna neklinička ispitivanja sigurnosti s enfortumab vedotinom u kombinaciji s pembrolizumabom.

histidin histidinklorid hidrat trehaloza dihidrat polisorbat 20

22

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Neotvorena bočica 4 godine.

Rekonstituirana otopina u bočici

S mikrobiološkog gledišta, nakon rekonstitucije, otopinu iz jedne ili više bočica treba odmah dodati u infuzijsku vrećicu. Ako se ne primijene odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije upotrebe rekonstituiranih bočica odgovornost su korisnika i obično ne bi trebali biti dulji od 24 sata u hladnjaku na temperaturi od 2 °C do 8 °C. Ne zamrzavati.

Razrijeđena otopina za primjenu doze u infuzijskoj vrećici

S mikrobiološkog gledišta, nakon razrjeđivanja u infuzijskoj vrećici, razrijeđenu otopinu u vrećici treba odmah primijeniti bolesniku. Ako se otopina za infuziju ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije upotrebe razrijeđene otopine za primjenu doze odgovornost su korisnika i obično ne bi trebali biti dulji od 16 sati u hladnjaku na temperaturi od 2 °C do 8 °C, uključujući vrijeme infuzije. Ne zamrzavati.

Neotvorena bočica

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Bočica od 20 mg praška za koncentrat za otopinu za infuziju lijeka Padcev

Bočica od stakla tipa I od 10 ml sa sivim čepom od bromobutilne gume i zelenim aluminijskim prstenom od 20 mm sa zelenom kapicom. Jedna kutija sadrži 1 bočicu.

Bočica od 30 mg praška za koncentrat za otopinu za infuziju lijeka Padcev

Bočica od stakla tipa I od 10 ml sa sivim čepom od bromobutilne gume i srebrnim aluminijskim prstenom od 20 mm sa žutom kapicom. Jedna kutija sadrži 1 bočicu.

Upute za pripremu i primjenu

Rekonstitucija u jednodoznoj bočici

1. Slijedite postupke za pravilno rukovanje i zbrinjavanje lijekova protiv raka.

2. Primijenite prikladnu aseptičku tehniku za rekonstituciju i pripremu otopina za primjenu doze. 3. Izračunajte preporučenu dozu na temelju tjelesne težine bolesnika kako biste odredili broj i

jačinu (20 mg ili 30 mg) potrebnih bočica.

4. Rekonstituirajte svaku bočicu na sljedeći način i, ako je moguće, usmjerite mlaz sterilne vode za injekcije duž stijenki bočice, a ne izravno na liofilizirani prašak:

23

a. Bočica od 20 mg: Dodajte 2,3 ml sterilne vode za injekcije, čime se dobiva 10 mg/ml enfortumab vedotina.

b. Bočica od 30 mg: Dodajte 3,3 ml sterilne vode za injekcije, čime se dobiva 10 mg/ml enfortumab vedotina.

5. Polako vrtite svaku bočicu dok se sadržaj potpuno ne otopi. Ostavite rekonstituirane bočice da se slegnu najmanje 1 minutu dok mjehurići ne nestanu. Ne tresti bočicu. Ne izlagati izravnoj sunčevoj svjetlosti.

6. Vizualno pregledajte otopinu da nema stranih čestica ili promjene boje. Rekonstituirana otopina mora biti bistra do blago opalescentna, bezbojna do svijetložuta i bez vidljivih čestica. Bacite sve bočice s vidljivim česticama ili promjenom boje.

Razrjeđivanje u infuzijskoj vrećici

7. Izvucite izračunatu količinu rekonstituirane otopine iz jedne ili više bočica i prenesite u infuzijsku vrećicu.

8. Razrijedite enfortumab vedotin 50 mg/ml (5%) otopinom glukoze, 9 mg/ml (0,9%) otopinom natrijevog klorida ili otopinom Ringerovog laktata. Veličina infuzijske vrećice treba omogućiti dovoljno otapala da dostigne konačnu koncentraciju od 0,3 mg/ml do 4 mg/ml enfortumab vedotina.

Razrijeđena otopina za primjenu doze enfortumab vedotina kompatibilna je s intravenskim infuzijskim vrećicama koje se sastoje od poli(vinilklorida) (PVC), etilvinilacetata, poliolefina poput polipropilena (PP) ili i.v. boca koje se sastoje od polietilena (PE), glikolom modificiranog poli(etilen-tereftalata) i infuzijskih kompleta koji se sastoje od PVC-a s plastifikatorom (di-2-etilheksilftalatom (DEHP) ili tris(2-etilheksil)trimelitatom (TOTM)), PE i s membranama za filtriranje (veličina pora: 0,2 ‒ 1,2 μm) koje se sastoje od poli(etersulfona), poli(vinilidendifluorida), ili miješanih estera celuloze.

9. Promiješajte razrijeđenu otopinu nježnim okretanjem. Ne tresti vrećicu. Ne izlagati izravnoj sunčevoj svjetlosti.

10. Prije primjene, vizualno pregledajte infuzijsku vrećicu da nema vidljivih čestica ili promjene boje. Rekonstituirana otopina mora biti bistra do blago opalescentna, bezbojna do svijetložuta i bez vidljivih čestica. Ne primijeniti infuzijsku vrećicu ako primijetite čestice ili promjenu boje.

11. Bacite sav neiskorišteni dio preostao u jednodoznim bočicama.

Primjena

12. Primijenite infuziju tijekom 30 minuta intravenskom linijom. Ne primjenjivati brzom intravenskom ili bolusnom injekcijom.

Nisu zapažene inkompatibilnosti s medicinskim proizvodom zatvorenog sustava za prijenos koji se sastoji od akrilonitril-butadien-stirena (ABS), akrila, aktivnog ugljena, etilen-propilen-dien monomera, metakrilata ABS, polikarbonata, poliizoprena, poli(oksimetilena), PP, silikona, nehrđajućeg čelika, termoplastičnog elastomera za rekonstituiranu otopinu.

13. Ne primjenjivati istodobno druge lijekove istom infuzijskom linijom.

14. Tijekom primjene preporučuje se koristiti linijske filtre ili filtre za štrcaljku (veličina pora: 0,2 ‒ 1,2 μm, preporučeni materijali: poli(etersulfon), poli(vinilidendifluorid), miješani esteri celuloze).

Zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Padcev sadrži djelatnu stvar enfortumab vedotin koja se sastoji od monoklonskog protutijela povezanog s tvari namijenjenom ubijanju stanica raka. Monoklonsko protutijelo prepoznaje određene stanice raka i isporučuje tvar u stanice raka.

Ovaj se lijek koristi sam ili u kombinaciji s pembrolizumabom u odraslih za liječenje vrste raka koja se naziva rak mokraćnog mjehura (urotelni karcinom). Ljudi dobivaju Padcev kad se njihov rak proširio ili se operacijom ne može ukloniti.

Padcev, kada se koristi sam, daje se osobama koje su primale lijek za imunoterapiju i koje su također primale kemoterapijski lijek koji sadrži platinu.

Ovaj lijek se može davati u kombinaciji s pembrolizumabom. Važno je da pročitate uputu o lijeku i za taj drugi lijek. Ako imate pitanja, obratite se liječniku.

Ne smijete primiti Padcev

− ako ste alergični na enfortumab vedotin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se odmah svom liječniku ako:

− imate bilo koji od sljedećih simptoma kožne reakcije:

· osip ili svrbež koji se i dalje pogoršava ili se vraća nakon liječenja,

· mjehuriće ili ljuštenje kože,

· bolne rane ili čireve u ustima ili nosu, grlu ili području genitalija,

· vrućicu ili simptome nalik gripi,

· ili natečene limfne čvorove.

− to mogu biti znakovi teške kožne reakcije koja se može dogoditi tijekom primanja ovog lijeka, posebno tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja. Kožne reakcije mogu se javiti u više bolesnika kada se ovaj lijek daje s pembrolizumabom. Ako se to dogodi, liječnik će Vas nadzirati i može Vam dati lijek za liječenje Vašeg stanja kože. Ona ili on mogu pauzirati liječenje dok se simptomi ne smanje. Ako Vam se kožna reakcija pogorša, Vaš liječnik možda prekine liječenje. Ove se informacije navode i u Kartici za bolesnika, koja se nalazi u pakiranju lijeka. Važno je da tu Karticu nosite sa sobom i pokažete je svakom zdravstvenom radniku kojega posjetite.

− imate bilo kakve simptome visokog šećera u krvi, uključujući često mokrenje, povećanu žeđ, zamagljen vid, smetenost, omamljenost, gubitak apetita, voćni miris daha, mučninu, povraćanje ili bol u trbuhu. Tijekom liječenja možete razviti povišeni šećer u krvi.

− imate problema s plućima (pneumonitis / intersticijska bolest pluća) ili ako imate nove simptome ili pogoršanje postojećih simptoma, uključujući poteškoće s disanjem, nedostatak zraka ili kašalj. Ti problemi s plućima mogu se javiti češće kad se ovaj lijek daje s pembrolizumabom. Ako se to dogodi, Vaš liječnik može pauzirati liječenje dok se simptomi ne ublaže ili smanjiti Vašu dozu. Ako Vam se simptomi pogoršaju, Vaš liječnik možda prekine liječenje.

− imate ili mislite da imate infekciju. Neke infekcije mogu biti ozbiljne i opasne po život.

− imate bilo kakve simptome živčanih problema (neuropatija) kao što su utrnulost, trnci ili osjećaj trnaca u rukama ili nogama ili slabost mišića. Ako se to pojavi, Vaš liječnik može pauzirati liječenje dok se simptomi ne ublaže ili smanjiti Vašu dozu. Ako Vam se simptomi pogoršaju, Vaš liječnik možda prekine liječenje.

− imate problema s očima poput suhoće očiju tijekom liječenja. Tijekom primanja lijeka Padcev možete razviti probleme suhoće očiju.

Djeca i adolescenti

Ovaj se lijek ne smije primjenjivati u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lijekovi i Padcev

Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate lijekove protiv gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol) jer mogu povećati količinu lijeka Padcev u krvi. Ako inače uzimate neki od tih lijekova, Vaš ga liječnik može promijeniti i propisati Vam drugi lijek tijekom liječenja.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego započnete primati ovaj lijek.

Ne smijete koristiti ovaj lijek tijekom trudnoće. Padcev može naštetiti Vašoj nerođenoj bebi.

Ako ste žena u reproduktivnoj dobi koja počinje primati ovaj lijek, morate koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i najmanje 6 mjeseci nakon prestanka liječenja lijekom Padcev.

Nije poznato izlučuje li se ovaj lijek u Vaše mlijeko i može li naškoditi Vašem djetetu. Nemojte dojiti tijekom liječenja i najmanje 6 mjeseci nakon prestanka liječenja lijekom Padcev.

Muškarcima koji se liječe ovim lijekom preporučuje se zamrznuti i pohraniti uzorke sperme prije liječenja. Muškarcima se savjetuje da ne začnu dijete tijekom liječenja ovim lijekom i najmanje 4 mjeseca nakon primanja posljednje doze lijeka.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nemojte upravljati vozilima ili strojevima ako se osjećate loše tijekom liječenja.

3. Kako se Padcev primjenjuje

Primit ćete Padcev u bolnici ili na klinici, pod nadzorom liječnika s iskustvom u primjeni takvih liječenja.

Koliko ćete lijeka Padcev primiti

Kada se upotrebljava sam, preporučena doza ovog lijeka je 1,25 mg/kg 1., 8. i 15. dana svakih 28 dana. Kada se upotrebljava s pembrolizumabom, preporučena doza ovog lijeka je 1,25 mg/kg 1. i 8. dana svakih 21 dan. Vaš liječnik će odlučiti koliko Vam liječenja treba.

Kako ćete primiti lijek Padcev

Primat ćete lijek Padcev intravenskom infuzijom u Vašu venu tijekom 30 minuta. Padcev će se prije upotrebe dodati u infuzijsku vrećicu koja sadrži glukozu, natrijev klorid ili otopinu Ringerovog laktata.

Ako ste propustili dozu lijeka Padcev

Vrlo je važno da se pridržavate svih zakazanih termina za primanje lijeka Padcev. Ako propustite termin, pitajte svog liječnika kada treba zakazati sljedeću dozu.

Ako prestanete primati lijek Padcev

Nemojte prekidati liječenje lijekom Padcev osim ako ste o tome razgovarali sa svojim liječnikom. Prestanak liječenja može zaustaviti učinak lijeka.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Neke moguće nuspojave mogu biti ozbiljne:

− kožne reakcije (Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza i drugi teški osipi kao što su simetrični intertriginozni i pregibni egzantem povezan s lijekom). Odmah obavijestite svog liječnika ako imate bilo koji od sljedećih znakova teške kožne reakcije: osip ili svrbež koji se i dalje pogoršava ili se vraća nakon liječenja, mjehuriće ili ljuštenje kože, bolne rane ili čireve u ustima ili nosu, grlu ili području genitalija, vrućicu ili simptome nalik gripi ili natečene limfne čvorove (učestalost nepoznata).

− visoki šećer u krvi (hiperglikemija). Odmah obavijestite svog liječnika ako imate simptome visokog šećera u krvi, uključujući: često mokrenje, povećanu žeđ, zamagljen vid, smetenost, omamljenost, gubitak apetita, voćni miris daha, mučninu, povraćanje ili bol u trbuhu (može se javiti u više od 1 na 10 osoba).

− ozbiljna komplikacija dijabetesa s visokim razinama ketona u krvi koji mogu učiniti krv kiselijom (dijabetička ketoacidoza) (učestalost nepoznata)

− problemi s plućima (pneumonitis / intersticijska bolest pluća). Odmah obavijestite svog liječnika ako imate nove simptome ili pogoršanje postojećih simptoma, uključujući poteškoće s disanjem, nedostatak zraka ili kašalj (može se javiti u do 1 na 10 osoba).

− problemi sa živcima (periferna neuropatija) kao što su motorička neuropatija, senzomotorička neuropatija, parestezija, hipoestezija i mišićna slabost). Odmah obavijestite svog liječnika ako Vam se pojavi utrnulost, trnci ili osjećaj trnaca u rukama ili nogama ili slabost mišića (može se javiti u više od 1 na 10 osoba).

− curenje lijeka Padcev iz vene u tkiva oko mjesta infuzije (ekstravazacija). Odmah obavijestite svog liječnika ili zatražite liječničku pomoć ako primijetite bilo kakvo crvenilo, oticanje, svrbež ili nelagodu na mjestu infuzije. Ako lijek Padcev procuri s mjesta injekcije ili iz vene u obližnju kožu ili tkiva, može izazvati reakciju na mjestu infuzije. Te se reakcije mogu javiti odmah nakon primanja infuzije, ali ponekad se mogu dogoditi i nekoliko dana nakon infuzije (može se javiti u do 1 na 10 osoba).

− ozbiljna infekcija (sepsa) kada bakterije i njihovi toksini cirkuliraju u krvi što dovodi do oštećenja organa (može se javiti u do 1 na 10 osoba)

− infekcija pluća (upala pluća [pneumonija]) (može se javiti u do 1 na 10 osoba)

− reakcija povezana s infuzijom

Lijekovi ove vrste (monoklonska protutijela) mogu uzrokovati reakcije povezane s infuzijom kao što su:

- niski krvni tlak - oticanje jezika

- otežano disanje (dispneja) - vrućica

- zimica

- crvenilo kože (naleti crvenila) - svrbež

- osip

- povraćanje

- opće loše osjećanje (malaksalost)

- Općenito ove vrste reakcija javljaju se u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon završetka infuzije. Međutim, mogu se razviti više od nekoliko sati nakon završetka infuzije, ali to nije uobičajeno. Reakcije povezane s infuzijom mogu se javiti u do 1 na 10 osoba.

Druge moguće nuspojave

Sljedeće nuspojave prijavljene su za Padcev kad se koristi sam:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

− niski broj crvenih krvnih stanica (anemija) − mučnina, proljev i povraćanje

− umor

− smanjen apetit

− promjena u osjetu okusa − suhoća očiju

− gubitak dlaka

− gubitak tjelesne težine

− suha koža ili svrbež kože − osip

− ravne ili crvene podignute kvržice na koži

− porast razine jetrenih enzima (aspartat aminotransferaza [AST] ili alanin aminotransferaza [ALT])

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

− neuobičajeno hodanje (poremećaj hoda) − crvenilo očiju

− koprivnjača na koži − crvenilo kože

− upaljene, ispucale i grube mrlje kože koje svrbe − crvenilo i trnci na dlanovima ili tabanima

− ljuštenje kože − vrijed u ustima

− osip sa popratnim simptomima: svrbež, crvenilo, crvene izbočine ili crvene mrlje na koži, mjehurići ispunjeni tekućinom, veliki mjehurići, oštećenja kože

− niske razine krvnih pločica (trombocita), što može dovesti do krvarenja i stvaranja modrica (trombocitopenija)

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

− nadraženost kože

− osjećaj žarenja na koži

− problemi koji utječu na funkciju živaca koji uzrokuju čudne osjete ili probleme s kretanjem − smanjenje veličine mišića

− krvavi mjehurići

− alergijska reakcija na koži

− osip s popratnim simptomima: mrlje koje izgledaju kao male mete, ljuštenje kože, ravni mjehurići ispunjeni tekućinom

− ljuštenje kože po cijelom tijelu

− upala u kožnim naborima uključujući prepone

− mjehurići ili oštećenja nalik mjehurićima na koži

− upala ili svrbež koji se pojavljuju samo na nogama i stopalima

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

− niski broj bijelih krvnih stanica s vrućicom ili bez nje

− promjena boje kože ili neuobičajeno tamnjenje kože (hiperpigmentacija kože, promjena boje kože,

− poremećaj pigmentacije)

Sljedeće nuspojave su prijavljene za Padcev u kombinaciji s pembrolizumabom:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

− niski broj crvenih krvnih stanica (anemija) − mučnina, proljev i povraćanje

− umor

− smanjen apetit

− promjena u osjetu okusa − suhoća očiju

− gubitak dlaka

− gubitak tjelesne težine

− suha koža ili svrbež kože

− ravne ili crvene podignute kvržice na koži

− porast razine jetrenih enzima (aspartat aminotransferaza [AST] ili alanin aminotransferaza [ALT])

− smanjena aktivnost štitne žlijezde (hipotireoza)

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

− neuobičajeno hodanje (poremećaj hoda) − crvenilo očiju

− koprivnjača na koži − crvenilo kože

− osip

− upaljene, ispucale i grube mrlje kože koje svrbe − crvenilo i trnci na dlanovima ili tabanima

− ljuštenje kože − vrijed u ustima

− osip s popratnim simptomima: mrlje koje izgledaju kao male mete, svrbež, crvenilo, crvene izbočine ili crvene mrlje na koži, mjehurići ispunjeni tekućinom, veliki mjehurići, oštećenja kože

− porast lipaze (krvna pretraga kojom se provjerava stanje gušterače) − upala mišića (miozitis)

− niske razine krvnih pločica (trombocita), što može dovesti do krvarenja i stvaranja modrica (trombocitopenija)

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

− nadraženost kože

− osjećaj žarenja na koži

− problemi koji utječu na funkciju živaca i uzrokuju čudne osjete ili probleme s kretanjem − alergijska reakcija na koži

− osip s popratnim simptomima: ljuštenje kože, ravni mjehurići ispunjeni tekućinom − ljuštenje kože po cijelom tijelu

− upala u kožnim naborima uključujući prepone

− mjehurići ili oštećenja nalik mjehurićima na koži

− upala ili svrbež koji se pojavljuju samo na nogama i stopalima

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

− niski broj bijelih krvnih stanica s vrućicom ili bez nje

− promjena boje ili neuobičajeno tamnjenje kože (hiperpigmentacija kože, promjena boje kože, − poremećaj pigmentacije)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici bočice iza oznake roka valjanosti.

Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2 ºC ‒ 8 ºC). Ne zamrzavati.

Nemojte čuvati bilo koji neiskorišteni dio otopine za infuziju za ponovnu uporabu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što Padcev sadrži

− Djelatna tvar je enfortumab vedotin.

− Jedna bočica od 20 mg praška za koncentrat za otopinu za infuziju sadrži 20 mg enfortumab vedotina.

− Jedna bočica od 30 mg praška za koncentrat za otopinu za infuziju sadrži 30 mg enfortumab vedotina.

− Nakon pripreme, jedan ml otopine sadrži 10 mg enfortumab vedotina

Drugi sastojci su histidin, histidinklorid hidrat, trehaloza dihidrat i polisorbat 20.

Kako Padcev izgleda i sadržaj pakiranja

Padcev prašak za koncentrat za otopinu za infuziju je liofilizirani prašak bijele do gotovo bijele boje. Padcev se isporučuje u kutiji koja sadrži 1 staklenu bočicu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja:

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62

2333 BE Leiden Nizozemska

Proizvođač:

Astellas Ireland Co. Ltd Killorglin

Co Kerry V93 FC86 Irska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Astellas Pharma B.V. Branch Tél/Tel: +32 (0) 2 5580710

Bъlgariя

Astelas Farma EOOD Tel.: +359 2 862 53 72

Česká republika Astellas Pharma s.r.o. Tel: +420 221 401 500

Lietuva

Astellas Pharma d.o.o. Tel.: +370 37 408 681

Luxembourg/Luxemburg Astellas Pharma B.V. Branch Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 (0)2 5580710

Magyarország Astellas Pharma Kft. Tel.: +36 1 577 8200

Danmark

Astellas Pharma a/s Tlf: +45 43 430355

Deutschland

Astellas Pharma GmbH Tel.: +49 (0)89 454401

Eesti

Astellas Pharma d.o.o. Tel: +372 6 056 014

Ελλάδα

Astellas Pharmaceuticals AEBE Τηλ: +30 210 8189900

España

Astellas Pharma S.A. Tel: +34 91 4952700

France

Astellas Pharma S.A.S. Tél: +33 (0)1 55917500

Hrvatska Astellas d.o.o

Tel: +385 1670 0102

Ireland

Astellas Pharma Co. Ltd. Tel: +353 (0)1 4671555

Ísland Vistor hf

Sími: +354 535 7000

Italia

Astellas Pharma S.p.A. Tel: +39 (0)2 921381

Κύπρος Ελλάδα

Astellas Pharmaceuticals AEBE Τηλ: +30 210 8189900

Latvija

Astellas Pharma d.o.o. Tel: +371 67 619365

Malta

Astellas Pharmaceuticals AEBE Tel: +30 210 8189900

Nederland

Astellas Pharma B.V. Tel: +31 (0)71 5455745

Norge

Astellas Pharma

Tlf: +47 66 76 46 00

Österreich

Astellas Pharma Ges.m.b.H. Tel.: +43 (0)1 8772668

Polska

Astellas Pharma Sp.z.o.o. Tel.: +48 225451 111

Portugal

Astellas Farma, Lda. Tel: +351 21 4401300

România

S.C. Astellas Pharma SRL Tel: +40 (0)21 361 04 95

Slovenija

Astellas Pharma d.o.o Tel: +386 14011400

Slovenská republika Astellas Pharma s.r.o. Tel: +421 2 4444 2157

Suomi/Finland Astellas Pharma

Puh/Tel: +358 (0)9 85606000

Sverige

Astellas Pharma AB

Tel: +46 (0)40-650 15 00

United Kingdom (Northern Ireland) Astellas Pharma Co., Limited

Tel: +353 (0)1 4671555

Free call from Northern Ireland: 0800783 5018

Ova uputa je zadnji puta revidirana u MM/GGGG

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Upute za pripremu i primjenu

Rekonstitucija u jednodoznoj bočici

1. Slijedite postupke za pravilno rukovanje i zbrinjavanje lijekova protiv raka.

2. Primijenite prikladnu aseptičku tehniku za rekonstituciju i pripremu otopina za primjenu doze. 3. Izračunajte preporučenu dozu na temelju tjelesne težine bolesnika kako biste odredili broj i

jačinu (20 mg ili 30 mg) potrebnih bočica.

4. Rekonstituirajte svaku bočicu na sljedeći način i, ako je moguće, usmjerite mlaz sterilne vode za injekcije duž stijenki bočice, a ne izravno na liofilizirani prašak:

a. Bočica od 20 mg: Dodajte 2,3 ml sterilne vode za injekcije, čime se dobiva 10 mg/ml enfortumab vedotina.

b. Bočica od 30 mg: Dodajte 3,3 ml sterilne vode za injekcije, čime se dobiva 10 mg/ml enfortumab vedotina.

5. Polako vrtite svaku bočicu dok se sadržaj potpuno ne otopi. Ostavite rekonstituirane bočice da se slegnu najmanje 1 minutu dok mjehurići ne nestanu. Ne tresti bočicu. Ne izlagati izravnoj sunčevoj svjetlosti.

6. Vizualno pregledajte otopinu da nema stranih čestica ili promjene boje. Rekonstituirana otopina mora biti bistra do blago opalescentna, bezbojna do svijetložuta i bez vidljivih čestica. Bacite sve bočice s vidljivim česticama ili promjenom boje.

Razrjeđivanje u infuzijskoj vrećici

7. Izvucite izračunatu količinu rekonstituirane otopine iz jedne ili više bočica i prenesite u infuzijsku vrećicu.

8. Razrijedite enfortumab vedotin 50 mg/ml (5%) otopinom glukoze, 9 mg/ml (0,9%) otopinom natrijevog klorida ili otopinom Ringerovog laktata. Veličina infuzijske vrećice treba omogućiti dovoljno otapala da dostigne konačnu koncentraciju od 0,3 mg/ml do 4 mg/ml enfortumab vedotina.

Razrijeđena otopina za primjenu doze enfortumab vedotina kompatibilna je s intravenskim infuzijskim vrećicama koje se sastoje od poli(vinilklorida) (PVC), etilvinilacetata, poliolefina poput polipropilena (PP) ili i.v. boca koje se sastoje od polietilena (PE), glikolom modificiranog poli(etilen-tereftalata) i infuzijskih kompleta koji se sastoje od PVC-a s plastifikatorom (di-2-etilheksilftalatom (DEHP) ili tris(2-etilheksil)trimelitatom (TOTM)), PE i s membranama za filtriranje (veličina pora: 0,2 ‒ 1,2 μm) koje se sastoje od poli(etersulfona), poli(vinilidendifluorida), ili miješanih estera celuloze.

9. Promiješajte razrijeđenu otopinu nježnim okretanjem. Ne tresti vrećicu. Ne izlagati izravnoj sunčevoj svjetlosti.

10. Prije primjene, vizualno pregledajte infuzijsku vrećicu da nema vidljivih čestica ili promjene boje. Rekonstituirana otopina mora biti bistra do blago opalescentna, bezbojna do svijetložuta i bez vidljivih čestica. Ne primijeniti infuzijsku vrećicu ako primijetite čestice ili promjenu boje.

11. Bacite sav neiskorišteni dio preostao u jednodoznim bočicama.

Primjena

12. Primijenite infuziju tijekom 30 minuta intravenskom linijom. Ne primjenjivati brzom intravenskom ili bolusnom injekcijom.

Nisu zapažene inkompatibilnosti s medicinskim proizvodom zatvorenog sustava za prijenos koji se sastoji od akrilonitril-butadien-stirena (ABS), akrila, aktivnog ugljena, etilen-propilen-dien monomera, metakrilata ABS, polikarbonata, poliizoprena, poli(oksimetilena), PP, silikona, nehrđajućeg čelika, termoplastičnog elastomera za rekonstituiranu otopinu.

13. Ne primjenjivati istodobno druge lijekove istom infuzijskom linijom.

14. Tijekom primjene preporučuje se koristiti linijske filtre ili filtre za štrcaljku (veličina pora: 0,2 ‒ 1,2 μm, preporučeni materijali: poli(etersulfon), poli(vinilidendifluorid), miješani esteri celuloze).

Zbrinjavanje

Padcev je samo za jednokratnu upotrebu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

PRILOG IV.

ZNANSTVENI ZAKLJUČCI I RAZLOZI ZA IZMJENU UVJETA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Znanstveni zaključci

Uzimajući u obzir PRAC-ovo izvješće o ocjeni periodičkog(ih) izvješća o neškodljivosti lijeka (PSUR) za enfortumab vedotin, znanstveni zaključci PRAC-a su sljedeći:

S obzirom na dostupne podatke o pneumoniji iz kliničkih ispitivanja i spontanih prijava, uključujući u nekim slučajevima blisku vremensku povezanost i pozitivan de-challenge, PRAC smatra da je uzročno-posljedična povezanost između enfortumab vedotina i pneumonije barem razumna mogućnost. PRAC je zaključio da informacije o lijeku za lijekove koji sadrže enfortumab vedotin trebaju biti izmijenjene u skladu s tim.

S obzirom na dostupne podatke o trombocitopeniji iz kliničkih ispitivanja i spontanih prijava, uključujući u nekim slučajevima blisku vremensku povezanost i pozitivan de-challenge, PRAC smatra da je uzročno-posljedična povezanost između enfortumab vedotina i trombocitopenije barem razumna mogućnost. PRAC je zaključio da informacije o lijeku za lijekove koji sadrže enfortumab vedotin trebaju biti izmijenjene u skladu s tim.

Nakon pregleda PRAC-ove preporuke, CHMP je suglasan sa sveukupnim zaključcima koje je donio PRAC i razlozima za takvu preporuku.

Razlozi za izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Na temelju znanstvenih zaključaka za enfortumab vedotin, CHMP smatra da je omjer koristi i rizika lijeka(ova) koji sadrži(e) enfortumab vedotin nepromijenjen, uz predložene izmjene informacija o lijeku.

CHMP preporučuje izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet.