Orladeyo*

Orladeyo je indiciran za rutinsku prevenciju ponavljajućih napadaja hereditarnog angioedema (HAE) u odraslih bolesnika i adolescenata u dobi od 12 godina i starijih.

Doziranje

Preporučena doza za odrasle osobe i adolescente u dobi od 12 godina i starije čija je tjelesna težina ≥ 40 kg iznosi 150 mg berotralstata jednom na dan.

Propuštene doze

U slučaju propuštene doze berotralstata, bolesnik mora zaboravljenu dozu primijeniti što prije, pri čemu ne smije uzeti više od jedne doze na dan.

Orladeyo nije namijenjen za liječenje akutnih napadaja HAE-a (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Starija populacija

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika starijih od 65 godina (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega preporučuje se izbjegavati uporabu berotralstata. Ako je potrebno liječenje, treba uzeti u obzir odgovarajuće praćenje (npr. EKG-ovi) (vidjeti dio 4.4).

2

Nema dostupnih kliničkih podataka za primjenu berotralstata u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega (engl. end stage renal disease, ESRD) kojima je potrebna hemodijaliza. Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavanje primjene berotralstata u bolesnika sa ESRD-om (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre. Potrebno je izbjegavati primjenu berotralstata u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B ili C) (vidjeti 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost berotralstata u djece mlađe od 12 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Orladeyo je namijenjen za peroralnu primjenu. Kapsula se može uzeti u bilo koje doba dana, zajedno s hranom (vidjeti dio 5.2).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Općenito

Orladeyo nije namijenjen za liječenje akutnih napadaja HAE-a, potrebno je započeti individualizirano liječenje odobrenim lijekom za hitno ublažavanje simptoma (rescue lijek).

Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni berotralstata u bolesnika s HAE-om koji imaju normalnu aktivnost inhibitora C1-esteraze (C1-INH).

Nema dostupnih podataka o primjeni berotralstata u bolesnika čija je tjelesna težina manja od 40 kg pa je potrebno izbjegavati primjenu berotralstata u tih bolesnika.

Produljenje QT intervala

Povećanje produljenja QT intervala može se primijetiti pri višim koncentracijama berotralstata (vidjeti dio 5.1).

Bolesnici s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre mogu razviti povećane koncentracije berotralstata u serumu, koje su povezane s rizikom od produljenog QT intervala. Potrebno je izbjegavati primjenu berotralstata u tih bolesnika.

Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega mogu biti izloženi riziku od produljenog QT intervala. Preporučuje se izbjegavati primjenu berotralstata u tih bolesnika. Ako je potrebno liječenje, treba uzeti u obzir odgovarajuće praćenje (npr. EKG-ovi).

Nema dostupnih podataka o primjeni berotralstata u bolesnika s neovisnim čimbenicima rizika za produljenje QT intervala, kao što su poremećaji elektrolita, poznato već postojeće produljenje QT intervala (stečeno ili nasljedno), starija dob (vidjeti dio 4.2) ili istodobna primjena drugih lijekova za koje se zna da produljuju QT interval. Preporučuje se izbjegavati primjenu berotralstata u tih bolesnika. Ako je potrebno liječenje, treba uzeti u obzir odgovarajuće praćenje (npr. EKG-ovi).

3

Berotralstat je supstrat P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP).

Učinci drugih lijekova na berotralstat

Inhibitori P-gp-a i BCRP-a

Ciklosporin, inhibitor P-gp-a i BCRP-a, smanjio je maksimalnu koncentraciju (Cmax) berotralstata primijenjenog kao jednokratna doza od 150 mg za 7 %, a AUC povećao za 27 %. Ne preporučuje se prilagodba doze berotralstata u slučaju istodobne primjene s inhibitorima P-gp-a i BCRP-a.

Induktori P-gp-a i BCRP-a

Berotralstat je supstrat P-gp-a i BCRP-a. Induktori P-gp-a i BCRP-a (npr. rifampicin, gospina trava) mogu smanjiti koncentraciju berotralstata u plazmi, što dovodi do smanjene djelotvornosti berotralstata. Ne preporučuje se primjena induktora P-gp-a s berotralstatom.

Učinci berotralstata na druge lijekove

Supstrati enzima CYP3A4

Berotralstat je umjereni inhibitor enzima CYP3A4 koji povećava Cmax i AUC oralnog midazolama za 45 % odnosno 124 %, te Cmax i AUC amlodipina za 45 % odnosno 77 %. Istodobna primjena može dovesti do povećanja koncentracija drugih lijekova koji su supstrati enzima CYP3A4. Pogledajte sažetak opisa svojstava istodobno primijenjenih lijekova koji se pretežito metaboliziraju putem enzima CYP3A4, posebno onih s uskim terapijskim indeksom (npr. ciklosporin, fentanil). Možda će biti potrebne prilagodbe doze tih lijekova (vidjeti dio 5.2).

Supstrati enzima CYP2D6

Berotralstat je umjereni inhibitor enzima CYP2D6 koji povećava Cmax i AUC dekstrometorfana za 196 % odnosno 177 %, te Cmax i AUC dezipramina za 64 % odnosno 87 %. Istodobna primjena može dovesti do veće izloženosti drugim lijekovima koji su supstrati enzima CYP2D6. Pogledajte sažetak opisa svojstava istodobno primijenjenih lijekova koji se pretežito metaboliziraju putem enzima CYP2D6, posebno onih s uskim terapijskim indeksom (npr. tioridazin, pimozid) ili u čijim se

informacijama o propisivanju preporučuje terapijsko praćenje (npr. triciklički antidepresivi). Možda će biti potrebne prilagodbe doze tih lijekova (vidjeti dio 5.2).

Supstrati enzima CYP2C9

Berotralstat je slab inhibitor enzima CYP2C9 koji povećava Cmax i AUC tolbutamida za 19 % odnosno 73 %. Ne preporučuje se prilagodba doze kod istodobne primjene lijekova koji se pretežito metaboliziraju putem enzima CYP2C9 (npr. tolbutamid) (vidjeti dio 5.2).

Učinak berotralstata na konverziju dezogestrela u etonogestrel (aktivni metabolit) djelovanjem enzima CYP2C9 bio je zanemariv. Ne preporučuje se prilagodba doze kod istodobne primjene dezogestrela.

Supstrati enzima CYP2C19

Berotralstat nije inhibitor enzima CYP2C19 jer su se Cmax i AUC omeprazola povećali samo za 21 % odnosno 24 %. Ne preporučuje se prilagodba doze kod istodobne primjene lijekova koji se pretežito metaboliziraju putem enzima CYP2C19 (npr. omeprazol) (vidjeti dio 5.2).

Supstrati P-gp-a

Berotralstat je slab inhibitor P-gp-a te je povećao Cmax i AUC supstrata P-gp-a digoksina za 58 % odnosno 48 %. Pogledajte sažetak opisa svojstava istodobno primijenjenih lijekova koji su supstrati P-gp-a, posebno onih s uskim terapijskim indeksom (npr. digoksin) ili u čijim se informacijama o propisivanju preporučuje terapijsko praćenje (npr. dabigatran). Možda će biti potrebne prilagodbe doze tih lijekova (vidjeti dio 5.2).

4

Oralna kontracepcijska sredstva

Kao umjereni inhibitor enzima CYP3A4, berotralstat može povećati koncentracije oralnih kontraceptiva koji se metaboliziraju putem enzima CYP3A4. Istodobna primjena berotralstata s dezogestrelom povećala je AUC etonogestrela (aktivnog metabolita) za 58 %; nije bilo utjecaja na Cmax. Učinak berotralstata na konverziju dezogestrela u etonogestrel djelovanjem enzima CYP2C9 bio je zanemariv. Ne preporučuje se prilagodba doze kod istodobne primjene dezogestrela.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja berotralstatom i najmanje mjesec dana nakon posljednje doze. Ne preporučuje se koristiti berotralstat u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni berotralstata u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama su nedostatna za donošenje zaključka o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

Ne preporučuje se koristiti berotralstat tijekom trudnoće.

Dojenje

Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se berotralstat izlučuje u mlijeko (za detalje vidjeti dio 5.3).

Ne može se isključiti rizik za dojenče.

Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Orladeyo uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

U ispitivanjima na životinjama nije opažen učinak na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Orladeyo ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće su nuspojave bol u abdomenu (sva područja) (prijavilo 21 % bolesnika), proljev (prijavilo 15 % bolesnika) i glavobolja (prijavilo 13 % bolesnika). Gastrointestinalni događaji prijavljeni su prvenstveno u prvih 1-3 mjeseca primjene lijeka Orladeyo (medijan dana pojave simptoma bio je 66. dan za bol u abdomenu i 45. dan za proljev), a povukli su bez uporabe lijeka te je liječenje lijekom Orladeyo nastavljeno. Gotovo svi događaji (99 %) boli u abdomenu bili su blagi ili umjereni s medijanom trajanja od 3,5 dana (95 % CI 2 – 8 dana). Gotovo svi događaji (98 %) proljeva bili su blagi ili umjereni s medijanom trajanja od 3,2 dana (95 % CI 2 – 8 dana).

Tablični popis nuspojava

Sigurnost primjene lijeka Orladeyo procijenjena je u dugoročnim kliničkim ispitivanjima u kojima je sudjelovao 381 bolesnik s HAE-om (kako u nekontroliranim ispitivanjima otvorenog tipa, tako i u slijepim ispitivanjima kontroliranima placebom). Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima i tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u nastavku prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost je definirana kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko

5

(< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Nije prijavljen slučaj predoziranja u kliničkim ispitivanjima. Nema dostupnih podataka koji bi ukazivali na moguće znakove i simptome predoziranja. U slučaju da se pojave simptomi predoziranja, preporučuje se simptomatska terapija. Antidot nije dostupan.

Farmakoterapijska skupina: drugi hematološki lijekovi, lijekovi za liječenje hereditarnog angioedema, ATK oznaka: B06AC06

Mehanizam djelovanja

Berotralstat je inhibitor plazmatskog kalikreina. Plazmatski kalikrein je serinska proteaza koja cijepa kininogen velike molekularne mase, oslobađajući bradikinin, snažni vazodilatator koji povećava vaskularnu propusnost. U bolesnika s HAE-om uzrokovanim nedostatkom ili disfunkcijom C1-INH

6

poremećena je normalna regulacija aktivnosti plazmatskog kalikreina, što dovodi do nekontroliranog povećanja aktivnosti plazmatskog kalikreina i oslobađanja bradikinina, uzrokujući napadaje HAE-a koji se manifestiraju oticanjem (angioedemom).

Elektrofiziologija srca

U stanju dinamičke ravnoteže Cmax berotralstata pri preporučenoj dozi od 150 mg jednom dnevno, srednja vrijednost korigiranog QT intervala povećala se za 3,4 ms (90 % gornje granice CI od 6,8 ms), što je ispod praga za zabrinutost od 10 ms. Pri supraterapijskoj dozi od 450 mg jednom dnevno, izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže bile su 4 puta veće od onih pri preporučenoj dozi od 150 mg, a srednja vrijednost povećanja korigiranog QT intervala iznosila je 21,9 ms.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost berotralstata ispitivana je u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju na usporednim skupinama NCT 03485911.

Ispitivanje NCT 03485911

Ovo ispitivanje obuhvatilo je 120 bolesnika (114 odraslih i 6 djece u dobi od 12 godina i starije) s HAE-om tipa I ili II koji su imali barem dva napadaja koje je potvrdio ispitivač u prvih 8 tjedana uvodnog razdoblja i koji su primili barem jednu dozu terapije koja se koristi u ispitivanju. Devetero bolesnika bilo je u dobi ≥ 65 godina. Bolesnici su bili randomizirani u 1 skupinu od 3 paralelne terapijske skupine, stratificirani prema stopi napadaja na početku ispitivanja, u omjeru 1:1:1 (berotralstat 110 mg, berotralstat 150 mg ili peroralna primjena placeba jednom dnevno, zajedno s hranom) u razdoblju liječenja od 24 tjedna.

Ukupno 81 bolesnik primio je barem jednu dozu berotralstata u razdoblju liječenja od 24 tjedna. Sveukupno 66 % bolesnika bile su žene, a 93 % bolesnika bili su bijele rase, srednje vrijednosti dobi od 41,6 godina. U povijesti bolesti 74 % bolesnika prijavilo je napadaje laringealnog angioedema, a 75 % bolesnika prijavilo je prethodnu primjenu dugotrajne profilakse. Medijan stope napadaja tijekom prospektivnog uvodnog razdoblja (početna stopa napadaja) iznosio je 2,9 napadaja mjesečno. U 70 % bolesnika koji su sudjelovali u ispitivanju početna stopa napadaja iznosila je ≥ 2 napadaja mjesečno.

Bolesnici su prekinuli uporabu drugih profilaktičnih lijekova protiv HAE-a prije sudjelovanja u ispitivanju. Međutim, svim je bolesnicima dopušteno uzimanje rescue lijekova za liječenje probojnih napadaja HAE-a.

U bolesnika liječenih berotralstatom 51,4 % probojnih napadaja liječeno je pomoću C1-INH (vidjeti dio 4.4). Istodobno uzimanje C1-INH i berotralstata nije dovelo ni do kakvih nuspojava koje se mogu utvrditi.

Primjenom lijeka Orladeyo u dozi od 150 mg došlo je do statistički značajnog i klinički važnog smanjenja stope napadaja HAE-a u usporedbi s placebom tijekom 24 tjedna u mjeri primarnog ishoda u populaciji predviđenoj za liječenje (ITT) kako je prikazano u Tablici 2. Postotno smanjenje stope napadaja HAE-a bilo je veće uz primjenu lijeka Orladeyo u dozi od 150 mg u usporedbi s placebom, bez obzira na stopu napadaja tijekom uvodnog razdoblja.

7

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene berotralstata u dozi od 150 mg jednom dnevno, Cmax i površina ispod krivulje iznad doznog intervala (AUCtau) iznose 158 ng/ml (raspon: od 110 do 234 ng/ml), odnosno 2770 ng*h/ml (raspon: od 1880 do 3790 ng*h/ml). Farmakokinetika berotralstata u bolesnika s HAE-om slična je onoj zdravih osoba.

Izloženost berotralstatu (Cmax i AUC) raste više nego proporcionalno dozi, a stanje dinamičke ravnoteže postiže se od 6. do 12. dana.

Učinak hrane

Nisu zabilježene razlike u pogledu Cmax i AUC-a berotralstata nakon primjene uz obrok s visokim udjelom masti. Međutim, medijan tmax odgođen je za 3 sata, odnosno s 2 sata (natašte) na 5 sati (nakon jela, raspon: od 1 do 8 sati). Berotralstat se mora primjenjivati s hranom kako bi se gastrointestinalni štetni događaji sveli na najmanju moguću mjeru.

9

Distribucija

Vezanje za proteine plazme iznosi otprilike 99 %. Nakon jednokratne doze od 300 mg radioaktivno označenog berotralstata omjer u krvi i plazmi bio je otprilike 0,92. U stanju dinamičke ravnoteže geometrijska srednja vrijednost (% CV) Vd/F iznosila je 3123 l (40 %) za berotralstat u dozi od 150 mg jednom dnevno.

Biotransformacija

Berotralstat se metabolizira putem enzima CYP2D6 i CYP3A4 sa sporom izmjenom in vitro. Nakon peroralne primjene jednokratne doze od 300 mg radioaktivno označenog berotralstata, udio berotralstata u ukupnoj radioaktivnosti u plazmi iznosio je 34 %, s 8 metabolita od kojih je svaki imao udio u ukupnoj radioaktivnosti između 1,8 i 7,8 %. Poznate su strukture 5 od 8 metabolita. Nije poznato jesu li neki metaboliti farmakološki aktivni.

Berotralstat u dozi od 150 mg jednom dnevno umjereni je inhibitor enzima CYP2D6 i CYP3A4 te slab inhibitor enzima CYP2C9. Berotralstat nije inhibitor enzima CYP2C19.

Berotralstat u dvostrukoj dozi od preporučene slab je inhibitor P-gp-a i nije inhibitor BCRP-a.

Eliminacija

Nakon jednokratne doze od 150 mg, medijan poluvijeka berotralstata iznosio je otprilike 93 sata (raspon: od 39 sati do 152 sata).

Nakon peroralne primjene jednokratne doze od 300 mg radioaktivno označenog berotralstata, otprilike 9 % izlučeno je urinom (3,4 % nepromijenjeno; raspon od 1,8 do 4,7 %), a 79 % izlučeno je stolicom. Dodatne analize ukazale su na to da je otprilike 50 % udjela izlučenog u stolici bilo u obliku nepromijenjenog berotralstata.

Posebne populacije

Populacijske farmakokinetičke analize pokazale su da dob, spol i rasa nemaju važan utjecaj na farmakokinetiku berotralstata. Utvrđeno je da je tjelesna težina kovarijat koji opisuje varijabilnost klirensa i volumena distribucije, što dovodi do veće izloženosti (AUC i Cmax) u bolesnika s manjom tjelesnom težinom. Međutim, ta se razlika ne smatra klinički relevantnom i ne preporučaju se prilagodbe doze za bilo koju od tih demografskih skupina.

Pedijatrijska populacija

Na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza koje su obuhvaćale pedijatrijske bolesnike od 12 do < 18 godina čija je tjelesna težina bila najmanje 40 kg, izloženost u stanju dinamičke ravnoteže nakon peroralne primjene berotralstata u dozi od 150 mg jednom dnevno bila je nešto veća (29 % veća) od izloženosti odraslih, s procijenjenom geometrijskom srednjom vrijednosti (CV %) AUCtau od 2515 (38,6) ng*h/ml. Međutim, ta se razlika ne smatra klinički relevantnom i ne preporučaju se prilagodbe doze za pedijatrijske bolesnike u dobi od 12 do < 18 godina čija je tjelesna težina 40 kg ili veća.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika jednokratne peroralne doze berotralstata od 200 mg ispitivana je u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR] manji od 30 ml/min). U usporedbi s usporedivom kohortom s normalnom funkcijom bubrega (eGFR veći od 90 ml/min), Cmax je porastao za 39 %, a kod AUC-a nije primijećena nikakva razlika. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega mogu biti izloženi riziku od produljenog QT intervala. Preporučuje se izbjegavati primjenu berotralstata u tih bolesnika.

10

Farmakokinetika berotralstata u bolesnika sa zatajenjem bubrega kojima je potrebna hemodijaliza nije ispitivana. S obzirom na visoku razinu vezivanja berotralstata za proteine u plazmi, nije vjerojatno da će se ukloniti hemodijalizom.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika jednokratne peroralne doze berotralstata od 150 mg ispitivana je u bolesnika s blagom, umjerenom i teškom disfunkcijom jetre (Child-Pugh stadij A, B ili C). Farmakokinetika berotralstata bila je nepromijenjena u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre. U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre Cmax je porastao za 77 %, dok se AUC0-inf povećao za 78 %. U ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre Cmax je porastao za 27 %, dok se AUC0-inf smanjio za 6 %. Procijenjeni porast srednje vrijednosti QTcF-a u bolesnika s umjerenom do teškom disfunkcijom jetre iznosio je do 8,8 ms (gornja granica dvostranog 90 % CI: 13,1 ms). Potrebno je izbjegavati primjenu berotralstata u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B ili C).

Starije osobe

Berotralstat nije ispitivan u bolesnika starijih od 75 godina; međutim, ne očekuje se da će dob utjecati na izloženost berotralstatu.

U nekliničkim ispitivanjima kronične toksičnosti ponovljenih doza, fosfolipidoza (prisutnost pjenastih vakuoliziranih makrofaga) je opažena u jetri štakora (elektronskom mikroskopijom), a sumnja se na njezinu prisutnost u jetri, tankom crijevu, plućima, slezeni i limfnom tkivu u štakora i majmuna, pri klinički relevantnim razinama izloženosti. Nije poznat klinički značaj tih nalaza.

Degeneracija/nekroza vlakana skeletnih mišića opažena je u dvogodišnjem (cjeloživotnom) ispitivanju provedenom na štakorima. Izloženost pri razini bez opaženog štetnog učinka (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) za te nalaze u štakora bila je 4,5 puta veća od izloženosti dosegnute (na temelju AUC-a) pri kliničkoj dozi berotralstata od 150 mg.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja genotoksičnosti.

U šestomjesečnom ispitivanju na transgeničnim miševima soja Tg rasH2 nije zabilježen porast tumora. Izloženost u ovom ispitivanju kancerogenosti na miševima bila je 10 puta veća od izloženosti dosegnute (na temelju AUC-a) pri kliničkoj dozi berotralstata od 150 mg.

Rijetki stromalni sarkomi endometrija i nediferencirani sarkomi kože pronađeni su u dvogodišnjem (cjeloživotnom) ispitivanju provedenom na štakorima koji su primali berotralstat pri razini izloženosti koja je bila 4,5 puta veća od izloženosti dosegnute (na temelju AUC-a) pri kliničkoj dozi berotralstata od 150 mg. Ti nalazi ne omogućuju donošenje zaključka, uz incidenciju koja je nešto viša od one u kontrolnim skupinama. Nije poznat klinički značaj tih nalaza.

Berotralstat je prošao kroz placentalnu barijeru u štakora i kunića. U ispitivanju embriofetalnog razvoja u skotnih ženki štakora koje su primale berotralstat pri razini izloženosti koja je bila 9,7 puta veća od izloženosti dosegnute (na temelju AUC-a) pri kliničkoj dozi berotralstata od 150 mg nije dokazana štetnost za fetus u razvoju. Nije provedeno drugo ispitivanje embriofetalnog razvoja u relevantnim vrstama koje nisu glodavci.

Berotralstat je otkriven u plazmi mladunaca štakora 14. dana laktacije pri razini od otprilike 5 % u odnosu na koncentraciju u plazmi majke.

Berotralstat nije utjecao na parenje ili plodnost mužjaka i ženki štakora pri dozi 2,9 puta većoj od kliničke doze berotralstata od 150 mg izražene u mg/m2.

11

Sadržaj kapsule

krospovidon (vrsta A) magnezijev stearat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni škrob, prethodno geliran

Ovojnica kapsule

želatina

titanijev dioksid (E 171) Indigo carmine (E 132) željezov oksid, crni (E 172) željezov oksid, crveni (E 172)

Tinta za označavanje

željezov oksid, crni (E 172) kalijev hidroksid

šelak

propilenglikol (E 1520)

Nije primjenjivo.

4 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

PCTFE/PVC-Al blisteri u kutiji sa 7 kapsula po blisteru

Veličina pakiranja: 28 ili 98 tvrdih kapsula

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Orladeyo je lijek koji sadrži djelatnu tvar berotralstat. Koristi se za prevenciju napadaja angioedema u odraslih osoba i adolescenata u dobi od 12 godina i starijih s hereditarnim angioedemom.

Što je hereditarni angioedem

Hereditarni angioedem je bolest koja se u pojedinim obiteljima prenosi s jednog naraštaja na drugi. Može ograničiti svakodnevnu aktivnost uzrokovanjem napadaja u obliku oticanja i boli u različitim dijelovima tijela, među ostalim:

· u šakama i stopalima

· na licu, vjeđama, usnicama ili jeziku

· u glasnicama (larinks), što može otežati disanje

· na spolovilu

· u želucu i crijevima.

Kako Orladeyo djeluje

Kod hereditarnog angioedema u krvi nema dovoljno proteina koji se naziva inhibitor C1 ili taj protein ne funkcionira na ispravan način. To dovodi do prekomjerne količine enzima plazmatskog kalikreina, što pak povećava razine bradikinina u krvotoku. Prekomjerna razina bradikinina uzrokuje simptome hereditarnog angioedema. Berotralstat, djelatna tvar u lijeku Orladeyo, blokira aktivnost plazmatskog kalikreina, čime se smanjuje bradikinin. Time se sprječava oticanje i bol koje može uzrokovati hereditarni angioedem.

Nemojte uzimati Orladeyo

· ako ste alergični na berotralstat ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Orladeyo:

· ako Vam je umjereno ili jako smanjena funkcija jetre, što može dovesti do povećanja razine berotralstata u krvi

· ako Vam je jako smanjena funkcija bubrega

· ako ste u opasnosti od razvoja određenog poremećaja otkucaja srca, poznatog kao produljenje QT intervala.

Liječite napadaj hereditarnog angioedema uobičajenim lijekom za hitno ublažavanje simptoma bez uzimanja dodatnih doza lijeka Orladeyo. Nije poznato je li Orladeyo djelotvoran za hitno liječenje napadaja hereditarnog angioedema.

Djeca i adolescenti

Primjena lijeka Orladeyo ne preporučuje se u djece mlađe od 12 godina. To je zato što nije provedeno ispitivanje lijeka Orladeyo u toj dobnoj skupini.

Orladeyo nije ispitan u adolescenata čija je tjelesna težina manja od 40 kg.

Drugi lijekovi i Orladeyo

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Posebno obavijestite liječnika prije uzimanja lijeka Orladeyo ako uzimate:

· tioridazin ili pimozid, lijekove za liječenje psihičkih poremećaja

· amlodipin, lijek za liječenje visokog krvnog tlaka ili boli u prsnom košu koja se naziva angina

· ciklosporin, lijek za smanjivanje djelovanja imunološkog sustava, liječenje teških kožnih bolesti i teške upale oka ili zglobova

· dabigatran, lijek za sprječavanje zgrušavanja krvi

· rifampicin, lijek za liječenje tuberkuloze ili nekih drugih infekcija

· dezipramin, gospinu travu i druge lijekove za liječenje depresije koji se nazivaju triciklički antidepresivi

· dekstrometorfan, lijek za ublažavanje kašlja

· digoksin, lijek za liječenje srčanih problema i nepravilnih otkucaja srca

· fentanil, snažan analgetik

· midazolam, lijek za liječenje poremećaja spavanja i za anesteziju

· tolbutamid, lijek za smanjenje razine šećera u krvi

· oralne kontraceptive, lijekove za kontrolu začeća.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

O primjeni lijeka Orladeyo tijekom trudnoće i dojenja postoje ograničene informacije. Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavanje primjene lijeka Orladeyo tijekom trudnoće i dojenja. Vaš će liječnik razgovarati s Vama o rizicima i koristima od uzimanja ovog lijeka.

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i najmanje mjesec dana nakon posljednje doze. Ne preporučuje se primjena lijeka Orladeyo u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Upravljanje vozilima i strojevima

Lijek Orladeyo ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza za odrasle osobe i adolescente u dobi od 12 godina i starije čija je tjelesna težina ≥ 40 kg je jedna kapsula na dan.

Orladeyo se ne preporučuje u bolesnika s umjereno ili jako smanjenom funkcijom jetre.

Ako Vam je funkcija bubrega jako smanjena, liječenje lijekom Orladeyo treba izbjegavati. Međutim, ako Vaš liječnik smatra da je liječenje lijekom Orladeyo potrebno, tada može biti potrebno dodatno praćenje, uključujući praćenje srčanog ritma pretragama kao što je elektrokardiogram (EKG, pretraga koja se koristi za mjerenje električne aktivnosti srca). Ako ste na dijalizi zbog bolesti bubrega, liječenje lijekom Orladeyo treba izbjegavati.

Način primjene

Uzmite kapsulu s hranom i čašom vode u isto vrijeme svaki dan. To može biti u bilo koje doba dana.

Ako uzmete više lijeka Orladeyo nego što ste trebali

Odmah se obratite liječniku ako do toga dođe.

Ako ste zaboravili uzeti Orladeyo

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu kapsulu. Uzmite propuštenu dozu čim se sjetite. Međutim, nemojte uzeti više od jedne doze na dan.

Ako prestanete uzimati Orladeyo

Važno je uzimati ovaj lijek redovito i onoliko dugo koliko Vam liječnik propiše. Nemojte ga prestati uzimati bez odobrenja Vašeg liječnika.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Nuspojave se mogu pojaviti sa sljedećom učestalošću: Vrlo često, mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

· glavobolja

· bol u želucu, uključujući nelagodu u trbuhu, osjetljivost trbuha

· proljev i učestalo pražnjenje crijeva

Često, mogu se javiti u do 1 na 10 osoba

· povraćanje

· žgaravica

· vjetrovi

· krvne pretrage koje pokazuju povećane razine jetrenih enzima koji se zovu ALT i AST

· osip

Nepoznato, učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka

· mučnina

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Orladeyo sadrži

· Djelatna tvar je berotralstat. Jedna kapsula sadrži 150 mg berotralstata (u obliku berotralstatdiklorida).

· Drugi sastojci su:

- prethodno geliran škrob, krospovidon (vrsta A), bezvodni koloidni silicijev dioksid, magnezijev stearat, želatina, titanijev dioksid (E 171)

- bojila: Indigo carmine (E 132), crni željezov oksid (E 172), crveni željezov oksid (E 172) - jestiva tinta za označavanje: crni željezov oksid (E 172), kalijev hidroksid, šelak,

propilenglikol (E 1520)

Kako Orladeyo izgleda i sadržaj pakiranja

Kapsule Orladeyo imaju bijelo neprozirno tijelo na kojemu je otisnuto „150” i svjetloplavu neprozirnu kapicu na kojoj je otisnuto „BCX” (19,4 mm x 6,9 mm). Kapsule su pakirane u plastičnim/aluminijskim blisterima u kutiji sa 7 kapsula po blisteru.

Veličina pakiranja: 28 ili 98 tvrdih kapsula

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

· Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet BioCryst Ireland Limited

Block 4, Harcourt Centre, Harcourt Road, DUBLIN 2, D02HW77 Irska

· Proizvođač

Millmount Healthcare Limited

Block-7, City North Business Campus, Stamullen,

Co. Meath, K32 YD60 Irska

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

PRILOG IV.

ZNANSTVENI ZAKLJUČCI I RAZLOZI ZA IZMJENU UVJETA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Znanstveni zaključci

Uzimajući u obzir PRAC-ovo izvješće o ocjeni periodičkog(ih) izvješća o neškodljivosti lijeka (PSUR) za berotralstat, znanstveni zaključci PRAC-a su sljedeći:

S obzirom na dostupne podatke o mučnini iz spontanih prijava, uključujući u nekim slučajevima blisku vremensku povezanost, pozitivan de-challenge i/ili re-challenge, te s obzirom na vjerojatan mehanizam djelovanja, PRAC smatra da je uzročno-posljedična povezanost između berotralstata i mučnine barem razumna mogućnost. PRAC je zaključio da je u skladu s time potrebno izmijeniti informacije o lijeku za lijekove koji sadrže berotralstat.

Nakon pregleda PRAC-ove preporuke, CHMP je suglasan sa sveukupnim zaključcima koje je donio PRAC i razlozima za takvu preporuku.

Razlozi za izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Na temelju znanstvenih zaključaka za berotralstat, CHMP smatra da je omjer koristi i rizika lijeka(ova) koji sadrži(e) berotralstat nepromijenjen, uz predložene izmjene informacija o lijeku.

CHMP preporučuje izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet.