Opzelura*

Lijek Opzelura indiciran je za liječenje nesegmentalnog vitiliga s promjenama na licu u odraslih i adolescenata u dobi od 12 godina i starijih.

Liječenje lijekom Opzelura treba započeti i nadzirati ga liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju nesegmentalnog vitiliga.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza je tanki sloj kreme koji se nanosi dvaput dnevno na područja kože bez pigmenta, do najviše 10 % površine tijela (engl. body surface area, BSA), s najmanje 8 sati između dvije primjene kreme s ruksolitinibom. 10 % BSA-e predstavlja područje veliko kao 10 površina dlana ruke, uključujući 5 prstiju. Kremu s ruksolitinibom treba primjenjivati na što je moguće manjoj površini kože na kojoj je to potrebno.

Ne smiju se upotrijebiti više od dvije tube od 100 grama mjesečno.

Zadovoljavajuća repigmentacija može zahtijevati liječenje dulje od 24 tjedna. Ako je repigmentacija na liječenim područjima u 52. tjednu manja od 25 %, mora se razmisliti o prekidu liječenja.

2

Nakon postizanja zadovoljavajuće repigmentacije, može se prekinuti liječenje na tim područjima. Ako se nakon prekida liječenja ponovo javi depigmentacija, može se ponovo započeti s liječenjem zahvaćenog područja.

Nije potrebno razmatrati prekidanje terapije postupnim smanjivanjem doze.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Nisu provedena ispitivanja kreme s ruksolitinibom u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. No, zbog ograničene sistemske izloženosti, u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije potrebna prilagodba doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena ispitivanja kreme s ruksolitinibom u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. No, zbog ograničene sistemske izloženosti, u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna prilagodba doze. Kao mjera opreza, kremu s ruksolitinibom ne smiju koristiti bolesnici u završnoj fazi bubrežne bolesti, zbog nedostatka podataka o sigurnosti.

Starije osobe

Ograničeni broj bolesnika u dobi od 65 godina i više sudjelovao je u kliničkim ispitivanjima s lijekom Opzelura u liječenju vitiliga kako bi se utvrdilo reagiraju li drugačije od mlađih ispitanika (vidjeti

dio 5.1). Nisu potrebne prilagodbe doze u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih.

Pedijatrijska populacija

Za adolescente (12 ‒ 17 godina) je doziranje isto kao za odrasle osobe.

Sigurnost i djelotvornost kreme s ruksolitinibom u djece mlađe od 12 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Krema je predviđena isključivo za primjenu za kožu.

Izbjegavajte pranje liječene kože barem 2 sata od primjene kreme s ruksolitinibom.

Kremu se ne smije nanositi na usne kako bi se izbjeglo gutanje.

Bolesnike treba uputiti kako moraju oprati ruke nakon nanošenja kreme, osim ako se liječe upravo ruke. Ako netko drugi nanosi kremu na bolesnika, nakon primjene treba oprati ruke.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

Krema nije predviđena za oftalmološku, peroralnu ili vaginalnu primjenu (vidjeti dio 4.2). U slučaju slučajnog izlaganja očiju ili membrana sluznice, kremu treba temeljito ukloniti i/ili isprati vodom.

3

Nemelanomski rak kože

Nemelanomski rakovi kože, prije svega karcinomi bazalnih stanica, prijavljeni su u bolesnika liječenih topikalnim ruksolitinibom. Većina je ovih bolesnika imala faktore rizika, poput prethodne fototerapije ili ranijeg nemelanomskog raka kože. Uzročno-posljedična veza s topikalnim ruksolitinibom nije utvrđena. U svih bolesnika preporučuju se povremeni pregledi kože, osobito u onih s faktorima rizika za rak kože.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Propilenglikol

Ovaj lijek sadrži 150 mg propilenglikola (E1520) u jednom gramu kreme, koji može nadražiti kožu.

Cetilni alkohol i stearilni alkohol

Ovaj lijek sadrži cetilni alkohol i stearilni alkohol, koji mogu uzrokovati lokalne kožne reakcije (npr. kontaktni dermatitis).

Parahidroksibenzoati

Ovaj lijek sadrži metilparahidroksibenzoat (E218) i propilparahidroksibenzoat, koji mogu uzrokovati alergijske reakcije (moguće i odgođene).

Butilhidroksitoluen

Ovaj lijek sadrži butilhidroksitoluen (E321), koji može uzrokovati lokalne kožne reakcije (npr. kontaktni dermatitis) ili iritaciju očiju i sluznice.

Polisorbat 20

Ovaj lijek sadrži polisorbat 20 (E432) koji može uzrokovati alergijske reakcije.

Nisu provedena ispitivanja interakcija s topikalno primijenjenim ruksolitinibom.

Mogućnost interakcija s ruksolitinibom smatra se niskom zbog ograničene sistemske izloženosti nakon topikalne primjene.

Na temelju in vitro podataka, ruksolitinib se uglavnom metabolizira putem citokroma P450 3A4 (CYP3A4). Potencijal interakcije peroralno primijenjenog ruksolitiniba procijenjen je u namjenskim kliničkim farmakološkim ispitivanjima koja su uključivala istovremenu primjenu jakih ili umjerenih inhibitora CYP3A4 ili snažnog induktora. AUC u plazmi približno se udvostručuje pri istodobnoj primjeni snažnog inhibitora CYP3A4, dok je uočeno samo umjereno povećanje pri istodobnoj primjeni umjerenog inhibitora CYP3A4.

Primjena kreme s ruksolitinibom u kombinaciji s drugim topikalnim lijekovima za liječenje vitiliga nije ispitana te se ne preporučuje istodobna primjena na istim područjima kože. Djelotvornost i sigurnost primjene kreme s ruksolitinibom u kombinaciji s fototerapijom ultraljubičastim B-zračenjem uskog spektra (engl. narrow-band ultraviolet B, NB-UVB) nisu ustanovljene; stoga nije moguće dati dati preporuku.

Druge topikalne lijekove koji se primjenjuju za liječenje drugih stanja na istim područjima kože treba nanositi najmanje 2 sata nakon nanošenja kreme s ruksolitinibom. To se odnosi i na primjenu krema za sunčanje ili emolijensa.

4

Kontracepcija u žena reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i 4 tjedna nakon prestanka liječenja.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni ruksolitiniba u trudnica ograničeni.. Nema podataka o sistemskoj apsorpciji topikalnog ruksolitiniba tijekom trudnoće. Individualni čimbenici (npr. oštećena kožna barijera, prekomjerna primjena) također mogu pridonijeti povećanju sistemske izloženosti. Ispitivanja na životinjama pokazala su da je ruksolitinib embriotoksičan i fetotoksičan nakon peroralne primjene. Teratogenost nije uočena u štakora i kunića (vidjeti dio 5.3). Opzelura je kontraindicirana tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nema podataka o izlučivanju ruksolitiniba u majčino mlijeko, učincima na dojeno dijete ili učincima na proizvodnju mlijeka nakon topikalne primjene lijeka Opzelura. Nakon peroralne primjene ruksolitiniba kod štakora u laktaciji, ruksolitinib i/ili njegovi metaboliti bili su prisutni u mlijeku u koncentracijama 13 puta većim od koncentracija u plazmi majke. U ispitivanjima na mladim štakorima, peroralna primjena ruksolitiniba rezultirala je učincima na rast i koštanu masu (vidjeti

dio 5.3). Lijek Opzelura je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3), a liječenje treba prekinuti otprilike 4 tjedna prije početka dojenja.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o utjecaju ruksolitiniba na plodnost u ljudi. U ispitivanjima na životinjama nisu zapaženi učinci peroralno primijenjenog ruksolitiniba na plodnost.

Krema s ruksolitinibom ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešća nuspojava je pojava akni na mjestu primjene (5,8 %).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave su poredane prema učestalosti, pri čemu su najčešće na prvom mjestu, prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

5

Tablica 1: Nuspojave

903732-660145Klasifikacija organskih sustava Učestalost Nuspojava Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Često Akne na mjestu primjene

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352322522900684482542Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Predoziranje nakon primjene na koži nije vjerojatno. Ako se nanese previše kreme, višak se može obrisati.

U slučaju slučajnog kontakta s očima, oralnom sluznicom ili rodnicom, kremu je potrebno temeljito obrisati i/ili isprati vodom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Farmakoterapijska skupina: Ostali dermatološki pripravci, pripravci protiv dermatitisa, osim kortikosteroida, ATK oznaka: D11AH09

Mehanizam djelovanja

9006841789Ruksolitinib je inhibitor Janus kinaze (JAK) sa selektivnošću za izoforme JAK1 i JAK2. Intracelularna signalizacija JAK uključuje primjenu STAT-a (prijenosnici signala i aktivatori transkripcije) na receptore citokina i naknadnu modulaciju ekspresije gena. Smatra se da su autoimuni citotoksični

T-limfociti koji proizvode IFNγ izravno odgovorni za uništavanje melanocita u vitiligu kod ljudi. Angažman citotoksičnih limfocita na lezije kože posredovan je kemokinima ovisnim o IFNγ, kao što je CXCL10. Nizvodna signalizacija IFNγ-a ovisi o JAK1/2 i liječenje ruksolitinibom smanjuje razine CXCL10 u bolesnika s vitiligom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

9006841919Djelotvornost

Dva dvostruko slijepa, randomizirana, vehikulumom kontrolirana ispitivanja identičnoga dizajna (TRuE-V1 i TRuE-V2) uključila su ukupno 674 bolesnika koji su imali vitiligo na licu i cijelom području tijela (na licu i ne) na ne više od 10 % BSA, s opsegom bolesti na početku u rasponu od

3,2 % do 10,1 % BSA, u dobi od 12 godina i više (10,7 % bolesnika bilo je u dobi od 12 do 17 godina, a 6,7 % bilo je u dobi od 65 ili više godina). Žene su činile 53,1 % bolesnika, 81,9 % bili su bijelci, 4,7 % crnci, a 4,2 % azijati. Većina bolesnika imala je Fitzpatrick tipove kože III, IV, V ili VI

(67,5 %).

U oba ispitivanja bolesnici su randomizirani u omjeru 2:1 da primjenjuju kremu s ruksolitinibom ili vehikulum dvaput dnevno tijekom 24 tjedna sa zahvaćenim BSA-om od najviše 10 %, a zatim da svi bolesnici tijekom dodatnih 28 tjedana primjenjuju kremu s ruksolitinibom dvaput dnevno. Primarna mjera ishoda djelotvornosti bio je udio bolesnika koji su postigli 75 % repigmentacije u Indeksu za procjenu zahvaćenosti područja vitiligom na licu (engl. facial Vitiligo Area Scoring Index, F-VASI75) u 24. tjednu. Ključne sekundarne mjere ishoda uključivale su udio bolesnika koji su postigli 90 % repigmentacije u F-VASI (F-VASI90), 50 % poboljšanja u Indeksu za procjenu zahvaćenosti tijela

6

vitiligom (T-VASI50) i rezultat 4 ili 5 na Ljestvici uočljivosti vitiliga (engl. vitiligo noticeability scale, VNS) (vitiligo „puno manje primjetan” ili „nije više primjetan”).

Repigmentacija liječenih lezija vitiliga i superiornost kreme s ruksolitinibom u odnosu na vehikulum zapažena je u oba ispitivanja, što je dokazano statistički značajnim razlikama u stopama odgovora za F-VASI75/90, T-VASI50 i rezultatu VNS-a od 4 ili 5 u 24. tjednu (Tablica 2).

Razlika između učinka lijeka i vehikuluma pokazuje se numerički već u 12. tjednu. Kontinuirana repigmentacija, prema VASI i VNS rezultatima, zapažena je do 52. tjedna u bolesnika koji su otpočetka kontinuirano dvaput dnevno nanosili kremu s ruksolitinibom. Udio bolesnika koji su ostvarili F-VASI75 tijekom razdoblja liječenja od 52 tjedna prema objedinjenim podacima iz ispitivanja TRuE-V1 i TRuE-V2 prikazan je na slici 1.

Sličan odgovor na liječenje zapažen je u 52. tjednu u bolesnika koji su prešli s vehikuluma na ruksolitinib (slika 1).

Tablica 2:

Postotak bolesnika s vitiligom koji su ostvarili primarne i ključne sekundarne mjere ishoda u 24. tjednu (intent-to-treat, ITT skupina)a

900684-3511890 TRuE-V1 TRuE-V2 Opzelura Vehikulum Opzelura Vehikulum (N = 221) (N = 109) (N = 222) (N = 109) F-VASI75 ( %) 29,8 7,4 30,9 11,4 Razlika stope odgovora (95 % CI) 22,3b (14,214; 30,471) - 19,5c (10,537; 28,420) - F-VASI90 ( %) 15,3 2,2 16,3 1,3 Razlika stope odgovora (95 % CI) 13,2d (7,497; 18,839) - 15,0e (9,250; 20,702) - T-VASI50 ( %) 20,6 5,1 23,9 6,8 Razlika stope odgovora (95 % CI) 15,5d (8,339; 22,592) - 17,1c (9,538; 24,721) - VNS 4 ili 5 ( %) 24,5 3,3 20,5 4,9 Razlika stope odgovora (95 % CI) 21,2c (14,271; 28,143) - 15,5d (8,515; 22,561) - a Primarni i ključni sekundarni ishodi korigirani su metodom višestruke imputacije. b p-vrijednost < 0,0001

c p-vrijednost < 0,001 d p-vrijednost < 0,005 e p-vrijednost < 0,01

7

Slika 1: Udio bolesnika koji su ostvarili F-VASI75 tijekom razdoblja liječenja od

52 tjedna (intent-to-treat skupina) – objedinjeni podaci iz ispitivanja TRuE-V1 i TRuE-V2

900428-3097255

U 52. tjednu zapažena stopa odgovora za F-VASI90, T-VASI50 i VNS bila je 30,3 %, 51,1 % odnosno 36,3 % za objedinjenu ITT populaciju.

Trajnost odgovora

Dvostruko slijepo, vehikulumom kontrolirano, randomizirano ispitivanje faze 3 s prestankom i produžetkom liječenja kremom s ruksolitinibom primijenjenom dvaput dnevno, uključilo je 458 podobnih bolesnika s vitiligom koji su završili bilo koje od izvornih ispitivanja s ruksolitinibom (TRuE-V1 i TRuE-V2; 52 tjedna); bolesnici su raspoređeni u kohortu A ili B s praćenjem sve do 104 tjedna.

Kohorta A sastojala se od 116 bolesnika koji su postigli ≥ F-VASI90 u 52. tjednu izvornog ispitivanja. Ti su bolesnici ponovno randomizirani ili na ruksolitinib ili na vehikulum (tj. prestanak liječenja ruksolitinibom) radi ispitivanja relapsa (< F-VASI75). Relaps se javio u 15 % bolesnika u skupini koja je primjenjivala ruksolitinib i u 29 % bolesnika u skupini koja je primjenjivala vehikulum. U potonjoj skupini, većina relapsa (9/16) javila se tijekom prva 4 mjeseca nakon prestanka primjene kreme s ruksolitinibom. Među 16 bolesnika u skupini koja je primjenjivala vehikulum i u kojih je došlo do relapsa i ponovnog liječenja, ponovljeno je liječenje rezultiralo ponovnim postizanjem F-VASI75 u 12 (75 %) bolesnika u medijanu od 12 tjedana, a 11 (69 %) bolesnika ponovo je postiglo F-VASI90 u medijanu od 15 tjedana.

Kohorta B sastojala se od 342 bolesnika koji su postigli < F-VASI90 u 52. tjednu izvornog ispitivanja. Ti su bolesnici nastavili s otvorenim liječenjem ruksolitinibom; u 104. tjednu, među bolesnicima koji su izvorno randomizirani na primjenu kreme s ruksolitinibom dvaput dnevno, 66 % je postiglo

F-VASI75, a 34 % je postiglo F-VASI90.

Sigurnost

Sigurnost primjene u dugoročnom nastavku ispitivanja, s ukupnim trajanjem do 104 tjedna, bila je u skladu s profilom prijavljenim u glavnim ispitivanjima u trajanju do 52 tjedna.

8

Pedijatrijska populacija

Ukupno 72 adolescenta (12 do < 18 godina; n = 55 krema s ruksolitinibom, n = 17 vehikulum) bilo je uključeno u pivotalna ispitivanja. Adolescenti liječeni ruksolitinibom imali su iste stope odgovora za primarne i ključne sekundarne mjere ishoda kao i odrasli u dobi od 18 do 65 godina nakon 24 tjedna. Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Opzelura u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju vitiliga (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Farmakokinetika kreme s ruksolitinibom ispitana je u 429 ispitanika s vitiligom u dobi od 12 i više godina (12,6 % ispitanika bilo je u dobi 12 ‒ 17 godina) sa srednjom vrijednošću ± STD BSA od 7,31 ± 2,02 % (raspon od 3,2 % do 10,0 %). Ispitanici su nanosili oko 1,58 mg/cm2 kreme s ruksolitinibom (raspon doze je bio približno 0,18 grama do 8,4 grama kreme s ruksolitinibom po primjeni) na ista područja kože dvaput dnevno tijekom 24 tjedna.

Srednja vrijednost ± STD najniže koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže bila je

56,9 ± 62,6 nM s predviđenim AUC0-12 h od 683 ± 751 h*nM, što je približno 25 % promatrane srednje vrijednosti AUC0-12h u stanju dinamičke ravnoteže (2716 h*nM) nakon peroralne primjene 15 mg dvaput dnevno u zdravih sudionika. Srednja vrijednost (geometrijska srednja vrijednost) topikalne bioraspoloživosti kreme s ruksolitinibom u sudionika s vitiligom u objedinjenim podacima iz dvaju ispitivanja faze 3 bila je 9,72 % (5,78 %).

Distribucija

U ispitivanju in vitro utvrđeno je da se ruksolitinib 97 % veže na proteine ljudske plazme, uglavnom na albumin.

Biotransformacija

Ruksolitinib se metabolizira putem CYP3A4 i u manjoj mjeri putem CYP2C9.

Eliminacija

Srednja vrijednost poluvremena eliminacije peroralno primijenjenog ruksolitiniba je približno 3 sata. Srednja vrijednost prividnog terminalnog poluvremena ruksolitiniba nakon topikalne primjene lijeka Opzelura procijenjena je u 9 odraslih i adolescenata sa zahvaćenošću atopijskim dermatitisom od

≥ 25 % BSA na približno 116 sati, što odražava sporu stopu apsorpcije, a ne brzinu eliminacije lijeka.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Procijenjeni AUC koji se prilagođava za farmakološku aktivnost ruksolitiniba i njegovih metabolita povećava se približno dvostruko u slučaju završnog stadija bubrežne bolesti. Kao mjeru opreza, lijek Opzelura ne smiju primjenjivati bolesnici u završnom stadiju bubrežne bolesti zbog nedostatka podataka o sigurnosti.

Oštećenje funkcije jetre

Iako je AUC bio povećan nakon peroralne primjene ruksolitiniba u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre, nije bilo jasne povezanosti između težine oštećenja funkcije jetre i povećanja AUC-a. Savjetovanje o doziranju za bolesnike s oštećenjem funkcije jetre nije potrebno.

9

9006841513900684128776961020962090917900684225093757790082250937Ruksolitinib je procijenjen u ispitivanjima sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i reproduktivne toksičnosti, i karcinogenosti nakon peroralne primjene. Dodatna ispitivanja provedena su nakon dermalne primjene na patuljastim svinjama i miševima. Ciljni organi povezani s farmakološkim djelovanjem ruksolitiniba u ispitivanjima ponovljenih peroralnih doza uključuju koštanu srž, perifernu krv i limfna tkiva. Infekcije obično povezane s imunosupresijom zapažene su u pasa. Granice (na temelju nevezanog AUC-a) pri neštetnim koncentracijama u ispitivanjima kronične toksičnosti bile su približno 6-struko i 200-struko veće u mužjaka odnosno ženki štakora i 10-struko veće u pasa, u odnosu na sistemsku izloženost zapaženu u bolesnika s vitiligom koji su dvaput dnevno nanosili kremu s 1,5 % ruksolitiniba. Nepovoljno smanjenje krvnog tlaka otkriveno je zajedno s povećanjem broja otkucaja srca u telemetrijskom ispitivanju na psima, a nepovoljno smanjenje minutnog volumena zapaženo je u respiratornom ispitivanju na štakorima. Granice (na temelju nevezanog Cmax) pri neštetnim koncentracijama u ispitivanjima na psima i štakorima bile su otprilike 300-struko odnosno 100-struko veće u odnosu na sistemsku izloženost zapaženu u bolesnika s vitiligom koji su dvaput dnevno nanosili kremu s 1,5 % ruksolitiniba. U procjeni neurofarmakoloških učinaka ruksolitiniba u štakora nisu zapaženi štetni učinci.

3-mjesečno dermalno ispitivanje s ponavljanim dozama otkrilo je smanjeni broj limfocita u miševa. Granice (na temelju nevezanog AUC-a) pri neštetnim koncentracijama bile su približno 10-struko veće u mužjaka miševa i 24-struko veće u ženki miševa u odnosu na sistemsku izloženost zapaženu u bolesnika s vitiligom koji su dvaput dnevno nanosili kremu s 1,5 % ruksolitiniba. U 9-mjesečnom ispitivanju dermalne toksičnosti zapaženo je i neštetno smanjenje broja perifernih limfocita kod patuljastih svinja. Granice (na temelju nevezanog AUC-a) pri neštetnim koncentracijama u patuljastih svinja bile su približno 3-struko veće u odnosu na sistemsku izloženost zapaženu u bolesnika s vitiligom koji su dvaput dnevno nanosili kremu s 1,5 % ruksolitiniba. Ovaj učinak nije zapažen u

3-mjesečnom ispitivanju dermalne toksičnosti na patuljastim svinjama. Nisu zapaženi dokazi o sistemskoj toksičnosti u Göttingenskih patuljastih svinja nakon topikalne primjene kreme s 1,5 % ruksolitiniba dvaput dnevno tijekom razdoblja do 9 mjeseci.

9006841479U ispitivanjima na mladim štakorima, oralna primjena ruksolitiniba rezultirala je učincima na rast i koštanu masu. Smanjeni rast kostiju zapažen je pri dozama ≥ 5 mg/kg/dan kada je liječenje započelo 7. postnatalnog dana (usporedivo s ljudskim novorođenčetom) i pri ≥ 15 mg/kg/dan kada je liječenje započelo 14. ili 21. postnatalnog dana (usporedivo s ljudskim dojenčetom, 1–3 godine). Prijelomi i prerana eutanazija u štakora zapaženi su pri dozama ≥ 30 mg/kg/dan kada je liječenje započelo

7. postnatalnog dana. Na temelju nevezanog AUC-a, izloženost pri NOAEL-u (razina bez uočenih štetnih učinaka, engl. no observed adverse effect level) u mladih štakora liječenih već od

7. postnatalnog dana bila je približno 20 puta veća nego u odraslih bolesnika s vitiligom, dok su smanjeni rast kostiju i prijelomi kostiju nastupili pri izloženosti 22 i 150 puta većoj nego u odraslih bolesnika s vitiligom. Učinci su općenito bili teži u mužjaka i kada je primjena započeta ranije u postnatalnom razdoblju. Osim razvoja kostiju, učinci ruksolitiniba u mladih štakora bili su slični onima u odraslih štakora. Mladi štakori su osjetljiviji na toksičnost ruksolitiniba od odraslih štakora.

2127504971900684482555900684804119U ispitivanjima embrio-fetalnog razvoja, peroralna primjena ruksolitiniba u štakora i kunića tijekom gestacije rezultirala je smanjenom težinom fetusa i povećanim gubitkom nakon implantacije pri dozama koje su bile povezane s toksičnošću za majku. Nije bilo dokaza o teratogenom učinku kod štakora i kunića. Granice (na temelju nevezanog AUC-a) pri neštetnim koncentracijama za razvojnu toksičnost u štakora bile su otprilike 25 puta veće u odnosu na sistemsku izloženost zapaženu u bolesnika s vitiligom koji su dvaput dnevno nanosili kremu s 1,5 % ruksolitiniba. Nisu zapaženi učinci peroralno primijenjenog ruksolitiniba na plodnost mužjaka ili ženki štakora. U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja primijećeni su nešto duže razdoblje gestacije, smanjen broj mjesta implantacije i smanjen broj rođenih mladunaca. Kod mladunaca, primijećeni su niža srednja vrijednost početne tjelesne mase i kratko razdoblje niže srednje vrijednosti prirasta tjelesne mase. U štakora u laktaciji ruksolitinib i/ili njegovi metaboliti izlučivali su se u mlijeko u koncentraciji 13 puta višoj od koncentracije u plazmi majke. Ruksolitinib nije bio mutagen ni klastogen. Ruksolinitib nije pokazao kancerogeni potencijal nakon topikalne primjene u miševa ili nakon peroralne primjene u

Sprague-Dawley štakora i Tg.rasH2 miševa.

10

Butilhidroksitoluen (kao antioksidans u bijelom vazelinu) (E321) Cetilni alkohol

Dimetikon (E900) Dinatrijev edetat (E385)

Samoemulgirajući glicerilstearat Makrogol

Trigliceridi srednje duljine lanaca Metilparahidroksibenzoat (E218) Parafin (E905), vrlo tekući Vazelin (E905), bijeli Fenoksietanol

Polisorbat 20 (E432) Propilenglikol (E1520) Propilparahidroksibenzoat Pročišćena voda

Stearilni alkohol Ksantanska guma (E415)

Nije primjenjivo

21 mjesec

Nakon prvog otvaranja: 6 mjeseci.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.

Laminirana tuba iznutra obložena polietilenom niske i visoke gustoće s polipropilenskim zatvaračem ili aluminijska tuba s unutarnjim lakiranim premazom s polipropilenskim čepom za probijanje.

Tuba od 100 g. Jedna tuba po kutiji.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Opzelura sadrži djelatnu tvar ruksolitinib. Lijek pripada skupini lijekova koji se nazivaju inhibitorima Janus kinaze.

Opzelura se koristi na koži za liječenje vitiliga s promjenama na licu u odraslih i adolescenata u dobi od 12 godina i starijih. Vitiligo je autoimuna bolest u kojoj imunološki sustav tijela napada stanice koje proizvode kožni pigment melanin. To uzrokuje gubitak melanina, što dovodi do površina blijedo ružičaste ili bijele kože. Kod vitiliga ruksolitinib smanjuje aktivnost imunološkog sustava protiv stanica koje proizvode melanin, omogućavajući koži da stvori pigment i vrati svoju normalnu boju.

Nemojte primjenjivati lijek Opzelura

- ako ste alergični na ruksolitinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6). - ako ste trudni ili dojite.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego primijenite lijek Opzelura.

Opzelura nije predviđen za primjenu na usnama, u očima, ustima ili vagini. Ako krema slučajno dospije na ova mjesta, temeljito je obrišite i/ili isperite vodom.

Djeca mlađa od 12 godina

Lijek Opzelura nemojte davati djeci mlađoj od 12 godina jer nije ispitan na ovoj dobnoj skupini.

Drugi lijekovi i Opzelura

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Primjena lijeka Opzelura istovremeno s drugim lijekovima na zahvaćenoj koži ne preporučuje se jer nije ispitana.

Nakon nanošenja lijeka Opzelura pričekajte najmanje 2 sata prije nanošenja drugih lijekova, kreme za sunčanje ili krema/ulja za tijelo na isto područje kože.

Trudnoća i dojenje

Lijek Opzelura ne smiju koristiti trudnice ili dojilje jer to nije ispitano. Ako ste žena u reproduktivnoj dobi, trebate koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i tijekom 4 tjedna nakon posljednje primjene lijeka Opzelura.

Nije poznato prelazi li ruksolitinib u mlijeko nakon primjene na koži. Učinci ovog lijeka na dojenu djecu nisu poznati; stoga se lijek Opzelura ne smije primjenjivati ako dojite ili planirate dojiti. S dojenjem možete početi otprilike četiri tjedna nakon zadnje primjene lijeka Opzelura.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nije vjerojatno da će Opzelura utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Opzelura sadrži propilenglikol, cetilni alkohol, stearilni alkohol, metilparahidroksibenzoat, propilparahidroksibenzoat, butilhidroksitoluen i polisorbat 20.

- Ovaj lijek sadrži 150 mg propilenglikola (E1520) u jednom gramu kreme, što može nadražiti kožu. - Cetilni alkohol i stearilni alkohol mogu uzrokovati lokalne kožne reakcije (npr. kontaktni

dermatitis).

- Metilparahidroksibenzoat (E218) i propilparahidroksibenzoat mogu uzrokovati alergijske reakcije (moguće i odgođene).

- Butilhidroksitoluen (E321) može uzrokovati lokalne kožne reakcije (npr. kontaktni dermatitis) ili nadražiti oči i sluznice.

- Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza

- Nanesite tanki sloj kreme dvaput dnevno na zahvaćena područja kože. Pričekajte najmanje 8 sati između dvije primjene.

- Kremu ne smijete primjenjivati na više od 10 % (jednoj desetini) tijela. Ova površina predstavlja ekvivalent deset površina dlana jedne ruke, uključujući pet prstiju.

Način primjene

- Ovaj je lijek namijenjen samo za primjenu na koži.

- Nemojte ga nanositi na druge površine kože, osim na one na koje Vas je uputio liječnik. Lijek treba primjenjivati na što je moguće manjoj površini kože na kojoj je to potrebno.

- Operite ruke nakon primjene ovog lijeka, osim ako liječite ruke. Ako Vam netko drugi nanosi ovaj lijek, treba oprati ruke nakon primjene.

- Izbjegavajte pranje liječene kože barem 2 sata od primjene lijeka Opzelura.

Trajanje primjene

Vaš će liječnik odlučiti koliko dugo trebate koristiti kremu.

Preporučuje se minimalno trajanje od 6 mjeseci, no zadovoljavajuće liječenje može zahtijevati više od 12 mjeseci. Ako postignete zadovoljavajuću repigmentaciju liječenih područja, obratite se svom liječniku kako biste razgovarali o mogućnosti prekida liječenja tih područja. Posavjetujte se sa svojim liječnikom ako Vam se pojavi gubitak repigmentacije nakon prekida liječenja.

Nemojte potrošiti više od dvije tube od 100 grama mjesečno.

Ako primijenite više lijeka Opzelura nego što ste trebali Obrišite višak kreme ako se to dogodi.

Ako ste zaboravili primijeniti lijek Opzelura

Ako zaboravite nanijeti kremu u zakazano vrijeme, učinite to čim se sjetite, pa nastavite s uobičajenim rasporedom doziranja. No ako je sljedeća doza na redu unutar 8 sati, preskočite propuštenu dozu.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

S lijekom Opzelura prijavljene su sljedeće nuspojave: Česte (mogu se pojaviti u do 1 na 10 osoba)

- akne na mjestu primjene

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na tubi i kutiji nakon oznake „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.

Kad se tuba otvori, upotrijebite kremu u roku od 6 mjeseci, no ne nakon isteka roka valjanosti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što lijek Opzelura sadrži

- Djelatna tvar je ruksolitinib.

Jedan gram kreme sadrži 15 mg ruksolitiniba.

- Drugi sastojci su butilhidroksitoluen (E321), cetilni alkohol, dimetikon (E900), dinatrijev edetat (E385), glicerilstearat, parafin (E905), makrogol, trigliceridi srednje duljine lanca, metilparahidroksibenzoat (E218), fenoksietanol, polisorbat 20 (E432), propilenglikol (E1520), propilparahidroksibenzoat, pročišćena voda, stearilni alkohol, ksantanska guma (E415).

Pogledajte dio 2 „Opzelura sadrži propilenglikol, cetilni alkohol, stearilni alkohol, metilparahidroksibenzoat, propilparahidroksibenzoat, butilhidroksitoluen i polisorbat 20”.

Kako lijek Opzelura izgleda i sadržaj pakiranja

Opzelura krema je obojena bijelo do prljavo bijelo, a isporučuje se u tubi koja sadrži 100 g kreme. U svakoj je kutiji jedna tuba.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač Incyte Biosciences Distribution B.V.

Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Nizozemska

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu