Opdivo*

Melanom

OPDIVO je u monoterapiji ili u kombinaciji s ipilimumabom indiciran za liječenje uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma u odraslih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

U odnosu na monoterapiju nivolumabom, produljenje preživljenja bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) i ukupnog preživljenja (engl. overall survival, OS) uz liječenje kombinacijom nivolumaba i ipilimumaba ustanovljeno je samo u bolesnika s niskom razinom tumorske ekspresije PD-L1 (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Adjuvantno liječenje melanoma

OPDIVO je u monoterapiji indiciran za adjuvantno liječenje odraslih bolesnika s melanomom stadija IIB ili IIC, ili melanomom koji je zahvatio limfne čvorove ili metastazirao, a koji su bili podvrgnuti potpunoj resekciji (vidjeti dio 5.1).

Rak pluća nemalih stanica

OPDIVO je u monoterapiji indiciran za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka pluća nemalih stanica (NSCLC) u odraslih osoba nakon prethodne kemoterapije.

Karcinom bubrežnih stanica

OPDIVO je u monoterapiji indiciran za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica (engl. renal cell carcinoma, RCC) nakon prethodne terapije.

OPDIVO je u kombinaciji s ipilimumabom indiciran za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica umjerenog/visokog rizika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

136

OPDIVO je u kombinaciji s kabozantinibom indiciran za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica (vidjeti dio 5.1).

Planocelularni rak glave i vrata

OPDIVO je u monoterapiji indiciran za liječenje rekurentnog ili metastatskog planocelularnog raka glave i vrata (engl. squamous cell cancer of the head and neck, SCCHN) u odraslih bolesnika u kojih je došlo do progresije bolesti tijekom ili nakon terapije na bazi platine (vidjeti dio 5.1).

Karcinom urotela

OPDIVO je u kombinaciji s cisplatinom i gemcitabinom indiciran za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s neresektabilnim ili metastatskim karcinomom urotela (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

OPDIVO je u monoterapiji indiciran za liječenje lokalno uznapredovalog neresektabilnog ili metastatskog karcinoma urotela u odraslih bolesnika nakon neuspjeha prethodne terapije na bazi platine.

Adjuvantno liječenje karcinoma urotela

OPDIVO je u monoterapiji indiciran za adjuvantno liječenje odraslih bolesnika s mišićnoinvazivnim karcinomom urotela (engl. muscle invasive urothelial carcinoma, MIUC) s razinom ekspresije PD-L1 u tumorskim stanicama ≥ 1% u kojih postoji visok rizik od recidiva bolesti nakon radikalne resekcije MIUC-a (vidjeti dio 5.1).

Kolorektalni karcinom s nedostatkom mehanizma popravka pogrešno sparenih baza ili visokom mikrosatelitskom nestabilnošću

OPDIVO je u kombinaciji s ipilimumabom indiciran za liječenje odraslih bolesnika s kolorektalnim karcinomom (engl. colorectal cancer, CRC) s nedostatkom mehanizma popravka pogrešno sparenih baza (engl. mismatch repair deficient, dMMR) ili visokom mikrosatelitskom nestabilnošću (engl. microsatellite instability-high, MSI-H) u sljedećim uvjetima:

- prva linija liječenja neresektabilnog ili metastatskog kolorektalnog karcinoma (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1);

- liječenje metastatskog kolorektalnog karcinoma nakon prethodne kombinirane kemoterapije na bazi fluoropirimidina (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Planocelularni karcinom jednjaka

OPDIVO je u kombinaciji s kombiniranom kemoterapijom na bazi fluoropirimidina i platine indiciran za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s neresektabilnim uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim planocelularnim karcinomom jednjaka s razinom ekspresije PD-L1 u tumorskim stanicama ≥ 1%.

OPDIVO je u monoterapiji indiciran za liječenje neresektabilnog uznapredovalog, rekurentnog ili metastatskog planocelularnog karcinoma jednjaka u odraslih bolesnika nakon prethodne kombinirane kemoterapije na bazi fluoropirimidina i platine.

Adjuvantno liječenje raka jednjaka ili gastroezofagealnog spoja

OPDIVO je u monoterapiji indiciran za adjuvantno liječenje raka jednjaka (engl. oesophageal cancer, OC) ili gastroezofagealnog spoja (engl. gastro-oesophageal junction cancer, GEJC) u odraslih bolesnika koji imaju rezidualnu patološku bolest nakon prethodne neoadjuvantne kemoradioterapije (vidjeti dio 5.1).

137

Adenokarcinom želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka

OPDIVO je u kombinaciji s kombiniranom kemoterapijom na bazi fluoropirimidina i platine indiciran za prvu liniju liječenja HER2-negativnog uznapredovalog ili metastatskog adenokarcinoma želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka u odraslih bolesnika čiji tumori eksprimiraju PD-L1 s kombiniranim pozitivnim rezultatom (engl. combined positive score, CPS) ≥ 5.

Liječenje moraju započeti i nadzirati liječnici s iskustvom u liječenju raka.

Bolesnici koji trenutačno primaju intravensku monoterapiju nivolumabom ili u kombinaciji s kemoterapijom ili kabozantinibom mogu prijeći na OPDIVO otopinu za injekciju.

Testiranje na PD-L1

Ako je tako navedeno u indikaciji, odabir bolesnika za liječenje lijekom OPDIVO koji se temelji na tumorskoj ekspresiji PD-L1 mora se procijeniti testom koristeći in vitro dijagnostički medicinski proizvod (engl. in vitro diagnostics, IVD) s oznakom CE. Ako IVD s oznakom CE nije dostupan, treba koristiti zamjenski validirani test (vidjeti dijelove 4.1, 4.4 i 5.1).

MSI/MMR testiranje

Ako je tako navedeno u indikaciji, odabir bolesnika za liječenje lijekom OPDIVO koji se temelji na tumorskom statusu MSI-H/dMMR mora se procijeniti koristeći IVD s oznakom CE koji ima odgovarajuću predviđenu namjenu. Ako IVD s oznakom CE nije dostupan, treba koristiti zamjenski validirani test (vidjeti dijelove 4.1, 4.4 i 5.1).

Doziranje

OPDIVO u monoterapiji

Preporučena doza OPDIVO otopine za injekciju iznosi ili 600 mg nivolumaba svaka 2 tjedna ili 1200 mg nivolumaba svaka 4 tjedna (vidjeti dio 5.1).

Ako bolesnike treba prebaciti s liječenja dozom od 600 mg svaka 2 tjedna na raspored liječenja dozom od 1200 mg svaka 4 tjedna, prvu dozu od 1200 mg treba primijeniti dva tjedna nakon posljednje doze od 600 mg. S druge strane, ako bolesnike treba prebaciti s liječenja dozom od 1200 mg svaka 4 tjedna na raspored liječenja dozom od 600 mg svaka 2 tjedna, prvu dozu od 600 mg treba primijeniti četiri tjedna nakon posljednje doze od 1200 mg.

OPDIVO u kombinaciji s ipilimumabom

Melanom

Intravenska primjena – faza kombinirane terapije lijekom OPDIVO

Preporučena doza OPDIVO otopine za injekciju iznosi 1 mg/kg nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, a primjenjuje se 30 minuta intravenski svaka 3 tjedna kod prve 4 doze.

Supkutana primjena – faza monoterapije lijekom OPDIVO

Preporučena doza OPDIVO otopine za injekciju iznosi ili 600 mg svaka 2 tjedna ili 1200 mg svaka 4 tjedna (vidjeti dio 5.1). U fazi monoterapije, prvu dozu nivolumaba treba primijeniti:

§ 3 tjedna nakon posljednje doze intravenske kombinacije nivolumaba i ipilimumaba ako se primjenjuje doza od 600 mg svaka 2 tjedna; ili

§ 6 tjedana nakon posljednje doze intravenske kombinacije nivolumaba i ipilimumaba ako se primjenjuje doza od 1200 mg svaka 4 tjedna.

138

Karcinom bubrežnih stanica

Intravenska primjena – faza kombinirane terapije lijekom OPDIVO

Preporučena doza OPDIVO otopine za injekciju iznosi 3 mg/kg nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg, a primjenjuje se 30 minuta intravenski svaka 3 tjedna kod prve 4 doze.

Supkutana primjena – faza monoterapije lijekom OPDIVO

Preporučena doza OPDIVO otopine za injekciju iznosi ili 600 mg svaka 2 tjedna ili 1200 mg svaka 4 tjedna. U fazi monoterapije, prvu dozu nivolumaba treba primijeniti:

§ 3 tjedna nakon posljednje doze intravenske kombinacije nivolumaba i ipilimumaba ako se primjenjuje doza od 600 mg svaka 2 tjedna; ili

§ 6 tjedana nakon posljednje doze intravenske kombinacije nivolumaba i ipilimumaba ako se primjenjuje doza od 1200 mg svaka 4 tjedna.

Kolorektalni karcinom pozitivan na dMMR ili MSI-H

Prva linija liječenja kolorektalnog karcinoma pozitivnog na dMMR or MSI-H Intravenska primjena – faza kombinirane terapije lijekom OPDIVO

Preporučena doza nivolumaba iznosi 240 mg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg, a primjenjuje se intravenski svaka 3 tjedna u najviše 4 doze.

Supkutana primjena – faza monoterapije lijekom OPDIVO

Preporučena doza OPDIVO otopine za injekciju iznosi 600 mg svaka 2 tjedna ili 1200 mg svaka

4 tjedna. U fazi monoterapije, prvu dozu nivolumaba treba primijeniti 3 tjedna nakon posljednje doze intravenske kombinacije nivolumaba i ipilimumaba. Preporučuje se nastaviti liječenje nivolumabom do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 24 mjeseca u bolesnika bez progresije bolesti.

Liječenje kolorektalnog karcinoma pozitivnog na dMMR ili MSI-H nakon prethodne prve linije kombinirane kemoterapije na bazi fluoropirimidina

Intravenska primjena – faza kombinirane terapije lijekom OPDIVO

Preporučena doza nivolumaba iznosi 3 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg, a primjenjuje se intravenski svaka 3 tjedna kod prve 4 doze.

Supkutana primjena – faza monoterapije lijekom OPDIVO

Preporučena doza OPDIVO otopine za injekciju iznosi ili 600 mg svaka 2 tjedna ili 1200 mg svaka

4 tjedna. U fazi monoterapije, prvu dozu nivolumaba treba primijeniti 3 tjedna nakon posljednje doze intravenske kombinacije nivolumaba i ipilimumaba.

OPDIVO u kombinaciji s kabozantinibom

Karcinom bubrežnih stanica

Preporučena doza OPDIVO otopine za injekciju iznosi ili 600 mg svaka 2 tjedna ili 1200 mg svaka 4 tjedna u kombinaciji s 40 mg kabozantiniba primijenjenih peroralno jedanput na dan.

OPDIVO u kombinaciji s kemoterapijom

Planocelularni karcinom jednjaka

Preporučena doza OPDIVO otopine za injekciju iznosi ili 600 mg svaka 2 tjedna ili 1200 mg svaka

4 tjedna u kombinaciji s kemoterapijom na bazi fluoropirimidina i platine (vidjeti dio 5.1). Preporučuje se nastaviti liječenje nivolumabom do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do

24 mjeseca u bolesnika bez progresije bolesti.

Adenokarcinom želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka

Preporučena doza OPDIVO otopine za injekciju iznosi 600 mg u kombinaciji s kemoterapijom na bazi fluoropirimidina i platine svaka 2 tjedna (vidjeti dio 5.1). Preporučuje se nastaviti liječenje

139

nivolumabom do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 24 mjeseca u bolesnika bez progresije bolesti. 832104857961283210471493378321047483094

Prva linija liječenja neresektabilnog ili metastatskog karcinoma urotela Intravenska primjena – faza kombinirane terapije lijekom OPDIVO

Preporučena doza OPDIVO otopine za infuziju iznosi 360 mg primijenjenih intravenski 30 minuta u kombinaciji s cisplatinom i gemcitabinom svaka 3 tjedna u do 6 ciklusa.

Supkutana primjena – faza monoterapije lijekom OPDIVO

Preporučena doza OPDIVO otopine za injekciju iznosi 600 mg svaka 2 tjedna ili 1200 mg svaka

4 tjedna (vidjeti dio 5.1). Preporučuje se nastaviti liječenje nivolumabom do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 24 mjeseca od prve doze, ovisno o tome što nastupi ranije.

Trajanje liječenja

Liječenje lijekom OPDIVO, bilo u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim lijekovima, treba nastaviti sve dok je klinička korist primjetna ili do trenutka kada bolesnik više ne podnosi liječenje (odnosno do maksimalnog trajanja liječenja navedenog za pojedinu indikaciju).

Kod adjuvantnog liječenja OPDIVO se smije primjenjivati najviše 12 mjeseci.

Kod liječenja lijekom OPDIVO u kombinaciji s kabozantinibom, primjenu lijeka OPDIVO treba nastaviti do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili najviše 24 mjeseca u bolesnika bez progresije bolesti. Primjenu kabozantiniba treba nastaviti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za kabozantinib.

Primijećeni su netipični odgovori (tj. početno prolazno povećanje veličine tumora ili male nove lezije unutar prvih nekoliko mjeseci, nakon čega se tumor smanjuje). Preporučuje se nastaviti liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom u klinički stabilnih bolesnika s početnim znakovima progresije bolesti dok se progresija bolesti ne potvrdi.

Ne preporučuje se povećavati ni smanjivati dozu lijeka OPDIVO kad se on primjenjuje u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim lijekovima. Ovisno o sigurnosti i podnošljivosti lijeka u pojedinog bolesnika, možda će biti potrebno odgoditi ili prekinuti primjenu lijeka. Smjernice za trajni prekid liječenja ili odgodu primjene doze opisane su u Tablici 1. Detaljne smjernice za zbrinjavanje imunološki uzrokovanih nuspojava opisane su u dijelu 4.4. Kad se nivolumab primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima, za informacije o doziranju tih drugih lijekova treba pročitati njihove sažetke opisa svojstava lijeka.

Tablica 1:

Preporučene modifikacije liječenja lijekom OPDIVO ili lijekom OPDIVO u kombiniranoj terapiji

Imunološki uzrokovana nuspojava

Imunološki uzrokovan pneumonitis

Težina

Pneumonitis 2. stupnja

Pneumonitis 3. ili 4. stupnja

Modifikacija liječenja

Odgoditi primjenu doze(a) dok se simptomi ne povuku, dok se ne poboljšaju radiografske abnormalnosti i dok se ne dovrši liječenje kortikosteroidima

Trajno prekinuti liječenje

140

832104719835832104105359183210431013398321045205222832104615950083210481353668321049417304

Imunološki uzrokovana nuspojava

Imunološki uzrokovan kolitis

Imunološki uzrokovan hepatitis

NAPOMENA: za bolesnike s RCC-om koji se liječe lijekom OPDIVO u kombinaciji s kabozantinibom i

imaju povišene razine jetrenih enzima vidjeti smjernice za doziranje navedene nakon ove tablice.

Imunološki uzrokovan nefritis i disfunkcija bubrega

Imunološki uzrokovane endokrinopatije

Imunološki uzrokovane kožne nuspojave

Težina

Proljev ili kolitis 2. stupnja

Proljev ili kolitis 3. stupnja monoterapija lijekom OPDIVO

OPDIVO + ipilimumaba

Proljev ili kolitis 4. stupnja

Povišenje razina aspartat aminotransferaze (AST), alanin aminotransferaze (ALT) ili ukupnog bilirubina 2. stupnja

Povišenje razina AST-a, ALT-a ili ukupnog bilirubina 3. ili 4. stupnja

Povišenje razine kreatinina 2. ili 3. stupnja

Povišenje razine kreatinina 4. stupnja

Simptomatska hipotireoza, hipertireoza, hipofizitis 2. ili 3. stupnja Insuficijencija nadbubrežne žlijezde

2. stupnja Dijabetes 3. stupnja

Hipotireoza 4. stupnja Hipertireoza 4. stupnja Hipofizitis 4. stupnja

Insuficijencija nadbubrežne žlijezde 3. ili 4. stupnja

Dijabetes 4. stupnja

Osip 3. stupnja

Osip 4. stupnja

Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) ili toksična epidermalna nekroliza (TEN)

Modifikacija liječenja

Odgoditi primjenu doze(a) dok se simptomi ne povuku i dok se ne dovrši liječenje kortikosteroidima, ako je ono potrebno

Odgoditi primjenu doze(a) dok se simptomi ne povuku i dok se ne dovrši liječenje kortikosteroidima

Trajno prekinuti liječenje

Trajno prekinuti liječenje

Odgoditi primjenu doze(a) dok se laboratorijske vrijednosti ne vrate na početne i dok se ne dovrši liječenje kortikosteroidima, ako je ono potrebno

Trajno prekinuti liječenje

Odgoditi primjenu doze(a) dok se razina kreatinina ne vrati na početnu vrijednost i dok se ne dovrši liječenje kortikosteroidima

Trajno prekinuti liječenje

Odgoditi primjenu doze(a) dok se simptomi ne povuku i dok se ne dovrši liječenje kortikosteroidima (ako je ono potrebno za liječenje simptoma akutne upale). Liječenje treba nastaviti uz hormonsku nadomjesnu terapijub, pod uvjetom da nema nikakvih simptoma

Trajno prekinuti liječenje

Odgoditi primjenu doze(a) dok se simptomi ne povuku i dok se ne dovrši liječenje kortikosteroidima

Trajno prekinuti liječenje

Trajno prekinuti liječenje (vidjeti dio 4.4)

141

83210471983583210410535918321041861565

Imunološki uzrokovana nuspojava

Imunološki uzrokovan miokarditis

Ostale imunološki uzrokovane nuspojave

Težina

Miokarditis 2. stupnja

Miokarditis 3. ili 4. stupnja 3. stupnja (prvi nastup)

4. stupnja ili rekurentna nuspojava 3. stupnja; nuspojava 2. ili 3. stupnja

koja ne prolazi unatoč modifikacijama liječenja; nemogućnost smanjenja doze kortikosteroida na 10 mg prednizona ili ekvivalenta na dan

Modifikacija liječenja

Odgoditi primjenu doze(a) dok se simptomi ne povuku i dok se ne dovrši liječenje kortikosteroidimac

Trajno prekinuti liječenje

Odgoditi primjenu doze(a)

Trajno prekinuti liječenje

83210411683Napomena: Stupnjevi toksičnosti u skladu su s verzijom 4.0 Zajedničkih terminoloških kriterija za nuspojave Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE v4).

a Tijekom primjene u drugoj fazi liječenja (monoterapija nivolumabom) nakon kombinirane terapije, trajno prekinuti liječenje ako se jave proljev ili kolitis 3. stupnja.

b Preporuka za primjenu hormonske nadomjesne terapije navedena je u dijelu 4.4.

c Sigurnost ponovnog uvođenja nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom u bolesnika koji su prethodno imali imunološki uzrokovan miokarditis nije poznata.

Liječenje lijekom OPDIVO u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim lijekovima potrebno je trajno prekinuti u slučaju:

· nuspojava 4. stupnja ili rekurentnih nuspojava 3. stupnja;

· nuspojava 2. ili 3. stupnja koje ne prolaze unatoč zbrinjavanju.

Bolesnicima koji se liječe lijekom OPDIVO mora se dati kartica s upozorenjima za bolesnika te ih se mora upozoriti na rizike liječenja lijekom OPDIVO (vidjeti i uputu o lijeku).

Kada se OPDIVO primjenjuje intravenski u kombinaciji s ipilimumabom, ako se odgodi primjena jednog od tih dvaju lijekova, treba odgoditi i primjenu drugog lijeka. Ako se nakon odgode nastavi s primjenom, liječenje se može nastaviti ili intravenskom kombiniranom terapijom ili monoterapijom lijekom OPDIVO intravenski ili supkutano, ovisno o ocjeni pojedinog bolesnika.

Kada se OPDIVO primjenjuje u kombinaciji s kemoterapijom, za doziranje drugih sastavnica kombinirane terapije treba pročitati sažetak opisa svojstava lijeka za te lijekove. Ako se odgodi primjena nekog od tih lijekova, ostali se lijekovi mogu nastaviti primjenjivati. Ako se nakon odgode nastavi s primjenom, liječenje se može nastaviti ili kombiniranom terapijom ili monoterapijom lijekom OPDIVO ili samo kemoterapijom, ovisno o ocjeni pojedinog bolesnika.

OPDIVO u kombinaciji s kabozantinibom kod RCC-a

Kad se primjenjuje u kombinaciji s kabozantinibom, za OPDIVO se primjenjuju modifikacije liječenja navedene u Tablici 1. Osim toga, u bolesnika s RCC-om koji se liječe lijekom OPDIVO u kombinaciji s kabozantinibom i imaju povišene razine jetrenih enzima:

· ako su razine ALT-a ili AST-a > 3 puta, ali ≤ 10 puta iznad gornje granice normale (GGN) bez istodobnog povećanja razine ukupnog bilirubina ≥ 2 puta iznad GGN-a, primjenu i lijeka OPDIVO i kabozantiniba treba odgoditi dok se te nuspojave ne ublaže do 0. - 1. stupnja. Može se razmotriti liječenje kortikosteroidima. Nakon oporavka može se razmotriti ponovno uvođenje jednoga ili obaju tih lijekova. U slučaju ponovnog uvođenja kabozantiniba, vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za kabozantinib.

· ako su razine ALT-a ili AST-a > 10 puta iznad GGN-a ili > 3 puta iznad GGN-a uz istodobne razine ukupnog bilirubina ≥ 2 puta iznad GGN-a, potrebno je trajno prekinuti primjenu lijeka OPDIVO i kabozantiniba, a može se razmotriti liječenje kortikosteroidima.

142

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost OPDIVO otopine za injekciju u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (≥ 65 godina).

Oštećenje funkcije bubrega

Na temelju rezultata populacijske farmakokinetičke (PK) analize za intravenski nivolumab nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2). Podaci o bolesnicima s teškim oštećenjem bubrežne funkcije su preoskudni da bi se mogli donijeti zaključci o primjeni u toj populaciji.

Oštećenje funkcije jetre

Na temelju rezultata populacijske PK analize za intravenski nivolumab nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2). Podaci o bolesnicima s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije su preoskudni da bi se mogli donijeti zaključci o primjeni u tim populacijama. OPDIVO se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s umjerenim (ukupan bilirubin > 1,5 × do 3 × gornja granica normale [GGN] i bilo koja vrijednost AST-a) ili teškim (ukupan bilirubin > 3 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a) oštećenjem jetrene funkcije.

Način primjene

OPDIVO otopina za injekciju služi za supkutanu primjenu.

Važno je da provjerite naljepnice bočica i osigurate da se bolesniku dade odgovarajuća formulacija (formulacija za intravensku ili supkutanu primjenu) i doza kako je propisano.

OPDIVO otopina za injekciju nije namijenjena za intravensku primjenu i mora se dati supkutanom injekcijom samo u navedenim dozama. Možda će biti potrebno više od jedne bočice OPDIVO otopine za injekciju da bi se dobila bolesnikova ukupna doza. Za upute o upotrebi i rukovanju OPDIVO otopine za injekciju prije primjene vidjeti dio 6.6.

Ubrizgajte cijeli sadržaj OPDIVO otopine za injekciju u štrcaljki u potkožno tkivo abdomena ili bedra tijekom 3 do 5 minuta. Ne dijelite dozu na dvije štrcaljke ni dva mjesta primjene. Naredne injekcije dajte u druga mjesta primjene. Ne ubrizgavajte u područja gdje je koža osjetljiva, crvena ili modričava ni u područja s ožiljcima ili madežima. Prekinete li primjenu OPDIVO otopine za injekciju, možete je nastaviti na istom ili drugom mjestu.

Tijekom liječenja OPDIVO otopinom za injekciju druge je lijekove za supkutanu primjenu poželjno primjenjivati na različitim mjestima.

OPDIVO otopina za infuziju (formulacija za intravensku primjenu)

Upute o doziranju i načinu primjene potražite u sažetku opisa svojstava lijeka OPDIVO koncentrata za otopinu za infuziju.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

143

Ocjena PD-L1 statusa

Pri ocjenjivanju PD-L1 statusa tumora važno je koristiti dobro validiranu i robusnu metodologiju.

Ocjena MSI/MMR statusa

Pri ocjenjivanju MSI-H i dMMR statusa tumora važno je koristiti dobro validiranu i robusnu metodologiju.

Imunološki uzrokovane nuspojave

Kada se nivolumab primjenjuje u kombiniranoj terapiji, prije početka liječenja potrebno je pročitati sažetak opisa svojstava lijeka za druge lijekove koji se koriste u kombiniranoj terapiji. Imunološki uzrokovane nuspojave javljale su se češće kada se nivolumab primjenjivao u kombinaciji s ipilimumabom nego kada se primjenjivao u monoterapiji. Imunološki uzrokovane nuspojave javljale su se podjednako često kad se OPDIVO primjenjivao u kombinaciji s kabozantinibom i kad se primjenjivao u monoterapiji. Stoga smjernice za imunološki uzrokovane nuspojave navedene u nastavku vrijede i za OPDIVO kao sastavnicu te kombinirane terapije, osim ako nema specifičnih napomena. Većina imunološki uzrokovanih nuspojava poboljšala se ili povukla uz odgovarajuće liječenje, uključujući uvođenje kortikosteroida i modifikacije liječenja (vidjeti dio 4.2).

Istodobno se mogu javiti imunološki uzrokovane nuspojave koje zahvaćaju više od jednog tjelesnog sustava.

Kod kombinirane su terapije također prijavljene srčane i plućne nuspojave, uključujući plućnu emboliju. Bolesnike je potrebno kontinuirano nadzirati zbog moguće pojave srčanih i plućnih nuspojava, kao i kliničkih znakova, simptoma i odstupanja u laboratorijskim nalazima koji upućuju na poremećaje elektrolita i dehidraciju, prije i povremeno tijekom liječenja. Nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom mora se prestati primjenjivati u slučaju po život opasnih ili rekurentnih teških srčanih i plućnih nuspojava (vidjeti dio 4.2).

Bolesnike je potrebno kontinuirano nadzirati (najmanje 5 mjeseci nakon posljednje doze) jer kod primjene nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom nuspojava može nastupiti u bilo kojem trenutku tijekom ili nakon prekida terapije.

U slučaju sumnje na imunološki uzrokovane nuspojave, potrebno je napraviti odgovarajuću procjenu kako bi se potvrdila etiologija ili isključili drugi uzroci. Ovisno o težini nuspojave, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i primijeniti kortikosteroide. Ako se za liječenje nuspojave primjenjuje imunosupresija kortikosteroidima, njihova se doza mora smanjivati postupno tijekom najmanje 1 mjeseca nakon poboljšanja. Naglo smanjenje doze može dovesti do pogoršanja ili ponovnog povrata nuspojave. Ako unatoč primjeni kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, potrebno je uvesti i imunosupresivnu terapiju koja ne uključuje kortikosteroide.

U bolesnika s postojećom autoimunom bolesti podaci iz opservacijskih ispitivanja nagoviještaju da rizik od imunološki uzrokovanih nuspojava nakon liječenja inhibitorima imunoloških kontrolnih točaka može biti povećan u odnosu na bolesnike bez postojeće autoimune bolesti. K tome, ponovne aktivacije postojeće autoimune bolesti bile su učestale, ali uglavnom blage i upravljive.

Liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom ne smije se nastaviti dok bolesnik prima imunosupresivne doze kortikosteroida ili drugog imunosupresivnog lijeka. Bolesnicima koji primaju imunosupresivnu terapiju treba profilaktički davati antibiotike radi sprječavanja oportunističkih infekcija.

Liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti ako se bilo koja od teških imunološki uzrokovanih nuspojava povrati i ako nastupi bilo koja imunološki uzrokovana nuspojava opasna po život.

144

Imunološki uzrokovan pneumonitis

Kod liječenja nivolumabom u monoterapiji ili u kombinaciji s ipilimumabom primijećeni su teški pneumonitis ili intersticijska bolest pluća, uključujući slučajeve sa smrtnih ishodom (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma pneumonitisa, poput radiografskih promjena (npr. fokalnih zasjenjenja nalik na mliječno staklo, mrljastih infiltrata), dispneje i hipoksije. Moraju se isključiti infektivne etiologije i one povezane s bolešću.

U slučaju pneumonitisa 3. ili 4. stupnja, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti i treba uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 2 do 4 mg/kg/dan metilprednizolona.

U slučaju (simptomatskog) pneumonitisa 2. stupnja, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 1 mg/kg/dan metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom može se nastaviti nakon postupnog smanjivanja doze

kortikosteroida. Ako unatoč uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, dozu kortikosteroida treba povećati na dozu ekvivalentnu 2 do 4 mg/kg/dan metilprednizolona, a liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti.

Imunološki uzrokovan kolitis

Kod liječenja nivolumabom u monoterapiji ili u kombinaciji s ipilimumabom primijećeni su težak proljev ili kolitis (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog mogućeg nastupa proljeva i dodatnih simptoma kolitisa, poput boli u abdomenu te sluzi ili krvi u stolici. U bolesnika s imunološki uzrokovanim kolitisom refraktornim na kortikosteroide prijavljeni su slučajevi citomegalovirusne (CMV) infekcije/reaktivacije citomegalovirusa. Potrebno je isključiti infektivne i druge etiologije proljeva te se stoga moraju provesti odgovarajuće laboratorijske pretrage i dodatni pregledi. Ako se potvrdi dijagnoza imunološki uzrokovanog kolitisa refraktornog na kortikosteroide, treba razmotriti uvođenje nekog drugog imunosupresiva kao dodatka kortikosteroidnoj terapiji ili promjenu koritkosteroidne terapije.

U slučaju proljeva ili kolitisa 4. stupnja, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti i treba uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona.

U slučaju proljeva ili kolitisa 3. stupnja, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba u monoterapiji i uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, monoterapija nivolumabom može se nastaviti nakon postupnog smanjivanja doze kortikosteroida. Ako unatoč uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, monoterapija nivolumabom mora se trajno prekinuti. Proljev ili kolitis 3. stupnja primijećeni kod liječenja nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom zahtijeva trajan prekid liječenja i uvođenje kortikosteroida u dozi ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona.

U slučaju proljeva ili kolitisa 2. stupnja, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom. Ako proljev ili kolitis potraju, treba ih zbrinuti kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 0,5 do 1 mg/kg/dan metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom može se nastaviti nakon postupnog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to potrebno. Ako unatoč uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, dozu kortikosteroida treba povećati na dozu ekvivalentnu

1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona, a liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti.

Imunološki uzrokovan hepatitis

Kod liječenja nivolumabom u monoterapiji ili u kombinaciji s ipilimumabom primijećen je težak hepatitis (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma hepatitisa, poput povišenih razina transaminaza i ukupnog bilirubina. Potrebno je isključiti infektivne etiologije i one povezane s bolešću.

145

U slučaju povišenja razine transaminaza ili ukupnog bilirubina 3. ili 4. stupnja, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti i treba uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona.

U slučaju povišenja razine transaminaza ili ukupnog bilirubina 2. stupnja, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom. Ako povišenja tih laboratorijskih vrijednosti potraju, treba ih zbrinuti kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 0,5 do 1 mg/kg/dan metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom može se nastaviti nakon postupnog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to potrebno. Ako unatoč uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, dozu kortikosteroida treba povećati na dozu ekvivalentnu 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona, a liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti.

Imunološki uzrokovan nefritis i disfunkcija bubrega

Kod liječenja nivolumabom u monoterapiji ili u kombinaciji s ipilimumabom primijećeni su težak nefritis i bubrežna disfunkcija (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma nefritisa ili disfunkcije bubrega. U većine bolesnika prisutno je asimptomatsko povećanje razine kreatinina u serumu. Potrebno je isključiti etiologije povezane s bolešću.

U slučaju povišenja razine kreatinina 4. stupnja, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti i treba uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona.

U slučaju povišenja razine kreatinina 2. ili 3. stupnja, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i uvesti liječenje kortikosteroidima u dozi ekvivalentnoj 0,5 do 1 mg/kg/dan metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom može se nastaviti nakon postupnog smanjivanja doze kortikosteroida. Ako unatoč uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, dozu kortikosteroida treba povećati na dozu ekvivalentnu 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona, a liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti.

Imunološki uzrokovane endokrinopatije

Kod liječenja nivolumabom u monoterapiji ili u kombinaciji s ipilimumabom primijećene su teške endokrinopatije, uključujući hipotireozu, hipertireozu, insuficijenciju nadbubrežne žlijezde (uključujući sekundarnu insuficijenciju kore nadbubrežne žlijezde), hipofizitis (uključujući hipopituitarizam), dijabetes i dijabetičku ketoacidozu (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike je potrebno nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma endokrinopatija, hiperglikemije te mogućih promjena u funkciji štitnjače (na početku liječenja, povremeno tijekom liječenja te prema potrebi na temelju kliničke procjene). U bolesnika se mogu javiti umor, glavobolja, promjene mentalnog statusa, bol u abdomenu, neuobičajena aktivnost crijeva i hipotenzija, ili nespecifični simptomi koji mogu nalikovati drugim uzrocima, poput metastaza u mozgu ili podležeće bolesti. Ako se ne utvrdi neka druga etiologija, znakove ili simptome endokrinopatija treba smatrati imunološki uzrokovanima.

U slučaju simptomatske hipotireoze, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i po potrebi uvesti nadomjesnu terapiju hormonima štitnjače. U slučaju simptomatske hipertireoze, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i po potrebi uvesti antitireoidni lijek. Ako se sumnja na akutnu upalu štitnjače, treba razmotriti i primjenu kortikosteroida u dozi ekvivalentnoj 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom može se nastaviti nakon postupnog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to potrebno. Potrebno je nastaviti pratiti funkciju štitnjače kako bi se osigurala primjena odgovarajuće hormonske nadomjesne terapije. Liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti u slučaju po život opasne hipertireoze ili hipotireoze.

146

U slučaju simptomatske insuficijencije nadbubrežne žlijezde 2. stupnja, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i po potrebi uvesti fiziološku nadomjesnu terapiju kortikosteroidima. Liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti u slučaju teške (3. stupanj) ili po život opasne (4. stupanj) insuficijencije nadbubrežne žlijezde. Potrebno je nastaviti pratiti funkciju nadbubrežne žlijezde i razine hormona kako bi se osigurala primjena odgovarajuće kortikosteroidne nadomjesne terapije.

U slučaju simptomatskog hipofizitisa 2. ili 3. stupnja, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i po potrebi uvesti hormonsku nadomjesnu terapiju. Ako se sumnja na akutnu upalu hipofize, treba razmotriti i primjenu kortikosteroida u dozi ekvivalentnoj

1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom može se nastaviti nakon postupnog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to potrebno. Liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti u slučaju po život opasnog (4. stupnja) hipofizitisa. Potrebno je nastaviti pratiti funkciju hipofize i razine hormona kako bi se osigurala primjena odgovarajuće hormonske nadomjesne terapije.

U slučaju simptomatskog dijabetesa, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i po potrebi uvesti inzulinsku nadomjesnu terapiju. Potrebno je nastaviti pratiti razinu šećera u krvi kako bi se osigurala primjena odgovarajuće inzulinske nadomjesne terapije. Liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti u slučaju po život opasnog dijabetesa.

Imunološki uzrokovane kožne nuspojave

Kod liječenja nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom, a manje često i kod primjene nivolumaba u monoterapiji, primijećen je težak osip (vidjeti dio 4.8). Primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom potrebno je odgoditi u slučaju osipa 3. stupnja te prekinuti u slučaju osipa 4. stupnja. Težak osip treba zbrinuti visokim dozama kortikosteroida ekvivalentnima

1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona.

Primijećeni su rijetki slučajevi SJS-a i TEN-a, od kojih neki sa smrtnim ishodom. Ako se pojave simptomi ili znakovi SJS-a ili TEN-a, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom treba prekinuti, a bolesnika uputiti u specijaliziranu jedinicu na procjenu i liječenje. Ukoliko se kod bolesnika razvije SJS ili TEN uz primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom, preporučuje se trajan prestanak liječenja (vidjeti dio 4.2).

Potreban je oprez kada se primjena nivolumaba razmatra u bolesnika koji su već doživjeli tešku ili po život opasnu nuspojavu na koži tijekom prethodnog liječenja drugim lijekovima za liječenje raka koji stimuliraju imunološki sustav.

Ostale imunološki uzrokovane nuspojave

Sljedeće imunološki uzrokovane nuspojave prijavljene su u manje od 1% bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima primali različite doze nivolumaba u monoterapiji ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom za liječenje različitih vrsta tumora: pankreatitis, uveitis, demijelinizacija, autoimuna neuropatija (uključujući parezu ličnog živca i živca odmicača oka), Guillain-Barréov sindrom, miastenija gravis, mijastenički sindrom, aseptički meningitis, encefalitis, gastritis, sarkoidoza, duodenitis, miozitis, miokarditis, rabdomioliza i mijelitis. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi Vogt-Koyanagi-Harada sindroma, hipoparatireoidizma i neinfektivnog cistitisa (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

U slučaju sumnje na imunološki uzrokovane nuspojave, treba napraviti odgovarajuću procjenu kako bi se potvrdila etiologija ili isključili drugi uzroci. Ovisno o težini nuspojave, potrebno je odgoditi primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i primijeniti kortikosteroide. Nakon što nastupi poboljšanje, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom može se nastaviti nakon postupnog smanjivanja doze kortikosteroida. Liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom mora se trajno prekinuti ako se bilo koja od teških

147

imunološki uzrokovanih nuspojava povrati i ako nastupi bilo koja imunološki uzrokovana nuspojava opasna po život.

Kod liječenja nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom prijavljeni su slučajevi miotoksičnosti (miozitisa, miokarditisa i rabdomiolize), od kojih neki sa smrtnim ishodom. Ako se kod bolesnika razviju znakovi i simptomi miotoksičnosti, potrebno je uspostaviti pomno praćenje i bez odgađanja uputiti bolesnika specijalistu na procjenu i liječenje. Ovisno o težini miotoksičnosti, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom treba odgoditi ili prekinuti (vidjeti dio 4.2) te uvesti odgovarajuće liječenje.

Za postavljanje dijagnoze miokarditisa potreban je visok indeks sumnje. Bolesnike sa srčanim ili srčano-plućnim simptomima treba ocijeniti zbog mogućeg miokarditisa. Ako se posumnja na miokarditis, treba odmah uvesti visoku dozu steroida (prednizon u dozi od 1 - 2 mg/kg na dan ili metilprednizolon u dozi od 1 - 2 mg/kg na dan) te bez odgode potražiti savjet kardiologa i učiniti dijagnostičku obradu u skladu s važećim kliničkim smjernicama. Kada se dijagnoza miokarditisa potvrdi, liječenje nivolumabom ili nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom potrebno je odgoditi ili trajno prekinuti (vidjeti dio 4.2).

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeno je odbacivanje transplantiranog solidnog organa u bolesnika koji su se liječili PD-1 inhibitorima. Liječenje nivolumabom može povećati rizik od odbacivanja solidnih organa kod bolesnika kojima je transplantiran. U tih bolesnika potrebno je procijeniti korist od liječenja nivolumabom u odnosu na rizik od mogućeg odbacivanja organa.

Primijećena je hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH) kod primjene nivolumaba u monoterapiji i nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom. Potreban je oprez kod primjene nivolumaba u monoterapiji ili u kombinaciji s ipilimumabom. Ako je potvrđen HLH, potrebno je prekinuti primjenu nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i započeti s liječenjem HLH-a.

Praćenjem bolesnika s klasičnim Hodgkinovim limfomom podvrgnutih alogenoj transplantaciji hematopoetskih matičnih stanica (engl. haematopoietic stem cell transplant, HSCT) nakon prethodnog izlaganja intravenskom nivolumabu utvrđeni su slučajevi akutne reakcije presatka protiv primatelja (engl. graft-versus-host disease, GVHD) i smrti povezane s transplantacijom. Potrebno je pažljivo razmotriti potencijalne koristi HSCT-a i mogući povećan rizik od komplikacija povezanih s transplantacijom u svakom pojedinom slučaju. Nakon stavljanja lijeka u promet, u bolesnika liječenih intravenskim nivolumabom nakon alogenog HSCT-a prijavljeni su slučajevi brzog nastupa teškog GVHD-a, od kojih su neki imali smrtni ishod. Liječenje nivolumabom može povećati rizik od teškog GVHD-a i smrti u bolesnika prethodno podvrgnutih alogenom HSCT-u, prvenstveno onih koji imaju GVHD u anamnezi. U tih bolesnika treba razmotriti korist liječenja nivolumabom u odnosu na mogući rizik.

Reakcije na infuziju (formulacija za intravensku primjenu)

U kliničkim ispitivanjima intravenskog nivolumaba ili intravenskog nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom prijavljene su teške reakcije na infuziju (vidjeti dio 4.8). U slučaju teške ili po život opasne reakcije na infuziju, mora se prekinuti infuzija intravenskog nivolumaba ili intravenskog nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i primijeniti odgovarajuća medicinska terapija. Bolesnici s blagim ili umjerenim reakcijama na infuziju mogu primati intravenski nivolumab ili intravenski nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom uz strogi nadzor i primjenu premedikacije sukladno nacionalnim smjernicama za profilaksu reakcija na infuziju.

Mjere opreza specifične za pojedine bolesti

Uznapredovali melanom

U pivotalna klinička ispitivanja nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom nisu bili uključeni bolesnici s početnim funkcionalnim statusom od ≥ 2, aktivnim metastazama u mozgu, ili leptomeningealnim metastazama, autoimunom bolešću, kao ni bolesnici koji su prije uključivanja u ispitivanje primali sistemske imunosupresive (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). U pivotalna klinička ispitivanja melanoma nisu bili uključeni bolesnici s očnim/uvealnim melanomom. Osim toga, u

148

ispitivanje CA209037 nisu bili uključeni ni bolesnici koji su imali nuspojavu 4. stupnja povezanu s anti-CTLA-4 terapijom (vidjeti dio 5.1). U ispitivanje CA209172 bili su uključeni bolesnici s početnim funkcionalnim statusom 2, liječenim leptomeningealnim metastazama, očnim/uvealnim melanomom, autoimunom bolešću i nuspojavom 3. - 4. stupnja povezanom s prethodnom

anti-CTLA-4 terapijom (vidjeti dio 5.1). S obzirom na nedostatak podataka za bolesnike koji su prije uključivanja u ispitivanje primali sistemske imunosupresive te bolesnike s aktivnim moždanim ili leptomeningealnim metastazama, nivolumab se u tim populacijama mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene omjera koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika.

U odnosu na monoterapiju nivolumabom, produljenje PFS-a uz liječenje kombinacijom nivolumaba i ipilimumaba ustanovljeno je samo u bolesnika s niskom razinom tumorske ekspresije PD-L1. Poboljšanje OS-a u bolesnika s visokom razinom tumorske ekspresije PD-L1 (PD-L1 ≥ 1%) bilo je slično uz nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom i nivolumab u monoterapiji. Prije početka liječenja ovom kombinacijom, liječnicima se savjetuje da pažljivo ocijene značajke pojedinog bolesnika i tumora, uzimajući u obzir opaženu korist i toksičnost kombinirane terapije u odnosu na monoterapiju nivolumabom (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Primjena nivolumaba u bolesnika s melanomom u kojih bolest brzo progredira

Prije nego što započnu liječenje u bolesnika s brzo progredirajućom bolešću, liječnici trebaju uzeti u obzir odgođeni nastup učinka nivolumaba (vidjeti dio 5.1).

Adjuvantno liječenje melanoma

Nema podataka o adjuvantnom liječenju u bolesnika s melanomom i sljedećim faktorima rizika (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1):

· u bolesnika koji su prethodno imali autoimunu bolest ili bilo koje stanje koje je zahtijevalo sistemsko liječenje kortikosteroidima (≥ 10 mg prednizona ili ekvivalenta na dan) ili drugim imunosupresivima

· u bolesnika koji su prethodno primali terapiju za melanom (izuzev bolesnika koji su bili liječeni kirurškim zahvatom, adjuvantnom radioterapijom zbog lezija u središnjem živčanom sustavu nakon neurokirurške resekcije i adjuvantnom terapijom interferonom koja je završila

≥ 6 mjeseci prije randomizacije)

· u bolesnika koji su prethodno primali terapiju anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ili anti-CTLA-4 protutijelima (uključujući ipilimumab ili bilo koje drugo protutijelo ili lijek koji ciljano djeluje upravo na putove kostimulacije T-stanica ili njihove kontrolne točke)

· u osoba mlađih od 18 godina.

S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u tim populacijama mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene omjera potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika.

Rak pluća nemalih stanica

Liječenje NSCLC-a nakon prethodne kemoterapije

U pivotalna klinička ispitivanja primjene kod NSCLC-a nisu bili uključeni bolesnici s početnim funkcionalnim statusom od ≥ 2, aktivnim metastazama u mozgu, autoimunom bolešću ili simptomatskom intersticijskom plućnom bolešću, kao ni bolesnici koji su prije uključivanja u ispitivanje primali sistemske imunosupresive (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). U ispitivanje CA209171 bili su uključeni bolesnici s početnim funkcionalnim statusom 2 (vidjeti dio 5.1). S obzirom na nedostatak podataka za bolesnike s autoimunom bolešću, simptomatskom intersticijskom plućnom bolešću i aktivnim moždanim metastazama te bolesnike koji su prije uključivanja u ispitivanje primali sistemske imunosupresive, nivolumab se u tim populacijama mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene omjera koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika.

Prije nego što započnu liječenje u bolesnika s lošijim prognostičkim značajkama i/ili agresivnom bolešću, liječnici trebaju uzeti u obzir odgođeni nastup učinka nivolumaba. Kod neplanocelularnog NSCLC-a, primijećen je veći broj smrtnih slučajeva unutar razdoblja od 3 mjeseca u skupini liječenoj nivolumabom nego u skupini koja je primala docetaksel. Faktori povezani s ranim nastupom smrti bili su lošiji prognostički faktori i/ili agresivnija bolest u kombinaciji s niskom razinom ili izostankom tumorske ekspresije PD-L1 (vidjeti dio 5.1).

149

Karcinom bubrežnih stanica

Nivolumab ili nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom

U klinička ispitivanja nivolumaba ili nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom nisu bili uključeni bolesnici s prethodnim metastazama u mozgu, aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtijevala primjenu sistemskih imunosupresiva (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab ili nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom se u tim populacijama mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene potencijalnog omjera koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika.

Nivolumab u kombinaciji s kabozantinibom

U klinička ispitivanja nivolumaba u kombinaciji s kabozantinibom nisu bili uključeni bolesnici s aktivnim metastazama u mozgu, autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtijevala primjenu sistemskih imunosupresiva (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab u kombinaciji s kabozantinibom se u tim populacijama mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene potencijalnog omjera koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika.

Kad se u bolesnika s uznapredovalim RCC-om nivolumab primjenjivao zajedno s kabozantinibom, prijavljena je veća učestalost povišenja razina ALT-a i AST-a 3. i 4. stupnja nego kod primjene nivolumaba u monoterapiji (vidjeti dio 4.8). Jetrene enzime treba kontrolirati prije uvođenja liječenja i periodički tijekom liječenja. Za oba se lijeka treba pridržavati smjernica za medicinsko zbrinjavanje nuspojava (vidjeti dio 4.2 i sažetak opisa svojstava lijeka za kabozantinib).

Rak glave i vrata

U kliničko ispitivanje kod SCCHN-a nisu bili uključeni bolesnici s početnom ocjenom funkcionalnog statusa ≥ 2, aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama, aktivnom autoimunom bolešću, medicinskim stanjima koja su zahtijevala primjenu sistemskih imunosupresiva te karcinomom nazofarinksa ili žlijezda slinovnica kao primarnim sijelima tumora (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u tim populacijama mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene omjera potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika.

Prije nego što započnu liječenje u bolesnika s lošijim prognostičkim značajkama i/ili agresivnom bolešću, liječnici trebaju uzeti u obzir odgođeni nastup učinka nivolumaba. Kod raka glave i vrata, primijećen je veći broj smrtnih slučajeva unutar razdoblja od 3 mjeseca u skupini liječenoj nivolumabom nego u skupini koja je primala docetaksel. Faktori povezani s ranim nastupom smrti bili su funkcionalni ECOG status (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG), bolest koja je brzo progredirala na prethodnoj terapiji platinom i veliko tumorsko opterećenje.

Karcinom urotela

Liječenje uznapredovalog karcinoma urotela

U klinička ispitivanja kod karcinoma urotela nisu bili uključeni bolesnici s početnim funkcionalnim statusom ≥ 2, aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama, aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtijevala primjenu sistemskih imunosupresiva (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u tim populacijama mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene omjera potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika.

Adjuvantno liječenje karcinoma urotela

U kliničko ispitivanje kod adjuvantnog liječenja karcinoma urotela nisu bili uključeni bolesnici s početnim funkcionalnim statusom ≥ 2 (osim bolesnika s početnim funkcionalnim statusom 2 koji nisu primili neoadjuvantnu kemoterapiju temeljenu na cisplatinu i za koje se smatra da nisu pogodni za adjuvantnu kemoterapiju cisplatinom), dokazima bolesti nakon kirurškog zahvata, aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtijevala primjenu sistemskih imunosupresiva (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u tim populacijama mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene omjera potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika.

150

Kolorektalni karcinom pozitivan na dMMR ili MSI-H

U kliničko ispitivanje kod metastatskog CRC-a pozitivnog na dMMR ili MSI-H nisu bili uključeni bolesnici s početnim funkcionalnim statusom ≥ 2, aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama, aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtijevala primjenu sistemskih imunosupresiva (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom se u tim populacijama mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene omjera potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika.

Planocelularni karcinom jednjaka Prva linija liječenja OSCC-a

U kliničko ispitivanje kod OSCC-a nisu bili uključeni bolesnici s početnim funkcionalnim statusom

≥ 2, anamnezom postojećih metastaza u mozgu, aktivnom autoimunom bolešću, medicinskim stanjima koja su zahtijevala primjenu sistemskih imunosupresiva ili visokim rizikom od krvarenja ili fistule zbog vidljive invazije tumora u organe u neposrednoj blizini tumora jednjaka (vidjeti dijelove 4.5

i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab u kombinaciji s kemoterapijom u tim se populacijama mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene omjera potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika.

Liječenje OSCC-a nakon prethodne prvolinijske kemoterapije

Većina dostupnih kliničkih podataka o liječenju planocelularnog karcinoma jednjaka prikupljena je u bolesnika azijskog porijekla (vidjeti dio 5.1).

U kliničko ispitivanje kod OSCC-a nisu bili uključeni bolesnici s početnom ocjenom funkcionalnog statusa ≥ 2, metastazama u mozgu koje su bile simptomatske ili su zahtijevale liječenje, primjetnom invazijom tumora u organe susjedne jednjaku (npr. aortu ili dišni sustav), aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtijevala primjenu sistemskih imunosupresiva (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u tim populacijama mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene omjera potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika.

Prije nego što započnu liječenje u bolesnika s OSCC-om, liječnici trebaju uzeti u obzir odgođeni nastup učinka nivolumaba. Kod liječenja nivolumabom primijećen je veći broj smrtnih slučajeva unutar razdoblja od 2,5 mjeseci nakon randomizacije nego kod liječenja kemoterapijom. Nisu utvrđeni specifični faktori povezani s ranim nastupom smrti (vidjeti dio 5.1).

Adjuvantno liječenje raka jednjaka ili gastroezofagealnog spoja

U kliničko ispitivanje kod raka jednjaka i gastroezofagealnog spoja nisu bili uključeni bolesnici s početnim funkcionalnim statusom ≥ 2 kao ni oni koji prije kirurškog zahvata nisu primili istodobnu kemoradioterapiju i oni koji su imali resektabilnu bolest stadija IV, aktivnu autoimunu bolest ili medicinska stanja koja su zahtijevala primjenu sistemskih imunosupresiva (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se u tim populacijama mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene omjera potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika.

Adenokarcinom želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka

U kliničko ispitivanje kod adenokarcinoma želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka nisu bili uključeni bolesnici s početnim funkcionalnim ECOG statusom ≥ 2, neliječenim metastazama u središnjem živčanom sustavu, aktivnom, potvrđenom ili suspektnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtijevala primjenu sistemskih imunosupresiva (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab u kombinaciji s kemoterapijom u tim se

populacijama mora primjenjivati uz oprez nakon pažljive procjene omjera potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika.

U ispitivanju CA209649 nisu mogli sudjelovati bolesnici s potvrđenim HER2-pozitivnim statusom. Bolesnici s nepoznatim statusom mogli su sudjelovati u ispitivanju i činili su 40,3% bolesnika (vidjeti dio 5.1).

151

OPDIVO sadrži polisorbat 80 (E433)

Ovaj lijek sadrži 2,5 mg polisorbata 80 u svakoj bočici od 5 ml, što odgovara 5 mg/10 ml. Polisorbati mogu izazvati alergijske reakcije.

Kartica s upozorenjima za bolesnika

Svi liječnici koji propisuju OPDIVO moraju poznavati informacije za liječnike i smjernice za zbrinjavanje. Liječnik koji propisuje lijek mora s bolesnikom razgovarati o rizicima liječenja lijekom OPDIVO. Bolesnik će svaki put kada mu se propiše lijek dobiti i karticu s upozorenjima za bolesnika.

Nivolumab je ljudsko monoklonsko protutijelo i stoga nisu provedena ispitivanja farmakokinetičkih interakcija. Budući da se monoklonska protutijela ne metaboliziraju enzimima citokroma P450 (CYP) ni drugim enzimima koji metaboliziraju lijekove, ne očekuje se da će inhibicija ili indukcija tih enzima uzrokovana istodobnom primjenom drugih lijekova utjecati na farmakokinetiku nivolumaba.

Drugi oblici interakcija

Sistemska imunosupresija

Treba izbjegavati primjenu sistemskih kortikosteroida i drugih imunosupresiva na početku liječenja, prije uvođenja nivolumaba, jer ti lijekovi mogu utjecati na njegovo farmakodinamičko djelovanje. Međutim, sistemski kortikosteroidi i drugi imunosupresivi mogu se koristiti nakon uvođenja nivolumaba za liječenje imunološki uzrokovanih nuspojava. Preliminarni rezultati pokazuju da sistemska imunosupresija nakon uvođenja liječenja nivolumabom ne isključuje odgovor na nivolumab.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni nivolumaba u trudnica. Ispitivanja na životinjama ukazala su na embriofetalnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Poznato je da ljudski IgG4 prolazi placentalnu barijeru, a nivolumab je IgG4. Stoga može doći do prijenosa nivolumaba s majke na plod u razvoju. Ne preporučuje se koristiti nivolumab tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju, osim u slučajevima kada klinička korist nadmašuje mogući rizik. Učinkovitu kontracepciju treba koristiti najmanje 5 mjeseci nakon posljednje doze nivolumaba.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se nivolumab u majčino mlijeko. Budući da se mnogi lijekovi, uključujući protutijela, mogu izlučivati u majčino mlijeko, ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje nivolumabom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja kojima bi se ocijenio učinak nivolumaba na plodnost. Stoga je učinak nivolumaba na plodnost muškaraca i žena nepoznat.

Nivolumab ili nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Zbog mogućih nuspojava poput umora (vidjeti dio 4.8), bolesnicima treba savjetovati da budu oprezni kada upravljaju vozilima ili rade sa strojevima dok ne budu sigurni da nivolumab ne utječe štetno na njih.

152

Nivolumab u monoterapiji (vidjeti dio 4.2)

Sažetak sigurnosnog profila

U objedinjenim podacima iz ispitivanja intravenski primijenjene monoterapije nivolumabom kod svih vrsta tumora (n = 4646), uz minimalno praćenje u rasponu od 2,3 do 28 mjeseci, najčešće nuspojave (≥ 10%) bile su umor (44%), mišićno-koštana bol (28%), proljev (26%), osip (24%), kašalj (22%), mučnina (22%), svrbež (19%), smanjen tek (17%), artralgija (17%), konstipacija (16%),

dispneja (16%), bol u abdomenu (15%), infekcija gornjih dišnih puteva (15%), pireksija (13%), glavobolja (13%), anemija (13%) i povraćanje (12%). Većina nuspojava bila je blage do umjerene težine (1. ili 2. stupnja). Incidencija nuspojava 3. – 5. stupnja bila je 44% uz 0,3% nuspojava sa smrtnim ishodom koje se pripisuju ispitivanom lijeku. Uz praćenje od minimalno 63 mjeseca kod NSCLC-a, nisu utvrđeni novi sigurnosni signali.

Sigurnost supkutanog nivolumaba bila je slična poznatom profilu sigurnosti formulacije nivolumaba za intravensku primjenu s dodatnom nuspojavom reakcije na mjestu injekcije (7% u skupini koja je primala supkutani nivolumab (n = 247) naspram 0% u skupini koja je primala intravenski nivolumab (n = 245)).

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 2 prikazane su nuspojave prijavljene u objedinjenim podacima prikupljenima u bolesnika liječenih monoterapijom nivolumabom (n = 4646). Nuspojave se navode prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka nakon stavljanja lijeka u promet). Unutar svake skupine po učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 2: Nuspojave kod primjene nivolumaba u monoterapiji

	Monoterapija nivolumabom
Infekcije i infestacije
Vrlo često	infekcija gornjih dišnih puteva
Često	pneumonijaa, bronhitis
Rijetko	aseptički meningitis
Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)
Rijetko	histiocitni nekrotizirajući limfadenitis (Kikuchijev limfadenitis)
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Vrlo često	limfopenijab, anemijab,i, leukopenijab, neutropenijaa,b, trombocitopenijab
Manje često	eozinofilija
Nepoznato	hemofagocitna limfohistiocitoza
Poremećaji imunološkog sustava
Često	reakcija na infuziju (uključujući sindrom otpuštanja citokina), preosjetljivost (uključujući anafilaktičku reakciju)
Manje često	sarkoidoza
Nepoznato	odbacivanje presađenog solidnog organaf
Endokrini poremećaji
Često	hipotireoza, hipertireoza, tireoiditis
Manje često	insuficijencija nadbubrežne žlijezdej, hipopituitarizam, hipofizitis, dijabetes
Rijetko	dijabetička ketoacidoza, hipoparatireoidizam

153

Poremećaji metabolizma i prehrane
Vrlo često	smanjen tek, hiperglikemijab
Često	dehidracija, smanjena tjelesna težina, hipoglikemijab
Manje često	metabolička acidoza
Nepoznato	sindrom tumorske lizeg
Poremećaji živčanog sustava
Vrlo često	glavobolja
Često	periferna neuropatija, omaglica
Manje često	polineuropatija, autoimuna neuropatija (uključujući parezu ličnog živca i živca odmicača oka)
Rijetko	Guillain-Barréov sindrom, demijelinizacija, mijastenički sindrom, encefalitisa,k, optički neuritis
Nepoznato	mijelitis (uključujući transverzalni mijelitis)
Poremećaji oka
Često	zamagljen vid, suho oko
Manje često	uveitis
Nepoznato	Vogt-Koyanagi-Harada sindromf
Srčani poremećaji
Često	tahikardija, fibrilacija atrija
Manje često	miokarditisa, perikardijalni poremećajih, aritmija (uključujući ventrikularnu aritmiju)
Krvožilni poremećaji
Često	hipertenzija
Rijetko	vaskulitis
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
Vrlo često	dispnejaa, kašalj
Često	pneumonitisa, pleuralni izljev
Manje često	infiltrat u plućima
Poremećaji probavnog sustava
Vrlo često	proljev, povraćanje, mučnina, bol u abdomenu, konstipacija
Često	kolitisa, stomatitis, suha usta
Manje često	pankreatitis, gastritis
Rijetko	ulkus dvanaesnika, egzokrina insuficijencija gušterače, celijakija
Poremećaji jetre i žuči
Manje često	hepatitis, kolestaza
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Vrlo često	osipc, svrbež
Često	vitiligo, suha koža, eritem, alopecija
Manje često	psorijaza, rozaceja, multiformni eritem, urtikarija
Rijetko	toksična epidermalna nekrolizaa,d, Stevens-Johnsonov sindroma
Nepoznato	lichen sclerosusg, drugi lihenski poremećaji
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva
Vrlo često	mišićno-koštana bole, artralgija
Često	artritis
Manje često	reumatska polimijalgija
Rijetko	Sjögrenov sindrom, miopatija, miozitis (uključujući polimiozitis)a, rabdomiolizaa,d
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava
Često	zatajenje bubrega (uključujući akutno oštećenje bubrega)a
Rijetko	tubulointersticijski nefritis, neinfektivni cistitis

154

832104-1571879Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često umor, pireksija Često bol, bol u prsištu, edeml, reakcija na mjestu injekcijem Pretrageb Vrlo često povišene razine AST-a, hiponatrijemija, hipoalbuminemija, povišene razine alkalne fosfataze, povišene razine kreatinina, povišene razine ALT-a, povišene razine lipaze, hiperkalijemija, povišene razine amilaze, hipokalcijemija, hipomagnezijemija, hipokalijemija, hiperkalcijemija Često povišene razine ukupnog bilirubina, hipernatrijemija, hipermagnezijemija Učestalosti nuspojava prikazanih u Tablici 2 možda se ne mogu u potpunosti pripisati samo nivolumabu, već im možda pridonosi i osnovna bolest.

a Prijavljeni su slučajevi sa smrtnim ishodom u završenim kliničkim ispitivanjima ili onima koja su još u tijeku. b Učestalosti laboratorijskih pojmova odražavaju udio bolesnika u kojih je došlo do pogoršanja laboratorijskih

parametara u odnosu na početne vrijednosti. Vidjeti „Opis odabranih nuspojava; odstupanja u laboratorijskim vrijednostima“ u nastavku.

c Osip je kompozitni pojam koji uključuje makulopapularni osip, eritematozni osip, pruritički osip, folikularni osip, makularni osip, morbiliformni osip, papularni osip, pustularni osip, vezikularni osip, eksfolijativni osip, dermatitis, akneiformni dermatitis, alergijski dermatitis, atopijski dermatitis, bulozni dermatitis, eksfolijativni dermatitis, psorijaziformni dermatitis, izbijanje kožnih promjena uzrokovano lijekom i pemfigoid.

d Prijavljeno i u ispitivanjima izvan objedinjenog skupa podataka. Učestalost se temelji na izloženosti u cjelokupnom programu ispitivanja.

e Mišićno-koštana bol je kompozitni pojam koji uključuje bol u leđima, bol u kostima, bol u mišićima i kostima prsišta, nelagodu u mišićima i kostima, mijalgiju, interkostalnu mijalgiju, bol u vratu, bol u ekstremitetima i bol u kralježnici.

f Događaj zabilježen nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti i dio 4.4). g Prijavljeno u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet.

h Perikardijalni poremećaji su kompozitni pojam koji uključuje perikarditis, perikardijalni izljev, srčanu tamponadu i Dresslerov sindrom.

i Anemija je kompozitni pojam koji uključuje, između ostaloga, hemolitičku anemiju i autoimunu anemiju, snižene razine hemoglobina, anemiju uzrokovanu nedostatkom željeza i smanjen broj eritrocita.

j Uključuje insuficijenciju nadbubrežne žlijezde, akutnu insuficijenciju kore nadbubrežne žlijezde i sekundarnu insuficijenciju kore nadbubrežne žlijezde.

k Uključuje encefalitis i limbički encefalitis.

l Edem je kompozitni pojam koji uključuje generalizirani edem, periferni edem, periferno oticanje i oticanje.

m Prijavljeno u ispitivanju izvan objedinjenog skupa podataka (u vezi s supkutanom injekcijom). Učestalost se temelji na OPDIVO otopini za injekciju u ispitivanju CA20967T, a obuhvaća eritem na mjestu injekcije, bol na mjestu primjene, edem na mjestu injekcije, bol na mjestu injekcije, eritem na mjestu primjene, osip na mjestu primjene, promjenu boje kože na mjestu injekcije, upalu na mjestu injekcije i svrbež na mjestu injekcije.

Nivolumab u kombinaciji s drugim lijekovima (vidjeti dio 4.2)

Sažetak sigurnosnog profila

Kada se nivolumab primjenjuje u kombinaciji, prije početka liječenja pročitati sažetak opisa svojstava lijeka za ostale lijekove radi dodatnih informacija o sigurnosnom profilu.

Nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom (uz kemoterapiju ili bez nje)

U objedinjenom skupu podataka o primjeni nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom (uz kemoterapiju ili bez nje) u liječenju različitih tumora (n = 2294) uz minimalno trajanje praćenja u rasponu od 6 do 47 mjeseci, najčešće nuspojave (≥ 10%) bile su umor (49%), proljev (37%), osip (37%), mučnina (30%), svrbež (29%), mišićno-koštana bol (27%), pireksija (24%), smanjen tek (23%), kašalj (22%), povraćanje (19%), konstipacija (19%), artralgija (19%), bol u abdomenu (19%), dispneja (18%), hipotireoza (16%), glavobolja (15%), infekcija gornjih dišnih puteva (15%), edem (13%) i omaglica (10%). Incidencija nuspojava 3. – 5. stupnja iznosila je 67% za nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom (uz kemoterapiju ili bez nje), pri čemu je 0,7% smrtonosnih nuspojava pripisano ispitivanom lijeku. Među bolesnicima liječenima nivolumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg umor (62%), osip (57%), proljev (52%), mučnina (42%), svrbež (40%), pireksija (36%) i glavobolja (26%) prijavljeni su uz stopu incidencije ≥ 10% višu od one u objedinjenom skupu podataka o primjeni nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom (uz kemoterapiju ili bez nje). Među bolesnicima liječenima nivolumabom u dozi od 360 mg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg i kemoterapijom anemija (32%) i neutropenija (15%) prijavljene su uz stopu incidencije ≥ 10% višu od one u objedinjenom skupu podataka o primjeni nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom (uz kemoterapiju ili bez nje).

155

9006847444994

Nivolumab u kombinaciji s kemoterapijom

Prema objedinjenim podacima iz ispitivanja nivolumaba u dozi od 240 mg svaka 2 tjedna ili 360 mg svaka 3 tjedna u kombinaciji s kemoterapijom kod različitih vrsta tumora (n = 1572), uz minimalno praćenje u rasponu od 7,4 do 20 mjeseci kod adenokarcinoma želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka, OSCC-a ili karcinoma urotela ili nakon 3 ciklusa liječenja resektabilnog NSCLC-a, najčešće nuspojave (≥ 10%) bile su mučnina (51%), umor (41%), periferna neuropatija (34%), smanjen tek (32%), konstipacija (31%), proljev (30%), povraćanje (26%), stomatitis (19%), bol u abdomenu (19%), osip (19%), mišićno-koštana bol (18%), pireksija (17%), edem (uključujući periferni edem) (13%), kašalj (12%) i hipoalbuminemija (10%). Incidencija nuspojava 3. - 5. stupnja iznosila je 72% uz nivolumab u kombinaciji s kemoterapijom, pri čemu je 1,3% smrtonosnih nuspojava pripisano nivolumabu u kombinaciji s kemoterapijom. Medijan trajanja liječenja iznosio je 6,44 mjeseca

(95% CI: 5,95; 6,80) za nivolumab u kombinaciji s kemoterapijom, 4,34 mjeseca (95% CI: 4,04; 4,70) za kemoterapiju kod adenokarcinoma želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka, odnosno OSCC-a te 7,39 mjeseci (95% CI: 7,06; 8,38) za karcinom urotela. Kod resektabilnog NSCLC-a, devedeset tri posto (93%) bolesnika primilo je 3 ciklusa nivolumaba u kombinaciji s kemoterapijom.

Nivolumab u kombinaciji s kabozantinibom

Prema podacima iz ispitivanja formulacije za intravensku primjenu nivolumaba u dozi od 240 mg svaka 2 tjedna u kombinaciji s kabozantinibom u dozi od 40 mg jedanput na dan kod RCC-a (n = 320), uz minimalno praćenje od 16,0 mjeseci, najčešće nuspojave (≥ 10%) bile su proljev (64,7%), umor (51,3%), sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (40,0%), stomatitis (38,8%), mišićno-koštana bol (37,5%), hipertenzija (37,2%), osip (36,3%), hipotireoza (35,6%), smanjen tek (30,3%), mučnina (28,8%), bol u abdomenu (25,0%), disgeuzija (23,8%), infekcija gornjih dišnih puteva (20,6%), kašalj (20,6%), svrbež (20,6%), artralgija (19,4%), povraćanje (18,4%), disfonija (17,8%), glavobolja (16,3%), dispepsija (15,9%), omaglica (14,1%), konstipacija (14,1%), pireksija (14,1%), edem (13,4%), mišićni spazmi (12,2%), dispneja (11,6%), proteinurija (10,9%) i hipertireoza (10,0%). Incidencija nuspojava 3. – 5. stupnja bila je 78% uz 0,3% nuspojava sa smrtnim ishodom koje se pripisuju ispitivanom lijeku.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave prijavljene u objedinjenim podacima u bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom (uz kemoterapiju ili bez nje) (n = 2294), nivolumabom u kombinaciji s kemoterapijom (n = 1572) i nivolumabom u kombinaciji s kabozantinibom (n = 320) prikazane su u Tablici 3. Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost se definira na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100);

rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka nakon stavljanja lijeka u promet). Unutar svake skupine po učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 3: Nuspojave kod primjene nivolumaba u kombinaciji s drugim lijekovima

	Kombinacija s ipilimumabom (uz kemoterapiju ili bez nje)	Kombinacija s kemoterapijom	Kombinacija s kabozantinibom
Infekcije i infestacije
Vrlo često	infekcija gornjih dišnih puteva		infekcija gornjih dišnih puteva
Često	pneumonija, bronhitis, konjunktivitis	infekcija gornjih dišnih puteva, pneumonijaa	pneumonija
Rijetko	aseptički meningitis

156

900684719835 Kombinacija s ipilimumabom (uz kemoterapiju ili bez nje) Kombinacija s kemoterapijom Kombinacija s kabozantinibom Poremećaji krvi i limfnog sustava Vrlo često anemijab,i, trombocitopenijab, leukopenijab, limfopenijab, neutropenijab neutropenijab, anemijab,i, leukopenijab, limfopenijab, trombocitopenijab anemijab, trombocitopenijab, leukopenijab, limfopenijab, neutropenijab Često eozinofilija febrilna neutropenijaa eozinofilija Manje često febrilna neutropenija eozinofilija Nepoznato hemofagocitna limfohistiocitoza Poremećaji imunološkog sustava Često reakcija na infuziju (uključujući sindrom otpuštanja citokina), preosjetljivost preosjetljivost, reakcija na infuziju (uključujući sindrom otpuštanja citokina) preosjetljivost (uključujući anafilaktičku reakciju) Manje često reakcija preosjetljivosti povezana s infuzijom Rijetko sarkoidoza Nepoznato odbacivanje presađenog solidnog organaf Endokrini poremećaji Vrlo često hipotireoza hipotireoza, hipertireoza Često hipertireoza, tireoiditis, insuficijencija nadbubrežne žlijezde, hipofizitis, hipopituitarizam, dijabetes hipotireoza, hipertireoza, dijabetes insuficijencija nadbubrežne žlijezde Manje često dijabetička ketoacidoza insuficijencija nadbubrežne žlijezde, tireoiditis, hipopituitarizam, hipofizitis hipofizitis, tireoiditis Rijetko hipoparatireoidizam Poremećaji metabolizma i prehrane Vrlo često smanjen tek, hiperglikemijab, hipoglikemijab smanjen tek, hipoalbuminemija, hiperglikemijab, hipoglikemijab smanjen tek, hipoglikemijab, hiperglikemijab, smanjena tjelesna težina Često dehidracija, hipoalbuminemija, hipofosfatemija, smanjena tjelesna težina hipofosfatemija dehidracija Manje često metabolička acidoza Rijetko sindrom tumorske lize Nepoznato sindrom tumorske lizeg

157

900684719835 Kombinacija s ipilimumabom (uz kemoterapiju ili bez nje) Kombinacija s kemoterapijom Kombinacija s kabozantinibom Poremećaji živčanog sustava Vrlo često glavobolja, omaglica periferna neuropatija disgeuzija, omaglica, glavobolja Često periferna neuropatija parestezija, omaglica, glavobolja periferna neuropatija Manje često polineuropatija, paraliza peronealnog živca, autoimuna neuropatija (uključujući parezu ličnog živca i živca odmicača oka), encefalitis, miastenija gravis autoimuni encefalitis, Guillain-Barréov sindrom, mijastenički sindrom Rijetko Guillain-Barréov sindrom, neuritis, mijelitis (uključujući transverzalni mijelitis), optički neuritis Guillain-Barréov sindrom, encefalitis Nepoznato mijelitis (uključujući transverzalni mijelitis), optički neuritis Poremećaji uha i labirinta Često tinitus Poremećaji oka Često zamagljen vid, suho oko suho oko, zamagljen vid suho oko, zamagljen vid Manje često uveitis, episkleritis uveitis uveitis Rijetko Vogt-Koyanagi-Harada sindrom Srčani poremećaji Često tahikardija, fibrilacija atrija tahikardija, fibrilacija atrija fibrilacija atrija, tahikardija Manje često miokarditisa, aritmija (uključujući ventrikularnu aritmiju)a, bradikardija miokarditis miokarditis Nepoznato perikardijalni poremećajih Krvožilni poremećaji Vrlo često hipertenzija Često hipertenzija trombozaa, j, hipertenzija, vaskulitis trombozaj Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Vrlo često kašalj, dispneja kašalj disfonija, dispneja, kašalj Često pneumonitisa, plućna embolijaa, pleuralni izljev pneumonitisa, dispneja pneumonitis, plućna embolija, pleuralni izljev, epistaksa

158

900684719835 Kombinacija s ipilimumabom (uz kemoterapiju ili bez nje) Kombinacija s kemoterapijom Kombinacija s kabozantinibom Poremećaji probavnog sustava Vrlo često proljev, povraćanje, mučnina, bol u abdomenu, konstipacija proljeva, stomatitis, povraćanje, mučnina, bol u abdomenu, konstipacija proljev, povraćanje, mučnina, konstipacija, stomatitis, bol u abdomenu, dispepsija Često kolitisa, pankreatitis, stomatitis, gastritis, suha usta kolitis, suha usta kolitis, gastritis, bol u ustima, suha usta, hemoroidi Manje često duodenitis pankreatitis pankreatitis, perforacija tankog crijevaa, glosodinija Rijetko perforacija crijevaa, egzokrina insuficijencija gušterače, celijakija Nepoznato egzokrina insuficijencija gušterače, celijakija egzokrina insuficijencija gušterače, celijakija Poremećaji jetre i žuči Često hepatitis hepatitis Manje često hepatitis Poremećaji kože i potkožnog tkiva Vrlo često osipc, svrbež osipc, svrbež sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, osipc, svrbež Često alopecija, vitiligo, urtikarija, suha koža, eritem sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, hiperpigmentacija kože, alopecija, suha koža, eritem alopecija, suha koža, eritem, promjena boje kose Manje često Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem, psorijaza, drugi lihenski poremećaji psorijaza, urtikarija Rijetko toksična epidermalna nekrolizaa,d, lichen sclerosus Nepoznato lichen sclerosus, drugi lihenski poremećaji Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Vrlo često mišićno-koštana bole, artralgija mišićno-koštana bole mišićno-koštana bole, artralgija, mišićni spazmi Često mišićni spazmi, mišićna slabost, artritis artralgija, mišićna slabost artritis Manje često reumatska polimijalgija, miopatija, miozitis (uključujući polimiozitis)a miopatija, osteonekroza čeljusti, fistula Rijetko spondiloartropatija, Sjögrenov sindrom, rabdomiolizaa

159

900684-6371209 Kombinacija s ipilimumabom (uz kemoterapiju ili bez nje) Kombinacija s kemoterapijom Kombinacija s kabozantinibom Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Vrlo često proteinurija Često zatajenje bubrega (uključujući akutno oštećenje bubrega)a zatajenje bubregaa zatajenje bubrega, akutno oštećenje bubrega Manje često tubulointersticijski nefritis, nefritis neinfektivni cistitis, nefritis nefritis Rijetko neinfektivni cistitis neinfektivni cistitisg Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često umor, pireksija, edem (uključujući periferni edem) umor, pireksija, edem (uključujući periferni edem) umor, pireksija, edem Često bol u prsištu, bol, zimica malaksalost bol, bol u prsištu Pretrage Vrlo često povišene razine alkalne fosfatazeb, povišene razine AST-ab, povišene razine ALT-ab, povišene razine ukupnog bilirubinab, povišene razine kreatininab, povišene razine amilazeb, povišene razine lipazeb, hiponatrijemijab, hiperkalijemijab, hipokalijemijab, hiperkalcijemijab, hipokalcijemijab hipokalcijemijab, povišene razine AST-ab, povišene razine ALT-ab, hiponatrijemijab, povišene razine amilazeb, hipomagnezijemijab, povišene razine alkalne fosfatazeb, hipokalijemijab, povišene razine kreatininab, povišene razine lipazeb, hiperkalijemijab, povišene razine ukupnog bilirubinab povišene razine alkalne fosfatazeb, povišene razine ALT-ab, povišene razine AST-ab, povišene razine ukupnog bilirubinab, povišene razine kreatininab, povišene razine amilazeb, povišene razine lipazeb, hipokalijemijab, hipomagnezijemijab, hiponatrijemijab, hipokalcijemijab, hiperkalcijemijab, hipofosfatemijab, hiperkalijemijab, hipermagnezijemijab, hipernatrijemijab Često hipernatrijemijab, hipermagnezijamijab, povišene razine hormona koji stimulira štitnjaču, povišene razine gama-glutamiltransferaze hipernatrijemijab, hiperkalcijemijab, hipermagnezijemijab povišene razine kolesterola u krvi, hipertrigliceridemija Učestalosti nuspojava navedene u Tablici 3 možda se ne mogu u potpunosti pripisati samo nivolumabu ni kombinaciji nivolumaba s drugim lijekovima, već im može pridonijeti podležeća bolest ili lijek koji se primjenjuje u kombinaciji. a Prijavljeni su slučajevi sa smrtnim ishodom u završenim kliničkim ispitivanjima ili onima koja su još u tijeku. b Učestalosti laboratorijskih pojmova odražavaju udio bolesnika u kojih je došlo do pogoršanja laboratorijskih

parametara u odnosu na početne vrijednosti. Vidjeti „Opis odabranih nuspojava; odstupanja u laboratorijskim vrijednostima“ u nastavku.

c Osip je kompozitni pojam koji uključuje makulopapularni osip, eritematozni osip, pruritički osip, folikularni osip, makularni osip, morbiliformni osip, papularni osip, pustularni osip, papuloskvamozni osip, vezikularni osip, generalizirani osip, eksfolijativni osip, dermatitis, akneiformni dermatitis, alergijski dermatitis, atopijski dermatitis, bulozni dermatitis, eksfolijativni dermatitis, psorijaziformni dermatitis, izbijanje kožnih promjena uzrokovano lijekom, nodularni osip i pemfigoid.

d Prijavljeno i u ispitivanjima izvan objedinjenog skupa podataka. Učestalost se temelji na izloženosti u cjelokupnom programu ispitivanja.

e Mišićno-koštana bol je kompozitni pojam koji uključuje bol u leđima, bol u kostima, bol u mišićima i kostima prsišta, nelagodu u mišićima i kostima, mijalgiju, interkostalnu mijalgiju, bol u vratu, bol u ekstremitetima i bol u kralježnici.

f Događaj zabilježen nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti i dio 4.4). g Prijavljeno u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet.

h Perikardijalni poremećaji su kompozitni pojam koji uključuje perikarditis, perikardijalni izljev, srčanu tamponadu i Dresslerov sindrom.

160

i Anemija je kompozitni pojam koji uključuje, između ostaloga, hemolitičku anemiju i autoimunu anemiju, snižene razine hemoglobina, anemiju uzrokovanu nedostatkom željeza i smanjen broj eritrocita.

j Tromboza je kompozitni pojam koji uključuje trombozu portalne vene, trombozu plućne vene, plućnu trombozu, trombozu aorte, arterijsku trombozu, duboku vensku trombozu, trombozu zdjelične vene, trombozu šuplje vene, vensku trombozu i trombozu vene ekstremiteta.

Opis odabranih nuspojava

Nivolumab ili nivolumab u kombinaciji s drugim lijekovima povezuju se s imunološki uzrokovanim nuspojavama. Uz odgovarajuće medicinsko liječenje, imunološki uzrokovane nuspojave u većini su se slučajeva povukle. Trajan prekid liječenja općenito je bio potreban kod većeg udjela bolesnika koji su primali nivolumab u kombinaciji s drugim lijekovima nego onih koji su primali monoterapiju nivolumabom. U Tablici 4 navedeni su postoci bolesnika s imunološki uzrokovanim nuspojavama koje su dovele do trajnog prekida liječenja prema režimu doziranja. Osim toga, u Tablici 4 navode se i postoci bolesnika s određenom nuspojavom kojima su bile potrebne visoke doze kortikosteroida (najmanje u dozi koja je ekvivalent 40 mg prednizona na dan), prema režimu doziranja. Smjernice za zbrinjavanje tih nuspojava opisane su u dijelu 4.4.

Tablica 4:

Imunološki uzrokovane nuspojave koje su dovele do trajnog prekida liječenja ili koje su zahtijevale visoke doze kortikosteroida, navedeno prema režimu doziranja (nivolumab u monoterapiji; nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom (uz kemoterapiju ili bez nje), nivolumab u kombinaciji s kemoterapijom ili nivolumab u kombinaciji s kabozantinibom)

832104-4221185 Monoterapija nivolumabom % Nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom (uz kemoterapiju ili bez nje) % Nivolumab u kombinaciji s kemoterapijom % Nivolumab u kombinaciji s kabozantinibom % Imunološki uzrokovana nuspojava koja je dovela do trajnog prekida liječenja Pneumonitis 1,4 2,4 1,8 2,5 Kolitis 1,2 6 1,8 2,5 Hepatitis 1,1 5 0,8 4,1 Nefritis i bubrežna disfunkcija 0,3 1,2 3,3 0,6 Endokrinopatije 0,5 2,3 0,6 1,3 Kožne reakcije 0,8 1,0 1,0 2,2 Preosjetljivost / reakcija na infuziju 0,1 0,3 1,8 0 Imunološki uzrokovana nuspojava koja je zahtijevala visoke doze kortikosteroidaa,b Pneumonitis 65 59 58 56 Kolitis 14 31 8 8 Hepatitis 21 36 8 23 Nefritis i bubrežna disfunkcija 22 27 7 9 Endokrinopatije 5 19 5 4,2 Kožne reakcije 3,3 8 6 8 Preosjetljivost / reakcija na infuziju 18 16 22 0 a Najmanje u dozi ekvivalentnoj 40 mg prednizona na dan.

b Učestalost se temelji na broju bolesnika kod kojih se javila određena imunološki uzrokovana nuspojava.

Imunološki uzrokovan pneumonitis

U bolesnika liječenih monoterapijom nivolumabom, incidencija pneumonitisa, uključujući intersticijsku bolest pluća i plućne infiltrate, iznosila je 3,3% (155/4646). Većina slučajeva bila je

1. ili 2. stupnja težine, a prijavljeni su u 0,9% (42/4646) odnosno 1,7% (77/4646) bolesnika. Slučajevi 3. stupnja prijavljeni su u 0,7% (33/4646) bolesnika, a slučajevi 4. stupnja u < 0,1% (1/4646) bolesnika. U šest bolesnika (0,1%) došlo je do smrtnog ishoda. Medijan vremena do nastupa iznosio je

161

15,1 tjedan (raspon: 0,7 – 85,1). Nuspojave su se povukle u 107 bolesnika (69,0%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 6,7 tjedana (raspon: 0,1+ – 109,1+); + označava cenzurirano opažanje.

U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom (uz kemoterapiju ili bez nje), incidencija pneumonitisa, uključujući intersticijsku bolest pluća, iznosila je 6,5% (150/2294). Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 3,2% (74/2294) bolesnika, slučajevi 3. stupnja u

1,1% (26/2294) bolesnika, a slučajevi 4. stupnja u 0,3% (8/2294) bolesnika. U četiri bolesnika (0,2%) došlo je do smrtnog ishoda. Medijan vremena do nastupa iznosio je 2,7 mjeseci (raspon: 0,1 – 56,8). Nuspojave su se povukle u 124 bolesnika (82,7%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 6,1 tjedan (raspon: 0,1 – 149,3+).

U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s kemoterapijom incidencija pneumonitisa, uključujući intersticijsku bolest pluća, iznosila je 4,3% (67/1572). Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 2,1% (33/1572) bolesnika, slučajevi 3. stupnja u 0,9% (14/1572) bolesnika, a slučajevi 4. stupnja u 0,2% (3/1572) bolesnika. U dva bolesnika (0,1%) došlo je do smrtnog ishoda. Medijan vremena do nastupa iznosio je 25 tjedana (raspon: 1,6 – 96,9). Nuspojave su se povukle u 48 bolesnika (71,6%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 10,4 tjedna (raspon: 0,3+ – 121,3+).

U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s kabozantinibom incidencija pneumonitisa, uključujući intersticijsku bolest pluća, iznosila je 5,6% (18/320). Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 1,9% (6/320) bolesnika, a slučajevi 3. stupnja u 1,6% (5/320) bolesnika. Medijan vremena do nastupa iznosio je 26,9 tjedana (raspon: 12,3 – 74,3 tjedna). Nuspojave su se povukle u 14 bolesnika (77,8%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 7,5 tjedana (raspon: 2,1 – 60,7+ tjedana).

Imunološki uzrokovan kolitis

U bolesnika liječenih monoterapijom nivolumabom, incidencija proljeva, kolitisa ili čestog pražnjenja crijeva iznosila je 15,4% (716/4646). Većina slučajeva bila je 1. ili 2. stupnja težine, a prijavljeni su u 9,9% (462/4646) odnosno 4,0% (186/4646) bolesnika. Slučajevi 3. stupnja prijavljeni su u

1,4% (67/4646) bolesnika, a slučajevi 4 stupnja u < 0,1% (1/4646) bolesnika. Medijan vremena do nastupa iznosio je 8,3 tjedna (raspon: 0,1 – 115,6). Nuspojave su se povukle u 639 bolesnika (90,3%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 2,9 tjedana (raspon: 0,1 – 124,4+).

U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom (uz kemoterapiju ili bez nje) incidencija proljeva ili kolitisa iznosila je 27,3% (626/2294). Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 8,5% (194/2294) bolesnika, slučajevi 3. stupnja u 6,5% (150/2294) bolesnika, a slučajevi 4. stupnja u 0,2% (4/2294) bolesnika. U jednog bolesnika (< 0,1%) došlo je do smrtnog ishoda. Medijan vremena do nastupa iznosio je 1,4 mjeseca (raspon: 0,0 – 48,9). Nuspojave su se povukle u

567 bolesnika (91%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 2,7 tjedana (raspon: 0,1 –

159,4+). Među bolesnicima liječenim nivolumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, incidencija proljeva ili kolitisa iznosila je 46,7%, uključujući 2. stupanj (13,6%), 3. stupanj (15,8%) i 4. stupanj (0,4%).

U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s kemoterapijom incidencija proljeva ili kolitisa iznosila je 24,0% (377/1572). Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 7,3% (115/1572) bolesnika, slučajevi 3. stupnja u 3,2% (51/1572) bolesnika, a slučajevi 4. stupnja u 0,4% (6/1572) bolesnika. U jednog bolesnika (< 0,1%) došlo je do smrtnog ishoda. Medijan vremena do nastupa iznosio je

4,4 tjedna (raspon: 0,1 – 93,6). Nuspojave su se povukle u 329 bolesnika (87,7%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 1,6 tjedana (raspon: 0,1 – 212,3+).

U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s kabozantinibom incidencija proljeva, kolitisa, čestog pražnjenja crijeva ili enteritisa iznosila je 59,1% (189/320). Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 25,6% (82/320) bolesnika, a slučajevi 3. stupnja u 6,3% (20/320) bolesnika. Slučajevi 4. stupnja prijavljeni su u 0,6% (2/320) bolesnika. Medijan vremena do nastupa iznosio je 12,9 tjedana

(raspon: 0,3 – 110,9 tjedana). Nuspojave su se povukle u 143 bolesnika (76,1%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 12,9 tjedana (raspon: 0,1 – 139,7+ tjedana).

162

Imunološki uzrokovan hepatitis

U bolesnika liječenih monoterapijom nivolumabom, incidencija odstupanja u nalazima testova jetrene funkcije iznosila je 8,0% (371/4646). Većina slučajeva bila je 1. ili 2. stupnja težine, a prijavljeni su u 4,3% (200/4646) odnosno 1,8% (82/4646) bolesnika. Slučajevi 3. stupnja prijavljeni su u 1,6% (74/4646) bolesnika, a slučajevi 4. stupnja u 0,3% (15/4646) bolesnika. Medijan vremena do nastupa iznosio je 10,6 tjedana (raspon: 0,1 – 132,0). Nuspojave su se povukle u 298 bolesnika (81,4%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 6,1 tjedan (raspon: 0,1 – 126,4+).

U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom (uz kemoterapiju ili bez nje) incidencija odstupanja u nalazima testova jetrene funkcije iznosila je 19,3% (442/2294). Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 4,5% (104/2294) bolesnika, slučajevi 3. stupnja u

7,5% (171/2294) bolesnika, a slučajevi 4. stupnja u 1,1% (25/2294) bolesnika. Medijan vremena do nastupa iznosio je 2 mjeseca (raspon: 0,0 – 36,6). Nuspojave su se povukle u 388 bolesnika (88,2%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 5,4 tjedna (raspon: 0,1 – 175,9+). Među bolesnicima liječenim nivolumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, incidencija odstupanja u nalazima testova jetrene funkcije iznosila je 30,1% uključujući

2. stupanj (6,9%), 3. stupanj (15,8%) i 4. stupanj (1,8%).

U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s kemoterapijom incidencija odstupanja u nalazima testova jetrene funkcije iznosila je 18,6% (293/1572). Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u

5,6% (88/1572) bolesnika, slučajevi 3. stupnja u 2,9% (45/1572) bolesnika, a slučajevi 4. stupnja u < 0,1% (1/1572) bolesnika. Medijan vremena do nastupa iznosio je 7,7 tjedana (raspon: 0,1 – 99,0). Nuspojave su se povukle u 231 bolesnika (79,9%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 7,4 tjedna (raspon: 0,4 – 240,0+).

U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s kabozantinibom incidencija odstupanja u nalazima testova jetrene funkcije iznosila je 41,6% (133/320). Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 14,7% (47/320) bolesnika, slučajevi 3. stupnja u 10,3% (33/320) bolesnika, a slučajevi 4. stupnja u 0,6% (2/320) bolesnika. Medijan vremena do nastupa iznosio je 8,3 tjedna (raspon: 0,1 –

107,9 tjedana). Nuspojave su se povukle u 101 bolesnika (75,9%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 9,6 tjedana (raspon: 0,1 – 89,3+ tjedna).

Imunološki uzrokovan nefritis i bubrežna disfunkcija

U bolesnika liječenih monoterapijom nivolumabom, incidencija nefritisa ili bubrežne disfunkcije iznosila je 2,6% (121/4646). Većina slučajeva bila je 1. ili 2. stupnja težine, a prijavljeni su u 1,5% (69/4646) odnosno 0,7% (32/4646) bolesnika. Slučajevi 3. stupnja prijavljeni su u 0,4%

(18/4646) bolesnika, a slučajevi 4. stupnja u < 0,1% (2/4646) bolesnika. Medijan vremena do nastupa iznosio je 12,1 tjedan (raspon: 0,1 – 79,1). Nuspojave su se povukle u 80 bolesnika (69,0%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 8,0 tjedana (raspon: 0,3 – 79,1+).

U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom (uz kemoterapiju ili bez nje) incidencija nefritisa ili bubrežne disfunkcije iznosila je 5,9% (135/2294). Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 2,2% (50/2294) bolesnika, slučajevi 3. stupnja u 0,9% (20/2294) bolesnika, a slučajevi 4. stupnja u 0,5% (11/2294) bolesnika. U dva bolesnika (< 0,1%) došlo je do smrtnog ishoda. Medijan vremena do nastupa iznosio je 2,6 mjeseci (raspon: 0,0 – 34,8). Nuspojave su se povukle u

104 bolesnika (75,8%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 6,1 tjedan (raspon: 0,1 –

172,1+).

U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s kemoterapijom incidencija nefritisa ili bubrežne disfunkcije iznosila je 10,8% (170/1572). Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u

4,1% (64/1572) bolesnika, slučajevi 3. stupnja u 1,5% (24/1572) bolesnika, a slučajevi 4. stupnja u 0,1% (2/1572) bolesnika. U dva bolesnika ( 0,1%) došlo je do smrtnog ishoda. Medijan vremena do nastupa iznosio je 6,9 tjedana (raspon: 0,1 – 60,7). Nuspojave su se povukle u 111 bolesnika (65,3%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 11,6 tjedana (raspon: 0,1 – 226,0+).

U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s kabozantinibom incidencija nefritisa, imunološki uzrokovanog nefritisa, zatajenja bubrega, akutnog oštećenja bubrega, povišenih razina kreatinina u

163

krvi ili povišenih razina ureje u krvi iznosila je 10,0% (32/320). Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 3,4% (11/320) bolesnika, a slučajevi 3. stupnja u 1,3% (4/320) bolesnika. Medijan vremena do nastupa iznosio je 14,2 tjedna (raspon: 2,1 – 87,1 tjedan). Nuspojave su se povukle u 18 bolesnika (58,1%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 10,1 tjedan (raspon: 0,6 – 90,9+ tjedana).

Imunološki uzrokovane endokrinopatije

U bolesnika liječenih monoterapijom nivolumabom, incidencija poremećaja štitnjače, uključujući hipotireozu ili hipertireozu, iznosila je 13,0% (603/4646). Većina slučajeva bila je 1. ili 2. stupnja težine, a prijavljeni su u 6,6% (305/4646) odnosno 6,2% (290/4646) bolesnika. Poremećaji štitnjače 3. stupnja prijavljeni su u 0,2% (8/4646) bolesnika. Prijavljeni su hipofizitis (3 slučaja 1. stupnja,

7 slučajeva 2. stupnja, 9 slučajeva 3. stupnja i 1 slučaj 4. stupnja), hipopituitarizam (6 slučajeva 2. stupnja i 1 slučaj 3. stupnja), insuficijencija nadbubrežne žlijezde (uključujući sekundarnu

insuficijenciju kore nadbubrežne žlijezde, akutnu insuficijenciju kore nadbubrežne žlijezde i sniženu razinu kortikotropina u krvi) (2 slučaja 1. stupnja, 23 slučaja 2. stupnja i 11 slučajeva 3. stupnja), dijabetes (uključujući dijabetes tipa 1 i dijabetičku ketoacidozu) (1 slučaj 1. stupnja, 3 slučaja

2. stupnja, 8 slučajeva 3. stupnja i 2 slučaja 4. stupnja). Medijan vremena do nastupa tih endokrinopatija iznosio je 11,1 tjedan (raspon: 0,1 – 126,7). Nuspojave su se povukle u 323 bolesnika (48,7%). Medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 48,6 tjedana (raspon: 0,4 – 204,4+).

U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom (uz kemoterapiju ili bez nje) incidencija poremećaja štitnjače iznosila je 22,9% (526/2294). Poremećaji štitnjače 2. stupnja prijavljeni su u 12,2% (281/2294) bolesnika, a poremećaji štitnjače 3. stupnja u

1,0% (24/2294) bolesnika. Hipofizitis 2. i 3. stupnja (uključujući limfocitni hipofizitis) prijavljen je u 2,0% (45/2294) odnosno 1,6% (37/2294) bolesnika. Hipopituitarizam 2. i 3. stupnja prijavljen je u 0,7% (16/2294) odnosno 0,5% (11/2294) bolesnika. Insuficijencija nadbubrežne žlijezde 2., 3. i

4. stupnja (uključujući sekundarnu insuficijenciju kore nadbubrežne žlijezde, akutnu insuficijenciju kore nadbubrežne žlijezde, sniženu razinu kortikotropina u krvi i imunološki uzrokovanu insuficijenciju nadbubrežne žlijezde) prijavljena je u 2,7% (62/2294), 1,7% (39/2294) odnosno 0,2% (4/2294) bolesnika. Dijabetes 1., 2., 3. i 4. stupnja (uključujući dijabetes melitus tipa 1 i dijabetičku ketoacidozu) pojavio se u < 0,1% (1/2294), 0,3% (8/2294), 0,2% (5/2294) odnosno 0,3% (6/2294) bolesnika. Medijan vremena do nastupa tih endokrinopatija iznosio je 2,1 mjesec (raspon: 0,0 – 28,1). Nuspojave su se povukle u 254 bolesnika (39,1%). Vrijeme do njihova povlačenja kretalo se u rasponu od 0,3 do 257,1+ tjedana.

U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s kemoterapijom incidencija poremećaja štitnjače iznosila je 12,7% (199/1572). Poremećaji štitnjače 2. stupnja prijavljeni su u

6,2% (97/1572) bolesnika. Hipofizitis 3. stupnja prijavljen je u 0,1% (2/1572) bolesnika. Hipopituitarizam 2. i 3. stupnja prijavljen je u 0,2% (3/1572) odnosno 0,3% (4/1572) bolesnika. Insuficijencija nadbubrežne žlijezde 2., 3. i 4. stupnja prijavljena je u 0,6% (9/1572), 0,2% (3/1572) odnosno < 0,1% (1/1572) bolesnika. Prijavljeni su slučajevi dijabetesa, uključujući dijabetes tipa 1, fulminantni dijabetes tipa 1 i dijabetičku ketoacidozu (3 slučaja 2. stupnja, 2 slučaja 3. stupnja i

1 slučaj 4. stupnja). Medijan vremena do nastupa tih endokrinopatija iznosio je 14,7 tjedana (raspon: 1,1 – 124,3). Nuspojave su se povukle u 81 bolesnika (37,2%). Vrijeme do njihova povlačenja kretalo se u rasponu od 0,4 do 233,6+ tjedana.

U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s kabozantinibom incidencija poremećaja štitnjače iznosila je 43,1% (138/320). Poremećaji štitnjače 2. stupnja prijavljeni su u 23,1% (74/320) bolesnika, a poremećaji štitnjače 3. stupnja u 0,9% (3/320) bolesnika. Hipofizitis se javio u

0,6% (2/320) bolesnika i u svim je slučajevima bio 2. stupnja težine. Insuficijencija nadbubrežne žlijezde (uključujući sekundarnu insuficijenciju kore nadbubrežne žlijezde) prijavljena je u

4,7% (15/320) bolesnika. Za insuficijenciju nadbubrežne žlijezde, slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 2,2% (7/320) bolesnika, dok su slučajevi 3. stupnja prijavljeni u 1,9% (6/320) bolesnika. Medijan vremena do nastupa tih endokrinopatija iznosio je 12,3 tjedna (raspon: 2,0 – 89,7 tjedana). Nuspojave su se povukle u 50 bolesnika (35,2%). Vrijeme do njihova povlačenja kretalo se u rasponu od

0,9 do 132,0+ tjedana.

164

Imunološki uzrokovane kožne nuspojave

U bolesnika liječenih monoterapijom nivolumabom, incidencija osipa iznosila je 30,0% (1396/4646). Većina slučajeva bila je 1. stupnja težine, a prijavljeni su u 22,8% (1060/4646) bolesnika. Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 5,9% (274/4646) bolesnika, a slučajevi 3. stupnja u 1,3% (62/4646) bolesnika. Medijan vremena do nastupa iznosio je 6,7 tjedana (raspon: 0,1 – 121,1). Nuspojave su se povukle u 896 bolesnika (64,6%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 20,1 tjedan (0,1 – 192,7+).

U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom (uz kemoterapiju ili bez nje) incidencija osipa iznosila je 45,2% (1038/2294). Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u

13,6% (312/2294) bolesnika, slučajevi 3. stupnja u 4,4% (102/2294) bolesnika, a slučajevi 4. stupnja u < 0,1% (2/2294) bolesnika. Medijan vremena do nastupa iznosio je 0,8 mjeseci (raspon: 0,0 – 33,8). Nuspojave su se povukle u 724 bolesnika (70%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 11,3 tjedna (raspon: 0,1 – 268,7+). Među bolesnicima liječenim nivolumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg incidencija osipa iznosila je 65,2%, uključujući

2. stupanj (20,3%) i 3. stupanj (7,8%).

U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s kemoterapijom incidencija osipa iznosila je 25,6% (402/1572). Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 6,2% (97/1572) bolesnika, a slučajevi

3. stupnja u 2,5% (39/1572) bolesnika. Medijan vremena do nastupa iznosio je 7,0 tjedana (raspon: 0,1 – 97,4). Nuspojave su se povukle u 273 bolesnika (68,1%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 12,3 tjedna (raspon: 0,1 – 258,7+).

U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s kabozantinibom incidencija osipa iznosila je 62,8% (201/320). Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 23,1% (74/320) bolesnika, a slučajevi 3. stupnja u 10,6% (34/320) bolesnika. Medijan vremena do nastupa iznosio je 6,14 tjedana (raspon: 0,1 –

104,4 tjedna). Nuspojave su se povukle u 137 bolesnika (68,2%), a medijan vremena do njihova povlačenja iznosio je 18,1 tjedan (0,1 – 130,6+ tjedana).

Primijećeni su rijetki slučajevi SJS-a i TEN-a, od kojih su neki završili smrtnim ishodom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Reakcije na infuziju (formulacija za intravensku primjenu)

U bolesnika liječenih monoterapijom nivolumabom, incidencija reakcija preosjetljivosti/reakcija na infuziju iznosila je 4,0% (188/4646), uključujući 9 slučajeva 3. stupnja i 3 slučaja 4. stupnja.

U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom (uz kemoterapiju ili bez nje) incidencija reakcija preosjetljivosti/reakcija na infuziju iznosila je 4,8% (110/2294). Slučajevi

1. stupnja prijavljeni su u 2,0% (47/2294) bolesnika, slučajevi 2. stupnja u 2,5% (57/2294) bolesnika, slučajevi 3. stupnja u 0,2% (5/2294) bolesnika, a slučajevi 4. stupnja u < 0,1% (1/2294) bolesnika. Među bolesnicima s MPM-om liječenim nivolumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg, incidencija reakcija preosjetljivosti/reakcija na infuziju iznosila je 12%.

U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s kemoterapijom incidencija reakcija preosjetljivosti/reakcija na infuziju iznosila je 8,5% (134/1572). Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 4,8% (76/1572) bolesnika, slučajevi 3. stupnja u 1,1% (18/1572) bolesnika, a slučajevi 4. stupnja u 0,2% (3/1572) bolesnika.

U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s kabozantinibom incidencija reakcija preosjetljivosti/reakcija na infuziju iznosila je 2,5% (8/320). Svih 8 bolesnika imalo je nuspojavu 1. ili 2. stupnja težine. Slučajevi 2. stupnja prijavljeni su u 0,3% (1/320) bolesnika.

Povišene razine jetrenih enzima kod primjene nivolumaba u kombinaciji s kabozantinibom kod RCC-a U kliničkom ispitivanju nivolumaba u kombinaciji s kabozantinibom u prethodno neliječenih bolesnika s RCC-om opažena je viša incidencija povišenih razina ALT-a (10,1%) i povišenih razina AST-a (8,2%) 3. i 4. stupnja nego kod monoterapije nivolumabom u bolesnika s uznapredovalim

165

RCC-om. Među bolesnicima s povišenim razinama ALT-a ili AST-a ≥ 2. stupnja (n = 85), medijan vremena do nastupa iznosio je 10,1 tjedan (raspon: 2,0 – 106,6 tjedana), 26% bolesnika primalo je kortikosteroide tijekom medijana od 1,4 tjedna (raspon: 0,9 – 75,3 tjedna), a ublažavanje do

0. - 1. stupnja zabilježeno je u 91% bolesnika, uz medijan vremena do povlačenja od 2,3 tjedna (raspon: 0,4 – 108,1+ tjedan). U 45 bolesnika s povišenim razinama ALT-a ili AST-a ≥ 2. stupnja kojima su ponovno uvedeni ili nivolumab (n = 10) ili kabozantinib (n = 10) u monoterapiji ili zajedno (n = 25), ponovni nastup povišenih razina ALT-a ili AST-a ≥ 2. stupnja opažen je u 3 bolesnika koja su primala OPDIVO, 4 bolesnika koja su primala kabozantinib i 8 bolesnika koji su primali i OPDIVO i kabozantinib.

Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima

U bolesnika liječenih monoterapijom nivolumabom, udio bolesnika kod kojih je došlo do odstupanja 3. ili 4. stupnja od početnih laboratorijskih vrijednosti bio je sljedeći: 3,4% za anemiju (svi slučajevi bili su 3. stupnja), 0,7% za trombocitopeniju, 0,7% za leukopeniju, 8,7% za limfopeniju, 0,9% za neutropeniju, 1,7% za povišene razine alkalne fosfataze, 2,6% za povišene razine AST-a, 2,3% za povišene razine ALT-a, 0,8% za povišene razine ukupnog bilirubina, 0,7% za povišene razine kreatinina, 2,0% za hiperglikemiju, 0,7% za hipoglikemiju, 3,8% za povišene razine amilaze, 6,9% za povišene razine lipaze, 4,7% za hiponatrijemiju, 1,6% za hiperkalijemiju, 1,3% za hipokalijemiju, 1,1% za hiperkalcijemiju, 0,6% za hipermagnezijemiju, 0,4% za hipomagnezijemiju, 0,6% za hipokalcijemiju, 0,6% za hipoalbuminemiju i < 0,1% za hipernatrijemiju.

U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom (uz kemoterapiju ili bez nje) udio bolesnika kod kojih je došlo do pogoršanja početnih laboratorijskih vrijednosti do 3. ili 4. stupnja bio je sljedeći: 4,8% za anemiju, 1,4% za trombocitopeniju, 2,1% za leukopeniju, 7,0% za limfopeniju, 3,2% za neutropeniju, 2,8% za povišene razine alkalne fosfataze, 7,0% za povišene razine AST-a, 8,1% za povišene razine ALT-a, 1,3% za povišene razine ukupnog bilirubina, 1,7% za povišene razine kreatinina, 5,8% za hiperglikemiju, 0,7% za hipoglikemiju, 8,2% za povišene razine amilaze,

16,3% za povišene razine lipaze, 0,7% za hipokalcijemiju, 0,2% za hipernatrijemiju, 0,9% za hiperkalcijemiju, 1,9% za hiperkalijemiju, 0,5% za hipermagnezijemiju, 0,4% za hipomagnezijemiju, 3,2% za hipokalijemiju i 9,2% za hiponatrijemiju.

Među bolesnicima liječenim nivolumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg bio je povećan udio bolesnika kod kojih je došlo do pogoršanja početnih laboratorijskih vrijednosti do 3. ili 4. stupnja povišene razine ALT-a (15,3%).

U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s kemoterapijom udio bolesnika kod kojih je došlo do pogoršanja početnih laboratorijskih vrijednosti do 3. ili 4. stupnja bio je sljedeći: 15,8% za anemiju, 6,9% za trombocitopeniju, 12,2% za leukopeniju, 14,6% za limfopeniju, 27,6% za neutropeniju,

2,4% za povišene razine alkalne fosfataze, 3,4% za povišene razine AST-a, 2,6% za povišene razine ALT-a, 2,0% za povišene razine bilirubina, 1,4% za povišene razine kreatinina, 4,5% za povišene razine amilaze, 5,2% za povišene razine lipaze, 0,5% za hipernatrijemiju, 8,8% za hiponatrijemiju, 1,9% za hiperkalijemiju, 5,6% za hipokalijemiju, 0,8% za hiperkalcijemiju, 1,9% za hipokalcijemiju, 1,5% za hipermagnezijemiju, 2,9% za hipomagnezijemiju, 3,5% za hiperglikemiju i 0,7% za hipoglikemiju.

U bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s kabozantinibom udio bolesnika kod kojih je došlo do pogoršanja početnih laboratorijskih vrijednosti do 3. ili 4. stupnja bio je sljedeći: 3,5% za anemiju (svi slučajevi bili su 3. stupnja), 0,3% za trombocitopeniju, 0,3% za leukopeniju, 7,5% za limfopeniju, 3,5% za neutropeniju, 3,2% za povišene razine alkalne fosfataze, 8,2% za povišene razine AST-a, 10,1% za povišene razine ALT-a, 1,3% za povišene razine ukupnog bilirubina, 1,3% za povišene razine kreatinina, 11,9% za povišene razine amilaze, 15,6% za povišene razine lipaze, 3,5% za hiperglikemiju, 0,8% za hipoglikemiju, 2,2% za hipokalcijemiju, 0,3% za hiperkalcijemiju, 5,4% za hiperkalijemiju, 4,2% za hipermagnezijemiju, 1,9% za hipomagnezijemiju, 3,2% za hipokalijemiju, 12,3% za hiponatrijemiju i 21,2% za hipofosfatemiju.

166

Imunogenost

Formulacija za supkutanu primjenu

Među 202 bolesnika koja su liječena otopinom nivolumaba za injekciju i u kojih se mogla procijeniti prisutnost protutijela na nivolumab, otprilike 23% (46/202) bilo je pozitivno na protutijela na nivolumab koja su se razvila tijekom liječenja prema elektrokemiluminiscentnom (ECL) testu, a 1% (2/202) imalo je neutralizirajuća protutijela na nivolumab. Incidencija protutijela na rekombinantnu ljudsku hijaluronidazu PH20 (anti-rHuPH20) koja su se razvila tijekom liječenja u bolesnika liječenih otopinom nivolumaba za injekciju bila je 8,8% (19/215).

Formulacija za intravensku primjenu

Među 3529 bolesnika liječenih monoterapijom nivolumabom u dozi od 3 mg/kg ili 240 mg svaka

2 tjedna u kojih se mogla odrediti prisutnost protutijela na lijek, njih je 328 (9,3%) bilo pozitivno na protutijela na lijek koja su se razvila tijekom liječenja, dok je 21 bolesnik (0,6%) bio pozitivan na neutralizirajuća protutijela.

Istodobna primjena s kemoterapijom nije utjecala na imunogenost nivolumaba. Među bolesnicima liječenima nivolumabom u dozi od 240 mg svaka 2 tjedna ili 360 mg svaka 3 tjedna u kombinaciji s kemoterapijom u kojih se mogla odrediti prisutnost protutijela na lijek, njih je 7,5% bilo pozitivno na protutijela na lijek koja su se razvila tijekom liječenja, dok je 0,5% bolesnika bilo pozitivno na neutralizirajuća protutijela.

Među bolesnicima liječenima nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom u kojih se mogla odrediti prisutnost protutijela na nivolumab, incidencija protutijela na nivolumab iznosila je 26,0% uz nivolumab u dozi od 3 mg/kg i ipilimumab u dozi od 1 mg/kg svaka 3 tjedna, 24,9% uz nivolumab u dozi od 3 mg/kg svaka 2 tjedna i ipilimumab u dozi od 1 mg/kg svakih 6 tjedana te 37,8% uz nivolumab u dozi od 1 mg/kg i ipilimumab u dozi od 3 mg/kg svaka 3 tjedna. Incidencija neutralizirajućih protutijela na nivolumab iznosila je 0,8% uz nivolumab u dozi od 3 mg/kg i ipilimumab u dozi od 1 mg/kg svaka 3 tjedna, 1,5% uz nivolumab u dozi od 3 mg/kg svaka 2 tjedna i ipilimumab u dozi od 1 mg/kg svakih 6 tjedana te 4,6% uz nivolumab u dozi od 1 mg/kg i ipilimumab u dozi od 3 mg/kg svaka 3 tjedna. Među bolesnicima u kojih se mogla odrediti prisutnost protutijela na ipilimumab, incidencija protutijela na ipilimumab kretala se u rasponu od 6,3% do 13,7%, a incidencija neutralizirajućih protutijela na ipilimumab u rasponu od 0% do 0,4%.

Među bolesnicima liječenima nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom i kemoterapijom u kojih se mogla odrediti prisutnost protutijela na nivolumab ili neutralizirajućih protutijela na nivolumab, incidencija protutijela na nivolumab iznosila je 33,8%, a incidencija neutralizirajućih protutijela 2,6%. Među bolesnicima liječenima nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom i kemoterapijom u kojih se mogla odrediti prisutnost protutijela na ipilimumab ili neutralizirajućih protutijela na ipilimumab, incidencija protutijela na ipilimumab iznosila je 7,5%, a incidencija neutralizirajućih protutijela 1,6%.

Iako se klirens nivolumaba povećao za 20% u prisutnosti protutijela na nivolumab, u farmakokinetičkim analizama i analizama odgovora na izloženost nije bilo znakova gubitka djelotvornosti ili promjena u profilu toksičnosti u prisutnosti protutijela na nivolumab ni kod monoterapije ni kod kombinirane terapije.

Starije osobe

Sveukupno nisu prijavljene razlike u sigurnosti između starijih osoba (≥ 65 godina) i mlađih bolesnika (< 65 godina). Podaci o primjeni u bolesnika s SCCHN-om, adjuvantno liječenih bolesnika s melanomom i adjuvantno liječenih bolesnika s OC-om ili GEJC-om u dobi od 75 ili više godina preoskudni su da bi se na temelju njih donijeli zaključci o primjeni u toj populaciji (vidjeti dio 5.1). Podaci o primjeni u bolesnika s CRC-om pozitivnim na dMMR ili MSI-H u dobi od 75 ili više godina su ograničeni (vidjeti dio 5.1).

167

Za bolesnike s RCC-om u dobi od 75 ili više godina podaci o primjeni nivolumaba u kombinaciji s kabozantinibom preoskudni su da bi se na temelju njih donijeli zaključci o primjeni u toj populaciji (vidjeti dio 5.1).

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

U ispitivanju provedenom kod neplanocelularnog NSCLC-a (CA209057), sigurnosni profil u bolesnika s oštećenjem bubrežne ili jetrene funkcije na početku ispitivanja bio je usporediv s onim primijećenim u cjelokupnoj populaciji. Ove rezultate treba tumačiti uz oprez zbog male veličine uzoraka unutar podskupina.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864098321886900684482669Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

U kliničkim ispitivanjima nije prijavljen nijedan slučaj predoziranja. U slučaju predoziranja, bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava te odmah uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, monoklonska protutijela i konjugati protutijela i lijeka, inhibitori vezivanja proteina programirane stanične smrti-1 s ligandom stanične smrti-1 (engl. programmed cell death protein 1/ death ligand 1, PD-1/PDL-1). ATK oznaka: L01FF01.

OPDIVO otopina za injekciju sadrži djelatnu tvar nivolumab, koja pruža terapijski učinak tog lijeka, i rekombinantnu ljudsku hijaluronidazu (rHuPH20), enzim za povećanje disperzije i apsorpcije koformuliranih tvari pri supkutanoj primjeni.

Mehanizam djelovanja

Nivolumab je ljudsko imunoglobulinsko G4 (IgG4) monoklonsko protutijelo (HuMAb), koje se vezuje za receptor programirane stanične smrti-1 (engl. programmed death-1, PD-1) i blokira njegovu interakciju s ligandima PD-L1 i PD-L2. Receptor PD-1 je negativan regulator aktivnosti T-stanica za koji se pokazalo da sudjeluje u kontroli imunih odgovora T-stanica. Vezivanje PD-1 s ligandima

PD-L1 i PD-L2, koji su eksprimirani u antigen prezentirajućim stanicama i mogu biti eksprimirani na tumorskim stanicama ili drugim stanicama u mikrookolini tumora, dovodi do inhibicije proliferacije T-stanica i lučenja citokina. Nivolumab potencira odgovore T-stanica, uključujući protutumorske odgovore, tako što blokira vezivanje PD-1 za ligande PD-L1 i PD-L2. U singeničnim mišjim modelima blokiranje aktivnosti PD-1 dovelo je do smanjena rasta tumora.

Kombinirana inhibicija koju ostvaruju nivolumab (anti-PD-1) i ipilimumab (anti-CTLA-4) dovodi do poboljšanih protutumorskih odgovora kod metastatskog melanoma. U singeničnim mišjim tumorskim modelima, dvojna blokada PD-1 i CTLA-4 dovela je do sinergijskog protutumorskog djelovanja.

168

Klinička djelotvornost i sigurnost

Formulacija za supkutanu primjenu

Rezultati farmakokinetičkih analiza premošćivanja na temelju simulacija pokazali su da su za sve procijenjene vrste solidnih tumora režimi doziranja supkutanog nivolumaba (600 mg svaka 2 tjedna i 1200 mg svaka 4 tjedna) dali izloženosti koje su bile neinferiorne (geometrijski srednji omjer > 1) u odnosu na one za odobrene režime doziranja intravenskog nivolumaba (240 mg svaka 2 tjedna i

480 mg svaka 4 tjedna). Geometrijske srednje vrijednosti izloženosti također su bile niže od onih za intravenski nivolumab 10 mg/kg svaka 2 tjedna, režim čija je sigurnost dokazana u kliničkim ispitivanjima.

Klinički profil sigurnosti supkutanog nivolumaba bio je usporediv s intravenskim nivolumabom.

Melanom

Liječenje uznapredovalog melanoma

Formulacija za intravensku primjenu

Randomizirano ispitivanje faze 3 naspram dakarbazina (CA209066)

Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg za liječenje uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma ispitivane su u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju faze 3 (CA209066). U ispitivanje su bili uključeni odrasli bolesnici (u dobi od 18 ili više godina) s potvrđenim, prethodno neliječenim melanomom stadija III ili IV s divljim tipom gena BRAF i funkcionalnim ECOG statusom od 0 ili 1. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću, melanomom oka te aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama.

Ukupno je 418 bolesnika bilo randomizirano u skupine koje su primile ili nivolumab (n = 210) u dozi od 3 mg/kg, primijenjen intravenski tijekom 60 minuta svaka 2 tjedna, ili dakarbazin (n = 208) u dozi od 1000 mg/m2 svaka 3 tjedna. Randomizacija je bila stratificirana prema tumorskom PD-L1 statusu i metastatskom stadiju (M0/M1a/M1b naspram M1c). Liječenje se nastavilo sve dok je bila primjetna klinička korist ili do trenutka kada bolesnik više nije mogao podnositi liječenje. Liječenje nakon progresije bolesti bilo je dopušteno u onih bolesnika u kojih je bila primjetna klinička korist i u kojih ispitivani lijek, prema ocjeni ispitivača, nije imao značajnih štetnih učinaka. Procjene tumora prema verziji 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) provedene su 9 tjedana nakon randomizacije, a zatim svakih 6 tjedana tijekom prve godine te svakih 12 tjedana nakon toga. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je OS. Ključne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su PFS i stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) prema ocjeni ispitivača.

Početne su značajke bile ravnomjerno raspoređene između skupina. Medijan dobi iznosio je 65 godina (raspon: 18 – 87), 59% bolesnika bili su muškarci, a 99,5% njih bijelci. Većina je bolesnika imala funkcionalni ECOG status 0 (64%) ili 1 (34%). Šezdeset i jedan posto bolesnika je pri uključivanju u ispitivanje imalo bolest stadija M1c. Sedamdeset i četiri posto bolesnika imalo je kožni melanom, a 11% melanom sluznice; 35% bolesnika imalo je melanom pozitivan na PD-L1 (ekspresija na tumorskoj staničnoj membrani ≥ 5%). Šesnaest posto bolesnika prethodno je primalo adjuvantnu terapiju; najčešća adjuvantna terapija bila je liječenje interferonom (9%). Četiri posto bolesnika imalo je metastaze u mozgu u anamnezi, a u 37% bolesnika vrijednost LDH na početku ispitivanja bila je iznad GGN-a.

Kaplan-Meierove krivulje za OS prikazane su na Slici 1.

169

1507489160400921563829627Vjerojatnost preživljenja Slika 1: Kaplan-Meierove krivulje za OS (CA209066) 8321047905242

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab

Ukupno preživljenje (mjeseci)

210 185 150 105 45 8 0 Dakarbazin

208 177 123 82 22 3 0

-------- - - -- - -

Nivolumab (događaji: 50/210), medijan i 95% CI: ND

Dakarbazin (događaji: 96/208), medijan i 95% CI: 10,84 (9,33; 12,09) ND = nije dostupno

Opaženi korisni učinci na OS dosljedno se primjećuju u svim podskupinama bolesnika, uključujući početni funkcionalni ECOG status, metastatski stadij, metastaze u mozgu u anamnezi i početnu vrijednost LDH. Korisni učinci na preživljenje bili su primjetni neovisno o tome jesu li bolesnici imali tumore koji su se smatrali PD-L1 negativnima ili PD-L1 pozitivnima (granična vrijednost za ekspresiju na tumorskoj membrani od 5% ili 10%).

Dostupni podaci pokazuju da je nastup učinka nivolumaba odgođen, pa će se korist od liječenja nivolumabom u odnosu na kemoterapiju možda primijetiti tek za 2-3 mjeseca.

Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 5.

832104161497Tablica 5: Rezultati za djelotvornost (CA209066)

Ukupno preživljenje Događaji

Omjer hazarda 99,79% CI 95% CI

p-vrijednost

Medijan (95% CI) Stopa (95% CI)

Nakon 6 mjeseci

Nakon 12 mjeseci

nivolumab (n = 210)

50 (23,8%)

nije postignut

84,1 (78,3; 88,5)

72,9 (65,5; 78,9)

0,42 (0,25; 0,73) (0,30; 0,60)

< 0,0001

dakarbazin (n = 208)

96 (46,2%)

10,8 (9,33; 12,09)

71,8 (64,9, 77,6)

42,1 (33,0; 50,9)

170

83210471983583210410535918229605921756

nivolumab (n = 210)

dakarbazin (n = 208)

Preživljenje bez progresije bolesti

Događaji

Omjer hazarda 95% CI

p-vrijednost

Medijan (95% CI) Stopa (95% CI)

Nakon 6 mjeseci Nakon 12 mjeseci

Objektivan odgovor (95% CI)

Omjer izgleda (95% CI) p-vrijednost

Potpun odgovor (CR) Djelomičan odgovor (PR) Stabilna bolest (SD)

Medijan trajanja odgovora

108 (51,4%)

5,1 (3,48; 10,81)

48,0 (40,8; 54,9) 41,8 (34,0; 49,3)

84 (40,0%) (33,3; 47,0)

16 (7,6%) 68 (32,4%) 35 (16,7%)

0,43 (0,34; 0,56)

< 0,0001

4,06 (2,52; 6,54)

< 0,0001

163 (78,4%)

2,2 (2,10; 2,40)

18,5 (13,1; 24,6) ND

29 (13,9%) (9,5; 19,4)

2 (1,0%) 27 (13,0%) 46 (22,1%)

Mjeseci (raspon)

nije postignut (0+-12,5+)

6,0 (1,1-10,0+)

Medijan vremena do odgovora Mjeseci (raspon)

„+” označava cenzurirano opažanje. ND = nije dostupno

Formulacija za intravensku primjenu

2,1 (1,2-7,6+)

2,1 (1,8-3,6+)

Randomizirano ispitivanje faze 3 naspram kemoterapije (CA209037)

Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg za liječenje uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma ispitivane su u randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209037). U ispitivanje su bili uključeni odrasli bolesnici u kojih je došlo do progresije tijekom ili nakon liječenja ipilimumabom, kao i oni pozitivni na mutaciju BRAF V600 koji su doživjeli progresiju tijekom ili nakon terapije inhibitorom BRAF kinaze. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću ili melanomom oka, aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama, kao ni bolesnici koji su u anamnezi imali prethodnu pojavu nuspojava visokog stupnja (4. stupnja prema CTCAE v4.0) povezanih s liječenjem ipilimumabom, izuzev mučnine, umora, reakcija na infuziju ili endokrinopatija koje su se povukle.

Ukupno je 405 bolesnika bilo randomizirano u skupine koje su primale ili nivolumab (n = 272) u dozi od 3 mg/kg primijenjenoj intravenski tijekom 60 minuta svaka 2 tjedna ili kemoterapiju (n = 133), koja se, sukladno izboru ispitivača, sastojala ili od dakarbazina (1000 mg/m2 svaka 3 tjedna) ili od karboplatina (AUC 6 svaka 3 tjedna) i paklitaksela (175 mg/m2 svaka 3 tjedna). Randomizacija je bila stratificirana prema BRAF i tumorskom PD-L1 statusu te najboljem odgovoru na prethodno liječenje ipilimumabom.

Koprimarne mjere ishoda za djelotvornost bile su potvrđen ORR u prvih 120 bolesnika liječenih nivolumabom, koji je mjerilo neovisno povjerenstvo za ocjenu radioloških nalaza (engl. independent radiology review committee, IRRC) sukladno verziji 1.1. RECIST kriterija, te usporedba OS-a uz

171

nivolumab u odnosu na kemoterapiju. Dodatne mjere ishoda uključivale su trajanje odgovora i vrijeme njegova nastupa. 83210445910508229606777482

Medijan dobi iznosio je 60 godina (raspon: 23 – 88). Šezdeset i četiri posto bolesnika bili su muškarci, a 98% bili su bijelci. 61% bolesnika imalo je funkcionalni ECOG status 0, a njih 39% funkcionalni ECOG status 1. Većina (75%) bolesnika je pri uključivanju u ispitivanje imala bolest stadija M1c. Sedamdeset i tri posto bolesnika imalo je kožni melanom, a 10% melanom sluznice. 27% bolesnika prethodno je primilo 1 režim sistemskog liječenja, 51% bolesnika primilo je 2, a njih 21% primilo je

> 2 režima sistemskog liječenja. Dvadeset i dva posto bolesnika imalo je tumore s pozitivnim nalazom testa na mutaciju gena BRAF, a 50% bolesnika imalo je tumore koji su se smatrali pozitivnima na

PD-L1. Šezdeset i četiri posto bolesnika nije ostvarilo kliničku korist (potpun odgovor/djelomičan odgovor ili stabilnu bolest) tijekom prethodnog liječenja ipilimumabom. Početne su značajke bile ravnomjerno raspoređene između skupina, osim udjela bolesnika koji su u anamnezi imali metastaze u mozgu (19% u skupini liječenoj nivolumabom i 13% u skupini liječenoj kemoterapijom) i bolesnika čija je vrijednost LDH na početku ispitivanja bila veća od GGN-a (51% u skupini liječenoj nivolumabom i 35% u skupini liječenoj kemoterapijom).

U trenutku ove završne analize ORR-a analizirani su rezultati prikupljeni u 120 bolesnika liječenih nivolumabom i 47 bolesnika liječenih kemoterapijom koji su bili praćeni tijekom najmanje 6 mjeseci. Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 6.

832104164379Tablica 6: Najbolji ukupan odgovor, vrijeme i trajanje odgovora (CA209037)

Potvrđen objektivan odgovor (IRRC) (95% CI)

Potpun odgovor (CR) Djelomičan odgovor (PR) Stabilna bolest (SD)

Medijan trajanja odgovora Mjeseci (raspon)

Medijan vremena do odgovora Mjeseci (raspon)

nivolumab (n = 120)

38 (31,7%) (23,5; 40,8)

4 (3,3%) 34 (28,3%) 28 (23,3%)

nije postignut

2,1 (1,6-7,4+)

kemoterapija (n = 47)

5 (10,6%) (3,5; 23,1)

0

5 (10,6%) 16 (34,0%)

3,6 (nije dostupan)

3,5 (2,1-6,1+)

Dostupni podaci pokazuju da je nastup učinka nivolumaba odgođen, pa će se korist od liječenja nivolumabom u odnosu na kemoterapiju možda primijetiti tek za 2-3 mjeseca.

Ažurirana analiza (nakon 24 mjeseca praćenja)

Među svim randomiziranim bolesnicima ORR je iznosio 27,2% (95% CI: 22,0; 32,9) u skupini koja je primala nivolumab te 9,8% (95% CI: 5,3; 16,1) u skupini koja je primala kemoterapiju. Medijan trajanja odgovora iznosio je 31,9 mjeseci (raspon: 1,4+ – 31,9) odnosno 12,8 mjeseci (raspon: 1,3+ –

13,6+). Omjer hazarda za PFS uz nivolumab naspram kemoterapije iznosio je

1,03 (95% CI: 0,78; 1,36). ORR i PFS ocijenio je IRRC prema verziji 1.1 RECIST kriterija.

Nije primijećena statistički značajna razlika između nivolumaba i kemoterapije u završnoj analizi OS-a. Primarna analiza OS-a nije bila prilagođena za uključivanje kasnijih terapija u 54 (40,6%) bolesnika u skupini liječenoj kemoterapijom koja je kasnije primala anti-PD1 liječenje. Ometajući faktori kod analize OS-a mogu biti slučajevi koji su ispali iz liječenja (engl. dropout), neusklađenost kasnijih terapija i razlike u početnim značajkama. Loše prognostičke faktore (povišene vrijednosti LDH i metastaze u mozgu) imalo je više bolesnika u skupini liječenoj nivolumabom nego u skupini koja je primala kemoterapiju.

172

Djelotvornost prema BRAF statusu: Objektivni odgovori na nivolumab (prema definiciji koprimarne mjere ishoda) primijećeni su u bolesnika koji su imali melanom pozitivan ili negativan na mutaciju gena BRAF. ORR u podskupini pozitivnoj na mutaciju gena BRAF iznosio je 17%

(95% CI: 8,4; 29,0) uz nivolumab te 11% (95% CI: 2,4; 29,2) uz kemoterapiju, a u podskupini s divljim tipom gena BRAF 30% (95% CI: 24,0; 36,7) odnosno 9% (95% CI: 4,6; 16,7).

Omjer hazarda za PFS uz nivolumab u odnosu na kemoterapiju iznosio je 1,58 (95% CI: 0,87; 2,87) u bolesnika pozitivnih na mutaciju gena BRAF te 0,82 (95% CI: 0,60; 1,12) u bolesnika s divljim tipom gena BRAF. Omjer hazarda za OS uz nivolumab u odnosu na kemoterapiju iznosio je 1,32

(95% CI: 0,75; 2,32) u bolesnika pozitivnih na mutaciju gena BRAF te 0,83 (95% CI: 0,62; 1,11) u bolesnika s divljim tipom gena BRAF.

Djelotvornost prema tumorskoj ekspresiji PD-L1: Objektivni odgovori na nivolumab primijećeni su neovisno o tumorskoj ekspresiji PD-L1. Međutim, uloga ovog biološkog biljega (tumorske ekspresije PD-L1) nije posve razjašnjena.

U bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 ≥ 1%, ORR je iznosio 33,5% uz nivolumab

(n = 179; 95% CI: 26,7; 40,9) te 13,5% uz kemoterapiju (n = 74; 95% CI: 6,7; 23,5). U bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 < 1%, ORR je prema ocjeni IRRC-a iznosio

13,0% (n = 69; 95% CI: 6,1; 23,3) odnosno 12,0% (n = 25; 95% CI: 2,5; 31,2).

Omjer hazarda za PFS uz nivolumab u usporedbi s kemoterapijom iznosio je 0,76 (95% CI: 0,54; 1,07) u bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 ≥ 1% te 1,92 (95% CI: 1,05; 3,5) u bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 < 1%.

Omjer hazarda za OS uz nivolumab u usporedbi s kemoterapijom iznosio je 0,69 (95% CI: 0,49; 0,96), u bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 ≥ 1% te 1,52 (95% CI: 0,89; 2,57) u bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 < 1%.

Ove analize podskupina treba interpretirati uz oprez s obzirom na male veličine podskupina i nepostojanje statistički značajne razlike za OS u cijeloj randomiziranoj populaciji.

Formulacija za intravensku primjenu

Otvoreno ispitivanje povećanja doze faze 1 (MDX1106-03)

Sigurnost i podnošljivost nivolumaba ocjenjivane su u otvorenom ispitivanju povećanja doze faze 1, u kojem su sudjelovali bolesnici s različitim vrstama tumora, uključujući maligni melanom. Među

306 prethodno liječenih bolesnika uključenih u ispitivanje, njih 107 imalo je melanom te je primalo nivolumab u dozi od 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg ili 10 mg/kg tijekom najviše 2 godine. U toj je populaciji bolesnika objektivan odgovor prijavljen u 33 bolesnika (31%), a medijan trajanja odgovora iznosio je 22,9 mjeseci (95% CI: 17,0; nije postignut). Medijan PFS-a iznosio je 3,7 mjeseci (95% CI: 1,9; 9,3). Medijan OS-a iznosio je 17,3 mjeseca (95% CI: 12,5; 37,8), a procijenjena stopa OS-a iznosila je 42% (95% CI: 32, 51) nakon 3 godine, 35% (95% CI: 26, 44) nakon 4 godine te 34% (95% CI: 25, 43) nakon 5 godina (minimalno praćenje od 45 mjeseci).

Formulacija za intravensku primjenu

Ispitivanje faze 2 sa samo jednom skupinom (CA209172)

Ispitivanje CA209172 bilo je otvoreno ispitivanje monoterapije nivolumabom sa samo jednom skupinom, provedeno u bolesnika s metastatskim melanomom stadija III (neresektabilnim) ili stadija IV nakon prethodnog liječenja koje je uključivalo anti-CTLA-4 monoklonsko protutijelo.

Sigurnost je bila primarna mjera ishoda, dok je djelotvornost bila jedna od sekundarnih mjera ishoda. Od 1008 liječenih bolesnika, 103 (10%) bolesnika imala su očni/uvealni melanom, njih 66 (7%) imalo je funkcionalni ECOG status 2, 165 (16%) bolesnika imalo je liječene i neliječene asimptomatske metastaze u SŽS-u, 13 (1,3%) bolesnika imalo je liječene leptomeningealne metastaze,

25 (2%) bolesnika imalo je autoimunu bolest, a 84 (8%) bolesnika imala su imunološki uzrokovane nuspojave 3. - 4. stupnja pri prethodnom liječenju anti-CTLA-4 terapijom. Ni u jednog liječenog

173

bolesnika nisu pronađeni novi sigurnosni signali, a cjelokupan sigurnosni profil nivolumaba bio je sličan u svim podskupinama. Rezultati za djelotvornost utemeljeni na stopama odgovora u 12. tjednu prema ocjeni ispitivača prikazani su u Tablici 7 u nastavku. 83210416939268321042757678

Tablica 7:

Stopa odgovora u 12. tjednu – u svih bolesnika pogodnih za ocjenu i prema podskupinama (CA209172)

Ukupno

N 161/588 (%)a (27,4)

Očni/ uvealni melanom

4/61 (6,6)

Funkcionalni ECOG status 2

4/20 (20,0)

Metastaze u SŽS-u

20/73 (27,4)

Autoimuna bolest

3/16 (18,8)

Farmakokinetika (PK) otopine nivolumaba za injekciju procijenjena je populacijskim PK pristupom. Farmakokinetika je ispitana pri dozi od 1200 mg primijenjenoj u obliku više doza svaka 4 tjedna.

Vremenski uprosječena koncentracija nivolumaba u serumu tijekom 28 dana (Cavgd28) pokazala je neinferiornost supkutanog nivolumaba (77,4 μg/ml) u odnosu na intravenski nivolumab (36,9 μg/ml) s geometrijskim srednjim omjerom od 2,098 (90% CI: 2,001; 2,200). Minimalna koncentracija nivolumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (Cminss) pokazala je neinferiornost supkutanog nivolumaba (122,2 μg/ml) u odnosu na intravenski nivolumab (68,9 μg/ml) s geometrijskim srednjim omjerom od 1,774 (90% CI: 1,633; 1,927).

Apsorpcija

Srednja vrijednost konstante brzine apsorpcije (Ka) nivolumaba kao otopine za injekciju iznosi 0,0123 sata-1 (ili 0,295 dana-1), a njezina bioraspoloživost (F) iznosi 78,8%. Vršne koncentracije postignute su oko 6. dana.

Distribucija

Geometrijski srednji (CV%) volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) iznosi 6,32 l (21,3%).

Eliminacija

Klirens (CL) nivolumaba u otopini za injekciju u ljudi smanjuje se s vremenom, a srednja vrijednost maksimalnog smanjenja početnih vrijednosti (CV%) 24,6% (15,8%) dovodi do geometrijskog srednjeg (CV%) klirensa u stanju dinamičke ravnoteže (CLss) od 7,18 ml/h (52,3%) u bolesnika s karcinomom bubrežnih stanica. Smanjenje vrijednosti CLss ne smatra se klinički relevantnim.

Geometrijski srednji (CV%) poluvijek eliminacije (t1/2) iznosi 26,5 dana (32,1%).

Posebne populacije

Sljedeći faktori nisu imali klinički bitan utjecaj na bioraspoloživost otopine nivolumaba za injekciju: spol i funkcionalni status. Sljedeći faktori nisu imali klinički bitan utjecaj na klirens otopine nivolumaba za injekciju: tjelesna težina (35 do 153 kg), spol, eGFR (24 do 124 ml/min/1,73 m2) i funkcionalni status.

Oštećenje funkcije bubrega

U populacijskim PK analizama za intravenski nivolumab, učinak oštećenja bubrežne funkcije na klirens nivolumaba ocjenjivao se u bolesnika s blagim (GFR < 90 i ≥ 60 ml/min/1,73 m2; n = 379), umjerenim (GFR < 60 i ≥ 30 ml/min/1,73 m2; n = 179) ili teškim (GFR < 30 i ≥ 15 ml/min/1,73 m2; n = 2) oštećenjem bubrežne funkcije u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom (GFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2; n = 342). Nisu primijećene klinički značajne razlike u klirensu nivolumaba između bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije i onih s normalnom bubrežnom funkcijom. Podaci o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije su preoskudni da bi se mogli donijeti zaključci o primjeni u toj populaciji (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

U populacijskim PK analizama za intravenski nivolumab, učinak oštećenja jetrene funkcije na klirens nivolumaba ocjenjivao se u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni

bilirubin 1,0 × do 1,5 × GGN ili AST > GGN, prema kriterijima za disfunkciju jetre Nacionalnog instituta za rak; n = 92) u usporedbi s bolesnicima s normalnom jetrenom funkcijom (ukupni bilirubin i AST ≤ GGN; n = 804). Nisu primijećene klinički značajne razlike u klirensu nivolumaba između bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije i onih s normalnom jetrenom funkcijom. Nivolumab se nije ispitivao u bolesnika umjerenim (ukupni bilirubin > 1,5 × do 3 × GGN i bilo koja vrijednost

241

AST-a) ili teškim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni bilirubin > 3 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a) (vidjeti dio 4.2).

Mišji modeli skotnosti pokazali su da blokiranje PD-L1 signalizacije smanjuje toleranciju na plod i povećava gubitak plodova. Učinci nivolumaba na prenatalni i postnatalni razvoj ocjenjivali su se u ženki majmuna koje su primale nivolumab dvaput tjedno od početka organogeneze u prvom tromjesečju do okota, uz razine izloženosti koje su bile 8 ili 35 puta veće od onih primijećenih nakon primjene kliničke doze nivolumaba od 3 mg/kg (na temelju AUC-a). Od trećeg je tromjesečja primijećeno o dozi ovisno povećanje gubitka plodova te povećana neonatalna smrtnost.

Preostala mladunčad ženki liječenih nivolumabom preživjela je do planirana usmrćivanja, a tijekom tog razdoblja nisu primijećeni klinički znakovi povezani s liječenjem, promjene u normalnom razvoju, učinci na težinu organa niti makroskopske i mikroskopske patološke promjene. Rezultati za indekse rasta kao i teratogene, neurobihevioralne, imunološke i kliničke patološke parametre tijekom

6-mjesečnog postnatalnog razdoblja bili su usporedivi s kontrolnom skupinom. Međutim, s obzirom na mehanizam djelovanja nivolumaba, izloženost ploda ovom lijeku može povećati rizik od razvoja imunološki uzrokovanih poremećaja ili promjene normalnog imunog odgovora, pa su tako u miševa kojima je inaktiviran (engl. knockout) PD-1 prijavljeni imunološki uzrokovani poremećaji.

Nisu provedena ispitivanja učinka nivolumaba na plodnost.

Formulacija za supkutanu primjenu

Hijaluronidaza se nalazi u većini tkiva ljudskog tijela. Neklinički podaci za rekombinantnu ljudsku hijaluronidazu nisu otkrili posebne rizike za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponavljajućih doza uključujući farmakološke mjere ishoda za sigurnost. Ispitivanja reproduktivne toksikologije s rHuPH20 pokazala su embriofetalnu toksičnost u miševa pri visokoj sistemskoj izloženosti, ali nisu pokazala teratogeni potencijal.

rekombinantna ljudska hijaluronidaza (rHuPH20) histidin

histidinklorid hidrat saharoza

pentetatna kiselina polisorbat 80 (E433) metionin

voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Neotvorena bočica 3 godine

Čuvanje u štrcaljki

Gledano s mikrobiološkog stajališta, nakon što se lijek prenese iz bočice u štrcaljku, treba ga odmah upotrijebiti jer ne sadrži antimikrobske konzervanse ni bakteriostatske tvari. Ako se ne upotrijebi

242

odmah, OPDIVO otopinu za injekciju prenesenu u štrcaljku može se čuvati do 7 dana u hladnjaku na temperaturi od 2 °C do 8 °C zaštićenu od svjetla i/ili do 8 sati na sobnoj temperaturi od 20 °C do 25 °C na sobnom svjetlu. Baciti ako vrijeme čuvanja prekorači ta ograničenja. Tijekom pripreme infuzije treba osigurati aseptično rukovanje štrcaljkom za injekciju.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon pripreme štrcaljke vidjeti u dijelu 6.3.

Bočica od stakla tipa I s čepom od butilne gume i aluminijskim zatvaračem s plastičnom narančastom flip-off kapicom koja sadrži 5 ml otopine za injekciju.

Pakiranje s jednom bočicom.

Lijek mora pripremiti obučeno zdravstveno osoblje u skladu s pravilima dobre prakse, osobito s obzirom na asepsu.

Priprema štrcaljke

OPDIVO otopina za injekciju namijenjena je samo za jednokratnu primjenu i spremna je za upotrebu.

OPDIVO otopina za injekciju NE smije se razrjeđivati ni miješati s drugim lijekovima.

OPDIVO otopina za injekciju kompatibilna je s polipropilenom, polikarbonatom, polietilenom, poliuretanom, polivinilkloridom, fluoriranim etilenpropilenom i nehrđajućim čelikom.

OPDIVO otopina za injekciju treba biti bistra do opalescentna, bezbojna do žuta otopina. Prije upotrebe vizualno provjerite i bacite otopinu ako je promijenila boju ili sadrži čestice, osim malo prozirnih do bijelih čestica.

Nemojte tresti bočicu.

Za prijenos lijeka iz bočice potrebne su štrcaljka i igla za prijenos. OPDIVO otopina za injekciju može se primjenjivati supkutano hipodermijskom iglom za injekcije od 23G do 25G ili kompletom za supkutanu primjenu (npr. krilasti/leptir).

Ako dajete dozu od 600 mg, pustite da 1 bočica dostigne sobnu temperaturu i prenesite u štrcaljku 5 ml OPDIVO otopine za injekciju.

Ako dajete dozu od 1200 mg, pustite da 2 bočice dostignu sobnu temperaturu i prenesite u štrcaljku 10 ml OPDIVO otopine za injekciju.

Hipodermijsku iglu za injekcije morate pričvrstiti na štrcaljku neposredno nakon primjene da ne bi došlo do začepljenja.

Preporučuje se da se pripremljena doza odmah primijeni.

Ako je potrebno čuvanje (vidjeti dio 6.3), prije pohrane stavite kapicu na vrh štrcaljke.

243

Ako otopinu čuvate u hladnjaku, prije primjene pustite da dostigne sobnu temperaturu.

Zbrinjavanje

Ako u bočici ostane neiskorištene otopine, bacite je.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

OPDIVO je lijek koji se koristi za liječenje:

§ uznapredovalog melanoma (vrsta raka kože) u odraslih

§ melanoma nakon potpunog kirurškog odstranjivanja tumora u odraslih (liječenje nakon kirurškog zahvata naziva se adjuvantnom terapijom)

§ uznapredovalog raka pluća nemalih stanica (jedne vrste raka pluća) u odraslih

§ uznapredovalog karcinoma bubrežnih stanica (uznapredovalog raka bubrega) u odraslih § uznapredovalog raka glave i vrata u odraslih

§ uznapredovalog karcinoma urotela (raka mokraćnog mjehura i mokraćnih putova) u odraslih § karcinoma urotela nakon potpunog kirurškog odstranjivanja tumora u odraslih

§ uznapredovalog kolorektalnog karcinoma (raka debelog crijeva ili rektuma) u odraslih § uznapredovalog raka jednjaka u odraslih

§ raka jednjaka ili spoja jednjaka i želuca u odraslih kod kojih su prisutni ostaci patološke bolesti nakon kemoradioterapije i kirurškog zahvata

§ uznapredovalog adenokarcinoma želuca, jednjaka ili spoja jednjaka i želuca u odraslih.

Sadrži djelatnu tvar nivolumab, koji je monoklonsko protutijelo, tj. jedna vrsta proteina oblikovana tako da prepozna specifičnu ciljnu tvar u tijelu i pričvrsti se za nju.

Nivolumab se vezuje za ciljni protein koji se naziva receptorom programirane stanične smrti (engl. programmed death-1 receptor, PD-1) koji može zaustaviti aktivnost T-stanica (jedne vrste bijelih krvnih stanica koje čine dio imunološkog sustava, prirodnog obrambenog sustava tijela). Vezivanjem za PD-1, nivolumab blokira njegovo djelovanje i sprječava ga da zaustavi aktivnost T-stanica. Na taj način pojačava njihovo djelovanje protiv stanica melanoma, raka pluća, raka bubrega, raka glave i vrata, raka mokraćnog mjehura, raka debelog crijeva, raka rektuma, raka želuca, raka jednjaka ili raka spoja jednjaka i želuca.

OPDIVO se može primjenjivati u kombinaciji s drugim lijekovima za rak. Važno je da pročitate i uputu o lijeku za te druge lijekove. Ako imate bilo kakvih pitanja o tim lijekovima, obratite se svom liječniku.

Ne smijete primiti OPDIVO

§ ako ste alergični na nivolumab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu

Koliko lijeka OPDIVO ćete primiti

Kada se OPDIVO primjenjuje sam kao injekcija pod kožu (supkutana injekcija), preporučena je doza ili 600 mg svaka 2 tjedna ili 1200 mg svaka 4 tjedna.

Kada se OPDIVO primjenjuje u kombinaciji s ipilimumabom za liječenje raka kože, preporučena doza lijeka OPDIVO u obliku infuzije u venu iznosi 1 mg nivolumaba po kilogramu tjelesne težine kod prve 4 doze (faza kombinirane terapije). Nakon toga preporučena doza lijeka OPDIVO u obliku injekcije pod kožu iznosi 600 mg svaka 2 tjedna ili 1200 mg svaka 4 tjedna (faza monoterapije).

Kada se OPDIVO primjenjuje u kombinaciji s ipilimumabom za liječenje uznapredovalog raka bubrega, preporučena doza lijeka OPDIVO u obliku infuzije u venu je 3 mg nivolumaba po kilogramu tjelesne težine kod prve 4 doze (faza kombinirane terapije). Nakon toga preporučena doza lijeka OPDIVO u obliku injekcije pod kožu iznosi 600 mg svaka 2 tjedna ili 1200 mg svaka 4 tjedna (faza monoterapije).

Kada se OPDIVO primjenjuje u kombinaciji s ipilimumabom za liječenje uznapredovalog raka debelog crijeva ili rektuma, preporučena doza lijeka OPDIVO u obliku infuzije u venu je 3 mg nivolumaba po kilogramu tjelesne težine ili 240 mg kod prve 4 doze (faza kombinirane terapije), ovisno o Vašem liječenju. Nakon toga preporučena doza lijeka OPDIVO u obliku injekcije pod kožu iznosi 600 mg svaka 2 tjedna ili 1200 mg svaka 4 tjedna (faza monoterapije), ovisno o Vašem liječenju.

Kada se OPDIVO primjenjuje u kombinaciji s kemoterapijom za liječenje uznapredovalog raka jednjaka, preporučena doza lijeka OPDIVO je 600 mg svaka 2 tjedna ili 1200 mg svaka 4 tjedna u obliku injekcije pod kožu.

Kada se OPDIVO primjenjuje u kombinaciji s kemoterapijom za liječenje uznapredovalog adenokarcinoma želuca, jednjaka ili spoja jednjaka i želuca, preporučena doza lijeka OPDIVO iznosi 600 mg svaka 2 tjedna u obliku injekcije pod kožu.

Kada se OPDIVO primjenjuje u kombinaciji s kemoterapijom za liječenje karcinoma urotela, preporučena doza lijeka OPDIVO u obliku infuzije u venu iznosi 360 mg nivolumaba svaka 3 tjedna u najviše 6 ciklusa (faza kombinirane terapije). Nakon toga preporučena doza lijeka OPDIVO u obliku injekcije pod kožu iznosi ili 600 mg svaka 2 tjedna ili 1200 mg svaka 4 tjedna (faza monoterapije).

Kada se OPDIVO primjenjuje u kombinaciji s kabozantinibom za liječenje uznapredovalog raka bubrega, preporučena doza lijeka OPDIVO je 600 mg svaka 2 tjedna ili 1200 mg svaka 4 tjedna u obliku injekcije pod kožu.

Kako se primjenjuje OPDIVO

OPDIVO ćete primati pod nadzorom iskusna liječnika. Da bi se dobila potrebna doza, možda će biti potrebno više od jedne bočice lijeka OPDIVO.

OPDIVO se daje kao injekcija pod kožu trbuha ili bedra tijekom razdoblja od 3 ili 5 minuta svaka 2 ili 4 tjedna, ovisno o dozi koju ćete primati. Liječenje lijekom OPDIVO nastavlja se sve dok od njega budete imali koristi ili do trenutka kada više ne budete mogli podnositi liječenje.

Kada se OPDIVO primjenjuje u kombinaciji s ipilimumabom za liječenje raka kože, uznapredovalog raka bubrega ili uznapredovalog raka debelog crijeva ili rektuma, prve 4 doze primat ćete infuzijom u trajanju od 30 minuta svaka 3 tjedna (faza kombinirane terapije). Nakon toga lijek ćete primati u obliku injekcije pod kožu trbuha ili bedra u trajanju od 3 ili 5 minuta svaka 2 ili 4 tjedna, ovisno o dozi koju ćete primati (faza monoterapije).

Kad se OPDIVO daje kao injekcija pod kožu trbuha ili bedra u kombinaciji s kemoterapijom za liječenje uznapredovalog raka jednjaka, daje se tijekom razdoblja od 3 ili 5 minuta svaka 2 ili 4 tjedna, ovisno o dozi koju ćete primati.

Kad se OPDIVO daje kao injekcija pod kožu trbuha ili bedra u kombinaciji s kemoterapijom za liječenje uznapredovalog adenokarcinoma želuca, spoja jednjaka i želuca ili jednjaka, daje se tijekom razdoblja od 3 ili 5 minuta svaka 2 tjedna.

Kad se OPDIVO daje kao injekcija pod kožu trbuha ili bedra u kombinaciji s kemoterapijom za liječenje karcinoma urotela, daje se tijekom razdoblja od 3 ili 5 minuta svaka 2 ili 4 tjedna, ovisno o dozi koju ćete primati.

Kad se OPDIVO daje kao injekcija pod kožu trbuha ili bedra u kombinaciji s kabozantinibom, daje se tijekom razdoblja od 3 ili 5 minuta svaka 2 ili 4 tjedna, ovisno o dozi koju ćete primati.

Ako ste propustili dozu lijeka OPDIVO

Vrlo je važno da dolazite na sve dogovorene termine za primjenu lijeka OPDIVO. Ako propustite termin, pitajte svog liječnika kada biste mogli dogovoriti termin za sljedeću dozu.

Ako prestanete primati OPDIVO

Prekid liječenja mogao bi zaustaviti učinak ovog lijeka. Nemojte prekinuti liječenje lijekom OPDIVO bez prethodnog razgovora sa svojim liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s liječenjem ili primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku.

Kada se OPDIVO primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje raka, najprije ćete primiti OPDIVO, a zatim drugi lijek.

Pročitajte uputu o lijeku za te druge lijekove da biste shvatili za što se oni koriste. Ako imate bilo kakvih pitanja o tim lijekovima, obratite se liječniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Vaš će liječnik razgovarati s Vama o tome te će Vam objasniti rizike i koristi liječenja.

Pripazite na važne simptome upale. OPDIVO djeluje na imunološki sustav i može uzrokovati upalu u nekim dijelovima tijela. Upala može ozbiljno naškoditi Vašem organizmu, a neka upalna stanja mogu biti opasna po život te zahtijevati liječenje ili prestanak primjene lijeka OPDIVO.

Sljedeće nuspojave prijavljene su kada se OPDIVO primjenjivao samostalno:

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) § infekcije gornjih dišnih puteva

§ smanjen broj crvenih krvnih stanica (koje prenose kisik), bijelih krvnih stanica (koje su važne za borbu protiv infekcija) ili krvnih pločica (stanica koje sudjeluju u zgrušavanju krvi)

§ smanjen tek, visoka razina šećera u krvi (hiperglikemija) § glavobolja

§ nedostatak zraka (dispneja), kašalj

§ proljev (vodenaste, rijetke ili meke stolice), povraćanje, mučnina, bol u trbuhu, zatvor § kožni osip, ponekad s mjehurićima, svrbež

§ bol u mišićima, kostima (mišićno-koštana bol) i zglobovima (artralgija) § osjećaj umora ili slabosti, vrućica

Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

§ ozbiljna infekcija pluća (upala pluća), bronhitis

§ reakcije povezane s infuzijom lijeka, alergijska reakcija (uključujući po život opasnu alergijsku reakciju)

§ smanjena aktivnost štitnjače (koja može izazvati umor ili povećanje tjelesne težine), pojačana aktivnost štitnjače (koja može uzrokovati ubrzani puls, znojenje i gubitak tjelesne težine), oticanje štitnjače

§ dehidracija, smanjenje tjelesne težine, niske razine šećera u krvi (hipoglikemija)

§ upala živaca (koja uzrokuje utrnulost, slabost, trnce ili žareću bol u rukama i nogama), omaglica § zamagljen vid, suhe oči

§ ubrzani otkucaji srca, poremećen srčani ritam § visok krvni tlak (hipertenzija)

§ upala pluća (pneumonitis, koji karakteriziraju kašalj i otežano disanje), tekućina oko pluća § upala crijeva (kolitis), vrijedovi i afte u ustima (stomatitis), suha usta

§ mrljaste promjene boje kože (vitiligo), suha koža, crvenilo kože, neuobičajen gubitak ili stanjivanje kose

§ upala zglobova (artritis)

§ zatajenje bubrega (uključujući nagli gubitak bubrežne funkcije) § bol, bol u prsnom košu, edem (oticanje)

§ Reakcija na mjestu injekcije

Manje česte (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba) § povećan broj nekih bijelih krvnih stanica

§ kronične bolesti povezane s nakupljanjem upalnih stanica u različitim organima i tkivima, najčešće plućima (sarkoidoza)

§ smanjeno lučenje hormona koje proizvode nadbubrežne žlijezde (žlijezde smještene iznad bubrega), nedovoljna aktivnost (hipopituitarizam) ili upala (hipofizitis) hipofize, žlijezde koja se nalazi na bazi mozga, šećerna bolest

§ povišene razine kiseline u krvi (metabolička acidoza)

§ oštećenje živaca koje uzrokuje utrnulost i slabost (polineuropatija), upala živaca koja nastaje zato što tijelo napada samo sebe, a uzrokuje utrnulost, slabost, trnce ili žareću bol (autoimuna neuropatija)

§ upala oka (koja uzrokuje bol i crvenilo)

§ upala srčanog mišića, upala srčane ovojnice i nakupljanje tekućine oko srca (perikardijalni poremećaji), promjene srčanog ritma ili brzine otkucaja srca

§ tekućina u plućima

§ upala gušterače (pankreatitis), upala želuca (gastritis) § upala jetre (hepatitis), blokada žučovoda (kolestaza)

§ kožna bolest koja uzrokuje zadebljale i crvene mrlje na koži, često prekrivene srebrnastim ljuskicama (psorijaza); kožna promjena na licu, kod koje su nos i obrazi neuobičajeno crveni (rozaceja); teška kožna bolest koja uzrokuje crvene točkice često praćene svrbežom, nalik na osip kod ospica, koja se prvo javlja na udovima, a ponekad i na licu te drugim dijelovima tijela (multiformni eritem), koprivnjača (izdignut osip koji svrbi)

§ upala mišića koja uzrokuje bol ili ukočenost (reumatska polimialgija)

Rijetke (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

§ privremena i reverzibilna nezarazna upala zaštitnih membrana koje okružuju mozak i kralježničnu moždinu (aseptički meningitis)

§ bolest koja uzrokuje upalu ili povećanje limfnog čvora (Kikuchijev limfadenitis)

§ kiselina u krvi kao posljedica šećerne bolesti (dijabetička ketoacidoza), smanjena funkcija doštitne (paratireoidne) žlijezde

§ privremena upala živaca koja uzrokuje bol, slabost i paralizu udova (Guillain-Barréov sindrom), gubitak zaštitne ovojnice oko živaca (demijelinizacija), bolest kod koje mišići oslabe i brzo se umaraju (mijastenički sindrom), upala mozga

§ upala očnog živca koja može uzrokovati potpun ili djelomični gubitak vida (optički neuritis) § upalna bolest krvnih žila

§ vrijed u tankom crijevu

§ teško i moguće smrtonosno ljuštenje kože (toksična epidermalna nekroliza ili Stevens-Johnsonov sindrom)

§ bolest kod koje imunološki sustav napada žlijezde koje proizvode tekućine koje vlaže tijelo, poput suza ili sline (Sjögrenov sindrom), bol u mišićima, osjetljivost mišića na dodir ili mišićna slabost koja nije uzrokovana tjelovježbom (miopatija), upala mišića (miozitis), ukočenost mišića i zglobova, grčenje mišića (rabdomioliza)

§ upala bubrega, upala mjehura; znakovi i simptomi mogu uključivati učestalo i/ili bolno mokrenje, nagon za mokrenjem, krv u mokraći, bol ili pritisak u donjem dijelu trbuha

§ nedostatak ili smanjenje razine probavnih enzima koje proizvodi gušterača (egzokrina insuficijencija gušterače)

§ celijakija (za koju su karakteristični simptomi kao što su bol u trbuhu, proljev i nadutost nakon konzumacije hrane koja sadrži gluten)

Druge prijavljene nuspojave nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti na temelju dostupnih podataka):

§ stanje u kojem imunosni sustav stvara previše histiocita i limfocita (stanice koje sudjeluju u borbi protiv infekcija), što može uzrokovati razne simptome (tzv. hemofagocitna limfohistiocitoza)

§ odbacivanje presađenog solidnog organa

§ skup metaboličkih komplikacija koje se javljaju nakon terapije za liječenje raka i koje karakteriziraju visoke razine kalija i fosfata u krvi te niske razine kalcija u krvi (sindrom tumorske lize)

§ upalni poremećaj (najvjerojatnije autoimunog porijekla) koji zahvaća oči, kožu, membranu u uhu te ovojnice mozga i kralježnične moždine (sindrom Vogt-Koyanagi-Harada)

§ bol, utrnulost, trnci ili slabost u rukama ili nogama; tegobe s mokraćnim mjehurom ili crijevima, uključujući češću potrebu za mokrenjem, inkontinenciju mokraće, otežano mokrenje i zatvor (mijelitis/transverzalni mijelitis)

§ promjene na bilo kojem području kože i/ili genitalnom području koje prate isušivanje, stanjivanje, svrbež kože i bol (lichen sclerosus ili drugi lihenski poremećaji)

Sljedeće nuspojave prijavljene su kada se OPDIVO primjenjivao u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje raka (učestalost i težina nuspojava mogu se razlikovati ovisno o primijenjenoj kombinaciji lijekova za rak):

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) § infekcije gornjih dišnih puteva

§ smanjen broj crvenih krvnih stanica (koje prenose kisik), bijelih krvnih stanica (koje su važne za borbu protiv infekcija) ili krvnih pločica (stanica koje sudjeluju u zgrušavanju krvi)

§ smanjena aktivnost štitnjače, koja može izazvati umor ili povećanje tjelesne težine, pojačana aktivnost štitnjače (koja može uzrokovati ubrzan puls, znojenje i gubitak tjelesne težine)

§ smanjen tek, smanjenje tjelesne težine, snižene razine albumina u krvi, visoka (hiperglikemija) ili niska (hipoglikemija) razina šećera u krvi

§ upala živaca (koja uzrokuje utrnulost, slabost, trnce ili žareću bol u rukama i nogama), glavobolja, omaglica, promjena osjeta okusa

§ visok krvni tlak (hipertenzija)

§ nedostatak zraka (dispneja), kašalj, neuobičajen zvuk glasa pri govoru (disfonija)

§ proljev (vodenaste, rijetke ili meke stolice), zatvor, povraćanje, mučnina, bol u trbuhu, vrijedovi i afte u ustima (stomatitis), probavne tegobe (dispepsija)

§ kožni osip, ponekad s mjehurićima, svrbež, bol u dlanovima ili tabanima, osip ili crvenilo kože, trnci ili osjetljivost na dodir praćeni simetričnim crvenilom, oticanjem i bolom prvenstveno na dlanovima i tabanima (sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije)

§ bol u zglobovima (artralgija), bol u mišićima i kostima (mišićno-koštana bol), mišićni grčevi § prekomjerna količina proteina u mokraći

§ osjećaj umora ili slabosti, vrućica, edem (oticanje)

Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

§ ozbiljna infekcija pluća (upala pluća), bronhitis, upala oka (konjunktivitis)

§ povećan broj nekih bijelih krvnih stanica, smanjen broj neutrofila praćen vrućicom § alergijska reakcija, reakcije povezane s infuzijom lijeka

§ smanjeno lučenje hormona koje proizvode nadbubrežne žlijezde (žlijezde smještene iznad bubrega), nedovoljna aktivnost (hipopituitarizam) ili upala (hipofizitis) hipofize, žlijezde koja se nalazi na bazi mozga, oticanje štitnjače, šećerna bolest

§ dehidracija, snižene razine fosfata u krvi

§ osjeti poput utrnulosti i trnaca (parestezija)

§ neprekidna prisutnost zvuka u uhu koji ne dopire izvana (tinitus) § zamagljen vid, suhoća oka

§ ubrzani otkucaji srca, neuobičajen srčani ritam, upalna bolest krvnih žila § nastanak krvnog ugruška unutar krvne žile (tromboza)

§ upala pluća (pneumonitis, koji karakteriziraju kašalj i otežano disanje), tekućina oko pluća, krvni ugrušci, krvarenje iz nosa

§ upala crijeva (kolitis), upala gušterače (pankreatitis), suha usta, upala želuca (gastritis), bol u ustima, hemoroidi

§ upala jetre

§ mrljaste promjene boje kože (uključujući vitiligo), crvenilo kože, neuobičajen gubitak ili stanjivanje kose, promjena boje kose, koprivnjača (osip koji svrbi), promjena boje kože ili neuobičajeno tamnjenje kože (hiperpigmentacija kože), suha koža

§ upala zglobova (artritis), mišićna slabost, bol u mišićima

§ zatajenje bubrega (uključujući nagli gubitak bubrežne funkcije) § bol, bol u prsnom košu, zimica

§ opći osjećaj slabosti (malaksalost)

Manje česte (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

§ kiselina u krvi kao posljedica šećerne bolesti (dijabetička ketoacidoza) § povišene razine kiseline u krvi

§ privremena upala živaca koja uzrokuje bol, slabost i paralizu udova (Guillain-Barréov sindrom); oštećenje živaca koje uzrokuje utrnulost i slabost (polineuropatija); pad stopala (paraliza peronealnog živca); upala živaca koja nastaje zato što tijelo napada samo sebe, a uzrokuje utrnulost, slabost, trnce ili žareću bol (autoimuna neuropatija); mišićna slabost i umor bez atrofije (mijastenija gravis ili mijastenički sindrom)

§ upala oka (koja uzrokuje bol i crvenilo)

§ promjene srčanog ritma ili brzine otkucaja srca, usporeni otkucaji srca, upala srčanog mišića § perforacija crijeva, upala dvanaesnika, osjećaj žarenja ili boli u jeziku (glosodinija)

§ teško i moguće smrtonosno ljuštenje kože (Stevens-Johnsonov sindrom), kožna bolest koja uzrokuje zadebljale i crvene mrlje na koži, često prekrivene srebrnastim ljuskicama (psorijaza), teška kožna bolest koja uzrokuje crvene točkice često praćene svrbežom, nalik na osip kod ospica, koja se prvo javlja na udovima, a ponekad i na licu te drugim dijelovima tijela (multiformni eritem), promjene na bilo kojem području kože i/ili genitalnom području koje prate isušivanje, stanjivanje, svrbež kože i bol (drugi lihenski poremećaji)

§ osjetljivost mišića na dodir ili mišićna slabost koja nije uzrokovana tjelovježbom (miopatija), upala mišića (miozitis), ukočenost mišića i zglobova, upala mišića koja uzrokuje bol ili ukočenost (reumatska polimialgija), oštećenje čeljusne kosti, abnormalan otvor između dvaju dijelova tijela, primjerice između nekog organa ili krvne žile i neke druge strukture (fistula)

§ upala bubrega, upala mjehura. Znakovi i simptomi mogu uključivati učestalo i/ili bolno mokrenje, nagon za mokrenjem, krv u mokraći, bol ili pritisak u donjem dijelu trbuha

Rijetke (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

§ privremena i reverzibilna nezarazna upala zaštitnih membrana koje okružuju mozak i kralježničnu moždinu (aseptički meningitis)

§ kronične bolesti koje se povezuju s nakupljanjem upalnih stanica u različitim organima i tkivima, najčešće plućima (sarkoidoza)

§ smanjena funkcija doštitne žlijezde

§ skup metaboličkih komplikacija koje se javljaju nakon terapije za liječenje raka i koje karakteriziraju visoke razine kalija i fosfata u krvi te niske razine kalcija u krvi (sindrom tumorske lize)

§ upalni poremećaj (najvjerojatnije autoimunog porijekla) koji zahvaća oči, kožu, membranu u uhu te ovojnice mozga i kralježnične moždine (sindrom Vogt-Koyanagi-Harada)

§ upala očnog živca koja može uzrokovati potpun ili djelomični gubitak vida (optički neuritis) § upala živaca

§ bol, utrnulost, trnci ili slabost u rukama ili nogama; tegobe s mokraćnim mjehurom ili crijevima, uključujući češću potrebu za mokrenjem, inkontinenciju mokraće, otežano mokrenje i zatvor (mijelitis/transverzalni mijelitis)

§ teško i moguće smrtonosno ljuštenje kože (toksična epidermalna nekroliza), promjene na bilo kojem području kože i/ili genitalnom području koje prate isušivanje, stanjivanje, svrbež kože i bol (lichen sclerosus)

§ kronična bolest zglobova (spondiloartropatija), bolest kod koje imunološki sustav napada žlijezde koje proizvode tekućine za vlaženje tijela, poput suza ili sline (Sjögrenov sindrom), grčenje mišića (rabdomioliza)

§ nedostatak ili smanjenje razine probavnih enzima koje proizvodi gušterača (egzokrina insuficijencija gušterače)

§ celijakija (za koju su karakteristični simptomi kao što su bol u trbuhu, proljev i nadutost nakon konzumacije hrane koja sadrži gluten)

Druge prijavljene nuspojave nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti na temelju dostupnih podataka):

§ stanje u kojem imunosni sustav stvara previše histiocita i limfocita (stanice koje sudjeluju u borbi protiv infekcija), što može uzrokovati razne simptome (tzv. hemofagocitna limfohistiocitoza)

§ odbacivanje presađenog solidnog organa

§ upala srčane ovojnice i nakupljanje tekućine oko srca (perikardijalni poremećaji)

Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo koju od gore navedenih nuspojava. Nemojte pokušavati sami liječiti simptome drugim lijekovima.

Promjene u nalazima pretraga

OPDIVO u monoterapiji ili u kombiniranoj terapiji može uzrokovati promjene u nalazima pretraga koje provodi Vaš liječnik. One uključuju:

§ odstupanja u nalazima testova jetrene funkcije (povećane količine jetrenih enzima aspartat aminotransferaze, alanin aminotransferaze, gama-glutamiltransferaze ili alkalne fosfataze u krvi, povišene razine bilirubina kao otpadne tvari u krvi)

§ odstupanja u nalazima testova bubrežne funkcije (povećane količine kreatinina u krvi) § povišena razina enzima koji razgrađuje masnoće i enzima koji razgrađuje škrob

§ povećana ili smanjena količina kalcija ili kalija

§ povišene ili snižene vrijednosti magnezija ili natrija u krvi § povišene razine hormona koji stimulira štitnjaču

§ porast razina triglicerida u krvi § porast razina kolesterola u krvi

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici bočice iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Neupotrijebljena otopina za injekciju ne smije se čuvati za kasniju ponovnu primjenu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što OPDIVO sadrži

§ Djelatna tvar je nivolumab.

Jedan ml otopine za injekciju sadrži 120 mg nivolumaba. Jedna bočica sadrži 600 ml (u 5 ml) nivolumaba.

§ Drugi su sastojci rekombinantna ljudska hijaluronidaza (rHuPH20), histidin, histidinklorid hidrat, saharoza, pentetatna kiselina, polisorbat 80 (E433), metionin i voda za injekcije (pogledajte dio 2 „OPDIVO sadrži polisorbat 80 (E433)“).

Kako OPDIVO izgleda i sadržaj pakiranja

OPDIVO otopina za injekciju bistra je do opalescentna, bezbojna do blijedožuta tekućina koja može sadržavati malu količinu sitnih čestica.

Dostupna je u pakiranjima s 1 staklenom bočicom od 5 ml.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867

Irska

Proizvođač

Swords Laboratories Unlimited Company t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics Cruiserath Road, Mulhuddart

Dublin 15, D15 H6EF Irska

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Da biste izbjegli medicinske greške, važno je da provjerite naljepnice bočica i osigurate da se bolesniku dade odgovarajuća formulacija (formulacija za intravensku ili supkutanu primjenu) kako je propisano.

Priprema i primjena lijeka OPDIVO

Lijek mora pripremiti obučeno zdravstveno osoblje u skladu s pravilima dobre prakse, osobito s obzirom na asepsu.

Izračun doze

Možda će biti potrebno više od jedne bočice lijeka OPDIVO da bi se dobila bolesnikova ukupna doza.

Monoterapija nivolumabom

Propisana doza za bolesnika iznosi 600 mg ili 1200 mg, neovisno o tjelesnoj težini.

Nivolumab u kombinaciji s kemoterapijom kod uznapredovalog raka jednjaka Propisana doza za bolesnika iznosi 600 mg ili 1200 mg, neovisno o tjelesnoj težini.

Nivolumab u kombinaciji s kemoterapijom kod adenokarcinoma želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka

Propisana doza za bolesnika iznosi 600 mg, neovisno o tjelesnoj težini.

Nivolumab u kombinaciji s kabozantinibom

Propisana doza nivolumaba za bolesnika iznosi 600 mg ili 1200 mg, neovisno o tjelesnoj težini.

Priprema injekcije

§ Provjerite ima li u bočici OPDIVO otopine za injekciju čestica ili je li promijenila boju. Nemojte tresti bočicu. OPDIVO otopina za injekciju bistra je do opalescentna, bezbojna do žuta tekućina. Bacite bočicu ako je otopina mutna, ako je promijenila boju ili ako sadrži bilo kakve čestice, osim malo prozirnih do bijelih čestica.

§ Pustite da bočica ili bočice (ovisno o propisanoj dozi) dostignu sobnu temperaturu.

§ Izvucite potrebni volumen OPDIVO otopine za injekciju odgovarajućom sterilnom štrcaljkom i iglom za prijenos.

Primjena

OPDIVO otopina za injekciju ne smije se davati intravenski.

Primijenite OPDIVO otopinu za injekciju supkutano hipodermijskom iglom od 23G do 25G ili kompletom za supkutanu primjenu (npr. krilasti/leptir) tijekom razdoblja od 3 do 5 minuta u supkutano tkivo abdomena ili bedra.

Naredne injekcije primjenjujte u druga mjesta primjene. Ne ubrizgavajte u područja gdje je koža osjetljiva, crvena ili modričava ni u područja s ožiljcima ili madežima. Prekinete li primjenu, možete je nastaviti na istom ili drugom mjestu.

Ne primjenjujte druge supkutane lijekove na mjestu za OPDIVO otopinu za injekciju.

OPDIVO otopina za injekciju kompatibilna je sa sljedećim materijalima: § polipropilen

§ polikarbonat § polietilen

§ poliuretan

§ polivinilklorid

§ fluorirani etilenpropilen § nehrđajući čelik

Uvjeti čuvanja i rok valjanosti

Neotvorena bočica

OPDIVO se mora čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Bočice se moraju čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. OPDIVO se ne smije zamrzavati.

OPDIVO se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici bočice iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvanje u štrcaljki

Gledano s mikrobiološkog stajališta, nakon što lijek prenesete iz bočice u štrcaljku, trebate ga odmah upotrijebiti jer ne sadrži antimikrobske konzervanse ni bakteriostatske agense. Ako je ne upotrijebite odmah, OPDIVO otopinu za injekciju prenesenu u štrcaljku možete čuvati do 7 dana u hladnjaku na temperaturi od 2 °C do 8 °C zaštićenu od svjetla i/ili do 8 sati na sobnoj temperaturi od 20 °C do 25 °C na sobnom svjetlu. Bacite ako vrijeme čuvanja prekorači ta ograničenja. Tijekom pripreme infuzije treba osigurati aseptično rukovanje štrcaljkom za injekciju.

Zbrinjavanje

Neupotrijebljena otopina za injekciju ne smije se čuvati za kasniju ponovnu primjenu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

PRILOG IV.

ZNANSTVENI ZAKLJUČCI I RAZLOZI ZA IZMJENU UVJETA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Znanstveni zaključci

Uzimajući u obzir PRAC-ovo izvješće o ocjeni periodičkog(ih) izvješća o neškodljivosti lijeka (PSUR) za nivolumab, znanstveni zaključci PRAC-a su sljedeći:

S obzirom na dostupne podatke o optičkom neuritisu iz kliničkih ispitivanja, spontanih prijava i literature, te s obzirom na vjerojatan mehanizam djelovanja, PRAC smatra da je uzročno-posljedična povezanost između nivolumaba i optičkog neuritisa barem razumna mogućnost. Osim toga, s obzirom na dostupne podatke iz literature o imunološki uzrokovanim nuspojavama u bolesnika s otprije postojećom autoimunom bolešću te s obzirom na vjerojatan mehanizam djelovanja, PRAC smatra da je dodavanje upozorenja u svezi s rizikom od imunološki uzrokovanih nuspojava u bolesnika s otprije postojećom autoimunom bolešću odgovarajuće. PRAC je zaključio da je u skladu s time potrebno izmijeniti informacije o lijeku za lijekove koji sadrže nivolumab.

Nakon pregleda PRAC-ove preporuke, CHMP je suglasan sa sveukupnim zaključcima koje je donio PRAC i razlozima za takvu preporuku.

Razlozi za izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Na temelju znanstvenih zaključaka za nivolumab, CHMP smatra da je omjer koristi i rizika lijeka(ova) koji sadrži(e) nivolumab nepromijenjen, uz predložene izmjene informacija o lijeku.

CHMP preporučuje izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet.