Omvoh*

Ulcerozni kolitis

Omvoh je indiciran za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa u odraslih bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili ili su izgubili odgovor na konvencionalnu ili biološku terapiju odnosno koji nisu podnosili takvu terapiju.

24

Crohnova bolest

Omvoh je indiciran za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivne Crohnove bolesti u odraslih bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili ili su izgubili odgovor na konvencionalnu ili biološku terapiju odnosno koji nisu podnosili takvu terapiju.

Ovaj je lijek namijenjen za primjenu pod vodstvom i nadzorom liječnika s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju ulceroznog kolitisa ili Crohnove bolesti.

Omvoh 100 mg otopina za injekciju i Omvoh 200 mg otopina za injekciju smiju se koristiti samo za supkutane doze održavanja.

Doziranje

Ulcerozni kolitis

Preporučeni režim primjene mirikizumaba sastoji se od 2 dijela.

Indukcijska doza

Indukcijska doza iznosi 300 mg, a primjenjuje se intravenskom infuzijom tijekom najmanje 30 minuta u 0., 4. i 8. tjednu (vidjeti dio 4.2 sažetka opisa svojstava lijeka za Omvoh 300 mg koncentrat za otopinu za infuziju).

Doza održavanja

Doza održavanja iznosi 200 mg, a primjenjuje se supkutanom injekcijom svaka 4 tjedna nakon dovršetka indukcijske terapije. Može se primijeniti kao dvije napunjene štrcaljke ili napunjene brizgalice od 100 mg ili kao jedna napunjena štrcaljka ili napunjena brizgalica od 200 mg.

Nakon 12 tjedana indukcijske terapije bolesnike treba ocijeniti te prijeći na terapiju održavanja ako su postigli dovoljno dobar odgovor na liječenje. U bolesnika koji nakon 12 tjedana indukcijske terapije nisu ostvarili dostatnu terapijsku korist, primjena mirikizumaba u dozi od 300 mg intravenskom infuzijom može se nastaviti i u 12., 16. i 20. tjednu (produljena indukcijska terapija). Ako uz dodatnu intravensku terapiju bolesnici ostvare terapijsku korist, od 24. tjedna mogu započeti supkutanu terapiju održavanja mirikizumabom u dozi od 200 mg svaka 4 tjedna. U bolesnika u kojih do 24. tjedna nema dokaza terapijske koristi produljene indukcijske terapije, potrebno je prekinuti liječenje mirikizumabom.

Bolesnici koji tijekom terapije održavanja izgube odgovor na liječenje mogu primiti ukupno 3 dodatne doze mirikizumaba od 300 mg intravenskom infuzijom svaka 4 tjedna (ponovna indukcija). Ako bolesnici uz tu dodatnu intravensku terapiju ostvare kliničku korist, mogu nastaviti sa supkutanom primjenom mirikizumaba svaka 4 tjedna. Nisu se ocjenjivale djelotvornost i sigurnost višekratne ponovne indukcije.

Propuštena doza

Ako bolesnik propusti dozu, treba mu savjetovati da je primijeni što je prije moguće. Nakon toga treba nastaviti primjenjivati lijek svaka 4 tjedna.

Crohnova bolest

Preporučeni režim primjene mirikizumaba sastoji se od 2 dijela.

Indukcijska doza

Indukcijska doza iznosi 900 mg (3 bočice od 300 mg), a primjenjuje se intravenskom infuzijom tijekom najmanje 90 minuta u 0., 4. i 8. tjednu (vidjeti dio 4.2 sažetka opisa svojstava lijeka za Omvoh 300 mg koncentrat za otopinu za infuziju).

25

Doza održavanja

Doza održavanja iznosi 300 mg (tj. jedna napunjena štrcaljka ili napunjena brizgalica od 100 mg i jedna napunjena štrcaljka ili napunjena brizgalica od 200 mg), a primjenjuje se supkutanom injekcijom svaka 4 tjedna nakon dovršetka indukcijske terapije.

Injekcije se mogu primijeniti u bilo kojem redoslijedu.

U bolesnika u kojih do 24. tjedna nema dokaza terapijske koristi potrebno je razmotriti prekid liječenja.

Propuštena doza

Ako bolesnik propusti dozu, treba mu savjetovati da je primijeni što je prije moguće. Nakon toga treba nastaviti primjenjivati lijek svaka 4 tjedna.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2). Dostupni su ograničeni podaci o primjeni u ispitanika u dobi od ≥ 75 godina.

Oštećenje bubrežne ili jetrene funkcije

Omvoh se nije ispitivao u ovim populacijama bolesnika. U načelu se ne očekuje da će navedena stanja u značajnoj mjeri utjecati na farmakokinetiku monoklonskih protutijela i smatra se da nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Omvoh u djece i adolescenata u dobi od 2 do manje od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Nema relevantne primjene lijeka Omvoh u djece mlađe od 2 godine za liječenje ulceroznog kolitisa ili Crohnove bolesti.

Način primjene

Samo za supkutanu injekciju.

Injekcija se može primijeniti u abdomen, bedro i stražnji dio nadlaktice. Nakon što prođe obuku o tehnici primjene supkutanih injekcija, bolesnik može samostalno injicirati mirikizumab.

Bolesnika treba uputiti da lijek svaki put primijeni na drugom mjestu. Primjerice, ako je prvu injekciju primijenio u abdomen, drugu injekciju (potrebnu za primjenu pune doze) može primijeniti u drugi dio abdomena.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Klinički važne aktivne infekcije (aktivna tuberkuloza).

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Reakcije preosjetljivosti

U kliničkim su ispitivanjima prijavljene reakcije preosjetljivosti. Većina ih je bila blage ili umjerene težine, a teške su reakcije bile manje česte (vidjeti dio 4.8). U slučaju razvoja ozbiljne reakcije

26

preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju, mora se odmah prekinuti primjena mirikizumaba i uvesti odgovarajuća terapija.

Infekcije

Mirikizumab može povećati rizik od teške infekcije (vidjeti dio 4.8). Liječenje mirikizumabom ne smije se uvesti u bolesnika s klinički važnom aktivnom infekcijom sve dok se ona ne povuče ili na odgovarajući način ne liječi (vidjeti dio 4.3). U bolesnika s kroničnom infekcijom ili rekurentnom infekcijom u anamnezi potrebno je razmotriti rizike i koristi liječenja prije početka primjene mirikizumaba. Bolesnike treba uputiti da potraže liječničku pomoć ako primijete znakove ili simptome klinički važne akutne ili kronične infekcije. U slučaju razvoja ozbiljne infekcije treba razmotriti prekid primjene mirikizumaba dok se infekcija ne povuče.

Procjena tuberkuloze prije liječenja

Prije uvođenja liječenja potrebno je utvrditi imaju li bolesnici tuberkulozu (TBC). U bolesnika koji primaju mirikizumab potrebno je pratiti znakove i simptome aktivne TBC tijekom i nakon liječenja. U bolesnika s latentnim ili aktivnim TBC-om u anamnezi, te kod kojih se ne može potvrditi odgovarajući tijek liječenja, treba razmotriti antituberkuloznu terapiju prije početka liječenja.

Povišene vrijednosti jetrenih enzima

U bolesnika koji su primali mirikizumab u kliničkim ispitivanjima zabilježeni su slučajevi oštećenja jetre uzrokovanog lijekom (uključujući jedan slučaj koji ispunjava kriterije Hyjeva zakona). Vrijednosti jetrenih enzima i bilirubina treba odrediti na početku liječenja i jednom mjesečno tijekom indukcijske terapije (uključujući produljeno razdoblje indukcije, ako je primjenjivo). Nakon toga, vrijednosti jetrenih enzima i bilirubina treba pratiti (svakih 1 – 4 mjeseca) u skladu sa standardnom skrbi za bolesnike i sukladno kliničkoj indikaciji. Ako se utvrde povišenja vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST) i posumnja na oštećenje jetre uzrokovano lijekom, primjena mirikizumaba mora se prekinuti dok se ta dijagnoza ne isključi.

Cijepljenje

Prije uvođenja liječenja mirikizumabom treba razmotriti primjenu svih potrebnih cjepiva u skladu s važećim smjernicama za cijepljenje. U bolesnika liječenih mirikizumabom treba izbjegavati primjenu živih cjepiva. Nema dostupnih podataka o odgovoru na živa ili neživa cjepiva.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Natrij

Ulcerozni kolitis

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi od 200 mg, tj. zanemarive količine natrija.

Crohnova bolest

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi od 300 mg, tj. zanemarive količine natrija.

Polisorbat

Ovaj lijek sadrži 0,3 mg/ml polisorbata 80 po brizgalici ili štrcaljki, što odgovara količini od 0,6 mg za dozu održavanja kod liječenja ulceroznog kolitisa odnosno količini od 0,9 mg za dozu održavanja kod liječenja Crohnove bolesti. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

U kliničkim ispitivanjima istodobna primjena kortikosteroida ili oralnih imunomodulatora nije utjecala na sigurnost mirikizumaba.

27

Analize populacijskih farmakokinetičkih podataka pokazale su da istodobna primjena 5-ASA (5-aminosalicilatne kiseline), kortikosteroida ili oralnih imunomodulatora (azatioprina,

6-merkaptopurina, tiogvanina i metotreksata) nije utjecala na klirens mirikizumaba.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja i još najmanje 10 tjedana po njegovu završetku.

Trudnoća

Dostupni su ograničeni podaci o primjeni mirikizumaba u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ni neizravne štetne učinke u smislu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Omvoh tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se mirikizumab u majčino mlijeko. Poznato je da se prvih nekoliko dana nakon poroda ljudska IgG protutijela izlučuju u majčino mlijeko i da njihove koncentracije ubrzo nakon toga padaju na nisku razinu; stoga se ne može isključiti rizik za dojenče tijekom tog kratkog razdoblja. Uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i dobrobit liječenja za ženu, potrebno je odlučiti hoće li se prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Omvoh.

Plodnost

Nije se ocjenjivao učinak mirikizumaba na plodnost ljudi (vidjeti dio 5.3).

Omvoh ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave su infekcije gornjih dišnih putova (9,8%, najčešće nazofaringitis), glavobolja (3,2%), osip (1,3%) i reakcije na mjestu injekcije (10,8%, razdoblje održavanja).

Tablični prikaz nuspojava

8823961347

Nuspojave iz kliničkih ispitivanja (Tablica 1) navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Kategorija učestalosti za svaku reakciju definirana je kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i

vrlo rijetko (< 1/10 000).

28

Tablica 1: Nuspojave

972311-2638778MedDRA klasifikacija organskih sustava Učestalost Nuspojava Infekcije i infestacije često infekcije gornjih dišnih putovaa manje često herpes zoster Poremećaji imunološkog sustava manje često reakcije preosjetljivosti na infuziju Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva često artralgija Poremećaji živčanog sustava često glavobolja Poremećaji kože i potkožnog tkiva često osipb Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene vrlo često reakcije na mjestu injekcijec manje često reakcije na mjestu infuzijed Pretrage manje često povišene vrijednosti alanin aminotransferaze manje često povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze a Uključuju: akutni sinusitis,COVID-19, nazofaringitis, orofaringealnu nelagodu, orofaringealnu bol, faringitis, rinitis, sinusitis, tonzilitis, infekciju gornjih dišnih putova i virusnu infekciju gornjih dišnih putova.

b Uključuje: osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip i pruritički osip.

c Prijavljeno tijekom terapije održavanja u kojoj se mirikizumab primjenjivao supkutanom injekcijom. d Prijavljeno tijekom indukcijske terapije u kojoj se mirikizumab primjenjivao intravenskom infuzijom.

Opis odabranih nuspojava

Reakcije preosjetljivosti na infuziju (indukcijska terapija)

Reakcije preosjetljivosti na infuziju prijavljene su u 0,4% bolesnika liječenih mirikizumabom. Nijedna prijavljena reakcija preosjetljivosti na infuziju nije bila ozbiljna.

Reakcije na mjestu injekcije (terapija održavanja)

Reakcije na mjestu injekcije prijavljene su u 10,8% bolesnika liječenih mirikizumabom. Najčešće reakcije bile su bol na mjestu injekcije, reakcija na mjestu injekcije i eritem na mjestu injekcije. Prijavljeni simptomi bili su blagi i prolazni te nisu bili ozbiljni.

Opisani rezultati dobiveni su uz izvornu formulaciju lijeka Omvoh. U dvostruko slijepom, randomiziranom ispitivanju s dvjema paralelnim skupinama provedenom u 60 zdravih ispitanika s primjenom jedne doze lijeka uspoređivala se doza od 200 mg mirikizumaba (2 injekcije od 100 mg u napunjenoj štrcaljki) u izvornoj formulaciji i izmijenjenoj formulaciji te su zabilježeni statistički značajno niži rezultati za bol na VAS ljestvici uz izmijenjenu formulaciju (12,6) u odnosu na izvornu formulaciju (26,1) 1 minutu nakon injekcije.

900684163103Povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST) U prvih 12 tjedana povišene vrijednosti ALT-a prijavljene su u 0,6% bolesnika liječenih mirikizumabom. Povišene vrijednosti AST-a prijavljene su u 0,4% bolesnika liječenih

mirikizumabom. Sve su prijavljene nuspojave bile blage do umjerene težine i nisu bile ozbiljne.

Tijekom svih razdoblja liječenja mirikizumabom u programu kliničkog razvoja kod ulceroznog kolitisa i Crohnove bolesti (uključujući placebom kontrolirana i otvorena razdoblja indukcijske terapije i terapije održavanja) u bolesnika liječenih mirikizumabom opažena su povišenja vrijednosti ALT-a ≥ 3 x iznad gornje granice normale (GGN) (2,3%), ≥ 5 x GGN (0,7%) i ≥ 10 x GGN (0,2%) te povišenja vrijednosti AST-a ≥ 3 x GGN (2,2%), ≥ 5 x GGN (0,8%) i ≥ 10 x GGN (0,1%) (vidjeti

dio 4.4). Ta su povišenja opažena neovisno o istodobnim povišenjima vrijednosti ukupnog bilirubina.

Imunogenost

U ispitivanjima kod ulceroznog kolitisa u do 23% bolesnika koji su primali mirikizumab su se nakon 12 mjeseci liječenja razvila protutijela na lijek, koja su se u većini slučajeva javila u niskim titrima i

29

bila pozitivna na neutralizirajuće djelovanje. Viši titri protutijela u približno 2% ispitanika liječenih mirikizumabom bili su povezani s nižim serumskim koncentracijama mirikizumaba i slabijim kliničkim odgovorom.

U ispitivanju kod Crohnove bolesti, u 12,7% bolesnika koji su primali mirikizumab su se nakon

12 mjeseci liječenja razvila protutijela na lijek, koja su se u većini slučajeva javila u niskim titrima i bila pozitivna na neutralizirajuće djelovanje. Nije utvrđen klinički značajan učinak protutijela na lijek na farmakokinetiku ili učinkovitost mirikizumaba.

Nije utvrđena povezanost između protutijela na mirikizumab i reakcija preosjetljivosti ili događaja povezanih s primjenom injekcije u ispitivanjima kod ulceroznog kolitisa ili Crohnove bolesti.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352323952900684483972Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

U kliničkim se ispitivanjima mirikizumab primjenjivao u intravenskim dozama do 2400 mg i supkutanim dozama do 500 mg bez nastupa toksičnosti koja bi ograničavala dozu. U slučaju predoziranja bolesnika se mora nadzirati zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava i odmah uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC24

Mehanizam djelovanja

Mirikizumab je humanizirano IgG4 monoklonsko protutijelo na interleukin 23 (IL-23) koje se selektivno vezuje za podjedinicu p19 ljudskog citokina IL-23 i onemogućuje njegovu interakciju s receptorom za IL-23.

IL-23 regulacijski je citokin koji utječe na diferencijaciju, ekspanziju i preživljenje različitih podskupina T-stanica (npr. Th17 stanica i Tc17 stanica) i podskupina stanica urođene imunosti koje su izvor izvršnih citokina, uključujući IL-17A, IL-17F i IL-22, koji pospješuju upalnu bolest. Pokazalo se da selektivna blokada IL-23 u ljudi normalizira proizvodnju tih citokina.

Farmakodinamički učinci

U ispitivanjima faze 3 kod ulceroznog kolitisa i Crohnove bolesti mjerili su se biološki biljezi upale. Mirikizumab primijenjen intravenski svaka 4 tjedna u sklopu indukcijske terapije značajno je snizio razine fekalnog kalprotektina i C-reaktivnog proteina od početka ispitivanja do 12. tjedna. Nadalje, mirikizumab primijenjen supkutano svaka 4 tjedna u sklopu terapije održavanja održao je te značajno snižene razine fekalnog kalprotektina i C-reaktivnog proteina tijekom do 52 tjedna.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ulcerozni kolitis

Djelotvornost i sigurnost mirikizumaba ocjenjivale su se u odraslih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivnog ulceroznog kolitisa u dvama randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom

30

kontroliranim, multicentričnim ispitivanjima. Bolesnici uključeni u ispitivanja imali su potvrđenu dijagnozu ulceroznog kolitisa tijekom najmanje 3 mjeseca i umjerenu do tešku aktivnu bolest, koja se definirala kao modificirani Mayo rezultat 4 – 9, uz Mayo endoskopski podrezultat ≥ 2. Bolesnici su morali prethodno doživjeti terapijski neuspjeh (koji se definirao kao gubitak odgovora, nedovoljno dobar odgovor ili nepodnošenje terapije) kod liječenja kortikosteroidima ili imunomodulatorima

(6-merkaptopurin, azatioprin) ili najmanje jednim biološkim lijekom (antagonistom TNFα i/ili vedolizumabom) ili tofacitinibom.

LUCENT-1 bilo je ispitivanje intravenske indukcijske terapije u trajanju do 12 tjedana, nakon kojega je uslijedilo randomizirano ispitivanje supkutane terapije održavanja ili prekida liječenja u trajanju od 40 tjedana (LUCENT-2), što je ukupno činilo najmanje 52 tjedna liječenja. Srednja vrijednost dobi iznosila je 42,5 godina, pri čemu je 7,8% bolesnika imalo ≥ 65 godina, a 1,0% bolesnika ≥ 75 godina. Muškarci su činili 59,8% bolesnika, a žene njih 40,2%. Tešku aktivnu bolest uz modificirani Mayo rezultat 7 – 9 imalo je 53,2% bolesnika.

Prikazani rezultati za djelotvornost iz ispitivanja LUCENT-1 i LUCENT-2 temeljili su se na centralno očitanim endoskopskim i histološkim nalazima.

LUCENT-1

U ispitivanju LUCENT-1 sudjelovala su 1162 bolesnika koja su činila primarnu populaciju za ocjenu djelotvornosti. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 3:1 za primanje 300 mg mirikizumaba intravenskom infuzijom ili placeba u 0. tjednu, 4. tjednu i 8. tjednu. Primarna mjera ishoda u tom ispitivanju indukcijske terapije bio je udio ispitanika u kliničkoj remisiji [koja se temeljila na modificiranoj Mayo bodovnoj ljestvici (engl. modified Mayo score, MMS) i definirala kao: podrezultat za učestalost stolice = 0 ili 1, uz smanjenje početnog rezultata za ≥ 1 bod, te podrezultat za rektalno krvarenje = 0 i endoskopski podrezultat = 0 ili 1 (izuzevši vulnerabilnost sluznice)] u 12. tjednu.

U tom su ispitivanju bolesnici prije i tijekom indukcijskog razdoblja mogli istodobno primati i stabilne doze drugih terapija, uključujući aminosalicilate (74,3%), imunomodulatore (24,1%, primjerice azatioprin, 6-merkaptopurin ili metotreksat) i oralne kortikosteroide (39,9%, prednizon u dozi do

20 mg na dan ili ekvivalent). Prema planu ispitivanja, doza oralnih kortikosteroida postupno se smanjivala nakon indukcijskog razdoblja.

U primarnoj populaciji za ocjenu djelotvornosti 57,1% bolesnika prethodno nije primalo biološke lijekove ni tofacitinib, 41,2% bolesnika bilo je neuspješno liječeno biološkim lijekom ili tofacitinibom, 36,3% bolesnika bilo je neuspješno liječeno najmanje jednim antagonistom TNF-a, njih 18,8% bilo je neuspješno liječeno vedolizumabom, a njih 3,4% tofacitinibom, dok je 20,1% bolesnika bilo neuspješno liječeno više od jednim biološkim lijekom ili tofacitinibom. Dodatnih 1,7% bolesnika prethodno je primalo biološki lijek ili tofacitinib, a da pritom nisu doživjeli terapijski neuspjeh.

U ispitivanju LUCENT-1 udio bolesnika koji su u 12. tjednu bili u kliničkoj remisiji bio je značajno veći u skupini liječenoj mirikizumabom nego u onoj koja je primala placebo (Tablica 2). Već u

2. tjednu bolesnici liječeni mirikizumabom postigli su veće smanjenje podrezultata za rektalno krvarenje i smanjenje podrezultata za učestalost stolice.

Tablica 2: Sažetak ključnih ishoda za djelotvornost u ispitivanju LUCENT-1 (u 12. tjednu osim ako nije drugačije navedeno)

	Placebo n = 294	Mirikizumab i.v. n = 868	Razlika između liječenja i 99,875% CI
	n	%	n	%
Klinička remisija*1	39	13,3%	210	24,2%	11,1% (3,2%; 19,1%)c
Bolesnici prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoroma	27/171	15,8%	152/492	30,9%	- - -

31

Bolesnici neuspješno liječenib najmanje jednim biološkim lijekom ili JAK inhibitoromd	10/118	8,5%	55/361	15,2%	- - -
Klinička remisija prema alternativnoj definiciji*2	43	14,6%	222	25,6%	11,1% (3,0%; 19,3%)c
Bolesnici prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoroma	31/171	18,1%	160/492	32,5%	- - -
Bolesnici neuspješno liječenib najmanje jednim biološkim lijekom ili JAK inhibitoromd	10/118	8,5%	59/361	16,3%	- - -
Klinički odgovor*3	124	42,2%	551	63,5%	21,4% (10,8%; 32,0%)c
Bolesnici prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoroma	86/171	50,3%	345/492	70,1%	- - -
Bolesnici neuspješno liječenib najmanje jednim biološkim lijekom ili JAK inhibitoromd	35/118	29,7%	197/361	54,6%	- - -
Endoskopsko poboljšanje*4	62	21,1%	315	36,3%	15,4% (6,3%; 24,5%)c
Bolesnici prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoroma	48/171	28,1%	226/492	45,9%	- - -
Bolesnici neuspješno liječenib najmanje jednim biološkim lijekom ili JAK inhibitoromd	12/118	10,2%	85/361	23,5%	- - -
Simptomatska remisija (4. tjedan)*5	38	12,9%	189	21,8%	9,2% (1,4%; 16,9%)c
Bolesnici prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoroma	26/171	15,2%	120/492	24,4%	- - -
Bolesnici neuspješno liječenib najmanje jednim biološkim lijekom ili JAK inhibitoromd	10/118	8,5%	67/361	18,6%	- - -
Simptomatska remisija*5	82	27,9%	395	45,5%	17,5% (7,5%; 27,6%)c
Bolesnici prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoroma	57/171	33,3%	248/492	50,4%	- - -
Bolesnici neuspješno liječenib najmanje jednim biološkim lijekom ili JAK inhibitoromd	22/118	18,6%	139/361	38,5%	- - -
Histološko-endoskopsko poboljšanje stanja sluznice*6	41	13,9%	235	27,1%	13,4% (5,5%; 21,4%)c
Bolesnici prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoroma	32/171	18,7%	176/492	35,8%	- - -
Bolesnici neuspješno liječenib najmanje jednim biološkim lijekom ili JAK inhibitoromd	8/118	6,8%	56/361	15,5%	- - -
	Placebo n = 294	Mirikizumab i.v. n = 868	Razlika između liječenja i 99,875% CI
	Srednja (LS) vrijednost	Standardna pogreška	Srednja (LS) vrijednost	Standardna pogreška
Težina fekalne urgencije*7	-1,63	0,141	-2,59	0,083	-0,95

32

Bolesnici prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoroma	-2,08	0,174	-2,72	0,101	- - -
Bolesnici neuspješno liječenib najmanje jednim biološkim lijekom ili JAK inhibitoromd	-0,95	0,227	-2,46	0,126	- - -

Kratice: CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; i.v. = intravenski; LS (engl. least square) = metoda najmanjih kvadrata

*1 Klinička remisija temelji se na modificiranoj Mayo bodovnoj ljestvici (MMS) i definira se kao: podrezultat za učestalost stolice = 0 ili 1, uz smanjenje početnog rezultata za ≥ 1 bod, te podrezultat za rektalno krvarenje = 0 i endoskopski podrezultat = 0 ili 1 (izuzevši vulnerabilnost sluznice).

*2 Klinička remisija prema alternativnoj definiciji temelji se na modificiranoj Mayo bodovnoj ljestvici (MMS) i definira se kao: podrezultat za učestalost stolice = 0 ili 1 te podrezultat za rektalno krvarenje = 0 i endoskopski podrezultat = 0 ili 1 (izuzevši vulnerabilnost sluznice).

*3 Klinički odgovor temelji se na MMS-u i definira se kao: smanjenje MMS rezultata za ≥ 2 boda i

≥ 30% u odnosu na početnu vrijednost te smanjenje početnog podrezultata za rektalno krvarenje za ≥ 1 bod ili rezultat za rektalno krvarenje 0 ili 1.

*4 Endoskopsko poboljšanje definira se kao: endoskopski podrezultat = 0 ili 1 (izuzevši vulnerabilnost sluznice).

*5 Simptomatska remisija definira se kao: podrezultat za učestalost stolice = 0 ili podrezultat za učestalost stolice = 1 uz smanjenje početnog rezultata za ≥ 1 bod i podrezultat za rektalno krvarenje = 0.

*6 Histološko-endoskopsko poboljšanje stanja sluznice definira se kao postizanje obaju sljedećih ishoda: 1. histološkog poboljšanja, koje se definira na temelju Geboesove ocjenske ljestvice, uz infiltraciju neutrofila u < 5% kripta, izostanak oštećenja kripta te izostanak erozija, ulceracija ili granuloma te 2. endoskopskog poboljšanja, koje se definira kao endoskopski podrezultat = 0 ili 1 (izuzevši vulnerabilnost sluznice).

*7 Promjena početnog rezultata na brojčanoj ljestvici za ocjenu urgencije.

a) Dodatnih 5 bolesnika koji su primali placebo i 15 bolesnika liječenih mirikizumabom prethodno je bilo izloženo biološkom lijeku ili JAK inhibitoru, a da pritom nisu doživjeli terapijski neuspjeh.

b) Gubitak odgovora, nedovoljno dobar odgovor ili nepodnošenje terapije. c) p < 0,001.

d) Rezultati za mirikizumab opaženi u podskupini bolesnika neuspješno liječenih više od jednim biološkim lijekom ili JAK inhibitorom odgovarali su rezultatima opaženima u cjelokupnoj populaciji.

LUCENT-2

U ispitivanju LUCENT-2 ocjenjivala su se 544 od 551 bolesnika koji je postigao klinički odgovor na mirikizumab u 12. tjednu ispitivanja LUCENT-1 (vidjeti Tablicu 2). Bolesnici su bili ponovno randomizirani u omjeru 2:1 za primanje terapije održavanja supkutanim injekcijama mirikizumaba u dozi od 200 mg ili placeba svaka 4 tjedna tijekom 40 tjedana (odnosno 52 tjedna od početka indukcijske terapije). Primarna mjera ishoda u tom ispitivanju terapije održavanja bio je udio ispitanika u kliničkoj remisiji (koja se definirala isto kao u ispitivanju LUCENT-1) u 40. tjednu. Bolesnici koji su tijekom ispitivanja LUCENT-1 primali kortikosteroide morali su po uključivanju u ispitivanje LUCENT-2 postupno smanjivati njihovu dozu. Udio bolesnika koji su u 40. tjednu bili u kliničkoj remisiji bio je značajno veći u skupini liječenoj mirikizumabom nego u onoj koja je primala placebo (vidjeti Tablicu 3).

33

Tablica 3: Sažetak ključnih mjerila djelotvornosti u ispitivanju LUCENT-2 (u 40. tjednu, odnosno 52 tjedna od početka indukcijske terapije)

	Placebo n = 179	Mirikizumab s.c. n = 365	Razlika između liječenja i 95% CI
	n	%	n	%
Klinička remisija*1	45	25,1%	182	49,9%	23,2% (15,2%; 31,2%)c
Bolesnici prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoroma	35/114	30,7%	118/229	51,5%	- - -
Bolesnici neuspješno liječenib najmanje jednim biološkim lijekom ili JAK inhibitoromd	10/64	15,6%	59/128	46,1%	- - -
Klinička remisija prema alternativnoj definiciji*2	47	26,3%	189	51,8%	24,1% (16,0%; 32,2%)c
Bolesnici prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoroma	37/114	32,5%	124/229	54,1%	- - -
Bolesnici neuspješno liječenib najmanje jednim biološkim lijekom ili JAK inhibitoromd	10/64	15,6%	60/128	46,9%	- - -
Održana klinička remisija tijekom 40 tjedana*3	24/65	36,9%	91/143	63,6%	24,8% (10,4%; 39,2%)c
Bolesnici prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoroma	22/47	46,8%	65/104	62,5%	- - -
Bolesnici neuspješno liječenib najmanje jednim biološkim lijekom ili JAK inhibitoromd	2/18	11,1%	24/36	66,7%	- - -
Remisija bez primjene kortikosteroida*4	39	21,8%	164	44,9%	21,3% (13,5%; 29,1%)c
Bolesnici prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoroma	30/114	26,3%	107/229	46,7%	- - -
Bolesnici neuspješno liječenib najmanje jednim biološkim lijekom ili JAK inhibitoromd	9/64	14,1%	52/128	40,6%	- - -
Endoskopsko poboljšanje*5	52	29,1%	214	58,6%	28,5% (20,2%; 36,8%)c
Bolesnici prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoroma	39/114	34,2%	143/229	62,4%	- - -
Bolesnici neuspješno liječenib najmanje jednim biološkim lijekom ili JAK inhibitoromd	13/64	20,3%	65/128	50,8%	- - -
Histološko-endoskopska remisija bolesti sluznice*6	39	21,8%	158	43,3%	19,9% (12,1%; 27,6%)c
Bolesnici prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoroma	30/114	26,3%	108/229	47,2%	- - -
Bolesnici neuspješno liječenib najmanje jednim biološkim lijekom ili JAK inhibitoromd	9/64	14,1%	46/128	35,9%	- - -
Remisija fekalne urgencije*7	43/172	25,0%	144/336	42,9%	18,1% (9,8%; 26,4%)c
Bolesnici prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoroma	31/108	28,7%	96/206	46,6%	- - -

34

Bolesnici neuspješno liječenib najmanje jednim biološkim lijekom ili JAK inhibitoromd	12/63	19,0%	43/122	35,2%	- - -
	Placebo n = 179	Mirikizumab s.c. n = 365	Razlika između liječenja i 95% CI
	Srednja (LS) vrijednost	Standardna pogreška	Srednja (LS) vrijednost	Standardna pogreška
Težina fekalne urgencije*8	-2,74	0,202	-3,80	0,139	-1,06
Bolesnici prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoroma	-2,69	0,233	-3,82	0,153	- - -
Bolesnici neuspješno liječenib najmanje jednim biološkim lijekom ili JAK inhibitoromd	-2,66	0,346	-3,60	0,228	- - -

Kratice: CI = interval pouzdanosti; LS = metoda najmanjih kvadrata; s.c. = supkutano

*1, 2 Vidjeti bilješke ispod Tablice 2.

*3 Udio bolesnika u kliničkoj remisiji u 40. tjednu među onima koji su bili u kliničkoj remisiji u

12. tjednu, pri čemu se klinička remisija definira kao: podrezultat za učestalost stolice = 0 ili 1, uz smanjenje za ≥ 1 bod u odnosu na početak indukcijske terapije, te podrezultat za rektalno krvarenje = 0 i endoskopski podrezultat = 0 ili 1 (izuzevši vulnerabilnost sluznice).

*4 Remisija bez primjene kortikosteroida i bez kirurškog zahvata, koja se definira kao: klinička remisija u 40. tjednu i simptomatska remisija u 28. tjednu bez primjene kortikosteroida tijekom ≥ 12 tjedana prije 40. tjedna.

*5 Endoskopsko poboljšanje definira se kao: endoskopski podrezultat = 0 ili 1 (izuzevši vulnerabilnost sluznice).

*6 Histološko-endoskopska remisija bolesti sluznice definira se kao postizanje obaju sljedećih ishoda: 1. histološke remisije, koja se definira kao podrezultat 0 na Geboesovoj ljestvici za sljedeće stadije bolesti: 2b (neutrofili u lamini propriji), 3 (netrofili u epitelu), 4 (oštećenje kripta) i 5 (erozija i ulceracija) te 2. Mayo endoskopskog podrezultata 0 ili 1 (izuzevši vulnerabilnost sluznice)

*7 Rezultat 0 ili 1 na brojčanoj ljestvici za ocjenu urgencije u bolesnika koji su na početku ispitivanja LUCENT-1 imali rezultat ≥ 3 na toj ljestvici.

*8 Promjena početnog rezultata na brojčanoj ljestvici za ocjenu urgencije.

a) Jedan dodatni bolesnik koji je primao placebo i 8 dodatnih bolesnika liječenih mirikizumabom prethodno je bilo izloženo biološkom lijeku ili JAK inhibitoru, a da pritom nisu doživjeli terapijski neuspjeh.

b) Gubitak odgovora, nedovoljno dobar odgovor ili nepodnošenje terapije. c) p < 0,001.

d) Rezultati za mirikizumab opaženi u podskupini bolesnika neuspješno liječenih više od jednim biološkim lijekom ili JAK inhibitorom odgovarali su rezultatima opaženima u cjelokupnoj populaciji.

Profil djelotvornosti i sigurnosti mirikizumaba bio je dosljedan u svim podskupinama, kao što su podskupine prema dobi, spolu, tjelesnoj težini, težini aktivnosti bolesti na početku ispitivanja i regiji. Razina učinka može se razlikovati.

Udio bolesnika koji su u 40. tjednu postigli klinički odgovor (koji se definirao kao smanjenje MMS rezultata za ≥ 2 boda i ≥ 30% u odnosu na početnu vrijednost te smanjenje početnog podrezultata za rektalno krvarenje za ≥ 1 bod ili rezultat za rektalno krvarenje 0 ili 1) bio je veći među bolesnicima koji su odgovorili na mirikizumab, a ponovnom su randomizacijom raspoređeni u skupinu koja je nastavila primati taj lijek (80%) nego među bolesnicima koji su odgovorili na mirikizumab, a ponovnom su randomizacijom raspoređeni u skupinu koja je primala placebo (49%).

35

Bolesnici koji su odgovorili na produljenu indukcijsku terapiju mirikizumabom u 24. tjednu (LUCENT-2)

Među bolesnicima liječenima mirikizumabom koji nisu odgovorili na liječenje do 12. tjedna ispitivanja LUCENT-1 i koji su primili dodatnu otvorenu terapiju trima intravenskim dozama od 300 mg mirikizumaba svaka 4 tjedna, 53,7% bolesnika postiglo je klinički govor u 12. tjednu ispitivanja LUCENT-2, a 52,9% bolesnika liječenih mirikizumabom prešlo je na terapiju održavanja mirikizumabom u supkutanoj dozi od 200 mg svaka 4 tjedna. Među tim je bolesnicima njih 72,2% postiglo klinički odgovor, a njih 36,1% kliničku remisiju u 40. tjednu.

Povrat djelotvornosti nakon gubitka odgovora na terapiju održavanja mirikizumabom (LUCENT-2) Devetnaest (19) bolesnika koji su prvi gubitak odgovora na liječenje (5,2%) doživjeli između 12. i 28. tjedna ispitivanja LUCENT-2 primilo je otvorenu spasonosnu terapiju trima intravenskim dozama mirikizumaba od 300 mg svaka 4 tjedna, a 12 od tih 19 bolesnika (63,2%) postiglo je simptomatski odgovor, dok je njih 7 (36,8%) postiglo simptomatsku remisiju nakon 12 tjedana.

Endoskopska normalizacija u 40. tjednu

Normalizacija endoskopskog izgleda sluznice definirala se kao Mayo endoskopski podrezultat 0. U 40. tjednu ispitivanja LUCENT-2 endoskopsku normalizaciju postiglo je 81/365 (22,2%) bolesnika liječenih mirikizumabom i 24/179 (13,4%) bolesnika koji su primali placebo.

Histološki ishodi

Udio bolesnika koji su u 12. tjednu postigli histološko poboljšanje bio je veći u skupini liječenoj mirikizumabom (39,2%) nego u onoj koja je primala placebo (20,7%). U 40. tjednu histološka remisija opažena je u većeg broja bolesnika liječenih mirikizumabom (48,5%) nego onih koji su primali placebo (24,6%).

Održana stabilna simptomatska remisija

Održana stabilna simptomatska remisija definirala se kao udio bolesnika koji su bili u simptomatskoj remisiji pri najmanje 7 od 9 posjeta od 4. do 36. tjedna te u 40. tjednu među bolesnicima koji su postigli simptomatsku remisiju i klinički odgovor u 12. tjednu ispitivanja LUCENT-1. Udio bolesnika koji su u 40. tjednu ispitivanja LUCENT-2 postigli održanu stabilnu simptomatsku remisiju bio je veći u skupini liječenoj mirikizumabom (69,7%) nego u onoj koja je primala placebo (38,4%).

Kvaliteta života vezana uz zdravlje

U 12. tjednu ispitivanja LUCENT-1 bolesnici liječeni mirikizumabom postigli su značajno veća klinički važna poboljšanja ukupnog rezultata upitnika o upalnoj bolesti crijeva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) (p ≤ 0,001) nego oni koji su primali placebo. Odgovor prema IBDQ rezultatu definirao se kao poboljšanje početnog IBDQ rezultata za najmanje 16 bodova, dok se remisija prema IBDQ rezultatu definirala kao rezultat od najmanje 170 bodova. U 12. tjednu ispitivanja LUCENT-1 remisiju prema IBDQ rezultatu postiglo je 57,5% bolesnika liječenih mirikizumabom naspram 39,8% onih koji su primali placebo (p < 0,001), dok je odgovor prema IBDQ rezultatu postiglo 72,7% bolesnika liječenih mirikizumabom naspram 55,8% onih koji su primali placebo. U 40. tjednu ispitivanja LUCENT-2 održanu remisiju prema IBDQ rezultatu postiglo je 72,3% bolesnika liječenih mirikizumabom naspram 43,0% onih koji su primali placebo, dok je odgovor prema IBDQ rezultatu postiglo 79,2% bolesnika liječenih mirikizumabom naspram

49,2% onih koji su primali placebo.

Ishodi koje su prijavljivali bolesnici

Među bolesnicima koji su primali mirikizumab u sklopu ispitivanja LUCENT-1 već je u 2. tjednu opaženo smanjenje težine fekalne urgencije. Bolesnici liječeni mirikizumabom postigli su značajnu stopu remisije fekalne urgencije u usporedbi s onima koji su primali placebo u 12. tjednu ispitivanja LUCENT-1 (22,1% naspram 12,3%) i u 40. tjednu ispitivanja LUCENT-2 (42,9% naspram 25%). Bolesnici liječeni mirikizumabom postigli su značajna poboljšanja razine umora već u 2. tjednu ispitivanja LUCENT-1, a ta su se poboljšanja održala sve do 40. tjedna ispitivanja LUCENT-2. Već u 4. tjednu opaženo je i značajno veće smanjenje boli u abdomenu.

36

Hospitalizacije i kirurški zahvati zbog ulceroznog kolitisa

Udio bolesnika koji su do 12. tjedna ispitivanja LUCENT-1 hospitalizirani zbog ulceroznog kolitisa iznosio je 0,3% (3/868) u skupini liječenoj mirikizumabom i 3,4% (10/294) u onoj koja je primala placebo. Kirurški zahvati zbog ulceroznog kolitisa prijavljeni su u 0,3% (3/868) bolesnika liječenih mirikizumabom i 0,7% (2/294) onih koji su primali placebo. U skupini koja je primala mirikizumab u sklopu ispitivanja LUCENT-2 nije zabilježen nijedan slučaj hospitalizacije ni kirurškog zahvata zbog ulceroznog kolitisa.

Crohnova bolest

Djelotvornost i sigurnost mirikizumaba ocjenjivale su se u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom i aktivnim lijekom kontroliranom kliničkom ispitivanju bez ponovne randomizacije nakon indukcijske faze pod nazivom VIVID-1, provedenom u odraslih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivne Crohnove bolesti koji nisu dovoljno dobro odgovorili ili su izgubili odgovor na kortikosteroide, imunomodulatore (npr. azatioprin, 6-merkaptopurin) ili biološku terapiju (npr. antagonist TNFα ili antagonist integrinskih receptora) odnosno koji nisu podnosili takvu terapiju. Ovo je ispitivanje obuhvaćalo 12-tjedno razdoblje indukcijske terapije intravenskim infuzijama mirikizumaba, nakon kojega je uslijedilo 40-tjedno razdoblje terapije održavanja supkutanim injekcijama. Ispitivanje je uključivalo i skupinu bolesnika liječenu ustekinumabom kao usporednim lijekom u razdoblju indukcijske terapije i razdoblju terapije održavanja.

VIVID-1

U ispitivanju VIVID-1, djelotvornost se ocjenjivala u 1065 bolesnika randomiziranih u omjeru 6:3:2 za primanje: mirikizumaba u dozi od 900 mg intravenskom (i.v.) infuzijom u 0., 4. i 8. tjednu nakon čega je slijedila doza održavanja od 300 mg supkutanom (s.c.) injekcijom u 12. tjednu i zatim svaka 4 tjedna tijekom 40 tjedana; ustekinumaba u dozi od približno 6 mg/kg primijenjenoj intravenski u 0. tjednu, a zatim u dozi od 90 mg primijenjenoj supkutano svakih 8 tjedana počevši od 8. tjedna; ili placeba. Bolesnici početno randomizirani za primanje placeba koji su u 12. tjednu ostvarili klinički odgovor prema ishodima koje prijavljuju bolesnici (engl. Patient Reported Outcomes, PRO) (koji se definirao kao smanjenje učestalosti stolice i/ili boli u abdomenu za najmanje 30%, pri čemu nijedan rezultat nije lošiji od početnog) nastavili su primati placebo. Bolesnici početno randomizirani za

primanje placeba koji u 12. tjednu nisu ostvarili klinički odgovor prema PRO, primali su mirikizumab u dozi od 900 mg i.v. infuzijom u 12., 16. i 20. tjednu, a zatim dozu održavanja od 300 mg supkutano svaka 4 tjedna od 24. do 48. tjedna.

Aktivnost bolesti na početku ispitivanja procjenjivala se na temelju: (1) neponderirane dnevne prosječne učestalosti stolice [engl. stool frequency, SF], (2) neponderirane dnevne prosječne vrijednosti za bol u abdomenu (u rasponu od 0 do 3) te (3) jednostavnog endoskopskog rezultata za Crohnovu bolest (engl. Simple Endoscopic Score for Crohn’s disease, SES-CD) (u rasponu

od 0 do 56).

Umjerena do teška aktivna Crohnova bolest definirala se kao SF rezultat ≥ 4 i/ili rezultat za bol u abdomenu ≥ 2 i SES-CD rezultat ≥ 7 (prema centralnoj ocjeni) u bolesnika s bolešću ileokolona i izoliranom bolešću kolona, odnosno ≥ 4 u bolesnika s izoliranom bolešću ileuma. Na početku ispitivanja kod bolesnika je medijan SF rezultata iznosio 6, medijan rezultata za bol u abdomenu 2, a medijan SES-CD rezultata 12.

Srednja vrijednost dobi bolesnika iznosila je 36 godina (raspon: 18 do 76 godina); 45% bilo je ženskog spola; 72% identificirali su se kao bijelci, 25% kao Azijati, 2% kao crnci, a 1% kao pripadnici druge rasne skupine. Bolesnici su smjeli primjenjivati stabilne doze kortikosteroida, imunomodulatora (npr. 6-merkaptopurin, azatioprin ili metotreksat) i/ili aminosalicilata. Na početku ispitivanja 31% bolesnika primalo je oralne kortikosteroide, 27% imunomodulatore, a njih 44% aminosalicilate.

Na početku ispitivanja 49% bolesnika imalo je gubitak odgovora ili nedovoljno dobar odgovor ili nije podnosilo jedan ili više bioloških lijekova (prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekom);

37

46% bolesnika neuspješno je liječeno inhibitorima TNFα, a njih 11% neuspješno je liječeno vedolizumabom.

Dvije koprimarne mjere ishoda u ispitivanju VIVID-1 bile su: (1) klinički odgovor prema PRO u 12. tjednu i endoskopski odgovor u 52. tjednu u odnosu na placebo, te (2) klinički odgovor prema PRO u 12. tjednu i klinička remisija prema indeksu aktivnosti Crohnove bolesti (engl. Crohn’s

Disease Activity Index, CDAI) u 52. tjednu. Rezultati za koprimarne mjere ishoda i glavne sekundarne mjere ishoda u 52. tjednu u odnosu na placebo prikazani su u Tablici 4.

Rezultati za glavne sekundarne mjere ishoda u 12. tjednu u odnosu na placebo prikazane su u Tablici 5.

38

Kad se mirikizumab primjenjivao supkutano svaka 4 tjedna, nije opaženo njegovo nakupljanje u serumu tijekom vremena.

Izloženost

Ulcerozni kolitis

Srednja vrijednost (koeficijent varijacije [engl. coefficient of variation, CV] u %) Cmax i površine ispod krivulje (engl. area under the curve, AUC) nakon primjene indukcijskih doza (300 mg svaka 4 tjedna intravenskom infuzijom) u bolesnika s ulceroznim kolitisom iznosila je 99,7 µg/ml (22,7%) odnosno 538 µg*dan/ml (34,4%) . Srednja vrijednost (CV %) Cmax i AUC-a nakon primjene doza održavanja (200 mg svaka 4 tjedna supkutanom injekcijom) iznosila je 10,1 µg/ml (52,1%) odnosno

160 µg*dan/ml (57,6%).

Crohnova bolest

Srednja vrijednost (koeficijent varijacije u %) Cmax i površine ispod krivulje (AUC) nakon primjene indukcijskih doza (900 mg svaka 4 tjedna intravenskom infuzijom) u bolesnika s Crohnovom bolešću iznosila je 332 µg/ml (20,6%) odnosno 1820 µg*dan/ml (38,1%). Srednja vrijednost (CV %) Cmax i AUC-a nakon primjene doza održavanja (300 mg svaka 4 tjedna supkutanom injekcijom) iznosila je 13,6 µg/ml (48,1%) odnosno 220 µg*dan/ml (55,9%).

41

Apsorpcija

Kod supkutane primjene mirikizumaba za ulcerozni kolitis, medijan (raspon) Tmax iznosio je

5 (3,08 – 6,75) dana nakon primjene doze, a geometrijska srednja vrijednost (CV %) apsolutne bioraspoloživosti iznosila je 44% (34%).

Kod supkutane primjene mirikizumaba za Crohnovu bolest, medijan (raspon) za Tmax iznosio je 5 (3 – 6,83) dana nakon primjene doze, a geometrijska srednja vrijednost (CV %) apsolutne bioraspoloživosti iznosila je 36,3% (31%).

Mjesto injiciranja nije u značajnoj mjeri utjecalo na apsorpciju mirikizumaba.

Distribucija

Geometrijska srednja vrijednost ukupnog volumena distribucije iznosila je 4,83 l (21%) u bolesnika s ulceroznim kolitisom odnosno 4,40 l (14%) u bolesnika s Crohnovom bolešću.

Biotransformacija

Budući da je mirikizumab humanizirano IgG4 monoklonsko protutijelo, očekuje se da će se kataboličkim putevima razgraditi na male peptide i aminokiseline na isti način kao i endogeni IgG.

Eliminacija

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, geometrijska srednja vrijednost (CV %) klirensa lijeka iznosila je 0,0229 l/h (34%), a geometrijska srednja vrijednost poluvijeka približno 9,3 dana (40%) u bolesnika s ulceroznim kolitisom. Geometrijska srednja vrijednost (CV %) klirensa iznosila je

0,0202 l/h (38%), a geometrijska srednja vrijednost (CV%) poluvijeka također približno 9,3 dana (26%) u bolesnika s Crohnovom bolešću. Klirens ne ovisi o dozi.

Proporcionalnost doze

Mirikizumab je pokazao linearnu farmakokinetiku i porast izloženosti proporcionalan dozi u rasponu doza od 5 do 2400 mg kod primjene intravenskom infuzijom odnosno od 120 do 400 mg kod primjene supkutanom injekcijom u bolesnika s ulceroznim kolitisom ili Crohnovom bolešću ili zdravih dobrovoljaca.

Posebne populacije

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da dob, spol, tjelesna težina i rasa/etničko porijeklo nisu imali klinički važnog utjecaja na farmakokinetiku mirikizumaba (vidjeti i odlomak „Imunogenost“ u dijelu 4.8). Među 1362 ispitanika s ulceroznim kolitisom izložena mirikizumabu u ispitivanjima faze 2 i faze 3, 99 (7,3%) bolesnika imalo je 65 ili više godina, a njih 11 (0,8%) imalo je 75 ili više godina.

Oštećenje bubrežne ili jetrene funkcije

Nisu provedena posebna klinička farmakološka ispitivanja kojima bi se ocijenili učinci oštećenja bubrežne i jetrene funkcije na farmakokinetiku mirikizumaba.

U bolesnika s ulceroznim kolitisom, populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da klirens kreatinina (u rasponu od 36,2 do 291 ml/min) i ukupni bilirubin (u rasponu od 1,5 do 29 µmol/l) nisu utjecali na farmakokinetiku mirikizumaba.

U bolesnika s Crohnovom bolešću, populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da klirens kreatinina (u rasponu od 26,5 do 269 ml/min) i ukupni bilirubin (u rasponu od 1,5 do 36 µmol/l) nisu utjecali na farmakokinetiku mirikizumaba.

42

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza te reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Kancerogenost/mutagenost

Nisu provedena neklinička ispitivanja kojima bi se ocijenio kancerogeni ili mutageni potencijal mirikizumaba.

Poremećaj plodnosti

U spolno zrelih makaki majmuna koji su jedanput tjedno tijekom 26 tjedana primali mirikizumab u dozi od 100 mg/kg (doza najmanje 20 puta veća od doze održavanja u ljudi) nisu opaženi nikakvi učinci na težinu ni histopatologiju reproduktivnih organa.

histidin histidinklorid natrijev klorid manitol (E 421) polisorbat 80 (E 433) voda za injekcije

Nije primjenjivo.

2 godine.

Čuvati u hladnjaku (2 ºC – 8 ºC). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Omvoh se može čuvati izvan hladnjaka najviše 2 tjedna na temperaturi do 30 ºC. Ako ti uvjeti nisu ispunjeni, Omvoh se mora baciti.

Pakiranja za liječenje ulceroznog kolitisa

Omvoh 100 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

1 ml otopine u prozirnoj staklenoj štrcaljki (staklo tipa I).

Jednodozna štrcaljka s klipom od bromobutilne gume namijenjena za jednokratnu uporabu.

Veličine pakiranja:

· pakiranja od 2 napunjene štrcaljke

43

· višestruka pakiranja koja sadrže 6 (3 pakiranja od 2) napunjenih štrcaljki.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Omvoh 100 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

1 ml otopine u prozirnoj staklenoj štrcaljki (staklo tipa I).

Štrcaljka je uložena u jednodoznu brizgalicu s klipom od bromobutilne gume koja je namijenjena za jednokratnu uporabu.

Veličine pakiranja:

· pakiranja od 2 napunjene brizgalice

· višestruka pakiranja koja sadrže 4 (2 pakiranja od 2) napunjene brizgalice

· višestruka pakiranja koja sadrže 6 (3 pakiranja od 2) napunjenih brizgalica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Omvoh 200 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2 ml otopine u prozirnoj staklenoj štrcaljki (staklo tipa I).

Jednodozna štrcaljka s klipom od bromobutilne gume namijenjena za jednokratnu uporabu.

Veličine pakiranja:

· pakiranja od 1 napunjene štrcaljke

· višestruka pakiranja koja sadrže 3 (3 pakiranja od 1) napunjene štrcaljke.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Omvoh 200 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

2 ml otopine u prozirnoj staklenoj štrcaljki (staklo tipa I).

Štrcaljka je uložena u jednodoznu brizgalicu s klipom od bromobutilne gume koja je namijenjena za jednokratnu uporabu.

Veličine pakiranja:

· pakiranja od 1 napunjene brizgalice

· višestruka pakiranja koja sadrže 3 (3 pakiranja od 1) napunjene brizgalice.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Pakiranja za liječenje Crohnove bolesti:

Omvoh 100 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki i Omvoh 200 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Napunjene prozirne staklene štrcaljke (staklo tipa I) s 1 ml odnosno 2 ml otopine.

Svaki je uložak uložen u jednodoznu štrcaljku s klipom od bromobutilne gume, koja je namijenjena za jednokratnu uporabu.

Veličine pakiranja:

· pakiranja od 2 napunjene štrcaljke (1 napunjena štrcaljka od 100 mg i 1 napunjena štrcaljka od 200 mg)

· višestruka pakiranja koja sadrže 6 napunjenih štrcaljki (3 pakiranja od 1 napunjene štrcaljke od 100 mg i 1 napunjene štrcaljke od 200 mg).

44

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Omvoh 100 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici i 200 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Napunjene brizgalice s 1 ml i 2 ml otopine u prozirnoj staklenoj štrcaljki (staklo tipa I). Svaka je štrcaljka uložena u jednodoznu brizgalicu s klipom od bromobutilne gume, koja je namijenjena za jednokratnu uporabu.

Veličine pakiranja:

· pakiranja od 2 napunjene brizgalice (1 napunjena brizgalica od 100 mg i 1 napunjena brizgalica od 200 mg)

· višestruka pakiranja koja sadrže 6 napunjenih brizgalica (3 pakiranja od 1 napunjene brizgalice od 100 mg i 1 napunjene brizgalice od 200 mg).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Samo za jednokratnu uporabu. Omvoh se ne smije upotrijebiti ako sadrži vidljive čestice ili ako je otopina mutna i/ili izrazito smeđe boje.

Omvoh se ne smije upotrijebiti ako je bio zamrznut.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Omvoh sadrži djelatnu tvar mirikizumab, koji je monoklonsko protutijelo. Monoklonska su protutijela proteini koji prepoznaju i specifično se vezuju za određene ciljne proteine u tijelu. Omvoh djeluje tako da se vezuje za protein u tijelu koji se zove IL-23 (interleukin 23) i koji sudjeluje u razvoju upale te blokira njegovo djelovanje. Blokiranjem djelovanja IL-23 Omvoh smanjuje upalu i druge simptome povezane s Crohnovom bolešću.

Crohnova bolest

Crohnova bolest kronična je upalna bolest probavnog sustava. Ako imate aktivnu Crohnovu bolest, najprije ćete dobiti druge lijekove. Ako ne odgovorite dovoljno dobro na te lijekove ili ako ih ne podnosite, možda ćete dobiti Omvoh za ublažavanje znakova i simptoma Crohnove bolesti, kao što su proljev, bol u trbuhu, umor i neodgodiva potreba za pražnjenjem crijeva.

Nemojte primjenjivati Omvoh

- ako ste alergični na mirikizumab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). Ako mislite da biste mogli biti alergični, obratite se svom liječniku za savjet prije nego što primite Omvoh.

- ako imate važne aktivne infekcije (aktivnu tuberkulozu).

Upozorenja i mjere opreza

· Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego primite ovaj lijek.

· Liječnik će provjeriti Vaše stanje prije početka liječenja.

· Svakako obavijestite liječnika o svim bolestima koje imate prije početka liječenja.

Infekcije

· Omvoh može potencijalno uzrokovati ozbiljne infekcije. Ako imate aktivnu infekciju, ne smijete započeti liječenje lijekom Omvoh dok se ona ne povuče.

· Nakon početka liječenja odmah obavijestite liječnika ako primijetite bilo kakve simptome infekcije, kao što su:

o vrućica o nedostatak zraka

o zimica

o bolovi u mišićima

o kašalj

o curenje iz nosa o grlobolja

o bol pri mokrenju

· Recite liječniku i ako ste nedavno bili u kontaktu s osobom koja bi mogla imati tuberkulozu.

· Liječnik će Vas pregledati, a možda će i napraviti test na tuberkulozu prije početka liječenja lijekom Omvoh.

· Ako liječnik bude smatrao da ste izloženi riziku od aktivne tuberkuloze, možda ćete dobiti lijekove za njezino liječenje.

Cijepljenje

Liječnik će provjeriti trebate li primiti kakva cjepiva prije početka liječenja. Recite liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri ako ste nedavno primili ili trebate primiti neko cjepivo. Određene vrste cjepiva (živa cjepiva) ne smiju se primjenjivati tijekom liječenja lijekom Omvoh.

Alergijske reakcije

· Omvoh može uzrokovati ozbiljne alergijske reakcije.

· Prestanite primjenjivati Omvoh i odmah potražite hitnu liječničku pomoć ako primijetite bilo koji od sljedećih simptoma ozbiljne alergijske reakcije:

o osip o nizak krvni tlak

o nesvjesticu o oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla, otežano disanje

o omaglicu o osjećaj stezanja u grlu ili prsnom košu

Krvne pretrage kojima se ocjenjuje rad jetre

Liječnik će prije i tijekom liječenja lijekom Omvoh provoditi krvne pretrage kako bi provjerio radi li Vam jetra normalno. Ako nalazi krvnih pretraga pokažu odstupanja, liječnik bi Vam mogao privremeno prekinuti liječenje lijekom Omvoh i provesti dodatne jetrene pretrage kako bi utvrdio uzrok tih odstupanja.

Djeca i adolescenti

Omvoh se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina jer se nije ispitivao u toj dobnoj skupini.

Drugi lijekovi i Omvoh

Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru

- ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

- ako ste nedavno primili ili trebate primiti neko cjepivo. Određene vrste cjepiva (živa cjepiva) ne smiju se primjenjivati tijekom liječenja lijekom Omvoh.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego primijenite ovaj lijek. Poželjno je izbjegavati primjenu lijeka Omvoh tijekom trudnoće. Nisu poznati učinci lijeka Omvoh u trudnica. Ako ste žena koja može zatrudnjeti, preporučuje se da izbjegavate trudnoću, stoga morate koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Omvoh i još najmanje 10 tjedana nakon posljednje doze tog lijeka.

Ako dojite ili planirate dojiti, obratite se svom liječniku prije nego primijenite ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nije vjerojatno da će Omvoh utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Omvoh sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Omvoh sadrži polisorbat

Ovaj lijek sadrži 0,3 mg/ml polisorbata 80 po brizgalici, što odgovara količini od 0,9 mg za dozu održavanja kod liječenja Crohnove bolesti. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije. Obavijestite liječnika ako imate bilo kakve poznate alergije.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili medicinska sestra. Provjerite s liječnikom, medicinskom sestrom ili ljekarnikom ako niste sigurni kako primijeniti ovaj lijek.

Koliko lijeka Omvoh treba primjenjivati i koliko dugo

Vaš će liječnik odlučiti koliko lijeka Omvoh Vam je potrebno i koliko ga dugo trebate primjenjivati. Omvoh je namijenjen za dugoročno liječenje. Vaš liječnik ili medicinska sestra redovito će kontrolirati Vaše stanje kako bi provjerili ostvaruje li liječenje željeni učinak.

Crohnova bolest

· Početak liječenja: Prva doza lijeka Omvoh iznosi 900 mg (3 bočice od 300 mg), a primijenit će Vam je liječnik intravenskom infuzijom (ukapavanjem u venu na ruci) tijekom najmanje

90 minuta. Četiri tjedna nakon prve doze primit ćete još jednu dozu lijeka Omvoh od 900 mg, a istu dozu dobit ćete i 4 tjedna nakon toga.

· Terapija održavanja: Četiri tjedna nakon posljednje intravenske infuzije primit ćete dozu održavanja lijeka Omvoh od 300 mg, koja se primjenjuje injekcijom pod kožu (supkutanom injekcijom) i koju ćete nakon toga primati svaka 4 tjedna. Doza održavanja od 300 mg primjenjivat će se u dvije injekcije: jednoj koja sadrži 100 mg (1 ml) lijeka Omvoh i jednoj koja sadrži 200 mg (2 ml) lijeka Omvoh. Injekcije se mogu primijeniti bilo kojim redoslijedom.

Liječnik ili medicinska sestra reći će Vam kada trebate prijeći na supkutane injekcije. Tijekom terapije održavanja Vi i Vaš liječnik ili medicinska sestra trebate odlučiti možete li sami primjenjivati Omvoh nakon što prođete obuku o tehnici primjene supkutanih injekcija. Važno je da ne pokušavate sami injicirati lijek dok Vas liječnik ili medicinska sestra ne nauče kako se to radi. Liječnik ili medicinska sestra osigurat će Vam potrebnu obuku.

Injekciju lijeka Omvoh može Vam dati i njegovatelj nakon što prođe propisnu obuku. Koristite podsjetnike poput napomena u kalendaru ili dnevniku da biste se lakše sjetili kada trebate primijeniti sljedeću dozu i tako izbjegli propuštanje ili ponavljanje doza.

Ako primijenite više lijeka Omvoh nego što ste trebali

Ako ste primijenili više lijeka Omvoh nego što ste trebali ili ako ste dozu primijenili prije nego što ste trebali, obavijestite o tome svog liječnika.

Ako ste zaboravili primijeniti Omvoh

Ako ste zaboravili injicirati dozu lijeka Omvoh, primijenite je što je prije moguće. Nakon toga nastavite primjenjivati lijek svaka 4 tjedna.

Ako prestanete primati Omvoh

Ne smijete prestati primjenjivati Omvoh bez prethodnog razgovora sa svojim liječnikom. Ako prekinete liječenje, simptomi Vaše bolesti mogu se vratiti.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

- reakcije na mjestu injekcije (npr. crvena koža, bol)

Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

- infekcije gornjih dišnih putova (infekcije nosa i grla) - bol u zglobovima

- glavobolja - osip

Manje česte (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba): - herpes zoster

- alergijska reakcija na infuziju (npr. svrbež, koprivnjača) - povišene vrijednosti jetrenih enzima u krvi.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Nemojte stavljati brizgalice u mikrovalnu pećnicu ili pod mlaz vruće vode niti ih izlagati izravnoj sunčevoj svjetlosti.

Nemojte tresti napunjenu brizgalicu.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Omvoh se može čuvati izvan hladnjaka tijekom 2 tjedna na temperaturi do 30 ºC. Ako ti uvjeti nisu ispunjeni, Omvoh se mora baciti.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite da je napunjena brizgalica oštećena ili ako vidite da je lijek mutan, da je izrazito smeđe boje ili da sadrži čestice.

Ovaj lijek namijenjen je samo za jednokratnu uporabu.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode. Pitajte svog liječnika, medicinsku sestru ili ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Omvoh sadrži

- Djelatna tvar je mirikizumab.

Jedna napunjena brizgalica sadrži 100 mg mirikizumaba u 1 ml otopine, a druga napunjena brizgalica sadrži 200 mg mirikizumaba u 2 ml otopine.

- Drugi sastojci su histidin, histidinklorid, natrijev klorid, manitol (E 421), polisorbat 80 (E 433) i voda za injekcije.

Kako Omvoh izgleda i sadržaj pakiranja

Omvoh je otopina u prozirnom staklenom ulošku koji je umetnut u brizgalicu za jednokratnu uporabu. Boja otopine može se kretati u rasponu od bezbojne do žućkaste.

Omvoh je dostupan u pakiranjima koja sadrže 2 napunjene brizgalice i u višestrukim pakiranjima koja se sastoje od 3 kutije, od kojih svaka sadrži 2 napunjene brizgalice.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83 3528 BJ Utrecht Nizozemska

Proizvođač

Lilly France S.A.S. Rue du Colonel Lilly 67640 Fegersheim Francuska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

Bъlgariя

TP "Eli Lili Nederland" B.V. - Bъlgariя tel. + 359 2 491 41 40

Česká republika ELI LILLY ČR, s.r.o.

Tel: + 420 234 664 111

Danmark

Eli Lilly Danmark A/S Tlf.: +45 45 26 60 00

Deutschland

Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222

Lietuva

Eli Lilly Lietuva

Tel. +370 (5) 2649600

Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A./N.V. Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

Magyarország Lilly Hungária Kft.

Tel: + 36 1 328 5100

Malta

Charles de Giorgio Ltd. Tel: + 356 25600 500

Nederland

Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31-(0) 30 60 25 800

Eesti

Eli Lilly Nederland B.V. Tel: +372 6 817 280

Ελλάδα

ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε. Τηλ: +30 210 629 4600

España Lilly S.A.

Tel: + 34-91 663 50 00

France Lilly France

Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34

Hrvatska

Eli Lilly Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 2350 999

Ireland

Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377

Ísland Icepharma hf.

Sími + 354 540 8000

Italia

Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: + 39- 055 42571

Κύπρος Phadisco Ltd

Τηλ: +357 22 715000

Latvija

Eli Lilly (Suisse) S.A. Pārstāvniecība Latvijā Tel: +371 67364000

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Norge

Eli Lilly Norge A.S. Tlf: + 47 22 88 18 00

Österreich

Eli Lilly Ges.m.b.H. Tel: + 43-(0) 1 711 780

Polska

Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 440 33 00

Portugal

Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600

România

Eli Lilly România S.R.L. Tel: + 40 21 4023000

Slovenija

Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o. Tel: +386 (0)1 580 00 10

Slovenská republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o. Tel: + 421 220 663 111

Suomi/Finland

Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250

Sverige

Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove https://www.ema.europa.eu.

Upute za uporabu

Omvoh 100 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici Omvoh 200 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

mirikizumab

2 napunjene brizgalice: 1 brizgalica od 100 mg i 1 brizgalica od 200 mg

Prije primjene lijeka Omvoh pročitajte ovaj tekst. Pridržavajte se svih uputa korak po korak.

· Za primjenu pune doze za liječenje Crohnove bolesti potrebne su 2 injekcije lijeka Omvoh: jedna brizgalica od 100 mg i jedna brizgalica od 200 mg.

· Drugu brizgalicu lijeka Omvoh upotrijebite odmah nakon prve.

Imajte na umu i sljedeće:

· Zdravstveni radnik treba Vam pokazati kako pripremiti i injicirati Omvoh uz pomoć brizgalice. Nemojte injicirati Omvoh sebi ni drugima dok Vam zdravstveni radnik ne pokaže kako se to radi.

· Brizgalica lijeka Omvoh namijenjena je samo za jednokratnu uporabu. Nemojte dijeliti brizgalicu s drugima niti je ponovno koristiti. Moglo bi doći do prijenosa infekcije.

· Zdravstveni radnik može Vam pomoći da odlučite u koji ćete dio tijela injicirati dozu. Kako biste lakše odabrali mjesto koje Vam najbolje odgovara, možete pročitati i dio ovih uputa pod nazivom „Odaberite mjesto za injiciranje“.

· Ako imate poteškoća s vidom ili sluhom, nemojte koristiti brizgalicu lijeka Omvoh bez pomoći njegovatelja.

· Sačuvajte ove Upute za uporabu i pročitajte ih prema potrebi.

Prije nego što upotrijebite brizgalice lijeka Omvoh, pročitajte cjelovite upute za uporabu korak po korak i pažljivo ih slijedite.

2 brizgalice = puna doza od 300 mg

Nakon što primijenite prvu injekciju, odaberite novo mjesto za injiciranje koje je najmanje 5 centimetara udaljeno od prethodnog i očistite ga.

Koristeći drugu brizgalicu ponovite 1. – 3. korak neposredno nakon primjene prve injekcije. Morate primijeniti 2 brizgalice da biste primili punu dozu od 300 mg.

Dijelovi brizgalice lijeka Omvoh

Primijenite obje brizgalice bilo kojim redoslijedom da biste primili punu dozu od 300 mg. Brizgalica od 200 mg veća je nego brizgalica od 100 mg.

Gornji dio

Plavi gumb za injiciranje

Prsten za zaključavanje

Simboli za zaključavanje/ otključavanje

Lijek Igla

Prozirna baza

Sivi zatvarač baze

VAŽNO:

Donji dio

100 mg + 200 mg = 1 puna doza

• Za primjenu pune doze za liječenje Crohnove bolesti potrebne su 2 injekcije lijeka: jedna brizgalica od 100 mg i jedna brizgalica od 200 mg.

• Drugu brizgalicu upotrijebite odmah nakon prve.

Priprema za injiciranje lijeka Omvoh

Izvadite brizgalice iz hladnjaka

Pripremite potreban pribor

Pregledajte brizgalice i lijek

Izvadite 2 brizgalice lijeka Omvoh iz hladnjaka. Nemojte skinuti sivi zatvarač baze dok ne budete spremni injicirati lijek.

Ostavite brizgalice na sobnoj temperaturi 45 minuta prije injiciranja.

Nemojte stavljati brizgalice u mikrovalnu pećnicu ili pod mlaz vruće vode niti ih izlagati izravnoj sunčevoj svjetlosti. Nemojte upotrijebiti brizgalice ako je lijek zamrznut. Nemojte tresti brizgalice.

Pribor:

• 2 tupfera natopljena alkoholom

• 2 komada pamučne vate ili gaze

• 1 spremnik za odlaganje oštrih predmeta (pogledajte dio „Zbrinjavanje brizgalice lijeka Omvoh“)

Provjerite imate li pravi lijek. Lijek u brizgalici mora biti bistar. Njegova se boja može kretati od bezbojne do

Rok valjanosti

žućkaste.

Nemojte upotrijebiti brizgalicu, već je zbrinite u skladu s uputama koje ste dobili od zdravstvenog radnika:

• ako izgleda oštećeno

• ako je lijek mutan, ako je promijenio boju ili ako sadrži čestice

• ako je istekao rok valjanosti naveden na naljepnici

• ako je lijek zamrznut

Pripremite se za injiciranje

Odaberite mjesto za injiciranje

Druga osoba ili Vi sami možete injicirati lijek u ova područja.

Druga osoba treba Vam injicirati lijek u ovo područje.

Prije nego što injicirate Omvoh, operite ruke sapunom i vodom.

Vaš zdravstveni radnik može Vam pomoći da odaberete mjesto za injiciranje koje Vam najbolje odgovara.

· Druga osoba ili Vi sami možete injicirati lijek u trbuh (abdomen). Nemojte injicirati lijek unutar 5 centimetara oko pupka.

· Druga osoba ili Vi sami možete injicirati lijek u prednji dio bedra, i to najmanje 5 centimetara iznad koljena i

5 centimetara ispod prepona.

· Druga osoba može Vam injicirati lijek u stražnji dio nadlaktice.

· Nemojte injicirati lijek svaki put u isto mjesto. Primjerice, ako ste prvu injekciju primijenili u abdomen, drugu injekciju (potrebnu za primjenu pune doze) možete primijeniti u drugi dio abdomena.

· Nemojte injicirati lijek u područja na kojima je koža osjetljiva na dodir, prekrivena modricama, crvena ili

tvrda.

Očistite mjesto za injiciranje tupferom natopljenim alkoholom. Pričekajte da se mjesto za injiciranje osuši

prije primjene lijeka.

Injiciranje lijeka Omvoh

1. Skinite zatvarač s brizgalice

Provjerite je li brizgalica zaključana.

Nemojte skinuti sivi zatvarač baze dok ne budete spremni injicirati lijek.

• Odvijte i skinite sivi zatvarač baze i bacite ga u kućni otpad.

• Nemojte vraćati sivi zatvarač na bazu Igla – mogli biste oštetiti iglu.

• Nemojte dodirivati iglu.

Sivi zatvarač baze

2. Namjestite i otključajte

• Položite i držite prozirnu bazu ravno i

čvrsto priljubljenom uz kožu.

Držite bazu položenom na kožu i

otključajte brizgalicu okretanjem

prstena za zaključavanje.

3. Pritisnite i držite do 15 sekundi

• Pritisnite plavi gumb za injiciranje i držite ga pritisnutim. Čut ćete glasan klik (koji označava početak injekcije).

• Nastavite držati prozirnu bazu čvrsto priljubljenom uz kožu. Približno 15 sekundi nakon prvoga začut ćete drugi glasan klik (koji označava završetak injekcije).

• Znat ćete da je injekcija završena kada vidite sivi klip.

• Dignite brizgalicu s kože.

• Ako primijetite krv na mjestu injiciranja, pritisnite mjesto injiciranja pamučnom vatom ili gazom.

Prozirna baza

15 sekundi

Sivi klip

• Nemojte trljati mjesto injiciranja.

Za primjenu pune doze potrebne su 2 injekcije lijeka. Drugu brizgalicu upotrijebite odmah nakon prve.

Zbrinjavanje brizgalice lijeka Omvoh

Bacite upotrijebljene brizgalice

• Odmah nakon uporabe odložite upotrijebljenu brizgalicu u spremnik za odlaganje oštrih predmeta. Nemojte baciti brizgalicu izravno u kućni otpad.

• Ako nemate spremnik za odlaganje oštrih predmeta, možete upotrijebiti kućanski spremnik:

– koji je načinjen od tvrde plastike,

– koji se može čvrsto zatvoriti neprobojnim poklopcem, tako da se oštri predmeti ne mogu prosuti, – koji stoji uspravno i stabilan je tijekom uporabe,

– koji je nepropustan,

– koji je propisno označen naljepnicom koja upozorava da sadrži opasan otpad.

• Kad spremnik za odlaganje oštrih predmeta bude gotovo pun, morat ćete slijediti lokalne smjernice za njegovo pravilno zbrinjavanje. Možda postoje lokalni zakoni koji propisuju način zbrinjavanja igala i brizgalica.

• Pun spremnik za odlaganje oštrih predmeta ne smije se reciklirati.

• Za više informacija o tome kako pravilno zbrinuti spremnik pitajte svog zdravstvenog radnika o mogućnostima koje su dostupne na Vašem području.

Česta pitanja

P. Što ako ostavim brizgalice da se griju dulje od 45 minuta prije injiciranja? O. Brizgalica se može čuvati na sobnoj temperaturi do 30 °C najviše 2 tjedna.

P. Što ako vidim mjehuriće zraka u brizgalici?

O. Normalno je da se u brizgalici nalaze mjehurići zraka. Oni Vam neće naškoditi niti će utjecati na dozu.

P. Što ako se na vrhu igle nalazi kapljica tekućine nakon što skinem sivi zatvarač baze?

O. U redu je ako vidite kapljicu tekućine na vrhu igle. To Vam neće naškoditi niti će utjecati na dozu.

P. Što ako otključam brizgalicu i pritisnem plavi gumb za injiciranje prije nego što skinem sivi zatvarač baze?

O. Nemojte skinuti sivi zatvarač baze. Nemojte upotrijebiti brizgalicu. Zatražite od liječnika ili ljekarnika novu.

P. Moram li plavi gumb za injiciranje držati pritisnutim sve do završetka injekcije?

O. Ne morate držati plavi gumb za injiciranje pritisnutim, ali možda će Vam tako biti lakše držati brizgalicu nepomičnom i čvrsto priljubljenom uz kožu.

P. Što ako se igla nije uvukla nakon injekcije?

O. Nemojte dodirivati iglu niti vraćati sivi zatvarač na bazu. Brizgalicu odložite na sigurno mjesto kako biste izbjegli slučajan ubod iglom i obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

P. Što ako mi se nakon injekcije na koži pojavi kapljica tekućine ili krvi?

O. To je normalno. Pritisnite mjesto injiciranja pamučnom vatom ili gazom. Nemojte trljati mjesto injiciranja.

P. Što ako čujem više od 2 klika tijekom injekcije – 2 glasna klika i jedan tiši. Je li injicirana cijela doza?

O. Neki bolesnici mogu čuti tiši klik neposredno prije drugog glasnog klika. Tako brizgalica normalno funkcionira. Nemojte odvajati brizgalicu od kože dok ne čujete drugi glasni klik.

P. Kako ću znati je li injekcija završena?

O. Nakon što pritisnete plavi gumb za injiciranje, čut ćete 2 glasna klika. Drugi glasni klik znak je da je injekcija završena. Vidjet ćete i sivi klip na vrhu prozirne baze.

Za više informacija o ovom lijeku pročitajte cjelovitu uputu o lijeku Omvoh koja se nalazi u ovoj kutiji.

Zadnji put revidirano u