Odefsey*

4. KLINIČKI PODACI

Odefsey je indiciran za liječenje odraslih osoba i adolescenata (u dobi od 12 godina i starijih, s tjelesnom težinom od najmanje 35 kg) zaraženih virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) bez poznatih mutacija povezanih s rezistencijom na skupinu inhibitora nenukleozidne reverzne transkriptaze (NNRTI), tenofovir ili emtricitabin i s virusnim opterećenjem ≤ 100 000 HIV-1 RNA kopija/ml (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).

Terapiju treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju infekcije HIV-om.

Doziranje

Jedna tableta uzima se jedanput na dan s hranom (vidi dio 5.2).

Ako bolesnik propusti uzeti dozu lijeka Odefsey, a prošlo je manje od 12 sati od propuštene doze, bolesnik mora što prije uzeti lijek Odefsey s hranom i potom ga nastaviti uzimati prema uobičajenom rasporedu. Ako je od propuštene doze prošlo više od 12 sati, bolesnik ne treba uzeti propuštenu dozu nego jednostavno nastaviti uzimati doze prema uobičajenom rasporedu.

Ako bolesnik povrati unutar 4 sata od uzimanja lijeka Odefsey, mora uzeti drugu tabletu s hranom. Ako bolesnik povraća nakon što je prošlo 4 sata od uzimanja lijeka Odefsey, ne mora uzeti još jednu dozu lijeka Odefsey prije sljedeće doze prema redovitom raspredu.

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze lijeka Odefsey u starih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze lijeka Odefsey u odraslih ili adolescenata (u dobi od najmanje

12 godina i s tjelesnom težinom od najmanje 35 kg) s procijenjenim klirensom kreatinina (CrCl)

≥ 30 ml/min. Potrebno je prekinuti liječenje lijekom Odefsey u bolesnika u kojih procijenjeni CrCl tijekom liječenja opada na vrijednosti ispod 30 ml/min (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Nije potrebna prilagodba doze lijeka Odefsey u odraslih sa završnim stadijem bolesti bubrega (procijenjeni CrCl < 15 ml/min) na kroničnoj hemodijalizi. Međutim, iako Odefsey općenito treba izbjegavati u ovih bolesnika, može ga se primijeniti s oprezom ako se smatra da su moguće koristi veće od mogućih rizika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Na dane hemodijalize, Odefsey treba primijeniti nakon završetka postupka hemodijalize.

Primjenu lijeka Odefsey potrebno je izbjegavati u bolesnika s procijenjenim CrCl ≥ 15 ml/min i < 30 ml/min, ili < 15 ml/min koji nisu na kroničnoj hemodijalizi, jer sigurnost primjene lijeka Descovy u ovih populacija nije ustanovljena.

Nema dostupnih podataka na temelju kojih bi se mogla preporučiti doza u djece mlađe od 18 godina sa završnim stadijem bolesti bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze lijeka Odefsey u bolesnika s blagim (Child Pugh, stadij A) ili umjerenim (Child Pugh stadij B) oštećenjem funkcije jetre. Odefsey se treba oprezno koristiti u pacijenata s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Odefsey nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh stadij C) te se stoga primjena lijeka Odefsey ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Odefsey u djece mlađe od 12 godina ili težine < 35 kg nisu još ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Peroralna primjena.

Odefsey se mora uzimati peroralno, jedanput na dan, s hranom (vidjeti dio 5.2). Filmom obloženu tabletu ne preporučuje se žvakati, drobiti ili lomiti zbog gorkog okusa.

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Odefsey se ne smije primjenjivati istodobno s lijekovima koji mogu dovesti do značajnog smanjenja koncentracije rilpivirina u plazmi (zbog indukcije enzima citokroma P450 [CYP]3A ili povećanja želučane pH-vrijednosti), što može rezultirati gubitkom terapijskog učinka lijeka Odefsey (vidjeti dio 4.5), uključujući:

· karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin

· rifabutin, rifampicin, rifapentin

· omeprazol, esomeprazol, dekslanzoprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol

· deksametazon (oralne i parenteralne doze), osim kao liječenje jednokratnom dozom

· gospinu travu (Hypericum perforatum).

Virološki neuspjeh i razvoj rezistencije

Nema dovoljno podataka da se opravda uporaba u pacijenata s prethodnim NNRTI neuspjehom. Liječenje lijekom Odefsey treba se voditi na temelju ispitivanja rezistencije i/ili podataka o rezistenciji iz povijesti bolesti (vidjeti dio 5.1).

U objedinjenoj analizi djelotvornosti iz dva klinička ispitivanja faze 3 u odraslih bolesnika (C209 [ECHO] i C215 [THRIVE]) tijekom 96 tjedana, bolesnici liječeni s emtricitabinom/ tenofovirdizoproksilfumaratom + rilpivirinom s početnim virusnim opterećenjem

> 100 000 HIV-1 RNA kopija/ml imali su veći rizik od virološkog neuspjeha (17,6% kod rilpivirina nasuprot 7,6% kod efavirenza) u usporedbi s bolesnicima s početnim virusnim opterećenjem

≤ 100 000 HIV-1 RNA kopija/ml (5,9% kod rilpivirina nasuprot 2,4% kod efavirenza). Stopa virološkog neuspjeha u bolesnika liječenih s emtricitabinom/tenofovirdizoproksil

fumaratom + rilpivirinom u 48. i 96. tjednu iznosila je 9,5% odnosno 11,5%, te 4,2% i 5,1% u skupini koja prima emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat + efavirenz. Razlika u stopi novih viroloških neuspjeha iz analize perioda od 48. tjedna do 96. tjedna između skupina koje primaju rilpivirin i efavirenz nije bila statički značajna. Bolesnici s početnim virusnim opterećenjem

> 100 000 HIV-1 RNA kopija/ml koji su iskusili virološki neuspjeh, imali su višu stopu novonastale rezistencije na NNRTI skupinu tijekom liječenja. Više bolesnika s virološkim neuspjehom u liječenju rilpivirinom nego onih s virološkim neuspjehom u liječenju efavirenzom, razvilo je rezistenciju povezanu s lamivudinom/emtricitabinom (vidjeti dio 5.1).

Nalazi u adolescenata (12 do manje od 18 godina starosti) u Ispitivanju C213 općenito su bili u skladu s ovim podacima (za detalje vidjeti dio 5.1).

Samo adolescenti za koje se smatra da će vjerojatno dobro prihvatiti antiretrovirusnu terapiju trebaju biti liječeni rilpivirinom jer prihvaćanje koje nije optimalno može dovesti do razvoja rezistencije i gubitka opcija za buduće liječenje.

Kardiovaskularni sustav

Pri supraterapijskim dozama (75 mg jedanput na dan i 300 mg jedanput na dan), rilpivirin je povezan s prolongacijom QTc intervala na elektrokardiogramu (EKG) (vidjeti dijelove 4.5 i 4.9). Rilpivirin pri preporučenoj dozi od 25 mg jedanput na dan nije povezan s klinički relevantnim učinkom na QTc. Odefsey se treba oprezno koristiti kada se primjenjuje istodobno s lijekovima koji nose poznati rizik od torsade de pointes.

Bolesnici s istodobnom infekcijom HIV-om i virusom hepatitisa B ili C

Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C liječeni antiretrovirusnom terapijom izloženi su povećanom riziku od teških i potencijalno smrtonosnih jetrenih nuspojava.

Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Odefsey u bolesnika istodobno zaraženih virusom HIV-1 i virusom hepatitisa C (HCV) nisu ustanovljene.

Tenofoviralafenamid djeluje protiv virusa hepatitisa B (HBV). Prekid terapije lijekom Odefsey u bolesnika istodobno zaraženih HIV-om i HBV-om može biti povezan s teškim akutnim egzacerbacijama hepatitisa. Bolesnike istodobno zaražene HIV-om i HBV-om koji prekinu liječenje lijekom Odefsey mora se pažljivo pratiti uz kliničku i laboratorijsku kontrolu tijekom najmanje nekoliko mjeseci nakon prekida liječenja.

Bolest jetre

Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Odefsey u bolesnika s podležećim značajnim bolestima jetre nisu ustanovljene.

Bolesnici s otprije postojećim poremećajem funkcije jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost abnormalnosti funkcije jetre tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije (CART, engl. combination antiretroviral therapy), pa ih treba nadzirati u skladu sa standardnom praksom. Ako u tih bolesnika nastupe znakovi pogoršanja bolesti jetre, mora se razmisliti o privremenom ili trajnom prekidu liječenja.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za porast tjelesne težine nema čvrstog dokaza povezanosti s bilo kojim posebnim liječenjem. Za praćenje lipida i glukoze u krvi preporučuju se utvrđene smjernice za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je klinički prikladno liječiti.

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero

Analozi nukleoz(t)ida mogu utjecati na mitohondrijsku funkciju do različitog stupnja, što je najizrazitije kod stavudina, didanozina i zidovudina. Postoje izvješća o poremećenoj funkciji mitohondrija kod HIV-negativne dojenčadi koja je bila in utero i/ili postnatalno izložena analozima nukleozida; ona su se pretežno odnosila na liječenje s režimima koji su sadržavali zidovudin. Glavne prijavljene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti su događaji često bili prolazni. Rijetko su prijavljeni neurološki poremećaji koji nastupaju kasnije (hipertonija, konvulzije, abnormalno ponašanje). Trenutačno nije poznato jesu li takvi neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Ovo treba uzeti u obzir kod svakog djeteta in utero izloženog analozima nukleoz(t)ida, kod kojih su jako poremećeni klinički nalazi zbog nepoznatog uzroka, što se posebno odnosi na neurološke nalaze. Ti nalazi ne utječu na trenutačno važeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije u trudnica u cilju sprečavanja vertikalnog prijenosa HIV-a.

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja CART-a može doći do upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene, koja može uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su reakcije tipično zapažene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci po uvođenju CART-a. Relevantni primjeri obuhvaćaju citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili žarišne mikobakterijske infekcije te upalu pluća uzrokovanu s Pneumocystis jirovecii. Svaki upalni simptom treba procijeniti i, kada je to potrebno, uvesti liječenje.

Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) također su prijavljeni u stanju imunološke reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti događaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja.

Oportunističke infekcije

U bolesnika koji primaju lijek Odefsey mogu se i dalje razvijati oportunističke infekcije i druge komplikacije infekcije HIV-om, pa bi stoga morali ostati pod strogim kliničkim nadzorom liječnika koji imaju iskustva u liječenju bolesnika s bolestima povezanim s HIV-om.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorska (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), prijavljeni su slučajevi osteonekroze osobito u bolesnika s uznapredovalom HIV-bolešću i/ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Bolesnike treba uputiti da se obrate liječniku ako osjete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili poteškoće pri kretanju.

Nefrotoksičnost

Nakon stavljanja u promet lijekova koji sadrže tenofoviralafenamid prijavljeni su slučajevi oštećenja funkcije bubrega, uključujući akutno zatajenje bubrega i proksimalnu bubrežnu tubulopatiju. Mogući rizik od nefrotoksičnosti kao posljedice kronične izloženosti niskim razinama tenofovira zbog doziranja tenofoviralafenamida ne može se isključiti (vidjeti dio 5.3).

U svih se bolesnika preporučuje procjena bubrežne funkcije prije ili na početku terapije lijekom Odefsey te njezino praćenje tijekom terapije, prema kliničkoj potrebi. U bolesnika u kojih dođe do klinički značajnog smanjenja bubrežne funkcije ili se pojave znakovi proksimalne bubrežne tubulopatije potrebno je razmotriti prekid primjene lijeka Odefsey.

Bolesnici sa završnim stadijem bolesti bubrega na kroničnoj hemodijalizi

Iako Odefsey općenito treba izbjegavati u odraslih sa završnim stadijem bolesti bubrega (procijenjeni CrCl < 15 ml/min) na kroničnoj hemodijalizi, može ga se primijeniti s oprezom ako se smatra da su moguće koristi veće od mogućih rizika (vidjeti dio 4.2). U ispitivanju fiksne kombinacije emtricitabina i tenofoviralafenamida s elvitegravirom i kobicistatom u jednoj tableti (E/C/F/TAF) u odraslih zaraženih virusom HIV-1 sa završnim stadijem bolesti bubrega (procijenjeni CrCl < 15 ml/min) na kroničnoj hemodijalizi, djelotvornost je bila održana tijekom 48 tjedana, ali izloženost emtricitabinu bila je značajno veća nego u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Iako nije bilo utvrđenih novih sigurnosnih pitanja, ostaje neizvjesno koje su posljedice povećane izloženosti emtricitabinu (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).

Trudnoća

Manje izloženosti rilpivirinu opažene su kada je rilpivirin 25 mg uziman jedanput na dan tijekom trudnoće. U ispitivanjima faze 3 (C209 i C215), manja izloženost rilpivirinu slična onoj opaženoj tijekom trudnoće, povezana je s povećanim rizikom od virološkog neuspjeha pa je stoga potrebno pažljivo pratiti virusno opterećenje (vidjeti dijelove 4.6, 5.1 i 5.2). Kao alternativa, može se razmotriti prijelaz na neki drugi antiretrovirusni režim.

Istodobna primjena drugih lijekova

Neki lijekovi ne smiju se primjenjivati istodobno s lijekom Odefsey (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Odefsey se ne smije primjenjivati istodobno s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 4.5).

Odefsey se ne smije primijeniti istodobno s drugim lijekovima koji sadrže tenofoviralafenamid, lamivudin, tenofovirdizoproksil ili adefovirdipivoksil (vidjeti dio 4.5).

Pomoćne tvari

Odefsey sadrži laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Odefsey je indiciran za upotrebu kao kompletni režim za liječenje infekcije virusom HIV-1 i ne smije se primjenjivati istodobno s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Stoga nisu navedene informacije o interakcijama lijeka s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Emtricitabin

In vitro i klinička farmakokinetička ispitivanja interakcija lijekova pokazala su da je mogućnost interakcija posredovanih CYP-sustavom za emtricitabin s drugim lijekovima mala. Istodobna primjena emtricitabina s lijekovima koji se eliminiraju aktivnom tubularnom sekrecijom može povećati koncentracije emtricitabina i/ili istodobno primijenjenog lijeka. Lijekovi koji smanjuju funkciju bubrega mogu povećati koncentracije emtricitabina.

Rilpivirin

Rilpivirin se prvenstveno metabolizira putem CYP3A. Lijekovi koji induciraju ili inhibiraju CYP3A mogu utjecati na klirens rilpivirina (vidjeti dio 5.2). Rilpivirin inhibira P-glikoprotein (P-gp) in vitro (50% inhibitorna koncentracija [IC50] iznosi 9,2 µM). U kliničkom ispitivanju, rilpivirin nije značajno utjecao na farmakokinetiku digoksina. Osim toga, u kliničkom ispitivanju interakcije s tenofoviralafenamidom, koji je osjetljiviji na inhibiciju crijevnog P-gp, rilpivirin nije utjecao na izloženosti tenofoviralafenamidu kada je davan istodobno, što pokazuje da rilpivirin nije inhibitor

P-gp in vivo.

Rilpivirin je in vitro inhibitor transportera MATE-2K s vrijednošću IC50 < 2,7 nM. Kliničke implikacije ovog nalaza trenutno su nepoznate.

Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid se transportira P-glikoproteinom (P-gp) i proteinom rezistencije karcinoma dojke (BCRP). Lijekovi koji utječu na aktivnost P-gp-a i BCRP-a mogu dovesti do promjena u apsorpciji tenofoviralafenamida (vidjeti tablicu 1). Očekuje se da će lijekovi koji induciraju aktivnost P-gp-a (npr. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbital) smanjiti apsorpciju tenofoviralafenamida, što uzrokuje smanjenje koncentracije tenofoviralafenamida u plazmi, koje može dovesti do gubitka terapijskog učinka lijeka Odefsey i razvoja rezistencije. Očekuje se da će istodobna primjena lijeka Odefsey s drugim lijekovima koji inhibiraju aktivnost P-gp-a i BCRP-a (npr. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, ciklosporin) povećati apsorpciju i koncentraciju tenofoviralafenamida u plazmi. Na temelju podataka in vitro ispitivanja ne očekuje se da će istodobna primjena tenofoviralafenamida i inhibitora ksantin oksidaze (npr. febuksostata) povećati sistemsku izloženost tenofoviru in vivo.

Tenofoviralafenamid nije inhibitor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6 in vitro. Tenofoviralafenamid nije inhibitor ili induktor CYP3A in vivo. Tenofoviralafenamid je

supstrat transportnog polipeptida za organske anione (OATP) 1B1 i OATP1B3 in vitro. Na distribuciju tenofoviralafenamida u tijelu može utjecati aktivnost OATP1B1 i OATP1B3.

Istodobna primjena koja je kontraindicirana

Uočeno je da istodobna primjena Odefsey i lijekova koji induciraju CYP3A smanjuje koncentracije rilpivirina u plazmi što bi potencijalno moglo dovesti do gubitka virološkog odgovora na lijek Odefsey (vidjeti dio 4.3) i moguće rezistencije na rilpivirin i na skupinu NNRTI.

Uočeno je da istodobna primjena lijeka Odefsey i inhibitora protonske pumpe smanjuje koncentracije rilpivirina u plazmi (zbog porasta želučanih pH-vrijednosti) što bi potencijalno moglo dovesti do gubitka virološkog odgovora na lijek Odefsey (vidjeti dio 4.3) i moguće rezistencije na rilpivirin i na skupinu NNRTI.

Istodobna primjena pri kojoj se preporučuje oprez

Inhibitori CYP enzima

Uočeno je da istodobna primjena lijeka Odefsey s lijekovima koji inhibiraju aktivnost CYP3A enzima povećava koncentracije rilpivirina u plazmi.

Lijekovi koji produžavaju QT

Odefsey se treba oprezno koristiti kada se primjenjuje istodobno s lijekom koji nosi poznati rizik od torsade de pointes (vidjeti dio 4.4).

Druge interakcije

Tenofoviralafenamid nije inhibitor ljudske uridin-difosfat-glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1 in vitro. Nije poznato jesu li emtricitabin ili tenofoviralafenamid inhibitori drugih UGT enzima. Emtricitabin nije inhibirao reakciju glukuronidacije nespecifičnog supstrata UGT-a in vitro.

Interakcije između lijeka Odefsey ili njegovih pojedinih komponenti i istodobno primijenjenih lijekova navedene su u tablici 1 (povećanje je označeno kao „↑”, smanjenje kao „↓”, bez promjene kao „↔“), prikazanoj u nastavku.

Tablica 1: Interakcije između lijeka Odefsey ili pojedinih komponenti lijeka Odefsey i drugih lijekova

Lijekovi prema terapijskim područjima	Učinci na razinu lijekova. Srednja vrijednost postotka promjene za AUC, Cmax, Cmin	Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Odefsey
*ANTIINFEKTIVNI LIJEKOVI*
Antimikotici
Ketokonazol (400 mg jedanput na dan)/rilpivirin1	Ketokonazol: AUC: ↓ 24% Cmin: ↓ 66% Cmax: ↔	Ne preporučuje se istodobna primjena.
Flukonazol Itrakonazol Posakonazol Vorikonazol	Interakcija nije ispitana ni s jednom komponentom lijeka Odefsey. Očekuje se da će istodobna primjena ovih lijekova protiv gljivica povisiti koncentracije rilpivirina (inhibicija CYP3A) i tenofoviralafenamida (inhibicija P-gp) u plazmi.	Ne preporučuje se istodobna primjena.

Lijekovi prema terapijskim područjima	Učinci na razinu lijekova. Srednja vrijednost postotka promjene za AUC, Cmax, Cmin	Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Odefsey
Antimikobakterijski lijekovi
Rifampicin/rilpivirin	Rifampicin AUC: ↔ Cmin: N/P Cmax: ↔	Istodobna primjena je kontraindicirana.
Rifapentin	Interakcija nije ispitana ni s jednom komponentom lijeka Odefsey. Istodobna primjena će vjerojatno prouzročiti značajno smanjenje koncentracije rilpivirina (indukcija CYP3A) i tenofoviralafenamida (indukcija P-gp) u plazmi.	Istodobna primjena je kontraindicirana.

829055719709Lijekovi prema terapijskim područjima Učinci na razinu lijekova. Srednja vrijednost postotka promjene za AUC, Cmax, Cmin Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Odefsey Rifabutin (300 mg jedanput na dan)/rilpivirin1 Rifabutin (300 mg jedanput na dan)/rilpivirin Rifabutin: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ 25-O-desacetilrifabutin: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Rilpivirin: AUC: ↓ 42% Cmin: ↓ 48% Cmax: ↓ 31% Indukcija CYP3A Očekivano: Tenofoviralafenamid: AUC: ↓ Cmax: ↓ Indukcija P-gp Interakcija nije ispitana s tenofoviralafenamidom. Istodobna primjena će vjerojatno prouzročiti značajno smanjenje koncentracije tenofoviralafenamida u plazmi (indukcija P-gp). Istodobna primjena je kontraindicirana. Makrolidni antibiotici Klaritromicin Eritromicin Interakcija nije ispitana ni s jednom komponentom lijeka Odefsey. Kombinacija lijeka Odefsey s ovim makrolidnim antibioticima može uzrokovati povećanje koncentracije rilpivirina (inhibicija CYP3A) i tenofoviralafenamida (inhibicija P-gp) u plazmi. Ne preporučuje se istodobna primjena. Antivirusni lijekovi Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg jedanput na dan)/ rilpivirin Ledipasvir: AUC: ↑ 2% Cmax: ↑ 2% Cmax: ↑ 1% Sofosbuvir: AUC: ↑ 5% Cmax: ↓ 4% Metabolit sofosbuvira GS-331007: AUC: ↑ 8% Cmin: ↑ 10% Cmax: ↑ 8% Rilpivirin: AUC: ↓ 5% Cmax: ↓ 7% Cmax: ↓ 3% Nije potrebna prilagodba doze.

829055719709Lijekovi prema terapijskim područjima Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg jedanput na dan)/ tenofoviralafenamid Učinci na razinu lijekova. Srednja vrijednost postotka promjene za AUC, Cmax, Cmin Tenofoviralafenamid: AUC: ↑ 32% Cmax: ↑ 3% Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Odefsey Sofosbuvir/velpatasvir Sofosbuvir: (400 mg/100 mg jedanput na AUC: ↔ dan)/rilpivirin2 Cmax: ↔ Sofosbuvir metabolit GS-331007: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Nije potrebna prilagodba doze. Sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg + 100 mg jedanput na dan)3/ emtricitabin/rilpivirin/tenofoviralafenami d (200 mg/25 mg/25 mg jedanput na dan) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmin: N/A Cmax: ↔ Metabolit sofosbuvira GS-331007: AUC: ↔ Cmin: N/A Cmax: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Voksilaprevir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Tenofoviralafenamid: AUC: ↑ 52% Cmin: N/P Cmax: ↑ 32% Nije potrebna prilagodba doze.

829055719709Lijekovi prema terapijskim područjima Učinci na razinu lijekova. Srednja vrijednost postotka promjene za AUC, Cmax, Cmin Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Odefsey Sofosbuvir (400 mg jedanput na dan)/rilpivirin (25 mg jedanput na dan) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 21% Metabolit sofosbuvira GS-331007: AUC: ↔ Cmax: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Nije potrebna prilagodba doze. ANTIKONVULZIVI Karbamazepin Okskarbazepin Fenobarbital Fenitoin Interakcija nije ispitana ni s jednom komponentom lijeka Odefsey. Istodobna primjena može prouzročiti značajna smanjenja koncentracije rilpivirina u plazmi (indukcija CYP3A) i tenofoviralafenamida (indukcija P-gp). Istodobna primjena je kontraindicirana. GLUKOKORTIKOIDI Deksametazon (sistemska primjena, osim za primjenu jednokratne doze) Interakcija nije ispitana ni s jednom komponentom lijeka Odefsey. Očekuju se značajna smanjenja koncentracije rilpivirina u plazmi ovisno o dozi (indukcija CYP3A). Istodobna primjena je kontraindicirana. INHIBITORI PROTONSKE PUMPE Omeprazol (20 mg jedanput na dan)/rilpivirin1 Omeprazol: AUC: ↓ 14% Cmin: N/P Cmax: ↓ 14% Rilpivirin: AUC: ↓ 40% Cmin: ↓ 33% Cmax: ↓ 40% Smanjena apsorpcija, povećanje zelučanih pH-vrijednosti Istodobna primjena je kontraindicirana. Lanzoprazol Rabeprazol Pantoprazol Esomeprazol Dekslanzoprazol Interakcija nije ispitana ni s jednom komponentom lijeka Odefsey. Očekuju se značajna smanjenja koncentracije rilpivirina u plazmi (smanjena apsorpcija, povećanje zelučanih pH-vrijednosti). Istodobna primjena je kontraindicirana. BILJNI LIJEKOVI Gospina trava (Hypericum perforatum) Interakcija nije ispitana ni s jednom komponentom lijeka Odefsey. Istodobna primjena može prouzročiti značajna smanjenja koncentracije rilpivirina u plazmi (indukcija CYP3A) i tenofoviralafenamida (indukcija P-gp). Istodobna primjena je kontraindicirana.

829055719709Lijekovi prema terapijskim područjima Učinci na razinu lijekova. Srednja vrijednost postotka promjene za AUC, Cmax, Cmin Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Odefsey ANTAGONISTI H2-RECEPTORA Famotidin (jedna doza od 40 mg uzeta 12 sati prije rilpivirina)/ rilpivirin1 Famotidin (jedna doza od 40 mg uzeta 2 sata prije rilpivirina)/ rilpivirin1 Famotidin (jedna doza od 40 mg uzeta 4 sata nakon rilpivirina)/ rilpivirin1 Cimetidin Nizatidin Ranitidin Rilpivirin: AUC: ↓ 9% Cmin: N/P Cmax: ↔ Rilpivirin: AUC: ↓ 76% Cmin: N/P Cmax: ↓ 85% Smanjena apsorpcija, povećanje zelučanih pH-vrijednosti Rilpivirin: AUC: ↑ 13% Cmin: N/P Cmax: ↑ 21% Interakcija nije ispitana ni s jednom komponentom lijeka Odefsey. Istodobna primjena može prouzročiti značajna smanjenja koncentracije rilpivirina u plazmi (smanjena apsorpcija, povećanje zelučanih pH-vrijednosti). Treba koristiti samo antagoniste H2-receptora koji se mogu dozirati jedanput na dan. Strogi rasporedi doziranja s uzimanjem antagonista H2-receptora najmanje 12 sati prije ili najmanje 4 sata nakon što bi se Odefsey trebao koristiti. ANTACIDI Antacidi (npr. aluminijev ili magnezijev hidroksid, kalcijev karbonat) Interakcija nije ispitana ni s jednom komponentom lijeka Odefsey. Istodobna primjena može prouzročiti značajna smanjenja koncentracije rilpivirina u plazmi (smanjena apsorpcija, povećanje zelučanih pH-vrijednosti). Antacidi bi se trebali primjenjivati ili najmanje 2 sata prije ili najmanje 4 sata nakon lijeka Odefsey. ORALNI KONTRACEPTIVI Etinilestradiol (0,035 mg jedanput na dan)/rilpivirin Noretindron (1 mg jedanput na dan)/rilpivirin Etinilestradiol: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↑ 17% Noretindron: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔* *utemeljeno na “povijesnim kontrolama” Nije potrebna prilagodba doze.

829055719709Lijekovi prema terapijskim područjima Učinci na razinu lijekova. Srednja vrijednost postotka promjene za AUC, Cmax, Cmin Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Odefsey Norgestimat (0,180/0,215/0,250 mg jedanput na dan)/etinilestradiol (0,025 mg jedanput na dan)/ emtricitabin/tenofoviralafenamid (200/25 mg jedanput na dan) Norelgestromin: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Norgestrel: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Etinilestradiol: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Nije potrebna prilagodba doze. OPIOIDNI ANALGETICI Metadon (60-100 mg jedanput na dan, individualizirana doza)/ rilpivirin R(-) metadon: AUC: ↓ 16% Cmin: ↓ 22% Cmax: ↓ 14% S(+) metadon: AUC: ↓ 16% Cmin: ↓ 21% Cmax: ↓ 13% Rilpivirin: AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔* *utemeljeno na “povijesnim kontrolama” Nisu potrebne prilagodbe doze. Preporučuje se klinički nadzor jer će terapija održavanja metadona možda trebati biti prilagođena kod nekih bolesnika. ANALGETICI Paracetamol (jedna doza od 500 mg)/rilpivirin1 Paracetamol: AUC: ↔ Cmin: N/P Cmax: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmin: ↑ 26% Cmax: ↔ Nije potrebna prilagodba doze. ANTIARITMICI Digoksin/rilpivirin Digoksin: AUC: ↔ Cmin: N/P Cmax: ↔ Nije potrebna prilagodba doze. ANTIKOAGULANSI Dabigatraneteksilat Interakcija nije ispitana ni s jednom komponentom lijeka Odefsey. Ne može se isključiti rizik od povećanja koncentracija dabigatrana u plazmi (inhibicija crijevnog P-gp). Istodobna primjena se treba oprezno koristiti.

829055-7688960Lijekovi prema terapijskim područjima Učinci na razinu lijekova. Srednja vrijednost postotka promjene za AUC, Cmax, Cmin Preporuka za istodobnu primjenu s lijekom Odefsey IMUNOSUPRESIVI Ciklosporin Interakcija nije ispitana ni s jednom komponentom lijeka Odefsey. Očekuje se da će istodobna primjena ciklosporina povisiti koncentracije rilpivirina (inhibicija CYP3A) i tenofoviralafenamida (inhibicija P-gp) u plazmi. Ne preporučuje se istodobna primjena. ANTIDIJABETICI Metformin (jedna doza od 850 mg)/rilpivirin Metformin: AUC: ↔ Cmin: N/P Cmax: ↔ Nije potrebna prilagodba doze. INHIBITORI HMG-CoA REDUKTAZE Atorvastatin (40 mg jedanput na dan)/rilpivirin1 Atorvastatin AUC: ↔ Cmin: ↓ 15% Cmax: ↑ 35% Rilpivirin: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↓ 9% Nije potrebna prilagodba doze. INHIBITORI FOSFODIESTERAZE TIPA 5 (PDE-5) Sildenafil (jedna doza od 50 mg)/ rilpivirin1 Sildenafil: AUC: ↔ Cmin: N/P Cmax: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Nije potrebna prilagodba doze. Vardenafil Tadalafil Interakcija nije ispitana ni s jednom komponentom lijeka Odefsey. To su lijekovi iz skupine u kojoj se mogu predvidjeti slične interakcije. Nije potrebna prilagodba doze. HIPNOTICI/SEDATIVI Midazolam (2,5 mg peroralno, jednokratna doza)/ tenofoviralafenamid Midazolam (1 mg intravenski, jednokratna doza)/ tenofoviralafenamid Midazolam: AUC: ↑ 12% Cmin: N/P Cmax: ↑ 2% Midazolam: AUC: ↑ 8% Cmin: N/P Cmax: ↓ 1% Nije potrebna prilagodba doze. N/P = nije primjenjivo

1 Ovo ispitivanje interakcije provedeno je s dozom većom od preporučene doze za rilpivirinklorid i utvrđen je maksimalni učinak na istodobno primijenjeni lijek. Preporuka za doziranje vrijedi za preporučenu dozu rilpivirina od 25 mg jedanput na dan.

2 Ispitivanje je provedeno s emtricitabinom/rilpivirinom/tenofovirdizoproksilfumaratom u obliku tablete s fiksnom kombinacijom doza.

3 Ispitivanje provedeno s dodatnom dozom voksilaprevira od 100 mg kako bi se postigle izloženosti voksilapreviru očekivane u bolesnika zaraženih HCV-om.

Ispitivanja provedena s drugim lijekovima

Na temelju ispitivanja interakcije između lijekova provedenih s komponentama lijeka Odefsey, ne očekuju se klinički značajne interakcije kada se Odefsey kombinira sa sljedećim lijekovima: buprenorfin, nalokson i norbuprenorfin.

Žene u reproduktivnoj dobi/kontracepcija u muškaraca i žena

Uz primjenu lijeka Odefsey mora se koristiti učinkovita kontracepcija.

Trudnoća

Nisu provedena odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja lijeka Odefsey ili njegovih komponenti u trudnica.

Podaci o primjeni tenofoviralafenamida u trudnica su ograničeni (manje od 300 trudnoća). Ograničeni podaci u trudnica (između 300-1000 trudnoća) ukazuju da rilpivirin ne uzrokuje malformacije ili da nema feto/neonatalni toksični učinak (vidjeti dijelove 4.4, 5.1 i 5.2). Tijekom trudnoće su opažene manje izloženosti rilpivirinu; stoga je potrebno pažljivo pratiti virusno opterećenje. Opsežni podaci u trudnica (više od 1000 izloženih trudnoća) ne ukazuju na malformacije ili feto/neonatalni toksični učinak povezan s emtricitabinom.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak komponenata lijeka Odefsey u odnosu na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Odefsey se smije primjenjivati tijekom trudnoće samo ako moguća korist opravdava mogući rizik za fetus.

Dojenje

Emtricitabin se izlučuje u majčino mlijeko. Nije poznato izlučuju li se rilpivirin ili tenofoviralafenamid u majčino mlijeko. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se tenofovir izlučuje u mlijeko životinja. Rilpivirin se izlučuje u mlijeko u štakora.

Nema dovoljno podataka o učincima svih komponenti lijeka Odefsey na novorođenčad/dojenčad.

Zbog mogućih nuspojava u dojenčadi, žene je potrebno upozoriti da ne smiju dojiti ako uzimaju lijek Odefsey.

Kako bi se izbjeglo prenošenje HIV-a na dojenče, preporučuje se da žene koje žive s HIV-om ne doje.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o učinku lijeka Odefsey na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetan učinak emtricitabina, rilpivirinklorida ili tenofoviralafenamida na plodnost (vidjeti dio 5.3).

881634208Odefsey malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba obavijestiti da su tijekom liječenja komponentama lijeka Odefsey prijavljeni umor, omaglica i

881634254somnolencija (vidjeti dio 4.8). To bi trebalo imati u vidu prilikom utvrđivanja bolesnikove sposobnosti upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave u kliničkim ispitivanjima u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni i primali su emtricitabin + tenofoviralafenamid u kombinaciji s elvitegravirom + kobicistatom bile su mučnina (11%), proljev (7%) i glavobolja (6%). Najčešće prijavljene nuspojave u kliničkim ispitivanjima u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni i primali su rilpivirinklorid u kombinaciji s emtricitabinom + tenofovirdizoproksilfumaratom bile su mučnina (9%), omaglica (8%), abnormalni snovi (8%), glavobolja (6%), proljev (5%) i nesanica (5%).

Tablični prikaz nuspojava

Procjena nuspojava temelji se na podacima o sigurnosti iz svih ispitivanja faze 2 i 3 u kojima su bolesnici primali emtricitabin + tenofoviralafenamid davanim s elvitegravirom + kobicistatom u obliku tablete s fiksnom kombinacijom doza, objedinjenim podacima bolesnika koji su u kontroliranim ispitivanjima TMC278-C209 i TMC278-C215 primali 25 mg rilpivirina jedanput na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima, bolesnika koji su primali Odefsey u ispitivanjima GS-US-366-1216 i GS-US-366-1160 i iz razdoblja nakon stavljanja u promet.

Nuspojave u tablici 2 navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i najveće uočene učestalosti. Učestalosti su definirane kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10) ili manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100).

Tablica 2: Tablični prikaz nuspojava

Učestalost	Nuspojava
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Često:	smanjeni broj bijelih krvnih stanica1, snižen hemoglobin1, smanjeni broj trombocita1
Manje često:	anemija2
Poremećaji imunološkog sustava
Manje često:	sindrom imunološke reaktivacije1
Poremećaji metabolizma i prehrane
Vrlo često:	povišen ukupni kolesterol (natašte)1, povišen LDL-kolesterol (natašte)1
Često:	smanjeni tek1, povišeni trigliceridi (natašte)1
Psihijatrijski poremećaji
Vrlo često:	nesanica1
Često:	depresija1, abnormalni snovi1,3, poremećaji spavanja1, depresivno raspoloženje1
Poremećaji živčanog sustava
Vrlo često:	glavobolja1,3, omaglica1,3
Često:	somnolencija1
Poremećaji probavnog sustava
Vrlo često:	mučnina1,3, povišena pankreasna amilaza1
Često:	bol u abdomenu1,3, povraćanje1,3, povišena lipaza1, nelagoda u abdomenu1, suha usta1, flatulencija3, proljev3
Manje često:	dispepsija3
Poremećaji jetre i žuči
Vrlo često:	povišene transaminaze (AST i/ili ALT)1
Često:	povišen bilirubin1
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Često:	osip1,3
Manje često:	teške reakcije na koži sa sistemskim simptomima4, angioedemom5,6, svrbežom3, urtikarijom6
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva
Manje često:	artralgija3

832110-462660Učestalost Nuspojava Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Često: umor1,3 1 Nuspojave prepoznate u kliničkim ispitivanjima rilpivirina.

2 Ova nuspojava nije uočena u fazi 3 ispitivanja emtricitabina + tenofoviralafenamida u kombinaciji sa

elvitegravirom + kobicistatom ili u fazi 3 ispitivanja s lijekom Odefsey, ali je prepoznata u kliničkim ispitivanjima ili iskustvima nakon stavljanja u promet za emtricitabin kad se koristi s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

3 Nuspojave prepoznate u kliničkim ispitivanjima lijekova koji sadrže emtricitabin + tenofoviralafenamid.

4 Nuspojava prepoznata tijekom praćenja lijeka emtricitabin/rilpivirin/tenofovirdizoproksilfumarat nakon stavljanja u promet.

5 Nuspojava prepoznata tijekom praćenja lijekova koji sadrže emtricitabin nakon njihova stavljanja u promet.

6 Nuspojava prepoznata tijekom praćenja lijekova koji sadrže tenofoviralafenamid nakon njihova stavljanja u promet.

Laboratorijske abnormalnosti

Promjene serumskog kreatinina za režime koji sadrže rilpivirin

Objedinjeni podaci iz Ispitivanja TMC278-C209 i TMC278-C215 faze 3 bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, također demonstriraju povećanje serumskog kreatinina i smanjenje procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) tijekom 96 tjedana liječenja rilpivirinom. Do ovog povećanja kreatinina i smanjenja eGFR većinom je došlo unutar prva četiri tjedna liječenja. Tijekom 96. tjedana liječenja rilpivirinom, uočene su srednje vrijednosti promjene od 0,1 mg/dl (raspon: -0,3 mg/dl do 0,6 mg/dl) za kreatinin i -13,3 ml/min/1,73 m2 (raspon: -63,7 ml/min/1,73 m2 do 40,1 ml/min/1,73 m2) za eGFR.

U bolesnika koji su ušli u ispitivanja s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, uočeno povećanje serumskog kreatinina bilo je slično onome viđenog u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Povećanja ne reflektiraju promjenu stvarne brzine glomerularne filtracije (GFR).

Promjene u laboratorijskim nalazima lipida

U ispitivanjima u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni se uz primjenu

emtricitabina + tenofoviralafenamida (FTC + TAF) ili emtricitabina + tenofovirdizoproksilfumarata (FTC + TDF), pri čemu su oba lijeka davana s elvitegravirom + kobicistatom u obliku tablete s fiksnom kombinacijom, u obje liječene skupine uočio porast u odnosu na početne vrijednosti lipida natašte, i to za ukupni kolesterol, lipoproteine niske gustoće (LDL) i lipoproteine visoke gustoće (HDL) te trigliceride, u 144. tjednu. Medijan povećanja ovih parametara od početnih vrijednosti bio je veći u bolesnika koji su primali FTC + TAF u usporedbi s bolesnicima koji su primali FTC + TDF

(p < 0,001 za razliku između liječenih skupina u vrijednostima ukupnog kolesterola, LDL i HDL kolesterola te triglicerida natašte). Medijan (Q1, Q3) promjene omjera ukupnog kolesterola i HDL kolesterola od početne vrijednosti u 144. tjednu bio je 0,2 (-0,3; 0,7) u bolesnika koji su primali FTC + TAF i 0,1 (-0,4; 0,6) u bolesnika koji su primali FTC + TDF (p = 0,006 za razliku između liječenih skupina).

Prebacivanje s režima koji se zasniva na TDF-u na Odefsey režim može dovesti do neznatnog povećanja parametara lipida. U ispitivanju s virološki suprimiranim bolesnicima koji su prebačeni s FTC/RPV/TDF na Odefsey (Ispitivanje GS-US-366-1216), u skupini koja je primala Odefsey opažena su povećanja u odnosu na početnu vrijednost u vrijednostima ukupnog kolesterola, direktnog LDL kolesterola, HDL kolesterola i triglicerida natašte; nikakve klinički relevantne promjene u odnosu na početne vrijednosti nisu opažene za medijan vrijednosti omjera ukupnog kolesterola i HDL kolesterola natašte ni u jednoj liječenoj skupini u 96. tjednu. U ispitivanju s virološki suprimiranim bolesnicima koji su prebačeni s EFV/FTC/TDF na Odefsey (Ispitivanje GS-US-366-1160), u skupini koja je primala Odefsey opažena su smanjenja u odnosu na početnu vrijednost u vrijednostima ukupnog kolesterola i HDL kolesterola natašte; nikakve klinički relevantne promjene u odnosu na početne vrijednosti nisu opažene za medijan vrijednosti omjera ukupnog kolesterola i HDL kolesterola, direktnog LDL kolesterola ili triglicerida natašte ni u jednoj liječenoj skupini u 96. tjednu.

Kortizol

U objedinjenim ispitivanjima TMC278-C209 i TMC278-C215 faze 3 bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, u 96. tjednu, pojavila se ukupna srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti za bazalni kortizol, i to od -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/l u skupini liječenoj rilpivirinom i od -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l u skupini liječenoj efavirenzom. U 96. tjednu, srednja promjena od početne vrijednosti razina ACTH-om stimuliranog kortizola bila je manja u skupini liječenoj rilpivirinom

(+18,4 ± 8,36 nmol/l) nego skupini liječenoj efavirenzom (+54,1 ± 7,24 nmol/l). Srednje vrijednosti u skupini liječenoj rilpivirinom i za bazalni i za ACTH-om stimulirani kortizol u 96. tjednu bile su unutar normalnog raspona. Te promjene parametara sigurnosti nadbubrežne žlijezde nisu klinički relevantne. Nije bilo kliničkih znakova ili simptoma koji bi ukazivali na poremećaje nadbubrežne ili spolne žlijezde u odraslih.

Opis odabranih nuspojava

Metabolički parametri

Tijekom antiretrovirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka CART-a može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) također su prijavljeni; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti događaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općepoznatim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Teške reakcije na koži

Teške reakcije na koži sa sistemskim simptomima prijavljene su tijekom iskustava nakon stavljanja emtricitabina/rilpivirina/tenofovirdizoproksilfumarata u promet uključujući osipe praćene groznicom, plikovima, konjunktivitisom, angioedemom, povišenim vrijednostima rezultata testova funkcije jetre i/ili eozinofilijom.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost emtricitabina + tenofoviralafenamida procijenjena je tijekom 48 tjedana otvorenog kliničkog Ispitivanja (GS-US-292-0106) u kojem je 50 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni, primalo emtricitabin + tenofoviralafenamid u kombinaciji s elvitegravirom i kobicistatom u obliku tablete s fiksnom kombinacijom. Sigurnosni profil u adolescentnih bolesnika u ovom ispitivanju bio je sličan onome u odraslih (vidjeti dio 5.1).

Sigurnosno ocjenjivanje rilpivirina utemeljeno je na podacima 48. tjedna iz otvorenog ispitivanja s jednom skupinom (TMC278-C213) u 36 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina s tjelesnom težinom od najmanje 32 kg. Nijedan bolesnik nije prekinuo liječenje rilpivirinom zbog nuspojava. Nisu prepoznate nove nuspojave u usporedbi s onima koje su viđene u odraslih. Većina nuspojava bila je stupnja 1 ili 2. Nuspojave (svih stupnjeva) vrlo česte učestalosti su bile glavobolja, depresija, somnolencija i mučnina. Nisu prijavljene laboratorijske abnormalnosti stupnja 3-4 za AST/ALT niti nuspojave porasta transaminaza stupnja 3-4 (vidjeti dio 5.1).

Druge posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Sigurnost emtricitabina + tenofoviralafenamida procijenjena je tijekom 144 tjedna otvorenog kliničkog Ispitivanja (GS-US-292-0112) u kojem je 248 bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni (n = 6) ili im je virus bio suprimiran (n = 242) s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije Cockcroft-Gaultovom metodom [eGFRCG]:

30-69 ml/min) dobivali su emtricitabin + tenofoviralafenamid u kombinaciji s

elvitegravirom + kobicistatom u obliku tablete s fiksnom kombinacijom. Sigurnosni profil u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega bio je sličan onome u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (vidjeti dio 5.1).

Sigurnost emtricitabina + tenofoviralafenamida procijenjena je tijekom 48 tjedana otvorenog kliničkog ispitivanja (GS-US-292-1825) u kojem je jedna skupina od 55 bolesnika zaraženih virusom HIV-1 u kojih je virus bio suprimiran, sa završnim stadijem bolesti bubrega (eGFRCG < 15 ml/min) i na kroničnoj hemodijalizi, primala emtricitabin + tenofoviralafenamid u kombinaciji s

elvitegravirom + kobicistatom u obliku tablete s fiksnom kombinacijom. Nije bilo utvrđenih novih sigurnosnih pitanja u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega na kroničnoj hemodijalizi koji su primali fiksnu kombinaciju emtricitabina i tenofoviralafenamida s elvitegravirom i kobicistatom u jednoj tableti (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s istodobnom infekcijom HIV-om i HBV-om

Sigurnost emtricitabina + tenofoviralafenamida u kombinaciji s elvitegravirom i kobicistatom u obliku tablete s fiksnom kombinacijom (elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamid [E/C/F/TAF]) procijenjena je u 72 bolesnika koji su bili zaraženi HIV-om/HBV-om te koji su u tom trenutku liječili HIV infekciju u otvorenom kliničkom Ispitivanju (GS-US-292-1249) tijekom 48. tjedna, u kojem su bolesnici bili prebačeni s drugog antiretrovirusnog režima (koji je uključivao TDF u 69 od 72 bolesnika) na E/C/F/TAF. Na temelju ovih ograničenih podataka, sigurnosni profil emtricitabina + tenofoviralafenamida u kombinaciji s elvitegravirom i kobicistatom u obliku tablete s fiksnom kombinacijom u bolesnika koji su istodobno bili zaraženi HIV-om/HBV-om bio je sličan onome u bolesnika zaraženih samo virusom HIV-1.

U bolesnika istodobno zaraženih virusom hepatitisa B ili C koji primaju rilpivirin, incidencija porasta koncentracije enzima jetre bila je veća nego u bolesnika koji primaju rilpivirin i koji nisu bili istodobno zaraženi. Farmakokinetička izloženost rilpivirinu u bolesnika istodobno zaraženih bila je usporediva s izloženošću u bolesnika bez istodobne infekcije.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5863590321512900684482294Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

U slučaju predoziranja bolesnik mora biti pod nadzorom zbog moguće pojave znakova toksičnosti (vidjeti dio 4.8) i mora se prema potrebi primijeniti standardno potporno liječenje, uključujući praćenje kliničkog statusa bolesnika i nadzor vitalnih znakova i EKG-a (QT interval).

Ne postoji specifičan protulijek za predoziranje lijekom Odefsey. Do 30% doze emtricitabina se može ukloniti hemodijalizom. Tenofovir se učinkovito uklanja hemodijalizom s koeficijentom ekstrakcije od približno 54%. Nije poznato mogu li se emtricitabin ili tenofovir ukloniti peritonejskom dijalizom. Pošto je rilpivirin izrazito veže za proteine, dijaliza vjerojatno neće rezultirati značajnim uklanjanjem djelatne tvari. Daljnje zbrinjavanje treba provoditi sukladno kliničkoj indikaciji ili preporukama nacionalnog centra za kontrolu otrovanja, ako on postoji.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijek za sistemsku primjenu; antivirusni lijekovi za liječenje HIV infekcija, kombinacije, ATK oznaka: J05AR19

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinak

Emtricitabin je nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (NRTI) i analog 2’-deoksicitidina. Stanični enzimi fosforiliraju emtricitabin u emtricitabin trifosfat. Emtricitabin trifosfat kompetitivno inhibira HIV-1 reverznu transkriptazu (RT), što rezultira prekidom lanca deoksiribonukleinske kiseline (DNA). Emtricitabin je aktivan protiv virusa HIV-1, HIV-2 i HBV.

Rilpivirin je diarilpirimidin NNRTI virusa HIV-1. Aktivnost rilpivirina postignuta je nekompetitivnom inhibicijom HIV-1 RT. Rilpivirin ne inhibira polimeraze α, β humane stanične DNA i polimerazu γ mitohondrijske DNA.

Tenofoviralafenamid je nukleotidni inhibitor reverzne transkriptaze (NtRTI) i prolijek tenofovira (analog 2’-deoksiadenozin monofosfata). Zbog povećane stabilnosti u plazmi i intracelularne aktivacije hidrolizom pomoću katepsina A, tenofoviralafenamid je djelotvorniji od tenofovirdizoproksilfumarata u koncentriranju tenofovira u mononuklearnim stanicama periferne krvi (PBMC) (uključujući limfocite i druge ciljne stanice virusa HIV-a) i makrofage. Unutar stanice se tenofovir naknadno fosforilira u aktivan metabolit tenofovirdifosfat. Tenofovir difosfat inhibira HIV reverznu transkriptazu (RT), što rezultira u prekidu lanca DNA. Tenofovir je aktivan protiv virusa HIV-1, HIV-2 i HBV.

Antivirusno djelovanje in vitro

Kombinacije emtricitabina, rilpivirina i tenofoviralafenamida nisu bile antagonistične i pokazale su međusobno sinergijske učinke u testovima antivirusne aktivnosti u kombinaciji staničnih kultura.

Antivirusna aktivnost emtricitabina protiv laboratorijskih i kliničkih izolata virusa HIV-1 procijenjena je na limfoblastoidnim staničnim linijama, staničnoj liniji MAGI CCR5 i PBMC. Vrijednosti 50% učinkovite koncentracije (EC50) za emtricitabin bile su u rasponu od 0,0013 do 0,64 µM. Emtricitabin je pokazao antivirusnu aktivnost u staničnoj kulturi na podtipove virusa HIV-1 A, B, C, D, E, F i G (vrijednosti EC50 bile su u rasponu od 0,007 do 0,075 µM) i aktivnost protiv HIV-2 (vrijednosti EC50 bile su u rasponu od 0,007 do 1,5 µM).

Rilpivirin pokazao je aktivnost protiv laboratorijskih sojeva divljega tipa virusa HIV-1 u akutno zaraženoj T-staničnoj liniji s medijanom vrijednosti EC50 za HIV-1/IIIB od 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rilpivirin je također demonstrirao antivirusnu aktivnost protiv širokog spektra primarnih izolata HIV-1 skupine M (podtip A, B, C, D, F, G, H) s vrijednostima EC50 od 0,07 do 1,01 nM (0,03 do 0,37 ng/ml), primarnih izolata skupine O s vrijednostima EC50 od 2,88 do 8,45 nM (1,06 do

3,10 ng/ml) i pokazao ograničenu in vitro aktivnost protiv virusa HIV-2 s vrijednostima EC50 od 2510 do 10 830 nM (920 do 3970 ng/ml).

Antivirusna aktivnost tenofoviralafenamida na laboratorijske i kliničke izolate virusa HIV-1 podtipa B procijenjena je na limfoblastoidnim staničnim linijama, PBMC-ovima, primarnim monocitnim/makrofagnim stanicama i CD4+ T-limfocitima. Vrijednosti EC50 za tenofoviralafenamid bile su u rasponu od 2,0 do 14,7 nM. Tenofoviralafenamid je pokazao antivirusnu aktivnost u staničnoj kulturi protiv svih skupina virusa HIV-1 (M, N i O), uključujući podtipove A, B, C, D, E, F i G (vrijednosti EC50 bile su u rasponu od 0,10 do 12,0 nM) i aktivnost na sojeve HIV-2 (vrijednosti EC50 bile su u rasponu od 0,91 do 2,63 nM).

Rezistencija

Uzimajući u obzir sve dostupne in vitro podatke i podatke generirane u bolesnika koji nisu bili prethodno liječeni, sljedeće mutacije u HIV-1 RT koje su povezane s rezistencijom, kada postoje na početku, mogu utjecati na aktivnost lijeka Odefsey: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L i kombinacija L100I i K103N.

Negativan utjecaj NNRTI mutacija koje nisu navedene gore (npr. mutacija K103N ili L100I kao pojedinačna mutacija) ne može se isključiti, jer to nije ispitano in vivo u dovoljnom broju pacijenata.

Kao kod drugih antiretrovirusnih lijekova, liječenje lijekom Odefsey treba se voditi na temelju ispitivanja rezistencije i/ili podataka o rezistenciji u povjesti bolesti (vidjeti dio 4.4).

In vitro

Smanjena osjetljivost na emtricitabin povezana je s M184V/I mutacijama u HIV-1 RT.

Sojevi rezistentni na rilpivirin odabrani su u staničnoj kulturi počevši od HIV1 virusa divljeg tipa različitog podrijetla i podtipova kao i HIV1 virusi rezistentni na NNRTI. Najčešće uočene novonastale supstitucije aminokiseline uključivale su: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C i M230I.

Izolati virusa HIV-1 sa smanjenom osjetljivošću na tenofoviralafenamid izražavali su mutaciju K65R u HIV-1 RT; dodatno je kratkotrajno uočena i mutacija K70E u HIV-1 RT.

U odraslih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni

U objedinjenoj analizi u 144. tjednu bolesnika koji prethodno nisu bili antiretrovirusno liječeni i primali su elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamid (E/C/F/TAF) u ispitivanjima GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 faze 3, uočen je razvoj jedne ili više primarnih mutacija povezanih s rezistencijom u HIV-1 izolatima u 12 od 866 (1,4%) bolesnika liječenih s E/C/F/TAF.

Među tih 12 HIV-1 izolata, mutacije koje su se pojavile bile su M184V/I (n = 11) i K65R/N (n = 2) u RT i T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1), i N155H (n = 2) u integrazi.

U objedinjenoj analizi u 96. tjednu za bolesnike koji su primali emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat (FTC/TDF) + rilpivirinklorid u kliničkim ispitivanjima TMC278-C209 i TMC278-C215 faze 3, HIV-1 izolati 43 bolesnika imali su supstituciju aminokiselina povezanu s NNRTI (n = 39) ili NRTI (n = 41) rezistencijom. Mutacije povezane s NNRTI rezistencijom, koje su se najčešće razvijale, bile su: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y i F227C. Prisustnost V90I i V189I na početku nije utjecala na odgovor. Pedeset dva postotka HIV-1 izolata s novonastalom rezistencijom u skupini liječenoj rilpivirinom razvilo je istodobne NNRTI i NRTI mutacije, najčešće E138K i M184V. Mutacije povezane s NRTI rezistencijom, koje su se razvile u 3 ili više izolata bolesnika, bile su: K65R, K70E, M184V/I i K219E.

Tijekom 96. tjedna je manje bolesnika u skupini koja uzima rilpivirin s početnim virusnim opterećenjem ≤ 100 000 kopija/ml imalo novonastale supstitucije povezane s rezistencijom i/ili fenotipsku rezistenciju na rilpivirin (7/288) nego bolesnici s početnim virusnim opterećenjem > 100 000 kopija/ml (30/262).

U bolesnika kod kojih je virus suprimiran

U kliničkom ispitivanju u bolesnika kod kojih je virus suprimiran te koji su prebačeni s režima koji sadrži emtricitabin + tenofovirdizoproksilfumarat na E/C/F/TAF u tableti s fiksnom kombinacijom (FDC) (GS-US-292-0109, n = 959) prijavljen je jedan bolesnik s novonastalom rezistencijom (M184M/I).

Do 96. tjedna, u bolesnika koji su s emtricitabina/rilpivirina/tenofovirdizoproksilfumarata (FTC/RPV/TDF) ili efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksilfumarata (EFV/FTC/TDF) prebačeni na Odefsey (Ispitivanja GS-US-366-1216 i GS-US-366-1160; n = 754), nisu ustanovljene nikakve mutacije povezane s rezistencijom nastale tijekom liječenja.

U bolesnika istodobno zaraženih HIV-om i HBV-om

U kliničkom ispitivanju bolesnika s HIV virološkom supresijom koji su istodobno zaraženi kroničnim hepatitisom B, koji su primali E/C/F/TAF tijekom 48 tjedana (GS-US-292-1249, n = 72), 2 bolesnika bila su kvalificirana za analizu rezistencije. U ta 2 bolesnika, supstitucije aminokiselina povezane s rezistencijom na bilo koji sastojak E/C/F/TAF-a nisu utvrđene u HIV-1 ili HBV.

Križna rezistencija

Virusi rezistentni na emtricitabin sa supstitucijom M184V/I bili su križno rezistentni na lamivudin, ali su zadržali osjetljivost na didanozin, stavudin, tenofovir i zidovudin.

U panelu sa 67 HIV-1 rekombinantnih laboratorijskih sojeva s jednom mutacijom na RT pozicijama povezanom s rezistencijom na NNRTI, jedine pojedinačne mutacije povezane s rezistencijom vezanom uz gubitak osjetljivosti na rilpivirin bile su K101P i Y181V/I. Sama supstitucija K103N nije rezultirala smanjenom osjetljivosti na rilpivirin, ali je kombinacija K103N i L100I rezultirala smanjenom osjetljivošću na rilpivirin za 7 puta. U drugom ispitivanju, supstitucija Y188L rezultirala je smanjenom osjetljivošću na rilpivirin, i to za 9 puta kod kliničkih izolata i za 6 puta kod ciljane mutageneze.

U bolesnika koji primaju rilpivirinklorid u kombinaciji s FTC/TDF u ispitivanjima faze 3 (objedinjeni podaci TMC278-C209 i TMC278-C215), najveći broj HIV-1 izolata s novonastalom fenotipskom rezistencijom na rilpivirin imalo je križnu rezistenciju na najmanje jedan drugi NNRTI (28/31).

Supstitucija K65R, a također i K70E, imale su za posljedicu smanjenu osjetljivost na abakavir, didanozin, lamivudin, emtricitabin i tenofovir, ali zadržanu osjetljivost na zidovudin.

Klinički podaci

Klinička djelotvornost lijeka Odefsey ustanovljena je na temelju ispitivanja provedenih s emtricitabinom i tenofoviralafenamidom kada se daju s elvitegravirom i kobicistatom kao E/C/F/TAF tableta s fiksnom kombinacijom na temelju ispitivanja provedenih s rilpivirinom kada se daje s FTC/TDF kao individualne komponente ili kao FTC/RPV/TDF tableta s fiksnom kombinacijom te ispitivanja provedenih s lijekom Odefsey.

Režimi koji sadrže emtricitabin + tenofoviralafenamid

Odrasli bolesnici zaraženi virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni i kod kojih je virus bio suprimiran

U Ispitivanju GS-US-292-0104 i Ispitivanju GS-US-292-0111, bolesnici su primali ili E/C/F/TAF (n = 866) ili elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat (E/C/F/TDF) (n = 867) jedanput na dan, s tim da su obje terapije davane u obliku tableta s fiksnom kombinacijom.

Srednja vrijednost dobi bila je 36 godina (raspon 18-76), 85% ih je bilo muškaraca, 57% su bili bijelci, 25% crnci i 10% azijati. Srednja početna vrijednost HIV-1 RNA u plazmi bila je 4,5 log10 kopija/ml (raspon 1,3-7,0), a 23% imalo je početno virusno opterećenje > 100 000 kopija/ml. Srednja početna vrijednost broja CD4+ stanica bila je 427 stanica/mm3 (raspon 0-1360), a 13% imalo je broj CD4+ stanica < 200 stanica/mm3.

U ispitivanjima GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111, E/C/F/TAF je pokazao statističku superiornost u postizanju vrijednosti HIV-1 RNA < 50 kopija/ml u usporedbi s E/C/F/TDF u 144. tjednu. Razlika u postotku bila je 4,2% (95% CI: 0,6% do 7,8%). Objedinjeni ishodi liječenja u 48. i 144. tjednu prikazani su u tablici 3.

U randomiziranom, otvorenom Ispitivanju GS-US-292-0109 procjenjivane su djelotvornost i sigurnost prebacivanja odraslih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 kod kojih je virus bio suprimiran (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml) bilo sa režima efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat (EFV/FTC/TDF), FTC/TDF plus atazanavir (pojačan ili kobicistatom ili ritonavirom) ili E/C/F/TDF na režim s E/C/F/TAF tabletama s fiksnom dozom (n = 959 se prebacilo na E/C/F/TAF, n = 477 ostalo je na početnom režimu [SBR, od engl. Stayed on Baseline Regimen]). Bolesnici su imali srednju vrijednost dobi od 41 godinu (raspon 21-77), 89% su bili muškarci, 67% bijelci i 19% crnci. Srednja vrijednost početnog broja CD4+ stanica bila je 697 stanica/mm3 (raspon 79-1951).

U Ispitivanju GS-US-292-0109, prebacivanje s režima temeljenog na tenofovirdizoproksilfumaratu na E/C/F/TAF bilo je superiorno u održavanju HIV-1 RNA < 50 kopija/ml u usporedbi s ostankom na početnom režimu. Objedinjeni ishodi liječenja u 48 tjedana prikazani su u tablici 3.

Tablica 3: Virološki ishodi u ispitivanjima GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 u 48. i 144. tjednua i GS-US-292-0109 u 48. tjednua

897636-6824643 Odrasli bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni u ispitivanjima GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111b Virološki suprimirani odrasli bolesnici u Ispitivanju GS-US-292-0109 48. tjedan 144. tjedan 48. tjedan E/C/F/TAF (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867) E/C/F/TAF (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867) E/C/F/TAF (n = 959) Početni režim (n = 477) HIV-1 RNA < 50 kopija/ml 92% 90% 84% 80% 97% 93% Razlika u liječenju 2,0% (95% CI: -0,7% do 4,7%) 4,2% (95% CI: 0,6% do 7,8%) 4,1% (95% CI: 1,6% do 6,7%; p < 0,001c) HIV-1 RNA ≥ 50 kopija/mld 4% 4% 5% 4% 1% 1% Bez viroloških podataka u okviru 48. ili 144. tjedna 4% 6% 11% 16% 2% 6% Prekid liječenja ispitivanim lijekom zbog štetnih događaja ili smrtie 1% 2% 1% 3% 1% 1% Prekid liječenja ispitivanim lijekom iz drugih razloga i posljednje dostupne vrijednosti HIV-1 RNA < 50 kopija/mlf 2% 4% 9% 11% 1% 4% Podaci iz okvira ispitivanja nedostaju, ali je ispitivani lijek primjenjivan 1% < 1% 1% 1% 0% <1% HIV-1 RNA < 20 kopija/ml 84% 84% 81% 76% Razlika u liječenju 0,4% (95% CI: -3,0% do 3,8%) 5,4% (95% CI: 1,5% do 9,2%) Udio (%) bolesnika s HIV-1 RNA < 50 kopija/ml na prvotnom režimu liječenjad EFV/FTC/TDF 96% 90% FTC/TDF plus pojačani atazanavir 97% 92% E/C/F/TDF 98% 97% a Okvir 48. tjedna bio je između 294. i 377. dana (uključivo); okvir 144. tjedna bio je između 966. i 1049. dana (uključivo). b U oba ispitivanja bolesnici su stratificirani prema početnoj HIV-1 RNA (≤ 100 000 kopija/ml, > 100 000 kopija/ml do

≤ 400.000 kopija/ml, ili > 400.000 kopija/ml), prema broju CD4+ stanica (< 50 stanica/µl, 50-199 stanica/µl ili ≥ 200 stanica/µl) te po regiji (SAD ili izvan SAD-a).

c P-vrijednost za test superiornosti kojim su uspoređeni postotci virološkog uspjeha iz CMH (Cochran-Mantel-Haenszel) testa stratificirano prema prethodnom režimu liječenja (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus pojačani atazanavir ili E/C/F/TDF).

d Obuhvaća bolesnike koji su imali ≥ 50 kopija/ml u okviru 48. ili 144. tjedna; bolesnike koji su rano prekinuli liječenje ispitivanim lijekom zbog nedostatka ili gubitka djelotvornosti; bolesnike koji su prekinuli liječenje iz drugih razloga, a ne

zbog štetnih događaja, smrti ili nedostatka ili gubitka djelotvornosti i koji su u vrijeme prekida liječenja imali virusnu vrijednost ≥ 50 kopija/ml.

e Obuhvaća bolesnike koji su prekinuli liječenje zbog štetnih događaja ili smrti u bilo kojem trenutku od 1. dana tijekom vremenskog okvira, ako su posljedično virološki podaci o liječenju tijekom određenog okvira bili nedostupni.

f Obuhvaća bolesnike koji su prekinuli liječenje iz drugih razloga a ne zbog štetnog događaja, smrti ili nedostatka ili gubitka djelotvornosti, npr. povučeni pristanak, gubitak mogućnosti praćenja itd.

U ispitivanjima GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111, stopa virološkog uspjeha bila je slična kod svih podskupina bolesnika (dob, spol, rasa, početna HIV-1 RNA, ili početni broj CD4+ stanica).

Srednja vrijednost povećanja od početne vrijednosti broja stanica CD4+ bila je 230 stanica/mm3 u bolesnika liječenih E/C/F/TAF (p = 0,024) te 211 stanica/mm3 u bolesnika liječenih E/C/F/TDF (p = 0,024) u 48. tjednu i 326 stanica/mm3 u bolesnika liječenih E/C/F/TAF te 305 stanica/mm3 u bolesnika liječenih E/C/F/TDF (p = 0,06) u 144. tjednu.

Režimi koji uključuju rilpivirin

Odrasli bolesnici zaraženi virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni

Djelotvornost rilpivirina utemeljena je na analizi podataka iz 96 tjedana u dva randomizirana, dvostruko slijepa, kontrolirana ispitivanja bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni (TMC278-C209 i podskupini u TMC278-C215 s emtricitabinom + tenofovirdizoproksilfumaratom).

U objedinjenoj analizi za Ispitivanja TMC278-C209 i TMC278-C215 na 1096 bolesnika koji su primali osnovni režim (BR, od engl. background regimen) lijeka FTC/TDF, demografske i početne karakteristike bile su izjednačene između skupina liječenih rilpivirinom i efavirenzom (EFV). Medijan dobi bio je 36 godina, 78% su bili muškarci, 62% su bili bijelci, 24% crnci/afroamerikanci. Medijan HIV-1 RNA u plazmi bio je 5,0 log10 kopija/ml, medijan broja CD4+ stanica bio je 255 stanica/mm3.

Ukupni odgovor i analiza podgrupe virološkog odgovora (< 50 HIV-1 RNA kopija/ml) i u 48. tjednu i 96. tjednu, te virološki neuspjeh prema početnom virusnom opterećenju (objedinjeni podaci iz dva klinička ispitivanja faze 3, TMC278-C209 i TMC278-C215, za bolesnike koji su primali FTC/TDF BR) prikazani su u tablici 4.

Tablica 4: Virološki ishodi randomiziranog liječenja u Ispitivanju TMC278-C209 i

TMC278-C215 (objedinjeni podaci za bolesnike koji su primali rilpivirinklorid ili efavirenz u kombinaciji s FTC/TDF) u 48. (primarno) i 96. tjednu

832110-3349174 RPV + FTC/TDF (n = 550) EFV + FTC/TDF (n = 546) RPV + FTC/TDF (n = 550) EFV + FTC/TDF (n = 546) 48. tjedan 96. tjedan Ukupni odgovor (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml (TLOVRa))b 83,5% (459/550) 82,4% (450/546) 76,9% (423/550) 77,3% (422/546) Prema početnom virusnom opterećenju (kopija/ml) ≤ 100 000 89,6% (258/288) 84,8% (217/256) 83,7% (241/288) 80,8% (206/255) > 100 000 76,7% (201/262) 80,3% (233/290) 69,5% (182/262) 74,2% (216/291) Bez odgovora Virološki neuspjeh (svi pacijenti) 9,5% (52/550) 4,2% (23/546) 11,5% (63/550)c 5,1% (28/546)d Prema početnom virusnom opterećenju (kopija/ml) ≤ 100 000 4,2% (12/288) 2,3% (6/256) 5,9% (17/288) 2,4% (6/255) > 100 000 15,3% (40/262) 5,9% (17/290) 17,6% (46/262) 7,6% (22/291) Smrt 0 0,2% (1/546) 0 0,7% (4/546) Prekid zbog štetnog događaja 2,2% (12/550) 7,1% (39/546) 3,6% (20/550) 8,1% (44/546) Prekid koji nije uzrokovan štetnim događajeme 4,9% (27/550) 6,0% (33/546) 8% (44/550) 8,8% (48/546) EFV = efavirenz; RPV = rilpivirin

a ITT TLOVR = Vrijeme do gubitka virološkog odgovora u populaciji predviđenoj za liječenje.

b Razlika u stopi odgovora u 48. tjednu iznosi 1% (95% interval povjerenja -3% do 6%) koristeći normalnu aproksimaciju. c Bilo je 17 novih viroloških neuspjeha između primarne analize 48. tjedna i 96. tjedna (6 bolesnika s početnim virusnim

opterećenjem ≤ 100 000 kopija/ml i 11 bolesnika s početnim virusnim opterećenjem > 100 000 kopija/ml). Također je bilo reklasifikacija primarne analize u 48. tjednu od kojih je najčešća reklasifikacija od virološkog neuspjeha do prekida koji nije uzrokovan štetnim događajem.

d Bilo je 10 novih viroloških neuspjeha između primarne analize 48. tjedna i 96. tjedna (3 bolesnika s početnim virusnim opterećenjem ≤ 100 000 kopija/ml i 7 bolesnika s početnim virusnim opterećenjem > 100 000 kopija/ml). Također je bilo reklasifikacija primarne analize u 48. tjednu od kojih je najčešća reklasifikacija s virološkog neuspjeha na prekida koji nije uzrokovan štetnim događajem.

e npr. gubitak iz praćenja, nesuradljivost, povlačenje suglasnosti.

FTC/TDF + rilpivirinklorid bio je neinferioran u postizanju HIV-1 RNA < 50 kopija/ml u usporedbi s FTC/TDF + efavirenz.

Režim lijeka Odefsey

Odrasli bolesnici zaraženi virusom HIV-1 u kojih je virus bio suprimiran

U Ispitivanju GS-US-366-1216, djelotvornost i sigurnost prebacivanja s FTC/RPV/TDF na Odefsey procijenjene su u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju u odraslih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 u kojih je virus bio suprimiran. Srednja vrijednost dobi bolesnika bila je 45 godina (raspon 23−72), 90% su bili muškarci, 75% bijelci i 19% crnci. Srednja vrijednost početnog broja CD4+ stanica iznosila je 709 stanica/mm3 (raspon 104−2527).

U Ispitivanju GS-US-366-1160, djelotvornost i sigurnost prebacivanja s EFV/FTC/TDF na Odefsey procijenjene su u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju u odraslih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 u kojih je virus bio suprimiran. Srednja vrijednosti dobi bolesnika bila je 48 godina (raspon 19−76), 87% su bili muškarci, 67% bijelci i 27% crnci. Srednja vrijednost početnog broja CD4+ stanica iznosila je 700 stanica/mm3 (raspon 140−1862).

Ishodi liječenja u ispitivanjima GS-US-366-1216 i GS-US-366-1160 prikazani su u tablici 5.

Tablica 5: Virološki ishodi u ispitivanjima GS-US-366-1216 i GS-US-366-1160 u 48. tjednua i 96. tjednub

	GS-US-366-1216	GS-US-366-1160
	48. tjedan	96. tjedan	48. tjedan	96. tjedan
	ODE (n = 316)	FTC/RPV/ TDF	ODE (n = 316)	FTC/RPV/ TDF	ODE (n = 438)	EFV/FTC/ TDF	ODE (n = 438)	EFV/FTC/ TDF
HIV-1 RNA	94%	94%	89%	88%	90%	92%	85%	85%
Razlika u liječenju	-0,3% (95% CI: -4,2% do 3,7%)	0,7% (95% CI: -4,3% do 5,8%)	-2,0% (95% CI: -5,9% do 1,8%)	0% (95% CI: -4,8% do 4,8%)
HIV-1 RNA	1%	0%	1%	1%	1%	1%	1%	1%
Bez viroloških podataka u okviru 48. ili 96. tjedna	6%	6%	10%	11%	9%	7%	14%	14%
Prekid liječenja ispitivanim lijekom zbog štetnog događajaa ili smrti te posljednje dostupne vrijednosti HIV-1 RNA	2%	1%	2%	3%	3%	1%	4%	3%

864113-2958210 GS-US-366-1216 GS-US-366-1160 48. tjedan 96. tjedan 48. tjedan 96. tjedan ODE (n = 316) FTC/RPV/ TDF (n = 313)c ODE (n = 316) FTC/RPV/ TDF (n = 313)c ODE (n = 438) EFV/FTC/ TDF (n = 437) ODE (n = 438) EFV/FTC/ TDF (n = 437) Prekid liječenja ispitivanim lijekom iz drugih razloga i posljednje dostupne vrijednosti HIV-1 RNA < 50 kopija/ml e 4% 4% 8% 8% 5% 5% 10% 11% Podaci iz okvira ispitivanja nedostaju, ali je ispitivani lijek primjenjivan < 1% 1% 1% 0 1% 1% < 1% 0 ODE = Odefsey

a Okvir 48. tjedna bio je između 295. i 378. dana (uključivo). b Okvir 96. tjedna bio je između 631. i 714. dana (uključivo).

c Jedan bolesnik koji nije primao FTC/RPV/TDF prije probira, isključen je iz analize.

d Obuhvaća bolesnike koji su imali ≥ 50 kopija/ml u okviru 48. ili 96. tjedna; bolesnike koji su rano prekinuli liječenje ispitivanim lijekom zbog nedostatka ili gubitka djelotvornosti; bolesnike koji su prekinuli liječenje iz drugih razloga, a ne zbog nedostatka ili gubitka djelotvornosti i koji su u vrijeme prekida liječenja imali virusnu vrijednost ≥ 50 kopija/ml.

e Obuhvaća bolesnike koji su prekinuli liječenje iz drugih razloga, a ne zbog štetnog događaja, smrti ili nedostatka ili gubitka djelotvornosti, npr. povučeni pristanak, gubitak mogućnosti praćenja, itd.

Prebacivanje na Odefsey u 96. tjednu bilo je neinferiorno u održavanju HIV-1 RNA < 50 kopija/ml u usporedbi s bolesnicima koji su u uspitivanjima ostali na FTC/RPV/TDF ili EFV/FTC/TDF.

U Ispitivanju GS-US-366-1216, srednja vrijednost promjene u odnosu na početni broj stanica CD4+ u 96. tjednu bila je 12 stanica/mm3 u bolesnika koji su prebačeni na Odefsey i 16 stanica/mm3 u onih koji su ostali na FTC/RPV/TDF. U Ispitivanju GS-US-366-1160, srednja vrijednost promjene u odnosu na početni broj stanica CD4+ u 96. tjednu bila je 12 stanice/mm3 u bolesnika koji su prebačeni na Odefsey i 6 stanica/mm3 u onih koji su ostali na EFV/FTC/TDF.

Odrasli bolesnici zaraženi virusom HIV-1 s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega

U otvorenom kliničkom Ispitivanju GS-US-292-0112 na 242 virološki suprimirana bolesnika zaražena virusom HIV-1 s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFRCG: 30-69 ml/min) procijenjena je djelotvornost i sigurnost E/C/F/TAF tablete s fiksnom kombinacijom.

Srednja vrijednost dobi bila je 58 godina (raspon 24-82), sa 63 bolesnika (26%) u dobi ≥ 65 godina. Sedamdeset i devet posto su bili muškarci, 63% su bili bijelci, 18% crnci i 14% azijati. Trideset pet posto bolesnika bilo je na režimu liječenja koji nije sadržavao tenofovirdizoproksilfumarat. Medijan eGFRCG na početku iznosio je 56 ml/min, a 33% bolesnika imalo je eGFRCG od 30 do 49 ml/min. Srednja vrijednost početnog broja CD4+ stanica iznosila je 664 stanica/mm3 (raspon: 126-1813).

U otvorenom kliničkom ispitivanju GS-US-292-1825, djelotvornost i sigurnost E/C/F/TAF procijenjene su u jednoj skupini od 55 odraslih osoba zaraženih virusom HIV-1 sa završnim stadijem bolesti bubrega (eGFRCG < 15 ml/min) i na kroničnoj hemodijalizi tijekom najmanje 6 mjeseci prije prebacivanja na E/C/F/TAF tablete. Virus je u bolesnika bio suprimiran (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml) tijekom najmanje 6 mjeseci prije prebacivanja na drugu terapiju.

Srednja vrijednost dobi bila je 48 godina (raspon: 23-64). Sedamdeset šest posto bili su muškarci, 82% bili su crnci, a 18% bijelci. Petnaest posto bolesnika izjasnilo se kao Hispanoamerikanci/Latinoamerikanci. Srednja vrijednost broja CD4+ stanica na početku ispitivanja iznosila je 545 stanica/mm3 (raspon: 205-1473). U 48. tjednu, HIV-1 RNA < 50 kopija/ml zadržala se

u 81,8% (45/55 bolesnika) nakon prebacivanja na E/C/F/TAF. Nije bilo klinički značajnih promjena u laboratorijskim vrijednostima lipida izmjerenih natašte u bolesnika koji su prebačeni na tu terapiju.

Nakon prebacivanja na tabletu s fiksnom kombinacijom E/C/F/TAF, 83,1% (197/237 bolesnika) bolesnika je u 144. tjednu zadržalo HIV-1 RNA < 50 kopija/ml.

Bolesnici istodobno zaraženi HIV-om i HBV-om

U otvorenom Ispitivanju GS-US-292-1249, djelotvornost i sigurnost E/C/F/TAF-a procijenjene su u odraslih bolesnika istodobno zaraženih virusom HIV-1 i kroničnim hepatitisom B. Šezdeset devet od 72 bolesnika prethodno su bili na antiretrovirusnoj terapiji koja je sadržavala TDF. Na početku liječenja E/C/F/TAF-om, 72 bolesnika imala su supresiju HIV-a (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml) najmanje 6 mjeseci sa ili bez supresije HBV DNA i imali su kompenziranu funkciju jetre. Srednja vrijednost dobi je 50 godina (raspon od 28 do 67), 92% bolesnika bili su muškarci, 69% bijelaca, 18% crnaca i 10% azijata. Srednja vrijednost početnog broja stanica CD4+ bila je 636 stanica/mm3 (u rasponu od 263 do 1498). Osamdeset šest posto bolesnika (62/72) imalo je supresiju HBV-a (HBV DNA < 29 IU/ml) i 42% (30/72) bilo je HBeAg pozitivno pri ishodištu.

Od bolesnika koji su na početku bili HBeAg pozitivni, 1/30 (3,3%) postiglo je serokonverziju u

anti-HBe u 48. tjednu. Od bolesnika koji su na početku bili HBsAg pozitivni, 3/70 (4,3%) postiglo je serokonverziju u anti-HBs u 48. tjednu.

U 48. tjednu, 92% bolesnika (66/72) zadržalo je HIV-1 RNA < 50 kopija/ml nakon prebacivanja na E/C/F/TAF. Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti u broju stanica CD4+ u 48. tjednu bila je -2 stanice/mm3. Devedeset dva posto (66/72 bolesnika) imalo je HBV DNA < 29 IU/ml, što je utvrđeno analizom nepoznato = neuspjeh u 48. tjednu. Od 62 bolesnika koji su imali supresiju HBV-a pri ishodištu, 59 ih je zadržalo supresiju, a za 3 bolesnika podaci nisu poznati. Od 10 bolesnika koji nisu imali supresiju HBV-a na početku (HBV DNA ≥ 29 IU/ml), u 7 je došlo do supresije, 2 su zadržala detektibilnost, a za jednog bolesnika podaci nisu poznati. Normalizacija alanin aminotransferaze (ALT) postignuta je u 40% (4/10) ispitanika s ALT-om većim od gornje granice normale (GGN) pri ishodištu.

Ograničeni su klinički podaci o primjeni E/C/F/TAF-a u bolesnika istodobno zaraženih HIV/HBV-om, a koji nisu ranije bili liječeni.

Promjene u izmjerenoj mineralnoj gustoći kosti

U ispitivanjima u odraslih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, E/C/F/TAF bio je povezan s manjim smanjenjima mineralne gustoće kosti (BMD) u usporedbi s E/C/F/TDF u 144 tjedna liječenja prema analizi rezultata dobivenih dvoenergetskom apsorpciometrijom rendgenskih zraka (DXA) kuka (srednja vrijednost promjene: -0,8% naspram -3,4%, p < 0,001) i lumbalne kralježnice (srednja vrijednost promjene: -0,9% naspram -3,0%, p < 0,001).

Mala poboljšanja BMD-a bila su opažena 48 tjedana nakon prebacivanja na E/C/F/TAF u usporedbi s ostankom na režimu koji sadrži tenofovirdizoproksilfumarat.

U ispitivanjima s lijekom Odefsey provedenim u odraslih bolesnika u kojih je virus bio suprimiran, povećanja BMD-a bila su opažena 96 tjedana nakon prebacivanja na Odefsey u usporedbi s minimalnim promjenama kod održavanja primjene FTC/RPV/TDF ili EFV/FTC/TDF za kuk (srednja vrijednost promjene 1,6% za Odefsey naspram -0,6% za FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,8% za Odefsey naspram -0,6% za EFV/FTC/TDF, p < 0,001) i kralježnicu (srednja vrijednost promjene 2,0% za Odefsey naspram -0,3% za FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,7% za Odefsey naspram 0,1% za EFV/FTC/TDF, p < 0,001).

Promjene u izmjerenoj funkciji bubrega

U ispitivanjima u odraslih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, E/C/F/TAF bio je povezan s manjim utjecajem na parametre sigurnosti primjene za bubrege (mjereno prema eGFRCG i omjeru proteina i kreatinina u mokraći [engl. urine protein to creatinine ratio, UPCR] nakon 144 tjedna liječenja te omjeru albumina i kreatinina u mokraći [engl. urine albumin to creatinine ratio, UACR]

nakon 96 tjedana liječenja ) u usporedbi s E/C/F/TDF. U 144 tjedna liječenja, nijedan ispitanik nije prekinuo primjenu E/C/F/TAF zbog štetnog događaja nastalog tijekom liječenja povezanog s funkcijom bubrega, u usporedbi s 12 ispitanika koji su prekinuli primjenu E/C/F/TDF (p < 0,001). U ispitivanjima u odraslih bolesnika u kojih je virus bio suprimiran, u 96 tjedana liječenja u bolesnika koji su primali Odefsey prijavljene su minimalne promjene ili smanjenja albuminurije (UACR), u usporedbi s porastom u odnosu na početne vrijednosti u bolesnika koji su ostali na kombinaciji FTC/RPV/TDF ili EFV/FTC/TDF. Vidjeti također dio 4.4.

Pedijatrijska populacija

Režim koji sadrži emtricitabin + tenofoviralafenamid

U otvorenom Ispitivanju GS-US-292-0106 u 50 adolescenata zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni, procijenjene su djelotvornost, sigurnost i farmakokinetika tablete s fiksnom kombinacijom E/C/F/TAF. Bolesnici su imali srednju vrijednost dobi 15 godina (raspon 12-17),

56% su bili žene, 12% azijati i 88% crnci. Na početku je medijan HIV-1 RNA u plazmi bio

4,7 log10 kopija/ml, medijan broja CD4+ stanica bio je 456 stanica/mm3 (raspon 95 do 1110) i medijan postotka CD4+ stanica bio je 23% (raspon 7-45). Sveukupno, 22% bolesnika imalo je početnu razinu HIV-1 RNA u plazmi > 100 000 kopija/ml.

U 48. tjednu, njih 92% (46/50) postiglo je HIV-1 RNA < 50 kopija/ml, što je slično stopama odgovora u ispitivanjima odraslih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni. Do kraja 48. tjedna nije bila otkrivena pojava rezistencije na E/C/F/TAF.

Režim koji uključuje rilpivirin

Farmakokinetika, sigurnost, tolerabilnost i djelotvornost rilpivirina u dozi od 25 mg jedanput na dan, u kombinaciji s BR-om odabranim od strane ispitivača, koji sadrži dva NRTI-a, procijenjeni su

u Ispitivanju TMC278-C213, otvorenom ispitivanju faze 2 s jednom skupinom u pedijatrijskih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili antiretrovirusno liječeni u dobi od 12 do < 18 godina s tjelesnom težinom od najmanje 32 kg. Medijan trajanja izloženosti za bolesnike bio je 63,5 tjedana.

Za 36 bolesnika je medijan dobi bio 14,5 godina i bilo je 55,6% žena, 88,9% crnaca i 11,1% azijata. Medijan početne vrijednost HIV-1 RNA u plazmi bio je 4,8 log10 kopija/ml, medijan početnog broja CD4+ stanica bio je 414 stanica/mm3. Udio bolesnika s HIV-1 RNA < 50 kopija/ml u 48. tjednu (TLOVR) bio je 72,2% (26/36). Kombinacija NRTI-ova koji se najčešće koriste zajedno s rilpivirinom bila je FTC/TDF (24 ispitanika [66,7%]).

Udio onih koji su odgovorili bio je veći u ispitanika s početnim virusnim opterećenjem

≤ 100 000 kopija/ml (78,6%, 22/28) u usporedbi s onima kod kojih je početno virusno opterećenje > 100 000 kopija/ml (50,0%, 4/8). Udio viroloških neuspjeha bio je 22,2% (8/36).

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Odefsey u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje infekcije HIV-1 u ljudi (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Trudnoća

Rilpivirin (jedna od komponenti lijeka Odefsey) u kombinaciji s osnovnim režimom procijenjen je u ispitivanju TMC114HIV3015 provedenom u 19 trudnica tijekom 2. i 3. tromjesečja i poslije porođaja. Farmakokinetički podaci pokazuju da je ukupna izloženost (AUC) rilpivirinu, kao dijelu antiretrovirusnog režima, bila približno 30% manja tijekom trudnoće nego u poslijeporođajnom razdoblju (6-12 tjedana). Virološki odgovor bio je uglavnom očuvan tijekom trajanja ispitivanja: od 12 bolesnica koji su završile ispitivanje, 10 bolesnica bilo je suprimirano na kraju ispitivanja; u druge 2 bolesnice opažen je porast virusnog opterećenja samo u poslijeporođajnom razdoblju, a u najmanje 1 bolesnice zbog sumnje na neodgovarajuće pridržavanje terapije. Ni u jednog novorođenčeta od

10 novorođenčadi majki koje su završile ispitivanje i za koje je bio dostupan HIV status nije došlo do prijenosa s majke na dijete. Rilpivirin se dobro podnosio i tijekom trudnoće i u poslijeporođajnom razdoblju. U odraslih zaraženih virusom HIV-1 nije bilo novih sigurnosnih podataka u usporedbi s poznatim profilom sigurnosti rilpivirina (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Apsorpcija

Odefsey: Izloženosti emtricitabinu i tenofoviralafenamidu bile su bioekvivalentne prilikom usporedbe jedne Odefsey 200/25/25 mg filmom obložene tablete i tablete s fiksnom kombinacijom elvitegravira/kobicistata/emtricitabina/tenofoviralafenamida (150/150/200/10 mg) nakon primjene jednokratne doze u zdravih ispitanika (n = 82) u sitom stanju. Izloženosti rilpivirinu bile su bioekvivalentne prilikom usporedbe Odefsey 200/25/25 mg i jedne filmom obložene tablete rilpivirina (u obliku klorida) od 25 mg nakon primjene jedne doze u zdravih ispitanika (n = 95) u sitom stanju.

Nakon peroralne primjene, emtricitabin se brzo i opsežno apsorbira i postiže vršne koncentracije u plazmi 1-2 sata nakon doziranja. Nakon peroralne primjene višestruke doze emtricitabina u

20 ispitanika zaraženih virusom HIV-1, (srednja vrijednost ± SD) površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme tijekom 24-satnog intervala doziranja (AUC) bila je 10,0 ± 3,1 µg•h/ml. Srednja vrijednost najniže koncentracije u plazmi pri dinamičkoj ravnoteži 24 sata nakon primjene doze bila je jednaka ili veća od srednje vrijednosti IC90 in vitro za anti-HIV-1 djelovanje. Apsolutna bioraspoloživost emtricitabina iz čvrstih kapsula od 200 mg procijenjena je na 93%. Primjena emtricitabina s hranom nije utjecala na sistemsku izloženost emtricitabinu.

Nakon peroralne primjene, maksimalna koncentracija rilpivirina u plazmi se općenito postiže unutar 4 do 5 sati. Apsolutna bioraspoloživost rilpivirina nije poznata. U odnosu na stanje natašte, primjena lijeka Odefsey u zdravih odraslih ispitanika zajedno s hranom, rezultirala je povećanom izloženošću rilpivirinu (AUC) za 13-72%.

Nakon peroralne primjene, tenofoviralafenamid se brzo apsorbira i postiže vršne koncentracije u plazmi 15-45 minuta nakon doziranja. U odnosu na stanje natašte, primjena lijeka Odefsey na zdravim odraslim ispitanicima zajedno s hranom rezultirala je povećanom izloženošću tenofoviralafenamidu (AUC) za 45-53%.

Preporučuje se uzimanje lijeka Odefsey s hranom.

Distribucija

In vitro vezanje emtricitabina za proteine ljudske plazme bilo je < 4% i nije ovisilo o koncentraciji u rasponu od 0,02-200 µg/ml.

In vitro vezivanje rilpivirina za proteine ljudske plazme je oko 99,7%, i to primarno za albumin.

In vitro vezanje tenofovira za proteine ljudske plazme je < 0,7% i ne ovisi o koncentraciji u rasponu od 0,01-25 µg/ml. Vezanje tenofoviralafenamida na proteine ljudske plazme ex vivo u uzorcima prikupljenima tijekom kliničkih ispitivanja bilo je približno 80%.

Biotransformacija

Biotransformacija emtricitabina uključuje oksidaciju tiolnog dijela molekule pri čemu nastaju

3’-sulfoksid diastereomeri (približno 9% doze), i konjugaciju s glukuronskom kiselinom, pri čemu nastaje 2’-O-glukuronid (približno 4% doze). Emtricitabin nije inhibirao in vitro metabolizam lijeka posredovan bilo kojom od glavnih izoformi ljudskog CYP-a koje su dio biotransformacije lijeka. Osim toga, emtricitabin nije inhibirao uridin-5’-difosfoglukuronil transferazu (UGT), enzim odgovoran za glukuronidaciju.

In vitro eksperimenti ukazuju na to da rilpivirin hidroklorid primarno prolazi kroz oksidacijski metabolizam posredovan sustavom CYP3A.

Glavni put eliminacije tenofoviralafenamida u ljudi je metabolizam kojim se razgradi > 80% peroralne doze. In vitro ispitivanja su pokazala da se tenofoviralafenamid metabolizira u tenofovir (glavni metabolit) pomoću katepsina A u PBMC-ovima (uključujuću limfocite i druge ciljne stanice HIV-a) i makrofazima te pomoću karboksilesteraze-1 u hepatocitima. In vivo se tenofoviralafenamid hidrolizira u stanicama do tenofovira (glavni metabolit), koji se zatim fosforilira u aktivni metabolit tenofovirdifosfat. U kliničkim ispitivanjima u ljudi, peroralna doza od 10 mg tenofoviralafenamida primijenjenog s emtricitabinom, kobicistatom i elvitegravirom rezultirala je koncentracijama tenofovirdifosfata za > 4 puta većima u PBMC-ovima i > 90% manjim koncentracijama tenofovira u plazmi u usporedbi s peroralnom dozom tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata) od 245 mg primijenjenog s emtricitabinom, kobicistatom i elvitegravirom.

In vitro se tenofoviralafenamid ne metabolizira pomoću CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6. Tenofoviralafenamid se minimalno metabolizira pomoću CYP3A4. Nakon istodobne primjene s efavirenzom, umjerenim induktorom CYP3A, kao testom, izloženost tenofoviralafenamidu se nije značajno promijenila. Nakon primjene tenofoviralafenamida, [14C]-radioaktivnost u plazmi pokazala je profil ovisan o vremenu s tenofoviralafenamidom kao najzastupljenijim u prvih nekoliko sati i mokraćnom kiselinom u preostalom razdoblju.

Eliminacija

Emtricitabin se prvenstveno izlučuje putem bubrega pri čemu se čitava doza izolira iz mokraće (oko 86%) i stolice (oko 14%). Trinaest posto doze emtricitabina izolirano je u mokraći kao tri metabolita. Sistemski klirens emtricitabina u prosjeku je iznosio 307 ml/min. Nakon peroralne primjene, poluvrijeme eliminacije emtricitabina je oko 10 sati.

Poluvrijeme eliminacije rilpivirina iznosi približno 45 sati. Nakon peroralne primjene jednokratne doze [14C]-rilpivirina, u prosjeku se 85% i 6,1% radioaktivnosti može izolirati u stolici, odnosno urinu. U stolici, nepromijenjeni rilpivirin je u prosjeku iznosio 25% primijenjene doze. U mokraći su otkriveni samo tragovi nepromijenjenog rilpivirina (< 1% doze).

Bubrežna ekskrecija nerazgrađenog tenofoviralafenamida je manji put izlučivanja kojim se eliminira < 1% doze u urinu. Tenofoviralafenamid se uglavnom eliminira putem metabolizacije u tenofovir. Tenofovir se eliminira bubrezima putem glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Dob, spol i etnička pripadnost

Klinički značajne farmakokinetičke razlike vezane uz dob, spol ili etničku pripadnost nisu ustanovljene za emtricitabin, rilpivirin ili tenofoviralafenamid.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika rilpivirina u pedijatriskih bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina, zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili antiretrovirusni liječeni i koji su primali rilpivirin od 25 mg jedanput na dan mogla se usporediti s onom u odraslih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji su primali

rilpivirin od 25 mg jedanput na dan. Nije bilo utjecaja tjelesne težine na farmakokinetiku rilpivirina u pedijatrijskih bolesnika u ispitivanju C213 (33 do 93 kg), slično onome što je uočeno kod odraslih. Farmakokinetika rilpivirina u pedijatrijskih bolesnika u dobi < 12 godina još se ispituje.

Postignute izloženosti emtricitabinu i tenofoviralafenamidu koji su se davali s elvitegravirom i kobicistatom u 24 pedijatrijska bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina bile su slične izloženostima postignutima u odraslih koji prethodno nisu bili liječeni (tablica 6).

Tablica 6: Farmakokinetika emtricitabina i tenofoviralafenamida u adolescenata i odraslih koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima

899922-939325 Adolescenti Odrasli Emtricitabin + tenofoviralafenamid Emtricitabin + tenofoviralafenamid FTCa TAFb TFVb FTCa TAFc TFVc AUCtau (ng•h/ml)14 424,4 (23,9) 242,8 (57,8) 275,8 (18,4) 11 714,1 (16,6) 206,4 (71,8) 292,6 (27,4) Cmax (ng/ml) 2265,0 (22,5) 121,7 (46,2) 14,6 (20,0) 2056,3 (20,2) 162,2 (51,1) 15,2 (26,1) Ctau (ng/ml) 102,4 (38,9)b N/P 10,0 (19,6) 95,2 (46,7) N/P 10,6 (28,5) FTC = emtricitabin; TAF = tenofoviralafenamid; TFV = tenofovir, N/P = nije primjenjivo Podaci su prikazani kao srednja vrijednost (% CV).

a n = 24 adolescenta (GS-US-292-0106); n = 19 odraslih (GS-US-292-0102)

b n = 23 adolescenta (GS-US-292-0106, populacijska farmakokinetička analiza)

c n = 539 (TAF) ili 841 (TFV) odraslih (GS-US-292-0111 i GS-US-292-0104, populacijska farmakokinetička analiza)

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici tenofoviralafenamida ili tenofovira između zdravih ispitanika i bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjeni CrCl > 15 ml/min i < 30 ml/min) u ispitivanju tenofoviralafenamida faze I. U zasebnom ispitivanju faze I u kojem se ispitivao samo emtricitabin, srednja vrijednost sistemske izloženosti emtricitabinu bila je viša u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjeni CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) nego u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega (11,8 µg•h/ml). Sigurnost

emtricitabina + tenofoviralafenamida nije ustanovljena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjeni CrCl ≥ 15 ml/min i < 30 ml/min).

Izloženost emtricitabinu i tenofoviru u 12 bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega (procijenjeni CrCl < 15 ml/min) na kroničnoj hemodijalizi koji su primali emtricitabin + tenofoviralafenamid s elvitegravirom + kobicistatom u fiksnoj kombinaciji u tableti (E/C/F/TAF) u ispitivanju

GS-US-292-1825 bila je značajno veća nego u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Nisu opažene klinički važne razlike u farmakokinetici tenofoviralafenamida između bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega na kroničnoj hemodijalizi i onih s normalnom funkcijom bubrega. Nije bilo utvrđenih novih sigurnosnih pitanja u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega na kroničnoj hemodijalizi koji su primali fiksnu kombinaciju emtricitabina i tenofoviralafenamida s elvitegravirom i kobicistatom u jednoj tableti (vidjeti dio 4.8).

Nema podataka o farmakokinetici emtricitabina ili tenofoviralafenamida u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega (procijenjeni CrCl < 15 ml/min) koji nisu na kroničnoj hemodijalizi. Sigurnost emtricitabina i tenofoviralafenamida u tih bolesnika nije ustanovljena.

Farmakokinetika rilpivirina nije ispitivana u bolesnika s insuficijencijom bubrega. Bubrežna eliminacija rilpivirina je zanemariva. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili s bolešću bubrega u završnoj fazi, koncentracije u plazmi mogu se povećati zbog promjene apsorpcije lijeka, distribucije i/ili metabolizma sekundarno u odnosu na poremećaj funkcije bubrega. Budući da je rilpivirin u visokom postotku vezan za proteine plazme, nije vjerojatno da će se značajno ukloniti hemodijalizom ili peritonejskom dijalizom (vidjeti dio 4.9).

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika emtricitabina nije ispitana u bolesnika s različitim stupnjem insuficijencije jetre; međutim, emtricitabin se neznatno metabolizira putem enzima jetre, pa bi učinak oštećenja funkcije jetre trebao biti ograničen.

Rilpivirinklorid prvenstveno se metabolizira i eliminira kroz jetru. U ispitivanju u kojem se pravila usporedba 8 bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh, stadij A) s 8 odgovarajućih kontrola i 8 bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh, stadij B) s 8 odgovarajućih kontrola, izloženost kod višekratnog doziranja rilpivirina bila je 47% veća u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre i 5% veća u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Ne može se međutim isključiti da je izloženost farmakološki aktivnom, nevezanom rilpivirinu značajno povećana kod umjerenog oštećenja funkcije. Rilpivirin nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dio 4.2).

Nisu zapažene klinički važne promjene u farmakokinetici tenofoviralafenamida ili njegova metabolita tenofovira u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s teškim oštećenjem jetre, ukupne koncentracije tenofoviralafenamida i tenofovira u plazmi niže su od onih opaženih u ispitanika s normalnom funkcijom jetre. Nakon korekcije za vezanje na proteine, koncentracije nevezanog (slobodnog) tenofoviralafenamida u plazmi kod teškog oštećenja funkcije jetre slične su onima kod normalne funkcije jetre.

Istodobna infekcija virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

Farmakokinetika emtricitabina i tenofoviralafenamida nije potpuno procijenjena u bolesnika koji su istodobno zaraženi virusom hepatitisa B i/ili C.

Trudnoća i poslijeporođajno razdoblje

Nakon uzimanja rilpivirina 25 mg jedanput na dan kao dio antiretrovirusnog režima, ukupna izloženost rilpivirinu bila je manja u trudnoći (slična u 2. i 3. tromjesečju) nego u poslijeporođajnom razdoblju. Smanjenje nevezane slobodne frakcije izloženosti rilpivirinu (tj. djelatne) tijekom trudnoće u usporedbi s poslijeporođajnim razdobljem, bilo je manje izraženo nego kod ukupne izloženosti rilpivirinu.

U žena koje su primale rilpivirin 25 mg jedanput na dan tijekom 2. tromjesečja trudnoće, srednje intraindividualne vrijednosti Cmax, AUC24h i Cmin ukupnog rilpivirina bile su 21%, 29% odnosno 35% niže u usporedbi s onima u poslijeporođajnom razdoblju; tijekom 3. tromjesečja vrijednosti Cmax, AUC24h i Cmin bile su 20%, 31% odnosno 42% niže u usporedbi s onima u poslijeporođajnom razdoblju.

Neklinički podaci o emtricitabinu ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Neklinički podaci o rilpivirinkloridu ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, dispozicije lijeka, genotoksičnosti, kancerogenosti, reproduktivne i razvojne toksičnosti. Toksičnost za jetru povezana s indukcijom enzima jetre uočena je kod glodavaca. Učinci slični kolestazi bili su opaženi u pasa.

Ispitivanja karcinogenosti rilpivirina u miševa i štakora otkrila su tumorogeni potencijal specifičan za ove vrste, ali se smatra da nisu relevantne za ljude.

Neklinička ispitivanja tenofoviralafenamida na štakorima i psima otkrila su da su kost i bubreg primarni ciljni organi toksičnog djelovanja. Toksičnost za kosti uočena je kao smanjena mineralna gustoća kostiju u štakora i pasa pri izloženostima tenofoviru najmanje četiri puta većima od onih očekivanih nakon primjene lijeka Odefsey. U oku pasa bila je prisutna minimalna infiltracija histiocita kod izloženosti tenofoviralafenamidu i tenofoviru koja je bila približno 4 odnosno 17 puta veća od one očekivane nakon primjene lijeka Odefsey.

Tenofoviralafenamid nije pokazao mutagenost ni klastogenost u konvencionalnim testovima genotoksičnosti.

Budući da je izloženost tenofoviru u štakora i miševa nakon primjene tenofoviralafenamida manja nego pri primjeni tenofovirdizoproksilfumarata, ispitivanja kancerogenosti te perinatalno i postnatalno ispitivanje u štakora provedena su samo s tenofovirdizoproksilfumaratom. Nije otkriven poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja kancerogenosti te reproduktivne i razvojne toksičnosti. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti u štakora i kunića nisu pokazala učinke na parenje, plodnost, graviditet ili fetalne parametre. Ipak, tenofovirdizoproksilfumarat smanjio je indeks preživljenja i težinu mladunčadi u perinatalnim i postnatalnim ispitivanjima toksičnosti pri dozama toksičnim

za majku.

6. FARMACEUTSKI PODACI

Jezgra tablete

umrežena karmelozanatrij laktoza (u obliku hidrata) magnezijev stearat mikrokristalična celuloza polisorbat 20

povidon

Film ovojnica

makrogol poli(vinilni alkohol) talk

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crni (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Bocu čuvati čvrsto zatvorenu.

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu s kontinuiranim navojem, otvora prekrivenog aluminijskom folijom koja, koja sadrži 30 filmom obloženih tableta. Jedna boca sadrži sredstvo za sušenje od silika gel i poliestersku vaticu.

Dostupne su sljedeće veličine pakiranja: kutije koje sadrže 1 bocu s 30 filmom obloženih tableta i kutije koje sadrže 90 (3 boce od 30) filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

Odefsey*

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Odefsey 200 mg/25 mg/25 mg filmom obložene tablete, 30 tableta u boci, u kutiji

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Nuspojave

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1. Farmakodinamička svojstva

5.2. Farmakokinetička svojstva

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Popis pomoćnih tvari

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok valjanosti

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

6.5. Sadržaj spremnika

6.6. Posebne mjere za zbrinjavanje

Dokumenta

1. Što je lijek Odefsey* i za što se koristi

2. Što morate znati prije nego počnete uzimati liek Odefsey*

3. Kako uzimati lijek Odefsey*

4. Moguće nuspojave

5. Kako čuvati lijek Odefsey*

6. Sadržaj pakiranja i druge informacije

Dokumenta