Ocrevus*

8823961876

Ocrevus je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s relapsirajućim oblicima multiple skleroze (RMS) koji imaju aktivnu bolest definiranu kliničkim značajkama ili značajkama vidljivima u pretragama oslikavanja (vidjeti dio 5.1).

Ocrevus je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s ranom primarno progresivnom multiplom sklerozom (PPMS) u smislu trajanja bolesti i razine onesposobljenosti te sa značajkama karakterističnima za upalnu aktivnost vidljivima u pretragama oslikavanja (vidjeti dio 5.1).

Liječenje treba započeti i nadzirati liječnik specijalist koji ima iskustva u dijagnosticiranju i liječenju neuroloških bolesti. Prvu primjenu treba provesti pod kliničkim nadzorom, uz odgovarajuću medicinsku potporu za zbrinjavanje teških reakcija kao što su teške reakcije na injekciju, reakcije preosjetljivosti i/ili anafilaktičke reakcije (vidjeti dio 4.4).

Premedikacija za reakcije na injekciju

Neposredno prije svake injekcije okrelizumaba moraju se primijeniti sljedeća dva lijeka kao premedikacija kako bi se smanjio rizik od lokalnih i sistemskih reakcija na injekciju:

· 20 mg peroralnog deksametazona (ili ekvivalenta)

· peroralni antihistaminik (npr. desloratadin ili ekvivalent)

Uz to se može razmotriti i premedikacija antipiretikom (npr. paracetamolom) neposredno prije svake primjene.

Doziranje

Preporučena doza iznosi 920 mg, a primjenjuje se svakih 6 mjeseci.

Ni početnu ni sljedeće doze nije potrebno podijeliti na više odvojenih primjena. Potrebno je održavati interval od najmanje 5 mjeseci između dviju doza okrelizumaba.

29

Prekid injekcije ili liječenja u slučaju reakcija na injekciju

Po život opasne reakcije na injekciju

Ako se pojave znakovi po život opasne reakcije na injekciju, primjenu injekcije treba odmah prekinuti, a bolesniku pružiti odgovarajuće liječenje. U tih se bolesnika liječenje mora trajno obustaviti (vidjeti dio 4.3).

Teške reakcije na injekciju

Ako u bolesnika nastupi teška reakcija na injekciju, primjenu injekcije treba odmah privremeno prekinuti i bolesniku uvesti simptomatsko liječenje. Injekciju treba dovršiti tek nakon što se povuku svi simptomi (vidjeti dio 4.4).

Odgođene ili propuštene doze

Ako bolesnik propusti primiti injekciju, treba je primijeniti što je prije moguće; ne smije se čekati do sljedeće planirane doze. Potrebno je održavati interval od 6 mjeseci (a najmanje 5 mjeseci) između doza.

Posebne populacije

Odrasle osobe starije od 55 godina

Prema ograničenim podacima dostupnima za intravensku formulaciju okrelizumaba (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2) nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika starijih od 55 godina. Bolesnici uključeni u klinička ispitivanja koja su u tijeku nastavljaju primati intravensku dozu od 600 mg okrelizumaba svakih šest mjeseci i nakon što prijeđu dob od 55 godina. Primjena supkutane formulacije okrelizumaba nije se ispitivala u bolesnika starijih od 65 godina.

Oštećenje bubrežne funkcije

Sigurnost i djelotvornost okrelizumaba u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije nisu se formalno ispitivale. U klinička su ispitivanja bili uključeni bolesnici s blagim oštećenjem bubrežne funkcije. Nema iskustva s primjenom u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Okrelizumab je monoklonsko protutijelo koje se eliminira katabolizmom (tj. razgradnjom na peptide i aminokiseline), pa se ne očekuje da će biti potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Sigurnost i djelotvornost okrelizumaba u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije nisu se formalno ispitivale. U klinička su ispitivanja bili uključeni bolesnici s blagim oštećenjem jetrene funkcije. Nema iskustva s primjenom u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem jetrene funkcije. Okrelizumab je monoklonsko protutijelo koje se eliminira katabolizmom (a ne jetrenim metabolizmom), pa se ne očekuje da će biti potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost okrelizumaba u djece i adolescenata u dobi od 0 do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Ocrevus 920 mg otopina za injekciju nije namijenjena za intravensku primjenu i smije je primijeniti isključivo zdravstveni radnik supkutanom injekcijom.

30

Važno je provjeriti naljepnice na lijeku kako bi se osiguralo da će bolesnik primiti odgovarajuću formulaciju (intravensku ili supkutanu), odgovarajućim putem primjene, kako je propisano.

Bolesnici mogu započeti liječenje intravenskom ili supkutanom formulacijom okrelizumaba, a bolesnici koji trenutno primaju intravenski okrelizumab mogu nastaviti liječenje tom formulacijom ili prijeći na Ocrevus 920 mg otopinu za injekciju.

Dozu od 920 mg treba primijeniti u području abdomena supkutanom injekcijom u trajanju od približno 10 minuta. Preporučuje se uporaba kompleta za supkutanu infuziju (npr. s krilcima/leptirastom iglom). Rezidualni volumen koji preostane u kompletu za supkutanu infuziju ne smije se primijeniti bolesniku.

Lijek treba injicirati u području abdomena, uz izuzetak područja 5 cm oko pupka. Lijek se nikada ne smije injicirati u područja na kojima je koža crvena, prekrivena modricama, osjetljiva na dodir ili tvrda niti u područja prekrivena madežima ili ožiljcima.

Ocrevus otopinu za injekciju uvijek mora primijeniti zdravstveni radnik. Za prvu se dozu preporučuje nadzirati bolesnika najmanje sat vremena nakon injekcije, uz osiguran pristup odgovarajućoj medicinskoj potpori za slučaj potrebe zbrinjavanje teških reakcija, kao što su reakcije na infuziju. Kod sljedećih doza, odluku o potrebi za nadziranjem bolesnika nakon injekcije donosi nadležni liječnik (vidjeti dio 4.4).

Za upute o uporabi i rukovanju lijekom prije primjene vidjeti dio 6.6.

· Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

· Trenutna aktivna infekcija (vidjeti dio 4.4)

· Teško imunokompromitirani bolesnici (vidjeti dio 4.4)

· Poznate aktivne zloćudne bolesti (vidjeti dio 4.4)

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Reakcije na injekciju

Liječenje supkutanom formulacijom okrelizumaba povezano je s reakcijama na injekciju, koje mogu biti povezane s otpuštanjem citokina i/ili drugih kemijskih posrednika. Liječnici moraju upozoriti bolesnike da se reakcije na injekciju mogu javiti tijekom primjene ili unutar 24 sata nakon primjene. Simptomi reakcija na injekciju češće su prijavljeni kod prve injekcije. Reakcije na injekciju mogu biti lokalne ili sistemske. Česti simptomi lokalnih reakcija na injekciju na mjestu primjene uključuju eritem, bol, oticanje i pruritus. Česti simptomi sistemskih reakcija na injekciju uključuju glavobolju i mučninu (vidjeti dio 4.8).

Neposredno prije primjene injekcije bolesnici trebaju primiti premedikaciju radi smanjenja rizika od reakcija na injekciju (vidjeti dio 4.2). Bolesnike treba promatrati najmanje sat vremena nakon prve doze lijeka kako bi se uočila pojava bilo kakvih simptoma teške reakcije na injekciju. Kod primjene prve doze moraju biti dostupni odgovarajući resursi za zbrinjavanje teških reakcija na injekciju, reakcija preosjetljivosti i/ili anafilaktičkih reakcija. Kod sljedećih doza, odluku o potrebi za nadziranjem bolesnika nakon injekcije donosi nadležni liječnik. Ako se pojave, reakcije na injekciju mogu se zbrinuti simptomatskim liječenjem.

Ako se pojave znakovi po život opasne reakcije na injekciju, primjenu injekcije treba odmah prekinuti, a bolesniku pružiti odgovarajuće liječenje. U tih se bolesnika liječenje okrelizumabom mora trajno

31

obustaviti. Ako nastupi teška reakcija na injekciju, primjenu treba odmah privremeno prekinuti i bolesniku uvesti simptomatsko liječenje. Injekciju treba dovršiti tek nakon što se povuku svi simptomi.

Intravenska formulacija okrelizumaba povezana je s reakcijama na infuziju, koje također mogu biti povezane s otpuštanjem citokina i/ili drugih kemijskih posrednika. Reakcije na infuziju mogu se manifestirati kao pruritus, osip, urtikarija, eritem, nadraženost grla, orofaringealna bol, dispneja, edem ždrijela ili grkljana, navale crvenila, hipotenzija, pireksija, umor, glavobolja, omaglica, mučnina, tahikardija i anafilaksija. Kod primjene intravenske formulacije okrelizumaba prijavljene su ozbiljne reakcije na infuziju, od kojih su neke zahtijevale hospitalizaciju.

Simptome preosjetljivosti može biti teško klinički razlikovati od simptoma reakcija na injekciju ili infuziju. Ako se posumnja na reakciju preosjetljivosti, injekcija se mora odmah i trajno obustaviti (vidjeti odlomak „Reakcije preosjetljivosti“ u nastavku).

Reakcije preosjetljivosti

Može se javiti i reakcija preosjetljivosti (akutna alergijska reakcija na lijek). Akutne reakcije preosjetljivosti tipa 1 (u kojima posreduje IgE) može biti teško klinički razlikovati od simptoma reakcije na injekciju.

Reakcija preosjetljivosti može nastupiti tijekom bilo koje primjene, ali obično se neće javiti tijekom prve primjene. Ako se kod sljedećih primjena pojave simptomi koji su teži od prethodnih ili ako se razviju novi teški simptomi, potrebno je odmah razmotriti mogućnost reakcije preosjetljivosti. Bolesnici s poznatom preosjetljivošću na okrelizumab ili neku od pomoćnih tvari u kojoj posreduje IgE ne smiju se liječiti ovim lijekom (vidjeti dio 4.3).

Infekcija

Primjena okrelizumaba mora se odgoditi u bolesnika koji imaju aktivnu infekciju, sve dok se ona ne povuče.

Preporučuje se prije primjene utvrditi imunološki status bolesnika jer se teško imunokompromitirane bolesnike (npr. one s limfopenijom, neutropenijom ili hipogamaglobulinemijom) ne smije liječiti (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).

U ispitivanjima intravenske formulacije okrelizumaba ukupan udio bolesnika u kojih se javila ozbiljna infekcija bio je sličan onome kod primjene usporednih lijekova (vidjeti dio 4.8). Učestalost infekcija 4. stupnja (opasnih po život) i 5. stupnja (smrtonosnih) bila je niska u svim liječenim skupinama, ali je kod PPMS-a među bolesnicima liječenima intravenskim okrelizumabom naspram onih koji su primali placebo zabilježena viša stopa po život opasnih (1,6 % naspram 0,4 %) i smrtonosnih infekcija (0,6 % naspram 0 %). Sve po život opasne infekcije povukle su se bez prekida liječenja okrelizumabom.

Bolesnici s PPMS-om koji otežano gutaju imaju veći rizik od aspiracijske pneumonije. Liječenje okrelizumabom može dodatno povećati rizik od teške pneumonije u tih bolesnika. Liječnici trebaju odmah poduzeti odgovarajuće mjere u bolesnika koji pokazuju znakove pneumonije.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

U bolesnika liječenih anti-CD20 protutijelima, uključujući okrelizumab, vrlo su rijetko primijećeni slučajevi PML-a uzrokovani infekcijom John Cunningham virusom (JCV) i većinom su bili povezani s određenim faktorima rizika (populacija bolesnika npr. oni s limfopenijom, većom životnom dobi, politerapijom imunosupresivima).

Liječnici moraju pripaziti na rane znakove i simptome PML-a, koji mogu uključivati pojavu ili pogoršanje neuroloških znakova ili simptoma, jer oni mogu nalikovati MS-u.

32

Posumnja li se na PML, primjena okrelizumaba mora se odgoditi. Treba razmotriti obradu koja uključuje oslikavanje magnetskom rezonancijom (MR), po mogućnosti kontrastnim sredstvom (snimku treba usporediti s nalazima MR oslikavanja provedenog prije početka liječenja), testiranje cerebrospinalne tekućine radi potvrde prisutnosti deoksiribonukleinske kiseline (DNA) JCV-a te ponovljene neurološke procjene. Ako se PML potvrdi, liječenje se mora trajno obustaviti.

Reaktivacija virusa hepatitisa B

U bolesnika liječenih anti-CD20 protutijelima prijavljena je reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV), koja u nekim slučajevima može uzrokovati fulminantni hepatitis, zatajivanje jetre i smrt.

Probir na HBV treba provesti u svih bolesnika prije početka liječenja, u skladu s lokalnim smjernicama. Bolesnici s aktivnom infekcijom HBV-om (tj. aktivnom infekcijom potvrđenom pozitivnim nalazima testova na HBsAg i anti-HB protutijela) ne smiju se liječiti okrelizumabom (vidjeti dio 4.3). Bolesnici s pozitivnim serološkim nalazom (tj. bolesnici s negativnim nalazom na HbsAg i pozitivnim nalazom na protutijelo na jezgreni antigen HBV-a [HbcAb+] i nositelji HBV-a [pozitivan nalaz na površinski antigen, HbsAg+]) trebaju se konzultirati sa stručnjacima za jetrene bolesti prije početka liječenja te ih treba nadzirati i liječiti u skladu s lokalnim medicinskim standardima kako bi se spriječila reaktivacija virusa hepatitisa B.

Kasna neutropenija

Prijavljeni su slučajevi kasne pojave neutropenije najmanje 4 tjedna nakon posljednje intravenske infuzije okrelizumaba (vidjeti dio 4.8). Iako su neki slučajevi bili 3. ili 4. stupnja težine, većina ih je bila 1. ili 2. stupnja. Preporučuje se odrediti broj neutrofila u krvi u bolesnika koji pokazuju znakove i simptome infekcije.

Zloćudne bolesti

U kontroliranom razdoblju pivotalnih kliničkih ispitivanja u bolesnika liječenih intravenskim okrelizumabom opažen je povećan broj slučajeva zloćudnih bolesti (uključujući rak dojke) u odnosu na kontrolne skupine. Njihova je incidencija bila unutar osnovne stope koja se očekuje u populaciji bolesnika s MS-om. Nakon približno 10 godina kontinuirane primjene okrelizumaba u sklopu kontroliranog razdoblja i otvorenog produžetka pivotalnih kliničkih ispitivanja incidencija zloćudnih bolesti zadržala se unutar osnovne stope koja se očekuje u populaciji bolesnika s MS-om. Bolesnike s poznatom aktivnom zloćudnom bolešću ne smije se liječiti okrelizumabom (vidjeti dio 4.3). U bolesnika s poznatim faktorima rizika za zloćudne bolesti i onih koje se aktivno nadzire zbog mogućeg povrata zloćudne bolesti treba razmotriti individualni omjer koristi i rizika. Bolesnike treba podvrgnuti standardnom probiru za rak dojke u skladu s lokalnim smjernicama.

Liječenje teško imunokompromitiranih bolesnika

Teško imunokompromitirani bolesnici ne smiju primiti liječenje dok im se zdravstveno stanje ne popravi (vidjeti dio 4.3).

Kod drugih je autoimunih bolesti primjena okrelizumaba istodobno s imunosupresivima (primjerice, kronično liječenje kortikosteroidima, nebiološki i biološki antireumatici koji modificiraju tijek bolesti [engl. disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD], mofetilmikofenolat, ciklofosfamid, azatioprin) dovela do porasta stope ozbiljnih infekcija, uključujući oportunističke infekcije. Infekcije su između ostaloga uključivale atipičnu pneumoniju i pneumoniju uzrokovanu gljivicom Pneumocystis jirovecii, varičeloznu pneumoniju, tuberkulozu i histoplazmozu. U rijetkim su slučajevima neke od tih infekcija imale smrtni ishod. U eksploracijskoj analizi utvrđeni su sljedeći faktori povezani s rizikom od ozbiljnih infekcija: više doze okrelizumaba od onih preporučenih za MS, druge popratne bolesti i kronična primjena imunosupresiva/kortikosteroida.

Ne preporučuje se istodobna primjena okrelizumaba i drugih imunosupresiva, osim kortikosteroida za simptomatsko liječenje relapsa. Postoji ograničeno znanje o tome je li istodobna primjena steroida za

33

simptomatsko liječenje relapsa povezana s povećanim rizikom od infekcija u kliničkoj praksi. U pivotalnim ispitivanjima intravenske primjene okrelizumaba kod MS-a primjena kortikosteroida za liječenje relapsa nije bila povezana s povećanim rizikom od ozbiljne infekcije.

Pri uvođenju okrelizumaba nakon imunosupresivne terapije ili uvođenju imunosupresivne terapije nakon okrelizumaba, treba uzeti u obzir moguće preklapajuće farmakodinamičke učinke (vidjeti

dio 5.1). Pri propisivanju okrelizumaba treba biti oprezan i uzeti u obzir farmakodinamička svojstva drugih lijekova za MS koji modificiraju tijek bolesti.

8823962445

Cijepljenje

Budući da se nije ispitivala sigurnost imunizacije živim ili živim atenuiranim cjepivima nakon liječenja okrelizumabom, ne preporučuje se cijepljenje živim ili živim atenuiranim cjepivima tijekom liječenja kao ni prije nego što dođe do oporavka broja B-stanica. U kliničkim je ispitivanjima medijan vremena do oporavka broja B-stanica iznosio 72 tjedna (vidjeti dio 5.1).

U randomiziranom otvorenom ispitivanju bolesnici s RMS-om liječeni intravenskim okrelizumabom uspjeli su postići humoralni odgovor, iako smanjen, na toksoid tetanusa, 23-valentno polisaharidno cjepivo protiv pneumokoka (uz docjepljivanje ili bez njega), neoantigen KLH (engl. Keyhole Limpet Hemocyanin) i sezonsko cjepivo protiv gripe (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Bolesnike koji se liječe okrelizumabom preporučuje se cijepiti inaktiviranim sezonskim cjepivima protiv gripe.

Liječnici trebaju ocijeniti imunizacijski status bolesnika u kojih se razmatra liječenje okrelizumabom. Bolesnici kojima je potrebno cijepljenje trebaju dovršiti imunizaciju najmanje 6 tjedana prije početka liječenja okrelizumabom.

Izloženost okrelizumabu in utero i cijepljenje novorođenčadi i dojenčadi živim ili živim atenuiranim cjepivima

Zbog moguće deplecije B-stanica u novorođenčadi/dojenčadi majki izloženih okrelizumabu tijekom trudnoće, preporučuje se odgoditi cijepljenje novorođenčadi/dojenčadi živim ili živim atenuiranim cjepivima dok im se broj B-stanica ne vrati u normalu; stoga se preporučuje prije cijepljenja odrediti broj CD19-pozitivnih B-stanica u novorođenčadi i dojenčadi.

Preporučuje se pridržavanje rasporeda imunizacije prema nacionalnom programu cijepljenja za sva cjepiva osim živih ili živih atenuiranih cjepiva, a treba razmotriti određivanje titra odgovora na cjepivo kako bi se utvrdilo jesu li cijepljenici postigli zaštitni imunosni odgovor, s obzirom na moguću smanjenu djelotvornost cjepiva.

O sigurnosti i vremenu primjene cjepiva treba razgovarati s liječnikom djeteta (vidjeti dio 4.6).

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Nisu provedena ispitivanja interakcija jer se ne očekuju interakcije putem enzima citokroma P450, drugih metaboličkih enzima ni prijenosnika.

Cijepljenje

Nije se ispitivala sigurnost cijepljenja živim ili živim atenuiranim cjepivima nakon liječenja okrelizumabom.

34

Dostupni su podaci o učincima toksoida tetanusa, 23-valentnog polisaharidnog cjepiva protiv pneumokoka, neoantigena KLH i sezonskog cjepiva protiv gripe u bolesnika koji primaju intravenski okrelizumab (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Nakon liječenja intravenskim okrelizumabom tijekom više od 2 godine, udio bolesnika s pozitivnim titrima protutijela na S. pneumoniae, zaušnjake, rubeolu i varičelu u načelu je bio sličan udjelima zabilježenima na početku liječenja.

Imunosupresivi

Ne preporučuje se koristiti druge imunosupresive istodobno s okrelizumabom, osim kortikosteroida za simptomatsko liječenje relapsa (vidjeti dio 4.4).

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti kontracepciju tijekom liječenja okrelizumabom i još 4 mjeseca nakon posljednje primijenjene doze okrelizumaba.

Trudnoća

Količina podataka o primjeni okrelizumaba u trudnica je ograničena. Okrelizumab je imunoglobulin G (IgG). Poznato je da IgG prolazi kroz posteljičnu barijeru. Treba razmotriti odgodu cijepljenja živim ili živim atenuiranim cjepivima u novorođenčadi i dojenčadi majki izloženih okrelizumabu tijekom trudnoće. Nisu se prikupljali podaci o broju B-stanica u novorođenčadi i dojenčadi izložene okrelizumabu, pa nije poznato moguće trajanje deplecije B-stanica u novorođenčadi i dojenčadi majki liječenih okrelizumabom (vidjeti dio 4.4).

U novorođenčadi majki izloženih drugim anti-CD20 protutijelima tijekom trudnoće prijavljene su prolazna deplecija B-stanica u perifernoj krvi i limfocitopenija. Deplecija B-stanica in utero utvrđena je i u ispitivanjima na životinjama.

Ispitivanja na životinjama (embriofetalna toksičnost) ne ukazuju na teratogene učinke. U ispitivanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja utvrđena je reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Primjenu okrelizumaba treba izbjegavati tijekom trudnoće, osim u slučajevima kada moguća korist liječenja za majku opravdava mogući rizik za plod.

Dojenje

Poznato je da se ljudska IgG protutijela izlučuju u majčino mlijeko u prvih nekoliko dana nakon poroda (razdoblje proizvodnje kolostruma) te da njihove koncentracije ubrzo nakon toga padaju na nisku razinu.

U prospektivnom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju MN42989 (SOPRANINO), 13 dojilja primalo je okrelizumab tijekom medijana od 2,0 mjeseca nakon poroda (raspon: 0,5 - 5,0 mjeseci). Utvrđene su niske koncentracije okrelizumaba u majčinom mlijeku tijekom 60 dana od prve infuzije koju je majka primila poslije poroda (medijan relativne doze u dojenčeta od 0,27% [raspon:

0,0 - 1,8%]), što ukazuje na minimalan prijenos okrelizumaba u majčino mlijeko. Nakon 30 dana od prve infuzije koju je majka primila poslije poroda, prisutnost okrelizumaba nije se mogla utvrditi u svim dostupnim uzorcima seruma dojenčadi (n=9), a razine B-stanica u dojenčadi bile su unutar normalnog raspona u svim dostupnim uzorcima krvi (n=10). Nisu opaženi učinci okrelizumaba na zdravlje, rast i razvoj dojenčadi tijekom razdoblja praćenja od 44,6 tjedana (raspon: 8,6 – 62,7 tjedana).

35

Iako nisu dostupni klinički podaci o primjeni živih ili živih atenuiranih cjepiva u dojenčadi koja je potencijalno izložena okrelizumabu u majčinom mlijeku, zbog normalnih vrijednosti B-stanica i nemjerljivih razina okrelizumaba u serumu u te dojenčadi, ne očekuje se rizik.

U zasebnom prospektivnom kliničkom ispitivanju, u 29 dojilja koje su primale okrelizumab tijekom medijana od 4,3 mjeseca nakon poroda (raspon: 0,1 - 36 mjeseci), primijećene su niske koncentracije okrelizumaba u majčinom mlijeku (medijan relativne doze u dojenčeta od 0,1% [raspon: 0,07 - 0,7%]) tijekom 90 dana od prve infuzije koju je majka primila poslije poroda. Praćenje 21 dojenčeta, koje je dojeno tijekom najmanje 2 tjedna, pokazalo je normalan rast i razvoj do 1 godine.

Okrelizumab se može primjenjivati tijekom dojenja, počevši nekoliko dana nakon poroda.

Plodnost

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju ispitivanja učinaka na plodnost mužjaka i ženki makaki majmuna.

Ocrevus ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

U kontroliranom razdoblju pivotalnih kliničkih ispitivanja najvažnije i najčešće prijavljene nuspojave bile su reakcije na infuziju (34,3 % kod RMS-a odnosno 40,1 % kod PPMS-a) i infekcije (58,5 % kod RMS-a odnosno 72,2 % kod PPMS-a) (vidjeti dio 4.4).

U kontrolirano razdoblje pivotalnih kliničkih ispitivanja uključeno je ukupno 2376 bolesnika. Među njima su 1852 bolesnika ušla u fazu otvorenog produžetka tih ispitivanja. Svi su bolesnici u fazi otvorenog produžetka ispitivanja prešli na liječenje okrelizumabom. Otvoreni produžetak ispitivanja dovršilo je 1155 bolesnika, čime je ostvareno približno 10 godina kontinuiranog liječenja okrelizumabom (15 515 bolesnik-godina izloženosti) u sklopu kontroliranog razdoblja i otvorenih produžetaka ispitivanja. Sveukupni sigurnosni profil opažen tijekom kontroliranog razdoblja i otvorenih produžetaka ispitivanja i dalje je u skladu s onim opaženim tijekom kontroliranog razdoblja.

Sigurnosni profil Ocrevus otopine za injekciju odgovarao je poznatom sigurnosnom profilu intravenske formulacije okrelizumaba prikazanom u Tablici 1 u nastavku, uz izuzetak reakcija na injekciju kao vrlo česte nuspojave.

Tablični prikaz nuspojava

8823961107Nuspojave prijavljene u kontroliranom razdoblju pivotalnih kliničkih ispitivanja intravenske formulacije okrelizumaba i prikupljene spontanim prijavljivanjem navedene su u Tablici 1 u nastavku. Nuspojave su prikazane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i

< 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se utvrditi na temelju dostupnih podataka). Unutar svake klasifikacije organskog sustava nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema učestalosti.

36

8823961270 MedDRA klasifikacija organskih sustava Vrlo često Često Nepoznato Infekcije i infestacije infekcija gornjih dišnih putova, nazofaringitis, gripa sinusitis, bronhitis, oralni herpes, gastroenteritis, infekcija gornjih dišnih putova, virusna infekcija, herpes zoster, konjunktivitis, celulitis Poremećaji krvi i limfnog sustava neutropenija kasna pojava neutropenije3 Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja kašalj, katar Pretrage snižena vrijednost imunoglobulina M u krvi snižena vrijednost imunoglobulina G u krvi Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Reakcija na infuziju1, reakcija na injekciju2,3 Tablica 1 Nuspojave

1 Opaženo samo u skupu objedinjenih podataka za intravensku formulaciju okrelizumaba.

2 Opaženo u ispitivanju koje nije bilo dio skupa objedinjenih podataka za intravensku formulaciju okrelizumaba (povezano sa supkutanom primjenom).

8823964203 Opaženo nakon stavljanja lijeka u promet.

Opis odabranih nuspojava

Reakcije na injekciju

Prema opaženim se simptomima reakcije na injekciju dijele na sistemske i lokalne.

U ispitivanju OCARINA II prvu je injekciju lijeka primilo 118 bolesnika (prethodno neliječenih okrelizumabom). Najčešći simptomi prijavljeni kod sistemskih i lokalnih reakcija na injekciju uključivali su glavobolju (2,5 %), mučninu (1,7 %), eritem na mjestu injiciranja (29,7 %), bol na mjestu injiciranja (14,4 %), oticanje na mjestu injiciranja (8,5 %) i pruritus na mjestu injiciranja (6,8 %). Reakcije na prvu injekciju javile su se u 48,3 % tih bolesnika. Među tih se 118 bolesnika

najmanje jedna sistemska reakcija na injekciju javila u njih 11,0 %, a najmanje jedna lokalna reakcija na injekciju u njih 45,8 %. U većine bolesnika s reakcijom na injekciju (82,5 %) ona se javila unutar 24 sata od završetka injekcije, a ne tijekom injekcije. Nijedna reakcija na injekciju nije bila ozbiljne prirode i sve su bile blage (71,9 %) ili umjerene (28,1 %) težine. Medijan trajanja reakcije na injekciju iznosio je 3 dana za sistemske reakcije odnosno 4 dana za lokalne reakcije. Svi su se bolesnici oporavili od reakcija na injekciju, a u njih 26,3 % bilo je potrebno simptomatsko liječenje.

37

U ispitivanju OCARINA I, 125 bolesnika primilo je jednu ili više supkutanih injekcija okrelizumaba u dozi od 1200 mg. Od tih 125 bolesnika koji su primili prvu injekciju, u njih 16,0 % zabilježen je najmanje jedan događaj sistemske reakcije na injekciju, a u 64,0 % bolesnika najmanje jedan događaj lokalne reakcije na injekciju. Među 104 bolesnika koja su primila drugu injekciju incidencija sistemskih i lokalnih reakcija na injekciju pala je na 7,7 % odnosno 37,5 %. Nijedna reakcija na prvu injekciju nije bila ozbiljne prirode i sve osim jedne bile su blage ili umjerene težine. Nijedna reakcija na drugu injekciju nije bila ozbiljna i sve su bile blage ili umjerene težine. Simptomatsko liječenje nakon prve i druge injekcije bilo je potrebno u 21,2 % odnosno 17,9 % bolesnika koji su doživjeli reakciju na injekciju.

Intravenska formulacija okrelizumaba povezana je s reakcijama na infuziju, koje također mogu biti povezane s otpuštanjem citokina i/ili drugih kemijskih posrednika. Reakcije na infuziju mogu se manifestirati kao pruritus, osip, urtikarija, eritem, nadraženost grla, orofaringealna bol, dispneja, edem ždrijela ili grkljana, navale crvenila, hipotenzija, pireksija, umor, glavobolja, omaglica, mučnina, tahikardija i anafilaksija. Kod primjene intravenske formulacije okrelizumaba prijavljene su ozbiljne reakcije na infuziju, od kojih su neke zahtijevale hospitalizaciju.

Infekcija

U aktivnim lijekom kontroliranim ispitivanjima primjene kod RMS-a, infekcije su se javile u 58,5 % bolesnika koji su primali intravenski okrelizumab i 52,5 % onih koji su primali interferon

beta-1a. Ozbiljne infekcije javile su se u 1,3 % bolesnika koji su primali intravenski okrelizumab i 2,9 % onih koji su primali interferon beta-1a. U placebom kontroliranom ispitivanju primjene kod PPMS-a infekcije su se javile u 72,2 % bolesnika koji su primali intravenski okrelizumab i

69,9 % onih koji su primali placebo. Ozbiljne infekcije javile su se u 6,2 % bolesnika koji su primali intravenski okrelizumab i 6,7 % onih koji su primali placebo.

Svi su bolesnici prešli na liječenje intravenskim okrelizumabom tijekom faze otvorenog produžetka ispitivanja u pivotalnim ispitivanjima intravenske formulacije okrelizumaba kod RMS-a i PPMS-a. Tijekom otvorenog produžetka ispitivanja u bolesnika s RMS-om i PPMS-om, sveukupan rizik od ozbiljnih infekcija nije porastao u odnosu na onaj opažen tijekom kontroliranog razdoblja. Kao što je opaženo i tijekom kontroliranog razdoblja, stopa ozbiljnih infekcija u bolesnika s PPMS-om i dalje je bila viša od one u bolesnika s RMS-om.

U skladu s prethodnom analizom faktora rizika za ozbiljne infekcije kod drugih autoimunih bolesti osim MS-a (vidjeti dio 4.4), provedena je multivarijantna analiza faktora rizika za ozbiljne infekcije na temelju podataka o približno 10-godišnjoj kumulativnoj izloženosti u kontroliranom razdoblju i fazi otvorenog produžetka pivotalnih kliničkih ispitivanja. Faktori rizika za ozbiljne infekcije u bolesnika s RMS-om uključuju prisutnost najmanje jedne popratne bolesti, nedavni klinički relaps i EDSS (engl. Expanded Disability Status Scale) rezultat ≥ 6,0. Faktori rizika za ozbiljne infekcije u bolesnika s PPMS-om uključuju indeks tjelesne mase veći od 25 kg/m2, prisutnost najmanje dviju popratnih bolesti, EDSS rezultat ≥ 6,0 i vrijednost IgM-a ispod donje granice normale (< DGN). Popratne bolesti uključivale su, između ostalih, kardiovaskularne bolesti, bubrežne bolesti, bolesti mokraćnih putova, prethodne infekcije i depresiju.

Infekcije dišnih putova

882396442

Udio infekcija dišnih putova bio je veći među bolesnicima liječenima intravenskim okrelizumabom nego među onima koji su primali interferon beta-1a i placebo.

U kliničkim ispitivanjima primjene kod RMS-a, 39,9 % bolesnika liječenih intravenskim okrelizumabom i 33,2 % onih koji su primali interferon beta-1a doživjelo je infekciju gornjih dišnih putova, dok se infekcija donjih dišnih putova javila u 7,5 % bolesnika liječenih intravenskim okrelizumabom i 5,2 % onih koji su primali interferon beta-1a.

U kliničkom ispitivanju primjene kod PPMS-a, 48,8 % bolesnika liječenih intravenskim okrelizumabom i 42,7 % onih koji su primali placebo doživjelo je infekciju gornjih dišnih putova, dok se infekcija donjih dišnih putova javila u 9,9 % bolesnika liječenih intravenskim okrelizumabom i

9,2 % onih koji su primali placebo.

38

8823961270Infekcije dišnih putova prijavljene u bolesnika liječenih intravenskim okrelizumabom pretežno su bile blage do umjerene težine (80 – 90 %).

Herpes

U kliničkim ispitivanjima kontroliranima aktivnim lijekom (RMS) herpesne infekcije češće su prijavljene u bolesnika liječenih intravenskim okrelizumabom nego u onih koji su primali interferon beta-1a, a uključivale su herpes zoster (2,1 % naspram 1,0 %), herpes simpleks (0,7 % naspram

0,1 %), oralni herpes (3,0 % naspram 2,2 %), genitalni herpes (0,1 % naspram 0 %) i infekciju virusom herpesa (0,1 % naspram 0 %). Sve infekcije bile su blage do umjerene težine, osim jednog događaja 3. stupnja, a bolesnici su se oporavili uz liječenje standardnim terapijama.

U placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju (PPMS) veći udio bolesnika s oralnim herpesom zabilježen je u skupini koja je primala intravenski okrelizumab (2,7 % naspram 0,8 %).

Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima

Imunoglobulini

Liječenje okrelizumabom smanjilo je ukupnu razinu imunoglobulina tijekom kontroliranog razdoblja pivotalnih kliničkih ispitivanja intravenske formulacije okrelizumaba, što je uglavnom bila posljedica sniženja vrijednosti IgM-a.

Podaci iz kontroliranog razdoblja i otvorenog produžetka pivotalnih kliničkih ispitivanja ukazuju na povezanost između sniženih vrijednosti IgG-a (i u manjoj mjeri IgM-a ili IgA-a) i povećane stope ozbiljnih infekcija. Ozbiljnu infekciju tijekom razdoblja u kojem je vrijednost IgG-a bila < DGN-a imalo je 2,1% bolesnika s RMS-om, odnosno 2,3% bolesnika s PPMS-om. Razlika u stopi ozbiljnih infekcija između bolesnika kojima je IgG < DGN-a u odnosu na one kojima je IgG ≥ DGN-a nije se s vremenom povećavala. Vrsta, težina, latencija, trajanje i ishod ozbiljnih infekcija opaženih tijekom epizoda kada su vrijednosti imunoglobulina bile niže od DGN-a bili su u skladu sa sveukupnim ozbiljnim infekcijama opaženima u bolesnika liječenih okrelizumabom tijekom kontroliranog razdoblja i faze otvorenog produžetka ispitivanja. Tijekom 10 godina kontinuiranog liječenja okrelizumabom srednje vrijednosti IgG-a u bolesnika s RMS-om i PPMS-om održale su se iznad DGN-a.

Limfociti

Kod RMS-a je primijećen pad broja limfocita < DGN-a u 20,7 % bolesnika liječenih intravenskim okrelizumabom u odnosu na 32,6 % onih koji su primali interferon beta-1a. Kod PPMS-a je pad broja limfocita < DGN-a primijećen u 26,3 % bolesnika liječenih intravenskim okrelizumabom naspram 11,7 % onih koji su primali placebo.

Ta sniženja vrijednosti prijavljena u bolesnika liječenih intravenskim okrelizumabom većinom su bila 1. stupnja (< DGN-a - 800 stanica/mm3) i 2. stupnja (između 500 i 800 stanica/mm3) težine. Približno 1% bolesnika u skupini liječenoj intravenskim okrelizumabom imalo je limfopeniju 3. stupnja (između 200 i 500 stanica/mm3). Ni u jednog bolesnika nije prijavljena limfopenija 4. stupnja

(< 200 stanica/mm3).

Među bolesnicima liječenima intravenskim okrelizumabom opažena je povećana stopa ozbiljnih infekcija tijekom epizoda potvrđenog pada ukupnog broja limfocita. Broj ozbiljnih infekcija bio je premalen da bi se donijeli definitivni zaključci.

Neutrofili

Tijekom razdoblja liječenja kontroliranog aktivnim lijekom (RMS) primijećen je pad broja neutrofila < DGN-a u 14,7 % bolesnika liječenih intravenskim okrelizumabom i 40,9 % onih koji su primali interferon beta-1a. U placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju (PPMS) udio bolesnika koji su

39

imali snižen broj neutrofila bio je veći među bolesnicima liječenima intravenskim okrelizumabom (12,9 %) nego među onima koji su primali placebo (10,0 %); među njima se neutropenija 2. ili višeg stupnja javila u više bolesnika u skupini liječenoj intravenskim okrelizumabom (4,3 %) nego onih koji su primali placebo (1,3 %). Neutropenija 4. stupnja javila se u približno 1 % bolesnika u skupini liječenoj intravenskim okrelizumabom naspram 0 % onih koji su primali placebo.

Pad broja neutrofila u većini je slučajeva bio prolazne prirode (u svakog bolesnika liječenog okrelizumabom kod kojeg je došlo do takvog pada, on je zabilježen samo jednom) te je bio 1. stupnja (između < DGN-a i 1500 stanica/mm3) i 2. stupnja (između 1000 i 1500 stanica/mm3) težine. Sveukupno se neutropenija 3. ili 4. stupnja javila u približno 1 % bolesnika u skupini liječenoj intravenskim okrelizumabom. U jednog bolesnika s neutropenijom 3. stupnja (između

500 i 1000 stanica/mm3) i jednog bolesnika s neutropenijom 4. stupnja (< 500 stanica/mm3) bilo je potrebno specifično liječenje faktorom stimulacije kolonije granulocita, nakon čega su ti bolesnici nastavili liječenje okrelizumabom. Neutropenija se može javiti nekoliko mjeseci nakon primjene okrelizumaba (vidjeti dio 4.4).

882396262Ostalo

Jedan bolesnik, koji je primio 2000 mg intravenskog okrelizumaba, umro je od sindroma sistemskog upalnog odgovora (engl. systemic inflammatory response syndrome, SIRS) nepoznate etiologije nakon oslikavanja magnetskom rezonancijom (MR) 12 tjedana nakon posljednje infuzije; SIRS-u je možda pridonijela anafilaktoidna reakcija na gadolinijsko kontrastno sredstvo koje se koristilo za MR oslikavanje.

8823962883

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352322810882396482830Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Ograničeno je iskustvo iz kliničkih ispitivanja povezano s primjenom doza okrelizumaba većih od odobrene doze. Najveća dosad ispitana doza u bolesnika s MS-om iznosila je 2000 mg primijenjeno u dvije intravenske infuzije od 1000 mg u razmaku od 2 tjedna (ispitivanje faze II radi utvrđivanja doze kod RRMS-a) odnosno doza od 1200 mg primijenjena supkutanom injekcijom (ispitivanje faze Ib za utvrđivanje doze). Nuspojave su bile u skladu sa sigurnosnim profilom okrelizumaba iz pivotalnih kliničkih ispitivanja.

8823962255Nema specifičnog protulijeka za predoziranje; potrebno je odmah prekinuti primjenu injekcije i nadzirati bolesnika kako bi se uočile moguće reakcije na injekciju (vidjeti dio 4.4).

Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, monoklonska protutijela, ATK oznaka: L04AG08.

Mehanizam djelovanja

Okrelizumab je rekombinantno humanizirano monoklonsko protutijelo koje selektivno i ciljano djeluje na B-stanice koje eksprimiraju CD20.

CD20 je površinski stanični antigen koji se nalazi na pre-B-stanicama te zrelim i memorijskim B-stanicama, ali se ne eksprimira na limfoidnim matičnim stanicama ni plazma stanicama.

40

Točan mehanizam kojim okrelizumab ostvaruje svoje terapijske kliničke učinke kod MS-a nije posve razjašnjen, ali pretpostavlja se da uključuje imunomodulaciju putem smanjenja broja i funkcije

B-stanica koje eksprimiraju CD20. Nakon što se veže za površinu stanice, okrelizumab selektivno dovodi do deplecije B-stanica koje eksprimiraju CD20 putem stanične fagocitoze ovisne o protutijelima (engl. antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP), stanične citotoksičnosti ovisne o protutijelima (engl. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), citotoksičnosti ovisne o komplementu (engl. complement dependent cytotoxicity, CDC) i apoptoze. Sposobnost rekonstitucije B-stanica i prethodno postojeća humoralna imunost ostaju očuvani. Osim toga, liječenje ne utječe na prirođenu imunost niti na ukupan broj T-stanica.

Supkutana formulacija okrelizumaba sadrži rekombinantnu ljudsku hijaluronidazu (rHuPH20), enzim koji se koristi za povećanje disperzije i apsorpcije drugih sastavnica formulacije pri supkutanoj primjeni.

Farmakodinamički učinci

Liječenje okrelizumabom dovodi do brze deplecije CD19+ B-stanica u krvi do 14. dana nakon liječenja (prva vremenska točka u kojoj je provedena ocjena) kao očekivanog farmakološkog učinka. Taj se učinak održao tijekom cijelog razdoblja liječenja intravenskom formulacijom okrelizumaba. Za određivanje broja B-stanica koristi se CD19 jer prisutnost okrelizumaba ometa prepoznavanje CD20 u testu.

U ispitivanjima faze III, u do 5 % bolesnika utvrđen je oporavak broja B-stanica (> DGN ili početna vrijednost) u najmanje jednoj vremenskoj točki između dviju intravenskih doza okrelizumaba. Opseg i trajanje deplecije B-stanica bili su dosljedni u ispitivanjima kod PPMS-a i kod RMS-a.

Najdulje razdoblje praćenja nakon posljednje intravenske infuzije (ispitivanje faze II WA21493, N=51) ukazuje na to da je medijan vremena do oporavka broja B-stanica (povratka na početnu vrijednost/DGN, što god je nastupilo prije) iznosio 72 tjedna (raspon: 27 – 175 tjedana). U

90 % bolesnika zabilježen je oporavak broja B-stanica do DGN-a ili početne vrijednosti tijekom razdoblja do približno dvije i pol godine nakon posljednje infuzije.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Supkutana formulacija

9006842300OCARINA II

Ispitivanje CN42097 (OCARINA II) bilo je multicentrično, randomizirano, otvoreno ispitivanje s paralelnim skupinama provedeno radi ocjene farmakokinetike, farmakodimanike, sigurnosti, imunogenosti te radioloških i kliničkih učinaka supkutane formulacije okrelizumaba u odnosu na intravensku formulaciju tog lijeka u bolesnika s RMS-om ili PPMS-om. Ispitivanje OCARINA II bilo je dizajnirano da dokaže neinferiornost liječenja supkutanom formulacijom u odnosu na intravensku formulaciju okrelizumaba na temelju primarne mjere ishoda za farmakokinetiku – površine ispod krivulje koncentracije kroz vrijeme (AUC) do 12. tjedna nakon injekcije/infuzije (AUCw1-12).

Ukupno je 236 bolesnika s RMS-om ili PPMS-om (213 bolesnika s RMS-om, 23 bolesnika s PPMS-om) bilo randomizirano u omjeru 1:1 u skupinu liječenu supkutanom ili intravenskom formulacijom. Tijekom kontroliranog razdoblja ispitivanja (od 0. dana do 24. tjedna) bolesnici su

primili jednu supkutanu injekciju u dozi od 920 mg primijenjenu 1. dana ili dvije intravenske infuzije u dozi od 300 mg primijenjene 1. i 14. dana ispitivanja. Nakon kontroliranog razdoblja svi su bolesnici imali mogućnost primiti daljnje supkutane injekcije okrelizumaba u dozi od 920 mg u 24. i 48. tjednu (2. odnosno 3. doza). U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici koji su se liječili protutijelima na CD20 (uključujući okrelizumab) unutar protekla 24 mjeseca.

Bolesnici su bili u dobi od 18 do 65 godina te su imali EDSS rezultat između 0 i 6,5 pri probiru. Demografske su značajke bile slične, a početne značajke ujednačene u obje liječene skupine. Srednja

41

vrijednost dobi iznosila je 39,9 godina u skupini koja je primala supkutanu formulaciju te 40,0 godina u onoj liječenoj intravenskom formulacijom. U skupini liječenoj supkutanom formulacijom muškog je spola bilo 34,7 % bolesnika, a u intravenskoj skupini njih 40,7 %. Srednja vrijednost/medijan vremena od postavljanja dijagnoze MS-a iznosio je 5,70/3,10 godina u skupini liječenoj supkutanom formulacijom te 4,78/2,35 godina u skupini liječenoj intravenskom formulacijom.

Neinferiornost izloženosti okrelizumabu nakon primjene 920 mg supkutane formulacije okrelizumaba u odnosu na 600 mg intravenske formulacije okrelizumaba dokazana je na temelju primarne mjere ishoda za farmakokinetiku – AUC-a do 12. tjedna (AUCw1-12) nakon injekcije (vidjeti dio 5.2).

Intravenska formulacija

Relapsirajući oblici multiple skleroze (RMS)

1472184644102Djelotvornost i sigurnost okrelizumaba ocjenjivale su se u dvama randomiziranim, dvostruko slijepim, dvostruko maskiranim kliničkim ispitivanjima kontroliranima aktivnim usporednim lijekom (WA21092 i WA21093) koja su imala identičan dizajn, a provedena su u bolesnika s relapsirajućim oblicima MS-a (prema McDonaldovim kriterijima iz 2010.) i dokazima aktivnosti bolesti (koja se definirala kliničkim značajkama ili značajkama vidljivima u pretragama oslikavanja) unutar prethodne dvije godine. Dizajn ispitivanja i početne značajke sažeto su prikazani u Tablici 2.

Demografske i početne značajke bile su dobro ujednačene u obje liječene skupine. Bolesnici koji su primali okrelizumab (skupina A) primali su dozu od 600 mg svakih 6 mjeseci (1. doza primijenjena je u obliku 2 intravenske infuzije od 300 mg u razmaku od 2 tjedna, a sljedeće doze primjenjivale su se kao jedna intravenska infuzija od 600 mg). Bolesnici u skupini B primali su interferon beta-1a u dozi od 44 µg supkutanom injekcijom 3 puta tjedno.

42

Tablica 2 Dizajn ispitivanja, demografske i početne značajke 32811725397500

1799844146586900684292889* Proširena ljestvica za ocjenu stupnja onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS) ** Bolesnici koji nisu bili liječeni nijednom terapijom koja modificira tijek bolesti unutar 2 godine prije randomizacije.

Ključni rezultati za djelotvornost na temelju kliničkih i MR mjera prikazani su u Tablici 3 i na Slici 1.

Rezultati tih ispitivanja pokazuju da je okrelizumab značajno suprimirao relapse, supkliničku aktivnost bolesti utvrđenu MR oslikavanjem i progresiju bolesti u odnosu na interferon beta-1a u supkutanoj dozi od 44 µg.

43

Tablica 3 Ključne kliničke i MR mjere ishoda iz ispitivanja WA21092 i WA21093 (RMS)

835151-7248497 Mjere ishoda 1. ispitivanje: WA21092 (OPERA I) 2. ispitivanje: WA21093 (OPERA II) Okrelizumab 600 mg (n=410) IFN 44 µg (n=411) Okrelizumab 600 mg (n=417) IFN 44 µg (n=418) Kliničke mjere ishoda Godišnja stopa relapsa (primarna mjera ishoda)8 Relativno smanjenje 0,156 0,292 0,155 0,290 46 % (p < 0,0001) 47 % (p < 0,0001) Udio bolesnika s 12-tjednom potvrđenom progresijom onesposobljenosti3 Smanjenje rizika (analiza objedinjenih podataka1) Smanjenje rizika (pojedinačna ispitivanja2) 9,8 % uz okrelizumab naspram 15,2 % uz IFN 40 % (p=0,0006)7 43 % (p=0,0139)7 37 % (p=0,0169)7 Udio bolesnika s 24-tjednom potvrđenom progresijom onesposobljenosti3 Smanjenje rizika (analiza objedinjenih podataka1) Smanjenje rizika (pojedinačna ispitivanja2) 7,6% uz okrelizumab naspram 12,0 % uz IFN 40 % (p=0,0025)7 43 % (p=0,0278)7 37 % (p=0,0370)7 Udio bolesnika s najmanje 12-tjednim potvrđenim poboljšanjem onesposobljenosti4 Relativno povećanje (analiza objedinjenih podataka1) Relativno povećanje (pojedinačna ispitivanja2) 20,7 % uz okrelizumab naspram 15,6 % uz IFN 33 % (p=0,0194) 61 % (p=0,0106) 14 % (p=0,4019) Udio bolesnika bez relapsa u 96. tjednu2 80,4 % 66,7 % 78,9 % 64,3 % (p < 0,0001) (p < 0,0001) Udio bolesnika bez dokaza aktivnosti bolesti5 (NEDA) Relativno povećanje2 48 % 29 % 48 % 25 % 64 % (p < 0,0001) 89 % (p < 0,0001) MR mjere ishoda Srednja vrijednost broja T1 lezija naglašenih gadolinijem po MR oslikavanju Relativno smanjenje 0,016 0,286 0,021 0,416 94 % (p < 0,0001) 95 % (p < 0,0001) Srednja vrijednost broja novih i/ili rastućih T2 hiperintenzivnih lezija po MR oslikavanju Relativno smanjenje 0,323 1,413 0,325 1,904 77 % (p < 0,0001) 83 % (p < 0,0001) Postotna promjena volumena mozga od 24. do 96. tjedna Relativno smanjenje gubitka volumena mozga -0,572 -0,741 -0,638 -0,750 22,8 % (p=0,0042)6 14,9 % (p=0,0900) 1 Prospektivno objedinjeni podaci iz 1. i 2. ispitivanja

2 Analiza p-vrijednosti nije potvrdna; nije dio unaprijed specificirane hijerarhije testiranja

3 Potvrđena progresija onesposobljenosti definirala se kao povećanje početnog EDSS rezultata za ≥ 1,0 bod u bolesnika čiji je početni rezultat iznosio 5,5 ili manje, odnosno za ≥ 0,5 bodova u bolesnika čiji je početni rezultat iznosio > 5,5; procjene prema Kaplan-Meieru u 96. tjednu

4 Definirao se kao smanjenje početnog EDSS rezultata za ≥ 1,0 bod u bolesnika čiji je početni EDSS rezultat iznosio ≥ 2 i ≤ 5,5 odnosno za ≥ 0,5 u bolesnika čiji je početni rezultat iznosio > 5,5. Bolesnici čiji je početni rezultat bio < 2 nisu bili uključeni u analizu.

5 Izostanak dokaza aktivnosti bolesti (engl. No Evidence of Disease Activity, NEDA) definirao se kao izostanak relapsa definiranih planom ispitivanja, 12-tjedne potvrđene progresije onesposobljenosti i bilo kakve aktivnosti na MR snimkama (bilo T1 lezija naglašenih gadolinijem ili novih odnosno rastućih T2 lezija) tijekom cijelog

44

96-tjednog razdoblja liječenja. Eksploracijski rezultat utemeljen na cjelokupnoj populaciji predviđenoj za liječenje (engl. intent-to-treat, ITT).

6 p-vrijednost nije potvrdna; postupak hijerarhijskog testiranja završen je prije dostizanja mjere ishoda. 7 Log-rank test.

8 Potvrđeni relapsi (praćeni klinički značajnom promjenom EDSS rezultata).

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja vremena do nastupa potvrđene progresije onesposobljenosti koja se održala najmanje 12 tjedana i kod koje se prvi događaj neurološkog pogoršanja pojavio tijekom razdoblja dvostruko slijepog liječenja (objedinjeni podaci za ITT populaciju iz ispitivanja WA21092 i WA21093)*

900429-716996Smanjenje rizika od potvrđene progresije onesposobljenosti za 40% HR (95% CI): 0,60 (0,45; 0,81) (p=0,0006)

*Unaprijed specificirana analiza objedinjenih podataka iz ispitivanja WA21092 i WA21093.

Rezultati unaprijed specificiranih analiza objedinjenih podataka o vremenu do potvrđene progresije onesposobljenosti koja se održala tijekom najmanje 12 tjedana (smanjenje rizika za 40 % uz okrelizumab u odnosu na interferon beta-1a; p=0,0006) bili su izrazito dosljedni rezultatima za onesposobljenost koja se održala tijekom najmanje 24 tjedna (smanjenje rizika za 40 % uz okrelizumab u odnosu na interferon beta-1a; p=0,0025).

900684585U ispitivanja su bili uključeni bolesnici s aktivnom bolešću, koji su obuhvaćali i bolesnike koji prethodno nisu primali aktivnu terapiju i one koji nisu dovoljno dobro odgovorili na prethodno liječenje, što se definiralo kliničkim značajkama ili značajkama vidljivima u pretragama oslikavanja. Analiza populacija bolesnika koji su imali različite početne razine aktivnosti bolesti, uključujući aktivnu i izrazito aktivnu bolest, pokazala je da je djelotvornost okrelizumaba s obzirom na godišnju stopu relapsa (ARR) i 12-tjednu potvrđenu progresiju onesposobljenosti bila u skladu s onom zabilježenom u cjelokupnoj populaciji.

Primarno progresivna multipla skleroza (PPMS)

Djelotvornost i sigurnost okrelizumaba ocjenjivale su se i u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika s primarno progresivnom multiplom sklerozom (ispitivanje WA25046) koji su bili u ranoj fazi bolesti prema glavnim uključnim kriterijima: dob od 18 do (uključivo) 55 godina, EDSS rezultat pri probiru od 3,0 do 6,5 bodova, trajanje bolesti od nastupa simptoma MS-a manje od 10 godina u bolesnika kojima je EDSS rezultat pri probiru iznosio ≤ 5,0, odnosno manje od 15 godina u bolesnika kojima je EDSS rezultat pri probiru iznosio > 5,0. Što se tiče aktivnosti bolesti, značajke karakteristične za upalnu aktivnost mogu se, čak i

45

kod progresivnog MS-a, utvrditi oslikavanjem (tj. T1 lezije naglašene gadolinijem i/ili aktivne [nove ili rastuće] T2 lezije). U svih se bolesnika upalna aktivnost treba potvrditi nalazom MR oslikavanja. Ispitivanja nisu obuhvatila bolesnike starije od 55 godina. Dizajn ispitivanja i početne značajke ispitivane populacije prikazani su u Tablici 4.

Demografske i početne značajke bile su dobro ujednačene u obje liječene skupine. U nalazima

MR oslikavanja glave bile su vidljive značajke karakteristične za upalnu aktivnost, odnosno T1 lezije naglašene gadolinijem ili T2 lezije.

Tijekom ispitivanja faze III kod PPMS-a bolesnici su tijekom cijelog ispitivanja primali okrelizumab u dozi od 600 mg svakih 6 mjeseci , u obliku dvije infuzije od 300 mg koje su se primjenjivale u razmaku od dva tjedna. Infuzije od 600 mg kod RMS-a i infuzije 2 x 300 mg kod PPMS-a pokazale su dosljedne farmakokinetičke/farmakodinamičke profile. Profili reakcija na infuziju po infuziji također su bili slični, neovisno o tome je li se doza od 600 mg primjenjivala kao jedna infuzija od 600 mg ili kao dvije infuzije od 300 mg u razmaku od dva tjedna (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2), ali je zbog sveukupno većeg broja infuzija kod režima primjene 2 x 300 mg ukupan broj reakcija na infuziju bio veći. Stoga se nakon 1. doze preporučuje primjenjivati okrelizumab u jednoj infuziji od 600 mg (vidjeti dio 4.2) kako bi se smanjio ukupan broj infuzija (i popratno izlaganje profilaktički primijenjenom metilprednizolonu i antihistaminiku) te s njima povezanih reakcija na infuziju.

Tablica 4 Dizajn ispitivanja, demografske i početne značajke u ispitivanju WA25046

8823961325Naziv ispitivanja Ispitivanje WA25046 ORATORIO (n=732) Dizajn ispitivanja Ispitivana populacija Bolesnici s primarno progresivnim oblikom MS-a Trajanje ispitivanja Vođeno događajima (najmanje 120 tjedana i 253 epizode potvrđene progresije onesposobljenosti) (Medijan praćenja: okrelizumab 3,0 godine; placebo 2,8 godina Anamneza pri probiru Dob: 18 – 55; EDSS: 3,0 – 6,5 Liječene skupine Skupina A: okrelizumab 600 mg Skupina B: placebo, randomizacija u omjeru 2:1 Početne značajke Okrelizumab 600 mg (n=488) Placebo (n=244) Srednja vrijednost dobi (godine) 44,7 44,4 Raspon dobi (godine) pri uključivanju u ispitivanje 20 – 56 18 – 56 Spolna raspodjela (% muškaraca / % žena) 51,4/48,6 49,2/50,8 Srednja vrijednost/medijan trajanja bolesti od dijagnoze PPMS-a (godine) 2,9/1,6 2,8/1,3 Srednja vrijednost EDSS rezultata 4,7 4,7

Ključni rezultati za djelotvornost na temelju kliničkih i MR mjera prikazani su u Tablici 5 i na Slici 2.

Rezultati ovog ispitivanja pokazuju da okrelizumab značajno odgađa progresiju bolesti i smanjuje pogoršanje brzine hoda u odnosu na placebo.

46

Tablica 5 Ključne kliničke i MR mjere ishoda iz ispitivanja WA25046 (PPMS)

5332476148999900684295302903732-6103973 3. ispitivanje Mjere ishoda WA25046 (Oratorio) Okrelizumab 600 mg (n=488) Placebo (n=244) Kliničke mjere ishoda Primarna mjera ishoda za djelotvornost Udio bolesnika s 12-tjednom potvrđenom progresijom onesposobljenosti1 (primarna mjera ishoda) Smanjenje rizika 30,2 % 34,0 % 24 % (p=0,0321) Udio bolesnika s 24-tjednom potvrđenom progresijom onesposobljenosti1 Smanjenje rizika 28,3 % 32,7 % 25 % (p=0,0365) Postotna promjena vremenskog rezultata testa hodanja na 25 stopa (engl. Timed 25-Foot Walk, T25-FW) od početka ispitivanja do 120. tjedna Relativno smanjenje brzine pogoršanja vremenskog rezultata hodanja 38,9 55,1 29,4 % (p=0,0404) MR mjere ishoda Postotna promjena volumena T2 hiperintenzivnih lezija od početka ispitivanja do 120. tjedna -3,4 7,4 (p < 0,0001) Postotna promjena volumena mozga od 24. do 120. tjedna Relativno smanjenje stope gubitka volumena mozga -0,902 -1,093 17,5 % (p=0,0206) 1 Definirao se kao povećanje početnog EDSS rezultata za ≥ 1,0 bod u bolesnika čiji je početni rezultat iznosio 5,5 ili manje, odnosno za ≥ 0,5 bodova u bolesnika čiji je početni rezultat iznosio > 5,5; procjene prema Kaplan-Meieru u 120. tjednu.

47

Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja vremena do nastupa potvrđene progresije onesposobljenosti koja se održala najmanje 12 tjedana i kod koje se prvi događaj neurološkog pogoršanja pojavio tijekom razdoblja dvostruko slijepog liječenja (ITT populacija iz ispitivanja WA25046)*

900429-1680405 Smanjenje rizika od potvrđene progresije onesposobljenosti za 24%

HR (95% CI): 0,76 (0,59; 0,98); p=0,0321

* Svi bolesnici u ovoj analizi bili su praćeni tijekom najmanje 120 tjedana. Primarna analiza temelji se na svim prikupljenim događajima.

Unaprijed specificirana analiza primarne mjere ishoda po podskupinama, koja nije imala statističku snagu, ukazuje na to da mlađi bolesnici ili bolesnici koji na početku liječenja imaju T1 lezije naglašene gadolinijem ostvaruju veću terapijsku korist nego stariji bolesnici ili bolesnici koji na početku liječenja nemaju T1 lezije naglašene gadolinijem (≤ 45 godina: HR 0,64 [0,45; 0,92],

> 45 godina: HR 0,88 [0,62; 1,26]; prisutnost T1 lezija naglašenih gadolinijem na početku liječenja: HR 0,65 [0,40-1,06], izostanak T1 lezija naglašenih gadolinijem na početku liječenja: HR 0,84 [0,62-1,13]).

882396952Nadalje, post-hoc analize ukazale su na to da je učinak liječenja bolji u mlađih bolesnika koji su na početku liječenja imali T1 lezije naglašene gadolinijem (≤ 45 godina: HR 0,52 [0,27-1,00];

≤ 46 godina [medijan dobi u ispitivanju WA25046]: HR 0,48 [0,25-0,92]; < 51 godine: HR 0,53 [0,31-0,89]).

Provedene su i post-hoc analize u produženom kontroliranom razdoblju, koje uključuje razdoblje dvostruko slijepog liječenja i približno 9 dodatnih mjeseci kontroliranog praćenja prije ulaska u otvoreni produžetak ispitivanja ili prekida primjene ispitivane terapije. U 144. tjednu udio bolesnika s 24-tjednom potvrđenom progresijom onesposobljenosti uz EDSS ≥ 7,0 (vrijeme do ovisnosti o invalidskim kolicima) iznosio je 9,1% u skupini koja je primala placebo te 4,8% u skupini liječenoj okrelizumabom, što ukazuje na smanjenje rizika od ovisnosti o invalidskim kolicima za 47%

(HR: 0,53 [0,31; 0,92]) tijekom produženog kontroliranog razdoblja. Budući da su ti rezultati bili eksploracijske prirode i uključivali podatke nakon otkrivanja slijepe šifre liječenja, treba ih tumačiti uz oprez.

48

8823961270Imunogenost

Supkutana formulacija

U ispitivanjima OCARINA I i OCARINA II ni u jednog se bolesnika tijekom liječenja nisu razvila protutijela na okrelizumab. U bolesnika uključenih u ispitivanje OCARINA II testiranje na protutijela na lijek provodilo se na početku ispitivanja i svakih 6 mjeseci nakon liječenja tijekom ispitivanja. Stoga možda nisu otkrivena prolazna protutijela na lijek između vremenskih točaka u kojima se provodila ocjena.

Incidencija razvoja protutijela na rHuPH20 (hijaluronidazu) tijekom liječenja u bolesnika koji su primali supkutani okrelizumab u ispitivanju OCARINA I iznosila je 2,3% (3/132). Razvoj protutijela na rHuPH20 tijekom liječenja nije zabilježen ni u jednog bolesnika u ispitivanju OCARINA II.

Intravenska formulacija

U bolesnika uključenih u ispitivanja primjene kod MS-a (WA21092, WA21093 i WA25046) u više se vremenskih točaka (na početku ispitivanja i svakih 6 mjeseci nakon liječenja tijekom ispitivanja) provodilo testiranje na protutijela na lijek. Od 1311 bolesnika liječenih okrelizumabom, njih 12 (~1%) bilo je pozitivno na protutijela na lijek koja su se razvila tijekom liječenja, a 2 od tih 12 bolesnika bila su pozitivna na neutralizirajuća protutijela. Zbog niske incidencije protutijela na lijek povezanih s okrelizumabom, ne može se ocijeniti utjecaj koji protutijela nastala tijekom liječenja imaju na sigurnost i djelotvornost terapije.

Cijepljenje

U randomiziranom otvorenom ispitivanju provedenom u bolesnika s RMS-om (N=102) postotak bolesnika s pozitivnim odgovorom na cjepivo protiv tetanusa 8 tjedana nakon cijepljenja iznosio je 23,9% u skupini liječenoj intravenskim okrelizumabom i 54,5% u kontrolnoj skupini (nije se primjenjivala terapija koja modificira tijek bolesti osim interferona-beta). Geometrijska srednja vrijednost titra protutijela specifičnih za toksoid tetanusa u 8. tjednu iznosila je 3,74 IU/ml odnosno 9,81 IU/ml. Pozitivan odgovor na ≥ 5 serotipova sadržanih u 23-valentnom polisaharidnom cjepivu protiv pneumokoka (23-PPV) 4 tjedna nakon cijepljenja zabilježen je u 71,6% bolesnika liječenih intravenskim okrelizumabom i 100% onih u kontrolnoj skupini. U bolesnika liječenih intravenskim okrelizumabom doza docjepljivanja (13-valentnim konjugiranim cjepivom protiv pneumokoka,

13-PCV) primijenjena 4 tjedna nakon cjepiva 23-PPV nije značajno pojačala odgovor na 12 serotipova sadržanih u oba ta cjepiva. Postotak bolesnika sa seroprotektivnim titrima protiv pet sojeva gripe prije cijepljenja kretao se od 20,0% do 60,0% u skupini liječenoj intravenskim okrelizumabom te od

16,7% do 43,8% u kontrolnoj skupini, dok je 4 tjedna nakon cijepljenja iznosio 55,6 – 80,0% odnosno 75,0 – 97,0%. Vidjeti dijelove 4.4 i 4.5.

8823962743

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja Ocrevus u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje multiple skleroze. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Farmakokinetika okrelizumaba u ispitivanjima kod MS-a opisana je modelom s dva odjeljka i klirensom ovisnim o vremenu te farmakokinetičkim parametrima karakterističnima za IgG1 monoklonsko protutijelo.

Predviđena srednja vrijednost izloženosti (AUC tijekom 24-tjednog intervala doziranja) nakon primjene 920 mg supkutane formulacije okrelizumaba iznosila je 3730 µg/ml•dan. Primarna mjera ishoda za farmakokinetiku u ispitivanju OCARINA II (AUCw1-12) nakon primjene 920 mg supkutane

49

formulacije okrelizumaba pokazala se neinferiornom u odnosu na okrelizumab u intravenskoj dozi od 600 mg. Geometrijska srednja vrijednost omjera za AUCw1-12 iznosila je 1,29 (90 % CI: 1,23 - 1,35).

Apsorpcija

Bioraspoloživost nakon supkutane primjene 920 mg okrelizumaba procijenjena je na 81 %. Srednja vrijednost Cmax iznosila je 132 µg/ml, a tmax je dosegnut nakon približno 4 dana (raspon: 2 - 13 dana).

Distribucija

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, procijenjeni središnji volumen distribucije iznosio je 2,78 l. Procijenjeni periferni volumen iznosio je 2,68 l, a klirens između odjeljaka 0,294 l/dan.

Biotransformacija

Metabolizam okrelizumaba nije se izravno ispitivao jer se protutijela prvenstveno eliminiraju katabolizmom (tj. razgradnjom na peptide i aminokiseline).

Eliminacija

Procijenjeni stalni klirens iznosio je 0,17 l/dan, dok je procijenjeni početni klirens ovisan o vremenu iznosio 0,0489 l/dan, a smanjivao se uz poluvijek od 33 tjedna. Terminalni poluvijek eliminacije okrelizumaba iznosio je 26 dana.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena ispitivanja kojima bi se ocijenila farmakokinetika okrelizumaba u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Starije osobe

Nisu provedena posebna farmakokinetička ispitivanja primjene okrelizumaba u bolesnika u dobi od ≥ 55 godina zbog ograničenog kliničkog iskustva (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije provedeno formalno farmakokinetičko ispitivanje. U klinička su ispitivanja bili uključeni bolesnici s blagim oštećenjem bubrežne funkcije, u kojih nije primijećena nikakva promjena u farmakokinetici okrelizumaba. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije.

Oštećenje jetrene funkcije

Nije provedeno formalno farmakokinetičko ispitivanje. U klinička su ispitivanja bili uključeni bolesnici s blagim oštećenjem jetrene funkcije, u kojih nije primijećena nikakva promjena u farmakokinetici lijeka. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i embriofetalnog razvoja. Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti ni mutagenosti okrelizumaba.

50

9006841270U dvama ispitivanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja provedenima u makaki majmuna, intravenska primjena okrelizumaba od 20. dana gestacije pa barem do okota bila je povezana s glomerulopatijom, nastankom limfoidnih folikula u koštanoj srži, limfoplazmocitnom upalom bubrega i smanjenom težinom testisa u mladunčadi. Maternalne doze koje su se primjenjivale u tim ispitivanjima dovele su do maksimalnih srednjih vrijednosti serumskih koncentracija (Cmax) koje su bile od 4,5 do 21 puta više od onih koje se očekuju u kliničkim uvjetima.

9006841269Zabilježeno je pet slučajeva neonatalne smrti, od kojih je jedan pripisan slabosti zbog prijevremenog okota praćenoj oportunističkom bakterijskom infekcijom, jedan infektivnom meningoencefalitisu koji je zahvatio cerebelum mladunčeta ženke koja je imala aktivnu bakterijsku infekciju (mastitis), dok se u tri slučaja s dokazima žutice i oštećenja jetre sumnjalo na virusnu etiologiju, moguće poliomavirus. Moguće je da je na tijek tih pet potvrđenih ili suspektnih infekcija utjecala deplecija B-stanica. Utvrđeno je da je novookoćena mladunčad ženki izloženih okrelizumabu imala depleciju populacije B-stanica tijekom postnatalnog razdoblja.

Hijaluronidaza

Neklinički podaci o rekombinantnoj ljudskoj hijaluronidazi ne ukazuju na poseban rizik na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza, uključujući mjere ishoda za farmakološku sigurnost.

Hijaluronidaza (rHuPH20) je prisutna u većini tkiva u ljudskom tijelu. U ispitivanjima lokalne podnošljivosti supkutana primjena okrelizumaba u formulaciji s hijaluronidazom pokazala se dobro podnošljivom u štakora i patuljastih svinja.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti rHuPH20 pokazala su embriofetalnu toksičnost u miševa, uz razinu izloženosti bez opaženih učinaka > 1100 puta veću od one koja se postiže predloženom kliničkom dozom, ali bez dokaza teratogenosti.

rekombinantna ljudska hijaluronidaza (rHuPH20) natrijev acetat trihidrat (E 262)

ledena acetatna kiselina α,α-trehaloza dihidrat polisorbat 20 (E 432)

L-metionin

voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Neotvorena bočica

2 godine

Pripremljena štrcaljka

· Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost tijekom 30 dana na temperaturi od 2 °C do 8 °C te dodatnih 8 sati na temperaturi ≤ 30°C kad lijek nije zaštićen od svjetlosti.

51

· S mikrobiološkog stanovišta, lijek treba primijeniti odmah nakon prijenosa iz bočice u štrcaljku. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika. Pripremljeni lijek ne bi se smio čuvati dulje od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako priprema nije provedena u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati. Ne tresti.

Bočice čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ako je potrebno, neotvorena se bočica može čuvati izvan hladnjaka na temperaturi ≤ 25 °C najviše 12 sati.

Bočice se mogu izvaditi te ponovno vratiti u hladnjak, ali pritom ukupno vrijeme čuvanja neotvorene bočice izvan hladnjaka (na temperaturi ≤ 25 °C) ne smije premašiti 12 sati.

Uvjete čuvanja nakon pripreme štrcaljke vidjeti u dijelu 6.3.

23 ml otopine za injekciju u bočici (bezbojno staklo tipa I). Pakiranje od 1 bočice.

Prije primjene lijek treba vizualno pregledati kako bi se osiguralo da ne sadrži krute čestice i da nije promijenio boju.

Lijek je namijenjen samo za jednokratnu uporabu i mora ga pripremiti zdravstveni radnik primjenom aseptične tehnike.

Nisu opažene inkompatibilnosti između ovog lijeka i polipropilena (PP), polikarbonata (PC), polietilena (PE), polivinilklorida (PVC), poliuretana (PUR) i nehrđajućeg čelika.

Priprema štrcaljke

· Prije primjene bočicu treba izvaditi iz hladnjaka i pričekati da otopina dosegne sobnu temperaturu.

· Izvucite cjelokupan sadržaj Ocrevus otopine za injekciju iz bočice koristeći štrcaljku i iglu za prijenos (preporučuje se igla veličine 21G).

· Uklonite iglu za prijenos i pričvrstite komplet za supkutanu infuziju (npr. s krilcima/leptirastom iglom) koji uključuje iglu za injiciranje veličine 24 - 26G. Za primjenu upotrijebite komplet za supkutanu infuziju kod kojega rezidualni volumen lijeka koji ostaje u cjevčici NE premašuje 0,8 ml.

· Napunite liniju za supkutanu infuziju otopinom za injekciju da biste iz infuzijske linije istisnuli zrak i stanite prije nego što tekućina dođe do igle.

· Pazite na to da nakon što napunite infuzijsku liniju i iz štrcaljke izbacite eventualni višak volumena, štrcaljka treba sadržavati točno 23 ml otopine.

· Lijek primijenite odmah kako biste izbjegli začepljenje igle. Ako ste pripremljenu štrcaljku već pričvrstili za napunjeni komplet za supkutanu infuziju, nemojte je pohraniti za kasniju uporabu.

Ako se doza ne primijeni odmah, vidjeti odlomak „Čuvanje štrcaljke“ u nastavku.

52

Čuvanje štrcaljke

· Ako dozu nećete primijeniti odmah, aseptičnom tehnikom izvucite cjelokupan sadržaj Ocrevus otopine za injekciju iz bočice u štrcaljku kako biste bili sigurni da imate dovoljan volumen za primjenu doze (23 ml) i punjenje kompleta za supkutanu infuziju. Zamijenite iglu za prijenos lijeka zaštitnim zatvaračem za štrcaljku. Ako ćete štrcaljku pohraniti za kasniju uporabu, nemojte na nju pričvrstiti komplet za supkutanu infuziju.

· Ako ste štrcaljku čuvali u hladnjaku, prije primjene pričekajte da dosegne sobnu temperaturu.

Zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Ocrevus

Ocrevus sadrži djelatnu tvar „okrelizumab”. Radi se o jednoj vrsti proteina koji se zove „monoklonsko protutijelo”. Protutijela djeluju tako da se pričvrste za posebna ciljna mjesta u tijelu.

Za što se Ocrevus koristi

Ocrevus se koristi za liječenje odraslih osoba koje imaju:

· relapsirajuće oblike multiple skleroze (RMS)

· ranu primarno progresivnu multiplu sklerozu (PPMS)

Što je multipla skleroza

Multipla skleroza (MS) zahvaća središnji živčani sustav, osobito živce u mozgu i kralježničnoj moždini. Kod MS-a imunosni sustav (obrambeni sustav tijela) ne radi kako treba i napada zaštitni sloj koji obavija živčane stanice (zvan „mijelinska ovojnica”) te tako uzrokuje upalu. Razgradnja mijelinske ovojnice onemogućuje normalan rad živaca.

Simptomi MS-a ovise o tome koji dio središnjeg živčanog sustava bolest zahvaća, a mogu uključivati poteškoće s hodanjem i ravnotežom, slabost, utrnulost, dvoslike i zamagljen vid, lošu koordinaciju i tegobe s mokraćnim mjehurom.

· Kod relapsirajućih oblika MS-a, bolesnik doživljava opetovane napadaje simptoma (relapse). Simptomi se mogu pojaviti iznenada, unutar nekoliko sati, ili polako, tijekom nekoliko dana. Simptomi nestaju ili se ublaže između dvaju relapsa, ali se oštećenje koje uzrokuju može nakupiti i tako dovesti do trajne onesposobljenosti.

· Kod primarno progresivne multiple skleroze, simptomi se u pravilu neprestano pogoršavaju od početka bolesti.

Kako Ocrevus djeluje?

Ocrevus se pričvršćuje za specifične B-stanice – jednu vrstu bijelih krvnih stanica koje su dio imunosnog sustava i imaju ulogu u MS-u. Ocrevus djeluje ciljano i uklanja te specifične B-stanice. Na taj način ublažava upalu i napade na mijelinsku ovojnicu, smanjuje vjerojatnost relapsa i usporava progresiju bolesti.

· Kod relapsirajućih oblika MS-a (RMS), Ocrevus pomaže značajno smanjiti broj napadaja (relapsa) i značajno usporiti progresiju bolesti. Ocrevus također značajno povećava vjerojatnost da bolesnik neće imati znakova aktivnosti bolesti (moždane lezije [oštećenja], relapse i pogoršanje onesposobljenosti).

· Kod primarno progresivne multiple skleroze (PPMS), Ocrevus pomaže usporiti progresiju bolesti i smanjiti pogoršanje brzine hodanja.

Ne smijete primiti Ocrevus:

· ako ste alergični na okrelizumab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

· ako trenutno imate infekciju

· ako Vam je rečeno da imate teške probleme s imunosnim sustavom

· ako imate rak.

Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku prije nego što primite Ocrevus.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego primite lijek Ocrevus ako se bilo što od sljedećega odnosi na Vas. Vaš će liječnik možda odlučiti odgoditi liječenje lijekom Ocrevus ili odlučiti da ne možete primati Ocrevus:

· ako imate infekciju. Vaš će liječnik pričekati da se infekcija povuče prije nego što Vam da Ocrevus.

· ako ste ikada imali hepatitis B ili ako ste nositelj virusa hepatitisa B. Naime, lijekovi poput lijeka Ocrevus mogu dovesti do toga da virus hepatitisa B ponovno postane aktivan. Prije liječenja lijekom Ocrevus, Vaš će liječnik provjeriti postoji li kod Vas rizik od infekcije virusom hepatitisa B. U bolesnika koji su imali hepatitis B ili koji su nositelji virusa hepatitisa B provest će se krvna pretraga te će ih liječnik nadzirati kako bi uočio moguće znakove hepatitisa B.

· ako bolujete od raka ili ste bolovali od raka u prošlosti. Liječnik će možda odlučiti odgoditi liječenje lijekom Ocrevus.

Učinak na imunosni sustav:

· Bolesti koje zahvaćaju imunosni sustav: ako imate neku drugu bolest koja pogađa imunosni sustav. Možda nećete moći primati Ocrevus.

· Lijekovi koji utječu na imunosni sustav: ako ste ikada uzimali, trenutno uzimate ili planirate uzimati lijekove koji utječu na imunosni sustav, kao što su kemoterapija, imunosupresivi ili drugi lijekovi koji se koriste za liječenje MS-a. Vaš će liječnik možda odlučiti odgoditi liječenje lijekom Ocrevus ili će Vas zamoliti da prestanete uzimati te lijekove prije nego što započnete liječenje lijekom Ocrevus. Pogledajte odlomak „Drugi lijekovi i Ocrevus” u nastavku za više informacija.

Reakcije na injekciju

· Reakcije na injekciju najčešća su nuspojava liječenja lijekom Ocrevus u formulaciji za primjenu injekcijom pod kožu (supkutanom injekcijom).

· Odmah obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako se pojavi bilo koja reakcija na injekciju (pogledajte popis reakcija na injekciju u dijelu 4.). Reakcije na injekciju mogu se javiti tijekom injekcije ili do 24 sata nakon nje.

· Da bi smanjio rizik od pojave reakcija na injekciju, liječnik će Vam prije svake injekcije lijeka Ocrevus dati druge lijekove (pogledajte dio 3.) te će Vas promatrati tijekom injekcije i još najmanje sat vremena nakon prve injekcije.

Infekcije

· Obratite se svom liječniku prije nego primite Ocrevus ako mislite da imate infekciju. Vaš će liječnik pričekati da se infekcija povuče prije nego što Vam da Ocrevus.

· Liječenje lijekom Ocrevus može povećati podložnost infekcijama. Naime, iste imunosne stanice na koje Ocrevus ciljano djeluje pomažu i u borbi protiv infekcije.

· Prije nego što započnete liječenje lijekom Ocrevus i prije sljedećih injekcija liječnik će možda tražiti da napravite krvnu pretragu da bi provjerio kako Vam radi imunosni sustav jer infekcije mogu biti češće kod teških problema s imunosnim sustavom.

· Ako primate Ocrevus za primarno progresivnu multiplu sklerozu i otežano gutate, Ocrevus može povećati rizik od teške upale pluća.

· Odmah obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako tijekom ili nakon liječenja lijekom Ocrevus primijetite bilo koji od ovih znakova infekcije:

- vrućicu ili zimicu

- kašalj koji ne prolazi

- herpes (kao što su mjehurići i ranice usta, usana ili lica (oralni herpes), bolni mjehurići i ranice na koži (herper zoster) ili mjehurići i ranice na genitalijama (genitalni herpes))

· Odmah obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako mislite da Vam se MS pogoršava ili ako primijetite bilo koji novi simptom. Naime, može se javiti vrlo rijetka i po život opasna infekcija mozga koja se zove „progresivna multifokalna leukoencefalopatija” (PML) i koja može uzrokovati simptome slične simptomima MS-a. PML se može javiti u bolesnika koji uzimaju Ocrevus.

· Recite svom partneru ili skrbniku da se liječite lijekom Ocrevus. Oni bi mogli primijetiti simptome PML-a koje Vi ne primjećujete, kao što su rupe u pamćenju, poteškoće s razmišljanjem, otežano hodanje, gubitak vida ili promjene u načinu govora, koje će liječnik možda morati istražiti.

Cijepljenje

· Obavijestite svog liječnika ako ste nedavno primili bilo koje cjepivo ili biste uskoro mogli primiti cjepivo.

· Tijekom liječenja lijekom Ocrevus ne smijete primiti živa ni živa atenuirana cjepiva (primjerice, BCG cjepivo za tuberukulozu ili cjepiva protiv žute groznice).

· Vaš će liječnik možda preporučiti da se cijepite sezonskim cjepivom protiv gripe.

· Vaš će liječnik provjeriti trebate li primiti bilo koje cjepivo prije nego što započnete liječenje lijekom Ocrevus. Sva cjepiva treba primijeniti najmanje 6 tjedana prije početka liječenja lijekom Ocrevus.

Djeca i adolescenti

Ocrevus nije namijenjen za primjenu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina jer se nije ispitivao u toj dobnoj skupini.

Drugi lijekovi i Ocrevus

Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Osobito je važno da kažete svom liječniku:

· ako ste ikada uzimali, trenutno uzimate ili planirate uzimati lijekove koji utječu na imunosni sustav, kao što su kemoterapija, imunosupresivi ili drugi lijekovi koji se koriste za liječenje MS-a. Učinak tih lijekova na imunosni sustav kada se primjenjuju zajedno s lijekom Ocrevus može biti prejak. Vaš će liječnik možda odlučiti odgoditi liječenje lijekom Ocrevus ili će Vas zamoliti da prestanete uzimati te lijekove prije nego što započnete liječenje lijekom Ocrevus.

Ako se bilo što od navedenoga odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se svom liječniku prije nego što primite Ocrevus.

Trudnoća

· Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego primite ovaj lijek. Naime, Ocrevus može proći kroz posteljicu i utjecati na Vaše dijete.

· Nemojte primiti Ocrevus ako ste trudni, osim ako o tome prethodno niste razgovarali sa svojim liječnikom. Liječnik će razmotriti koristi liječenja lijekom Ocrevus za Vas u odnosu na rizik za Vaše dijete.

· Obratite se svom liječniku prije nego što cijepite svoje dijete.

Kontracepcija za žene

Žene koje bi mogle zatrudnjeti moraju koristiti kontracepciju:

· tijekom liječenja lijekom Ocrevus i

· još 4 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Ocrevus.

Dojenje

Ocrevus se može primjenjivati tijekom dojenja. Razgovarajte sa svojim liječnikom o najboljem načinu na koji hraniti Vaše dijete ako primate Ocrevus.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nije poznato može li Ocrevus utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima, rukovanja alatima ili rada sa strojevima.

Liječnik će Vam reći može li Vaš MS utjecati na sposobnost da sigurno upravljate vozilima, rukujete alatima ili radite sa strojevima.

Ocrevus sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

3. Kako se Ocrevus primjenjuje

Lijekovi koje ćete primiti prije primjene lijeka Ocrevus

Prije primjene lijeka Ocrevus primit ćete neke druge lijekove za sprječavanje ili ublažavanje mogućih nuspojava kao što su reakcije na injekciju (za informacije o reakcijama na injekciju pogledajte dijelove 2. i 4.).

Prije svake injekcije primit ćete kortikosteroid i antihistaminik, a možda ćete primiti i lijekove za ublažavanje vrućice.

Koliko lijeka Ocrevus ćete primati i koliko često

Primit ćete dozu od ukupno 920 mg lijeka Ocrevus svakih 6 mjeseci.

Kako se Ocrevus primjenjuje

· Ocrevus će Vam primijeniti liječnik ili medicinska sestra. Lijek će se primijeniti injekcijom pod kožu (supkutanom injekcijom).

· Lijek će se injicirati na području trbuha, a injekcija će trajati približno 10 minuta.

· Liječnik ili medicinska sestra pobrinut će se da se svaka injekcija primjeni u trbuh, na području gdje koža nije crvena, prekrivena modricama, osjetljiva na dodir ili tvrda kao ni na područjima gdje se nalaze madeži ili ožiljci.

· Zdravstveno osoblje će Vas promatrati tijekom primjene lijeka Ocrevus i još najmanje 1 sat nakon prve injekcije za slučaj da se pojave bilo kakve nuspojave, primjerice reakcije na injekciju. Ako se pojavi reakcija na injekciju, injekcija se može privremeno prekinuti ili trajno obustaviti, ovisno o tome koliko je reakcija ozbiljna (za informacije o reakcijama na injekciju pogledajte dijelove 2. i 4.).

Ako ste propustili injekciju lijeka Ocrevus

· Ako ste propustili injekciju lijeka Ocrevus, obratite se svom liječniku i dogovorite novi termin što prije. Nemojte čekati do sljedeće planirane injekcije.

· Da biste ostvarili punu korist liječenja lijekom Ocrevus, važno je da svaku injekciju primite u predviđeno vrijeme.

Ako prekinete liječenje lijekom Ocrevus

· Važno je da nastavite liječenje dok god Vi i Vaš liječnik budete smatrali da Vam lijek pomaže.

· Neke nuspojave mogu biti povezane s niskim brojem B-stanica. Nakon što prekinete liječenje lijekom Ocrevus, nuspojave se i dalje mogu javljati dok se broj B-stanica ne vrati u normalu. Broj B-stanica u krvi postupno će se vratiti na normalne vrijednosti. Za to može biti potrebno od šest mjeseci do dvije i pol godine, a u rijetkim slučajevima i nekoliko godina.

· Prije nego što započnete liječenje bilo kojim drugim lijekom, recite svom liječniku kada ste primili posljednju dozu lijeka Ocrevus.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Kod primjene lijeka Ocrevus prijavljene su sljedeće nuspojave:

Ozbiljne nuspojave:

Reakcije na injekciju

· Reakcije na injekciju najčešća su nuspojava liječenja lijekom Ocrevus u formulaciji za primjenu supkutanom injekcijom (vrlo često: može se javiti u više od 1 na 10 osoba). U većini se slučajeva radi o blagim ili umjerenim reakcijama, no kod liječenja lijekom Ocrevus u formulaciji za primijenu infuzijom u venu (intravenskom infuzijom) javile su se i ozbiljne reakcije.

· Odmah obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako se pojavi bilo koji znak ili simptom reakcije na injekciju tijekom injekcije ili unutar 24 sata nakon nje. Simptomi mogu između ostaloga uključivati:

- svrbež kože - osip

- koprivnjaču

- crvenilo kože

- bol ili oticanje na mjestu injiciranja - nadraženost grla ili grlobolju

- nedostatak zraka - oticanje grla

- navale crvenila - nizak krvni tlak - vrućicu

- umor

- glavobolju - omaglicu - mučninu

- ubrzane otkucaje srca

· Ako se pojavi reakcija na injekciju, možda ćete primiti lijekove za njezino liječenje, a injekcija će se možda morati prekinuti. Ako je reakcija na injekciju opasna po život, liječnik će trajno obustaviti liječenje lijekom Ocrevus.

Infekcije

· Liječenje lijekom Ocrevus može povećati podložnost infekcijama. U bolesnika koji su primali Ocrevus za liječenje MS-a primijećene su sljedeće infekcije:

- Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

- grlobolja i curenje iz nosa (infekcija gornjih dišnih putova) - gripa

- Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba) - infekcija sinusa

- bronhitis (upala dušnica)

- herpesna infekcija (herpes simpleks ili herpes zoster) - infekcija želuca i crijeva (gastroenteritis)

- infekcija dišnih putova - virusna infekcija

- kožna infekcija (celulitis)

Neke od njih mogu biti ozbiljne.

· Odmah obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako primijetite bilo koji od ovih znakova infekcije:

- vrućicu ili zimicu

- kašalj koji ne prolazi

- herpes (kao što su herpes simpleks, herper zoster ili genitalni herpes)

Ostale nuspojave:

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

· smanjenje vrijednosti određenih proteina u krvi (imunoglobulina) koji pomažu u borbi protiv infekcije

Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

· iscjedak iz oka praćen svrbežom, crvenilom i oticanjem (konjunktivitis)

· kašalj

· nakupljanje guste sluzi u nosu, grlu ili prsnom košu

· niske vrijednosti jedne vrste bijelih krvnih stanica (neutropenija)

Nepoznato (nije poznato koliko se često ove nuspojave javljaju)

· smanjenje broja bijelih krvnih stanica, koje može biti odgođeno

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ocrevus će čuvati zdravstveni radnici u bolnici ili klinici pod sljedećim uvjetima:

· Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

· Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici bočice iza oznake „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

· Čuvati lijek u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne smije se zamrzavati. Bočice se moraju čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Nemojte tresti bočicu.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Ocrevus sadrži

· Djelatna tvar je okrelizumab. Jedna bočica sadrži 920 mg okrelizumaba u 23 ml (40 mg/ml).

· Drugi sastojci su rekombinantna ljudska hijaluronidaza (rHuPH20), natrijev acetat trihidrat (pogledajte odlomak „Ocrevus sadrži natrij“ u dijelu 2.), ledena acetatna kiselina, α,α-trehaloza dihidrat, polisorbat 20, L-metionin i voda za injekcije.

Kako Ocrevus izgleda i sadržaj pakiranja

· Ocrevus je bistra do blago opalescentna, bezbojna do blijedosmeđa otopina.

· Dolazi u obliku otopine za injekciju.

· Ocrevus je dostupan u pakiranju koje sadrži 1 staklenu bočicu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Njemačka

Proizvođač

Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1

D-79639 Grenzach-Whylen Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A.

Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Bъlgariя

Roš Bъlgariя EOOD Tel: +359 2 474 5444

Česká republika Roche s. r. o.

Tel: +420 - 2 20382111

Danmark

Roche Pharmaceuticals A/S Tlf: +45 - 36 39 99 99

Deutschland Roche Pharma AG

Tel: +49 (0) 7624 140

Eesti

Roche Eesti OÜ

Tel: + 372 - 6 177 380

Ελλάδα

Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

España

Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00

France Roche

Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00

Hrvatska Roche d.o.o.

Tel: +385 1 4722 333

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700

Ísland

Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf

Sími: +354 540 8000

Italia

Roche S.p.A.

Tel: +39 - 039 2471

Lietuva

UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 1 279 4500

Malta

(See Ireland)

Nederland

Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

Norge

Roche Norge AS

Tlf: +47 - 22 78 90 00

Österreich

Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

Polska

Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

România

Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00

Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201

Suomi/Finland Roche Oy

Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Kύπρος

Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

Latvija

Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Sverige Roche AB

Tel: +46 (0) 8 726 1200

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Za dodatne informacije pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka.

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Važno je provjeriti naljepnice na lijeku kako bi se osiguralo da će bolesnik primiti odgovarajuću formulaciju (intravensku ili supkutanu), odgovarajućim putem primjene, kako je propisano.

Prije primjene lijek treba vizualno pregledati kako bi se osiguralo da ne sadrži krute čestice i da nije promijenio boju.

Lijek je namijenjen samo za jednokratnu uporabu i mora ga pripremiti zdravstveni radnik primjenom aseptične tehnike.

Nisu opažene inkompatibilnosti između ovog lijeka i polipropilena (PP), polikarbonata (PC), polietilena (PE), polivinilklorida (PVC), poliuretana (PUR) i nehrđajućeg čelika.

Priprema štrcaljke

· Prije primjene bočicu treba izvaditi iz hladnjaka i pričekati da otopina dosegne sobnu temperaturu.

· Izvucite cjelokupan sadržaj Ocrevus otopine za injekciju iz bočice koristeći štrcaljku i iglu za prijenos (preporučuje se igla veličine 21G).

· Uklonite iglu za prijenos i pričvrstite komplet za supkutanu infuziju (npr. s krilcima/leptirastom iglom) koji uključuje iglu za injiciranje veličine 24 - 26G. Za primjenu upotrijebite komplet za supkutanu infuziju kod kojega rezidualni volumen lijeka koji ostaje u cjevčici NE premašuje 0,8 ml.

· Napunite liniju za supkutanu infuziju otopinom za injekciju da biste iz infuzijske linije istisnuli zrak i stanite prije nego što tekućina dođe do igle.

· Pazite na to da nakon što napunite infuzijsku liniju i iz štrcaljke izbacite eventualni višak volumena, štrcaljka treba sadržavati točno 23 ml otopine.

· Lijek primijenite odmah kako biste izbjegli začepljenje igle. Ako ste pripremljenu štrcaljku već pričvrstili za napunjeni komplet za supkutanu infuziju, nemojte je pohraniti za kasniju uporabu.

Ako se doza ne primijeni odmah, vidjeti odlomak „Čuvanje štrcaljke“ u nastavku.

Čuvanje štrcaljke

· Ako dozu nećete primijeniti odmah, aseptičnom tehnikom izvucite cjelokupan sadržaj Ocrevus otopine za injekciju iz bočice u štrcaljku kako biste bili sigurni da imate dovoljan volumen za primjenu doze (23 ml) i punjenje kompleta za supkutanu infuziju. Zamijenite iglu za prijenos lijeka zaštitnim zatvaračem za štrcaljku. Ako ćete štrcaljku pohraniti za kasniju uporabu, nemojte na nju pričvrstiti komplet za supkutanu infuziju.

· Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost tijekom 30 dana na temperaturi od 2 °C do 8 °C te dodatnih 8 sati na temperaturi ≤ 30 °C kad lijek nije zaštićen od svjetlosti.

· S mikrobiološkog stanovišta, lijek treba primijeniti odmah nakon prijenosa iz bočice u štrcaljku. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika. Pripremljeni lijek ne bi se smio čuvati dulje od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako priprema nije provedena u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.

· Ako ste štrcaljku čuvali u hladnjaku, prije primjene pričekajte da dosegne sobnu temperaturu.

Način primjene

Ocrevus 920 mg otopina za injekciju nije namijenjena za intravensku primjenu i smije je primijeniti isključivo zdravstveni radnik supkutanom injekcijom.

Bolesnici mogu započeti liječenje intravenskom ili supkutanom formulacijom okrelizumaba, a bolesnici koji trenutno primaju intravenski okrelizumab mogu nastaviti liječenje tom formulacijom ili prijeći na Ocrevus 920 mg otopinu za injekciju.

Prije primjene lijek treba izvaditi iz hladnjaka i pričekati da otopina dosegne sobnu temperaturu. Za upute za uporabu i rukovanje lijekom prije primjene vidjeti dio 6.6 sažetka opisa svojstava lijeka.

Dozu od 920 mg treba primijeniti u području abdomena supkutanom injekcijom u trajanju od približno 10 minuta. Preporučuje se uporaba kompleta za supkutanu infuziju (npr. s krilcima/leptirastom iglom). Rezidualni volumen koji preostane u kompletu za supkutanu infuziju ne smije se primijeniti bolesniku.

Lijek treba injicirati u području abdomena, uz izuzetak područja 5 cm oko pupka. Lijek se nikada ne smije injicirati u područja na kojima je koža crvena, prekrivena modricama, osjetljiva na dodir ili tvrda niti područja prekrivena madežima ili ožiljcima.

Ocrevus otopinu za injekciju uvijek mora primijeniti zdravstveni radnik. Za prvu se dozu preporučuje nadzirati bolesnika najmanje sat vremena nakon injekcije, uz osiguran pristup odgovarajućoj medicinskoj potpori za slučaj potrebe zbrinjavanja teških reakcija, kao što su reakcije na infuziju. Kod sljedećih doza, odluku o potrebi za nadziranjem bolesnika nakon injekcije donosi nadležni liječnik (vidjeti dio 4.4 sažetka opisa svojstava lijeka).