Obizur*

Terapijske indikacije

Liječenje krvarenja u bolesnika sa stečenom hemofilijom prouzročenom protutijelima na faktor VIII.

OBIZUR je indiciran u odraslih.

Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom OBIZUR treba biti pod nadzorom liječnika iskusnog u liječenju hemofilije (vidjeti dio 4.4).

2

Nadzor liječenja

Lijek je namijenjen samo za primjenu u hospitaliziranih bolesnika. Potrebno je kliničko praćenje krvarenja u bolesnika.

Tijekom liječenja savjetuje se odgovarajuće utvrđivanje razina faktora VIII radi određivanja doze koju je potrebno primijeniti i učestalosti ponovljenih infuzija (vidjeti dio 4.4). Odgovor pojedinačnih bolesnika na faktor VIII može biti različit što se očituje u različitom poluvijeku i stupnju poboljšanja (engl. recovery). Dozu utemeljenu na tjelesnoj masi možda će biti potrebno prilagoditi za bolesnike koji su pothranjeni ili preuhranjeni.

Precizno praćenje nadomjesne terapije analizom koagulacije (aktivnosti faktora VIII u plazmi) ključno je osobito u slučaju velikih kirurških intervencija.

Pri upotrebi jednostupanjskog in vitro testa koagualacije utemeljenog na tromboplastinskom vremenu (aPTT) za određivanje aktivnosti faktora VIII u uzorcima krvi bolesnika, na rezultate aktivnosti faktora VIII u plazmi znatno mogu utjecati vrsta reagensa za aPTT te referentni standard koji se upotrebljava u testu. Može biti i znatnih razlika u rezultatima testa dobivenima jednostupanjskim testom koagulacije na temelju aPTT-a i kromogenog testa prema Europskoj farmakopeji. To je osobito važno pri promjeni laboratorija i/ili reagensa koji se upotrebljavaju u testovima.

Doziranje

Doza, učestalost i trajanje liječenja lijekom OBIZUR ovise o mjestu, opsegu i težini epizode krvarenja, ciljnoj aktivnosti faktora VIII, kao i o kliničkom stanju bolesnika.

Broj jedinica primijenjenog faktora VIII izražen je u jedinicama (engl. units, U) koje potječu od internog standarda koji je kalibriran postojećim standardom Svjetske zdravstvene organizacije (WHO) za lijekove koji sadrže faktor VIII. Jedna jedinica (U) aktivnosti faktora VIII jednaka je količini faktora VIII u jednom ml normalne ljudske plazme.

Preporučena početna doza je 200 U po kilogramu tjelesne težine, primijenjena intravenskom injekcijom (vidjeti dio 6.6).

Potrebna početna doza lijeka OBIZUR za bolesnika izračunava se korištenjem sljedeće formule:

Početna doza (U/kg)  jačina lijeka (U/bočica) × tjelesna težina (kg) = Broj bočica

npr. za bolesnika od 70 kg broj bočica za početnu dozu izračunava se ovako: 200 U/kg  500 U/bočica × 70 kg = 28 bočica

Potrebno je pratiti aktivnost faktora VIII i kliničko stanje 30 minuta nakon prve injekcije i 3 sata nakon primjene lijeka OBIZUR.

Potrebno je pratiti aktivnost faktora VIII neposredno prije i 30 minuta nakon sljedećih doza i vidjeti tablicu u nastavku za preporučene najniže ciljne razine faktora VIII.

Preporučuje se jednostupanjski test koagulacije za faktor VIII jer se koristi za određivanje potentnosti lijeka OBIZUR i srednje vrijednosti stupnja poboljšanja (vidjeti dio 4.4 i 5.2).

Doza i učestalost primjene moraju se temeljiti na rezultatima aktivnosti faktora VIII (potrebno je održavati unutar preporučenih granica) i o postignutom kliničkom odgovoru.

Ako je testiranje na anti-rpFVIII protutijela na početku negativno, kao početna doza liječenja može se upotrijebiti doza niža od preporučenih 200 U/kg. Klinički odgovor treba pomno pratiti jer je doziranje ispod 200 U/kg povezano s izostajanjem djelotvornosti (vidjeti dio 4.4).

3

Podaci o djelotvornosti i sigurnosti u bolesnika sa stečenom hemofilijom su ograničeni (vidjeti dio 5.1).

Početna faza

829360-2596093Vrsta krvarenja Najniža ciljna aktivnost faktora VIII (jedinice po dl ili % normale) Početna doza (jedinica po kg) Sljedeća doza Učestalost i trajanje sljedećeg doziranja Blago i umjereno krvarenje iz površinskog mišića/bez neurovaskularnog narušavanja i krvarenja u zglobovima >50% 200 Titrirati sljedeće doze na temelju kliničkog odgovora i radi održavanja najniže ciljne aktivnosti faktora VIII Dozu primijeniti svakih 4 do 12 sati, učestalost se može prilagoditi na temelju kliničkog odgovora i izmjerene aktivnosti faktora VIII Značajno umjereno do teško intramuskularno, retroperitonealno, gastrointestinalno, intrakranijalno krvarenje >80%

Faza zacjeljivanja

Nakon odgovora na liječenje, obično unutar prvih 24 sata, nastavite primjenu lijeka OBIZUR dozom koja održava najnižu aktivnost faktora VIII pri 30-40% dok krvarenje ne bude pod nadzorom. Maksimalna aktivnost faktora VIII u krvi ne smije premašiti 200%.

Trajanje liječenja ovisi o kliničkoj procjeni.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka OBIZUR u djece i adolescenata mlađih od 18 godina sa stečenom hemofilijom nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Za intravensku primjenu.

Ukupni volumen rekonstituiranog lijeka OBIZUR treba primjenjivati brzinom od 1 do 2 ml u minuti.

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

Kontraindikacije

· Preosjetljivost na djelatnu tvar, proteine hrčka, ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

· Kongenitalna hemofilija A s inhibitorima (engl. congenital haemophilia A with inhibitors, CHAWI) (vidjeti dio 5.1).

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Doziranje

Početno doziranje niže od preporučenih 200 U/kg povezano je s izostajanjem djelotvornosti (vidjeti dio 4.2).

4

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Preosjetljivost

Moguće su reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa na lijek OBIZUR. Lijek sadrži proteine hrčka u tragovima.

Bolesnike je potrebno upozoriti da u slučaju pojave simptoma preosjetljivosti odmah prestanu uzimati ovaj lijek te se obrate svom liječniku. Bolesnike treba obavijestiti o ranim znakovima reakcija preosjetljivosti uključujući koprivnjaču, generaliziranu urtikariju, stezanje u prsima, piskanje u plućima, hipotenziju i anafilaksiju.

U slučaju šoka, mora se provesti standardno medicinsko liječenje šoka.

Inhibitori

Prije početka liječenja lijekom OBIZUR preporučuje se testiranje na anti-rpFVIII protutijela. Liječenje je prema odluci liječnika moguće započeti prije nego se dobiju rezultati ovog testa. Odluke o liječenju mogu se dalje potkrjepljivati praćenjem razina faktora VIII. Inhibitorna protutijela na svinjski

faktor VIII (izmjerena korištenjem modifikacije Nijmegenove prilagodbe Bethesda testa) utvrđene su prije i nakon izlaganja lijeku OBIZUR. Uzrok izostanka djelotvornosti mogu biti inhibitorna protutijela na OBIZUR. Prije početka liječenja zabilježeni su titri inhibitora do 29 jedinica Bethesda, no bolesnici su pozitivno odgovorili na OBIZUR. Preporučuje se da liječenje temelji na kliničkoj procjeni, a ne na detekciji inhibcijskih protutijela Bethesda testom.

Anamnestičke reakcije s porastom u inhibitorima ljudskog faktora VIII i/ili svinjskog faktora VIII također su prijavljene u bolesnika liječenim lijekom OBIZUR. Ti anamnestički porasti mogu dovesti do izostanka djelotvornosti. Ako se sumnja na takva inhibitorna protutijela na OBIZUR i postoji izostanak djelotvornost, razmotrite druge terapijske mogućnosti.

Nema kliničkih podataka o razvoju inhibitornih protutijela na OBIZUR nakon ponovljene primjene. Stoga se OBIZUR smije primjenjivati samo kada se smatra kliničkim neophodnim. Nije uvijek potrebno liječenje opsežne purpure na koži.

OBIZUR se proizvodi tehnologijom rekombinantne DNA u bubrežnim stanicama mladunčadi kineskog hrčka. Protutijela na protein bubrežnih stanica mladunčadi kineskog hrčka nisu detektirana u bolesnika nakon izloženosti lijeku OBIZUR.

Kardiovaskularni događaji

U bolesnika s postojećim faktorima rizika za kardiovaskularne bolesti, nadomjesna terapija faktorom VIII može povećati rizik od razvoja kardiovaskularnih bolesti.

Tromboembolijski događaji

Visoka i održana aktivnost faktora VIII u krvi može pogodovati tromboembolijskim događajima. Naročito postoji rizik kod osoba s postojećom kardiovaskularnom bolesti i starijih osoba.

Praćenje liječenja

Aktivnost faktora VIII određena kromogenim testom općenito je niža od aktivnosti faktora VIII koja se određuje jednostupanjskim testom koagulacije. Mjerenje aktivnosti faktora VIII u istog bolesnika mora se uvijek provoditi jednom te istom metodom. Jednostupanjski test se preporučuje zato što je korišten u određivanju potentnosti i srednje vrijednosti stupnja poboljšanja za lijek OBIZUR (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

5

Sadržaj natrija

OBIZUR sadrži 4,6 mg natrija u 1 ml rekonstituirane otopine u svakoj bočici, što odgovara 0,23 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu. Za jednu dozu potrebno je uzeti više bočica.

Primjerice, za bolesnika od 70 kg koji upotrebljava preporučenu dozu od 200 U/kg potrebno je 28 bočica, što je jednako unosu 128,8 mg natrija po liječenju. To odgovara 6,44 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu prijavljene interakcije lijeka OBIZUR s drugim lijekovima.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Nisu provedena ispitivanja reprodukcije na životinjama s lijekom OBIZUR. Ne postoje iskustva s primjenom lijeka OBIZUR tijekom trudnoće i dojenja. Stoga tijekom trudnoće i dojenja OBIZUR treba primjenjivati isključivo ako je jasno indiciran.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

OBIZUR ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila:

Preosjetljivost ili alergijske reakcije (koje mogu uključivati angioedem, žarenje i probadanje na mjestu injiciranja, zimicu, navale crvenila, generaliziranu urtikariju, glavobolju, koprivnjaču, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u prsima, trnce, povraćanje, piskanje u plućima) moguće su i mogu uznapredovati do teške anafilakse (uključujući šok) (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici sa stečenom hemofilijom mogu razviti inhibitorna protutijela na svinjski faktor VIII. Inhibitorna protutijela, uključujući anamnestičke reakcije, mogu uzrokovati izostanak djelotvornosti.

Tablični popis nuspojava:

Tablica navedena u nastavku je u skladu s klasifikacijom organskih sustava prema MedDRA (SOC i razina preporučenog pojma). U kliničkom ispitivanju lijeka OBIZUR za stečenu hemofiliju, sigurnost je procijenjena u 29 odraslih bolesnika. Devetnaestero ispitanika nije u početku imalo detektibilan titar inhibitornih protutijela na svinjski faktor VIII (< 0,6 BU/ml). Od 19 ispitanika, dvanaestero ih nije imalo detektibilni titar protutijela na svinjski faktor VIII poslije liječenja, petero ih je imalo povećanje titra (≥ 0,6 BU/ml), za dvoje uzorci poslije liječenja nisu analizirani, a sedmero ispitanika razvilo je anamnestičke reakcije s povišenjem inhibitora humanog faktora VIII i/ili sekvence rekombinantnog svinjskog faktora VIII ≥ 10 BU.

Nuspojave su prikazane prema sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) te nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

829360-827888Klasifikacija organskih sustava Nuspojava Učestalost Pretrage Pozitivan test na inhibitorna protutijela protiv svinjskog faktora VIII (vidjeti dio 4.4) Često Poremećaji imunološkog sustava Anamnestička reakcija Vrlo često

6

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865622322720900988484264Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Predoziranje

Učinci viših doza lijeka OBIZUR od preporučenih nisu još utvrđeni.

Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antihemoragici, faktori koagulacije krvi, ATK oznaka: B02BD14

Mehanizam djelovanja

OBIZUR je rekombinantni faktor VIII s uklonjenom B-domenom i svinjskom sekvencijom (susoktokog alfa). Radi se o glikoproteinu.

Odmah nakon otpuštanja u krvotok bolesnika, faktor VIII se veže na von Willebrandov faktor (vWF). Kompleks faktor VIII/von Willebrandov faktor sastoji se od dvije molekule (faktora VIII i von Willebrandovog faktora) koje imaju različite fiziološke funkcije. Aktivirani faktor VIII djeluje kao kofaktor za aktivirani faktor IX, čime se pospješuje pretvorba faktora X u aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X pretvara protrombin u trombin. Trombin potom pretvara fibrinogen u fibrin što dovodi do stvaranja krvnog ugruška.

Stečena hemofilija je rijetki poremećaj krvarenja u kojem bolesnici s normalnim genima za faktor VIII razviju inhibitorna autoprotutijela usmjerena protiv faktora VIII. Ta autoprotutijela neutraliziraju ljudski faktor VIII u cirkulaciji, što rezultira nedostatkom dostupnog faktora VIII. Protutijela (inhibitori) u cirkulaciji usmjereni protiv ljudskog faktora VIII imaju minimalnu ili nikakvu unakrsnu reaktivnost na lijek OBIZUR.

OBIZUR privremeno zamjenjuje inhibirani endogeni faktor VIII koji je potreban za učinkovitu hemostazu.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Sigurnost i djelotvornost lijeka OBIZUR za liječenje epizoda teškog krvarenja u bolesnika sa stečenom hemofilijom s autoimunim inhibitornim protutijelima na ljudski faktor VIII ispitane su u prospektivnom, nerandomiziranom, otvorenom ispitivanju provedenom na 28 bolesnika

(18 bijelaca, 6 crnaca, 4 azijata). Ispitivanje je uključivalo bolesnike koji su imali po život opasno krvarenje i/ili krvarenje uz opasnost od gubitka ekstremiteta koje je zahtijevalo hospitalizaciju.

Svi početni slučajevi krvarenja imali su pozitivan odgovor na liječenje 24 sata nakon početne primjene doze prema procjeni glavnog ispitivača. Pozitivnim odgovorom smatra se prestanak ili smanjenje krvarenja, s kliničkim poboljšanjem ili s aktivnošću faktora VIII iznad unaprijed definiranog cilja.

Pozitivan odgovor zabilježen je u 95% (19/20) bolesnika procijenjenih nakon 8 sati i 100% (18/18) nakon 16 sati. Povrh odgovora na liječenje, ispitivač je utvrdio ukupni uspjeh liječenja na temelju bolesnikove mogućnosti prestanka uzimanja ili smanjivanja doze i/ili učestalosti primjene doze lijeka OBIZUR. Ukupno 24/28 (86%) imalo je uspješnu kontrolu (prestanak) početnog krvarenja. Od tih bolesnika liječenih lijekom OBIZUR kao prvom linijom liječenja, definiranom kao odsutnost neposredne prethodne primjene lijekova protiv krvarenja prije prvog liječenja lijekom OBIZUR,

kod 16/17 (94%) zabilježen je konačan uspjeh liječenja. U jedanaest bolesnika zabilježeno je uzimanje

7

lijekova protiv krvarenja (primjerice rFVIIa, aktivirani koncentrat protrombinskog kompleksa, traneksamična kiselina) prije prvog liječenja lijekom OBIZUR. Od tih 11 bolesnika, kod osam je liječenje konačno imalo uspjeha (73%).

Medijan doze po injekciji za uspješno liječenje primarnog krvarenja bio je 133 U/kg, a medijan ukupne doze bio je 1523 U/kg za medijan od 6 dana. Medijan broja dnevnih infuzija po bolesniku bio je 1,76 (raspon: (0,2 do 5,6). U početnom razdoblju od 24 sata, medijan ukupne doze od 493 U/kg korišten je u kliničkom ispitivanju s medijanom od 3 infuzije. Kada je liječenje bilo potrebno

nakon 24 sata, za kontroliranje epizode krvarenja korišten je medijan ukupne doze od 1050 U/kg uz medijan od 10,5 infuzija (medijan doze 100 U/kg).

U kliničkom ispitivanju lijeka OBIZUR za stečenu hemofiliju, sigurnost se mogla procijeniti u

29 odraslih pacijenata. Devetnaestero ispitanika nije u početku imalo detektibilan titar inhibitornih protutijela na svinjski faktor VIII (< 0,6 BU/ml). Od 19 ispitanika, dvanaestero ih nije imalo detektibilni titar protutijela na svinjski faktor VIII poslije liječenja, petero ih je imalo povećanje titra (≥ 0,6 BU/ml), za dvoje uzorci poslije liječenja nisu analizirani, a sedmero ispitanika razvilo je anamnestičke reakcije s porastom inhibitora humanog faktora VIII i/ili sekvence rekombinantnog svinjskog faktora VIII ≥ 10 BU.

U kliničkom ispitivanju lijeka OBIZUR u bolesnika s kongenitalnom hemofilijom A s inhibitorima faktora VIII (CHAWI) koji su bili podvrgnuti kirurškom zahvatu, od 8 odraslih bolesnika procijenjenih za analizu sigurnosti, ukupno 5 ispitanika imalo je anamnestičke reakcije.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka OBIZUR u svim podskupinama pedijatrijske populacije koja se liječi od stečene hemofilije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Ovaj lijek je odobren u „iznimnim okolnostima“. To znači da s obzirom na malu učestalost bolesti nije bilo moguće doći do potpunih informacija o ovom lijeku.

Europska agencija za lijekove svake će godine procjenjivati sve nove informacije koje postanu dostupne te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.

Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetički podaci prikupljeni od 5 bolesnika sa stečenom hemofilijom u stanju bez krvarenja prikazani su u tablici 1.

829360-1977529Tablica 1: Pojedinačni farmakokinetički podaci aktivnosti faktora VIII nakon primjene završne doze lijeka OBIZUR u 5 bolesnika sa stečenom hemofilijom. Bolesnici su bili u stanju bez krvarenja. Aktivnost faktora VIII izmjerena je jednostupanjskim testom koagulacije. Bolesnici Doza (U) Doza (U/kg) Početna aktivnost hFVIII (%) t½ (h) Tmax (h) Amax (%) AUC0-t (%·t) AUC0-∞ (%·t) 1 5000 76,7 89 17 0,42 213 3124 4988 2 2934 30,0 18 4,6 0,42 100 694 712 3 7540 144,2 3 5,3 0,45 74 473 492 4 9720 206,8 0 1,8 0,50 53 122 135 5 10 000 133,3 N/D 4,2 0,75 178 1583 1686 Amax = zabilježena maksimalna %-tna aktivnost; AUC0-t = površina ispod krivulje

koncentracija-vrijeme od vremena 0 do zadnje mjerljive koncentracije; AUC0-∞ = površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme od vremena 0 ekstrapolirano u beskonačnost; t½ = terminalni poluvijek; Tmax = vrijeme zabilježene maksimalne %-tne aktivnosti, N/D= nije dostupno.

8

Srednja vrijednost stupnja poboljšanja nakon početne doze od 200 U/kg bila je 1,06 ± 0,75 U/ml po U/kg (raspon 0,10-2,61) izmjerena jednostupanjskim testom koagulacije.

Iako je aktivnost faktora VIII koja se određuje kromogenim testom općenito niža od aktivnosti faktora VIII koja se određuje jednostupanjskim testom koagulacije, aktivnosti faktora VIII nakon infuzije u bolesnika sa stečenom hemofilijom u kliničkom ispitivanju OBI-1-301 imale su tendenciju biti više kada su se određivale kromogenim testom u odnosu na jednostupanjski test koagulacije (vidjeti dio 4.4).

Inhibitorna protutijela na OBIZUR izmjerena su korištenjem modifikacije Nijmegenove prilagodbe Bethesda testa. Tri bolesnika uključena u farmakokinetičku analizu imala su mjerljiv titar

protu-svinjskog faktor VIII inhibitora prije početka ispitivanja (≥0,6 jedinica Bethesda (BU)/ml). Tri od pet bolesnika nisu imala mjerljive titre protu-svinjskog faktor VIII inhibitora nakon liječenja (<0,6 BU/ml na temelju zadnjeg zabilježenog rezultata), dva bolesnika imala su mjerljiv titar

protu-svinjskog faktor VIII inhibitora (≥0,6 BU/ml).

Srednja vrijednost poluvijeka lijeka OBIZUR u devet bolesnika u stanju krvarenja kod kojih se vrijednost mogla ocijeniti bila je (oko) 10 sati (raspon 2,6 do 28,6 sati).

Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije i toksičnosti ponovljenih doza. Međutim, u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza, incidencija i težina glomerulopatije zabilježene u majmuna kojima je intravenski primijenjen OBIZUR u dozama od 75, 225 i 750 U/kg/dan povećavale su se tijekom vremena.

Nisu provedena ispitivanja reprodukcije na životinjama s lijekom OBIZUR.

Popis pomoćnih tvari

Prašak Polisorbat 80 Natrijev klorid

Kalcijev klorid dihidrat Saharoza

Trometamol Trometamolklorid Natrijev citrat

Otapalo

Voda za injekcije

Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Rok valjanosti

3 godine.

Rekonstituirana otopina treba se upotrijebiti odmah, a najkasnije 3 sata nakon rekonstitucije.

9

Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Vrsta i sadržaj spremnika

Jedno pakiranje lijeka OBIZUR sadrži 1, 5 ili 10 svakog od sljedećeg

· bočice s praškom (staklo tip I) s gumenim čepom (brombutilna guma obložena s FluroTec®) i "flip-off" prstenom

· napunjene štrcaljke (staklo tip I) s gumenim čepom (brombutilna guma obložena s FluroTec® folijom na kontaktnoj strani), brombutil gumenim zatvaračem vrha i Luer Lock adapterom

· uređaj za prijenos tekućine s ugrađenim plastičnim šiljkom

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Otopina je nakon rekonstitucije bistra, bezbojna, bez vidljivih čestica, a pH otopine iznosi između 6,8 i 7,2. Osmolalnost pufera formulacije u rasponu je od 59 do 65 10% mOsm/kg H2O.

Prije primjene rekonstituiranog lijeka treba vizualno provjeriti jesu li u njemu prisutne čestice i je li promijenio boju. Ne smiju se primjenjivati otopine s vidljivim česticama ili promijenjene boje.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Priprema

Prije početka rekonstitucije potrebno je sljedeće:

· Izračunati broj bočica praška

· Isti broj napunjenih štrcaljki od 1 ml s otapalom i sterilnim adapterima za bočice

· Vate natopljene alkoholom

· Velika sterilna štrcaljka koja će sadržati završni volumen rekonstituiranog lijeka

Postupci opisani u nastavku navedeni su kao općenite upute za pripremu i rekonstituciju lijeka OBIZUR. Potrebno je ponoviti sljedeće upute za rekonstituciju za svaku bočicu praška koju treba rekonstituirati.

Rekonstitucija

Koristiti aseptičku tehniku tijekom postupka rekonstitucije.

1. Bočica praška OBIZUR i napunjena štrcaljka otapala trebaju dosegnuti sobnu temperaturu. 2. Skinuti plastični zatvarač s bočice praška OBIZUR (slika A).

3. Prebrisati gumeni čep vatom natopljenom alkoholom (ne dolazi priloženo u pakiranju) i pričekati da se osuši prije korištenja.

4. Skinuti pokrov pakiranja adaptera za bočicu (slika B). Treba paziti da se ne dodirne luer-lock (vrh) u središtu adaptera za bočicu. Ostaviti adapter za bočicu u pakiranju.

5. Pakiranje adaptera za bočicu staviti na čistu površinu s luer-lockom okrenutim prema gore. 6. Skinuti zaštitni zatvarač s napunjene štrcaljke s otapalom (slika C).

7. Čvrsto držeći pakiranje adaptera za bočicu, priključiti napunjenu štrcaljku s otapalom na adapter za bočicu guranjem vrha štrcaljke prema dolje na luer lock u sredini adaptera za bočicu, i njegovim okretanjem u smjeru kazaljke na satu dok se štrcaljka ne pričvrsti. Ne zatezati prekomjerno (slika D).

8. Ukloniti plastično pakiranje (slika E).

10

9. Staviti bočicu praška OBIZUR na čistu, ravnu i tvrdu površinu. Staviti adapter za bočicu preko bočice praška OBIZUR i čvrsto gurnuti šiljasti nastavak filtera adaptera za bočicu kroz središte gumenog kruga bočice praška OBIZUR dok se proziran plastični zatvarač ne zakvači za bočicu (slika F). 9011914564653237502645646533848861456464353239664564643

10. Gurnuti klip prema dolje kako bi se polako ubrizgalo cijelo otapalo iz štrcaljke u bočicu praška OBIZUR.

11. Nježno okretati (kružnim pokretom) bočicu praška OBIZUR bez skidanja štrcaljke dok se prašak nije sasvim otopio/rekonstituirao (slika G). Rekonstituiranu otopinu treba prije primjene vizualno pregledati kako bi se isključila prisutnost vidljivih čestica. Lijek se ne smije koristiti ako su prisutne čestice ili promjena boje.

12. Jednom rukom držati bočicu i adapter bočice, a drugom rukom čvrsto uhvatiti tijelo štrcaljke s otapalom i pokretom u smjeru suprotnom od kazaljke na satu odviti štrcaljku s adaptera za bočicu (slika H).

13. OBIZUR treba primijeniti odmah i unutar 3 sata nakon rekonstitucije kada se čuva na sobnoj temperaturi.

901191161757237502616175738488611617915323966161791Slika A Slika B Slika C Slika D

Slika E

Slika F

Slika G

Slika H

Primjena

Samo za intravensku injekciju.

· Prije primjene otopine rekonstituiranog lijeka OBIZUR potrebno je isključiti prisutnost vidljivih čestica i promjenu boje. Otopina treba biti bistra i bezbojna. Lijek se ne smije primijeniti ako su prisutne čestice ili promjena boje.

· Lijek OBIZUR se ne smije primijeniti iz iste cjevčice ili spremnika s drugim lijekovima za ubrizgavanje.

Primijeniti aseptičkom tehnikom, uz korištenje sljedećeg postupka:

1. Nakon što su sve bočice rekonstituirane, priključiti veliku štrcaljku na adapter za bočicu nježnim guranjem vrha štrcaljke prema dolje na luer lock u sredini adaptera za bočicu, i okretanjem u smjeru kazaljke na satu dok se štrcaljka ne pričvrsti.

2. Okrenuti bočicu naopako; gurnuti zrak iz štrcaljke u bočicu i izvući rekonstituirani lijek OBIZUR u štrcaljku (slika I).

3. Odviti veliku štrcaljku u smjeru suprotnom od kazaljke na satu s adaptera za bočicu i ponoviti postupak za sve rekonstituirane bočice lijeka OBIZUR dok se ne dostigne ukupan volumen koji treba primijeniti.

4. Primijeniti lijek OBIZUR intravenski brzinom od 1 do 2 ml u minuti.

11

Slika I

3263391-906503

OBIZUR sadrži djelatnu tvar susoktokog alfa, koagulacijski faktor VIII, svinjska sekvencija. Faktor VIII je nužan u krvi kako bi se stvorio ugrušak i zaustavila krvarenja.

U bolesnika sa stečenom hemofilijom, faktor VIII ne djeluje pravilno jer je bolesnik razvio protutijela na vlastiti faktor VIII koja neutraliziraju taj faktor zgrušavanja krvi.

OBIZUR se koristi za liječenje epizoda krvarenja u odraslih sa stečenom hemofilijom (poremećaj krvarenja prouzročen nedostatkom aktivnosti faktora VIII uslijed razvoja protutijela). Ta protutijela imaju manje neutralizirajući učinak na OBIZUR nego na ljudski faktor VIII.

OBIZUR ponovno uspostavlja nedostajuću aktivnost faktora VIII i pomaže u stvaranju krvnih ugrušaka na mjestu krvarenja.

Lijek je namijenjen samo za primjenu u hospitaliziranih bolesnika. Potrebno je kliničko praćenje krvarenja u bolesnika.

Ne smijete primiti OBIZUR:

- ako ste alergični na susoktokog alfa ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6)

- ako ste alergični na proteine hrčka (iz proizvodnog postupka mogu biti u tragovima prisutni u lijeku OBIZUR)

- ako imate urođenu hemofiliju A s inhibitorima (engl. congenital haemophilia A with inhibitors, CHAWI).

Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku prije nego što primite ovaj lijek.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego što primite OBIZUR.

Preosjetljivost

Postoji mala mogućnost da u Vas nastupi alergijska reakcija na OBIZUR. Zbog toga morate znati prepoznati rane znakove alergijskih reakcija (pogledajte dio 4 za znakove i simptome). Ako se u Vas pojavi bilo koji od ovih simptoma, injekcija se treba zaustaviti. Teški simptomi koji uključuju poteškoće u disanju te (gotovo) nesvjesticu zahtijevaju hitnu medicinsku pomoć u bolnici.

Inhibitori

Vaš će liječnik možda provjeriti imate li inhibitorna protutijela na svinjski faktor VIII i imate li porast razine tih protutijela.

Vaš će liječnik provjeriti Vaš faktor VIII u krvi kako bi utvrdio dobivate li dovoljno faktora VIII. Vaš će liječnik također provjeriti je li krvarenje primjereno kontrolirano.

Kardiovaskularni događaji

Recite svom liječniku ako trenutno imate ili ste imali kardiovaskularnu bolest u prošlosti ili ako imate poznati rizični faktor za trombozu (bolest prouzročena krvnim ugrušcima u normalnim žilama), jer se ne može isključiti mogućnost razvijanja tromboembolijskih bolesti kod visokih i održanih razina faktora VIII u krvi.

Djeca i adolescenti

Nema informacija o primjeni lijeka OBIZUR u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lijekovi i OBIZUR

Obavijestite svog liječnika ako primjenjujete, nedavno ste primijenili ili biste mogli primijeniti bilo koje druge lijekove. Nisu poznate interakcije lijeka OBIZUR s drugim lijekovima.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

OBIZUR ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

OBIZUR sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži 4,6 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) po mililitru nakon što se pripremi. To odgovara 0,23 % maksimalnog preporučenog dnevnog unosa natrija za odraslu osobu. U jednoj dozi potrebno je uzeti više bočica.

Obavijestite svog liječnika ako ste na dijeti s kontroliranim unosom natrija.

Liječenje lijekom OBIZUR će započeti liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s hemofilijom (poremećaji krvarenja).

Doza lijeka OBIZUR (izražena u jedinicama ili U) koju će izračunati liječnik ovisit će o Vašem stanju i tjelesnoj težini. Učestalost i trajanje primjene ovisit će o učinkovitosti lijeka OBIZUR u Vas. Obično je nadomjesna terapija lijekom OBIZUR privremeno liječenje dok krvarenje ne prestane ili dok se ne iskorijene protutijela na Vaš faktor VIII.

Vaš liječnik pratit će moguću pojavu protutijela na OBIZUR te njihovu razinu.

Preporučena prva doza je 200 U po kilogramu tjelesne težine, primijenjena injekcijom u venu (intravenski).

Vaš liječnik će redovito mjeriti aktivnost Vašeg faktora VIII kako bi mogao odlučiti o sljedećoj dozi i učestalosti lijeka OBIZUR.

Do odgovora na liječenje će obično doći u prvih 24 sata, Vaš liječnik će prilagoditi dozu i trajanje liječenja lijekom OBIZUR dok se krvarenje ne zaustavi.

Ukupni volumen rekonstituiranog lijeka OBIZUR treba primjenjivati brzinom od 1 do 2 ml u minuti.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako se jave teške i iznenadne alergijske reakcije, injekcija se mora odmah prekinuti. Morate se odmah obratiti svom liječniku ako se pojavi bilo koji od sljedećih ranih simptoma:

- oticanje usana i jezika

- žarenje i probadanje na mjestu injiciranja - zimica, navale crvenila

- koprivnjača, opći svrbež

- glavobolja, nizak krvni tlak

- letargija (obamrlost), mučnina, nemir

- ubrzani otkucaji srca, stezanje u prsima - trnci, povraćanje

- piskanje pri disanju u plućima

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

- Razvoj protutijela i porast razine postojećih protutijela protiv lijeka, što može uzrokovati nedjelotvornost i nastavak krvarenja

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji, bočici i napunjenoj štrcaljki iza oznake „Rok valjanosti“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Primijenite rekonstituiranu otopinu odmah, a najkasnije 3 sata nakon što se prašak prvi puta potpuno otopio.

Otopina nakon rekonstitucije treba biti bistra i bezbojna.

Lijek se ne smije primijeniti ako su prisutne vidljive čestice ili promjena boje.

Budući da se lijek primjenjuje tijekom hospitalizacije, bolničko osoblje odgovorno je za pravilno čuvanje lijeka prije i tijekom upotrebe, kao i za pravilno odlaganje u otpad.

Naziv i broj serije

Strogo se preporučuje da, svaki put kad se bolesniku primijeni OBIZUR, zdravstveni radnik zabilježi naziv i broj serije lijeka kako bi se sačuvala poveznica između Vašeg liječenja i serije lijeka.

Što OBIZUR sadrži

- Djelatna tvar je susoktokog alfa (koagulacijski faktor VIII, svinjska sekvencija proizvedena tehnologijom rekombinantne DNA). Jedna bočica s praškom sadrži 500 U susoktokoga alfa.

- Drugi sastojci praška su polisorbat 80, natrijev klorid (pogledajte i dio 2), kalcijev klorid dihidrat, saharoza, trometamol, trometamolklorid, natrijev citrat.

- Otapalo je 1 ml sterilizirane vode za injekcije.

Kako OBIZUR izgleda i sadržaj pakiranja Jedno pakiranje sadrži 1, 5 ili 10 sljedećeg:

- staklena bočica lijeka OBIZUR 500 U u obliku bijelog, rastresitog praška s butil gumenim zatvaračem obloženim s FluroTec® i s "flip-off" prstenom

- napunjena staklena štrcaljka s čepom od brombutilne gume obložene s FluroTec® folijom na kontaktnoj strani od 1 ml sterilizirane vode za injekcije s brombutilnim gumenim zatvaračem vrha i Luer Lock adapterom

- uređaj za prijenos tekućine s ugrađenim plastičnim šiljkom

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Baxalta Innovations GmbH

Industriestrasse 67 1221 Vienna Austrija

Proizvođač

Takeda Manufacturing Austria AG Industriestrasse 67

1221 Vienna Austrija

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Takeda Belgium NV Tél/Tel: +32 2 464 06 11 [email protected]

Bъlgariя

Takeda Bъlgariя EOOD Tel.: +359 2 958 27 36 [email protected]

Česká republika

Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o. Tel: +420 234 722 722 [email protected]

Lietuva Takeda, UAB

Tel: +370 521 09 070 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg Takeda Belgium NV Tél/Tel: +32 2 464 06 11 [email protected]

Magyarország Takeda Pharma Kft. Tel: +36 1 270 7030

[email protected]

Danmark

Takeda Pharma A/S Tlf: +45 46 77 10 10

[email protected]

Deutschland Takeda GmbH

Tel: +49 (0)800 825 3325 [email protected]

Eesti

Takeda Pharma AS Tel: +372 6177 669

[email protected]

Ελλάδα

Τakeda ΕΛΛΑΣ Α.Ε. Tηλ: +30 210 6387800

[email protected]

España

Takeda Farmacéutica España, S.A. Tel: +34 917 90 42 22 [email protected]

France

Takeda France SAS Tél: + 33 1 40 67 33 00

[email protected]

Hrvatska

Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o. Tel: +385 1 377 88 96 [email protected]

Ireland

Takeda Products Ireland Ltd Tel: 1800 937 970 [email protected]

Ísland Vistor hf.

Sími: +354 535 7000 [email protected]

Italia

Takeda Italia S.p.A. Tel: +39 06 502601

[email protected]

Κύπρος

Τakeda ΕΛΛΑΣ Α.Ε. Τηλ: +30 210 6387800

[email protected]

Malta

Τakeda HELLAS S.A. Tel: +30 210 6387800

[email protected]

Nederland

Takeda Nederland B.V. Tel: +31 20 203 5492

[email protected]

Norge Takeda AS

Tlf: +47 800 800 30 [email protected]

Österreich

Takeda Pharma Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 800-20 80 50 [email protected]

Polska

Takeda Pharma Sp. z o.o. Tel: +48223062447 [email protected]

Portugal

Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda. Tel: + 351 21 120 1457 [email protected]

România

Takeda Pharmaceuticals SRL Tel: +40 21 335 03 91 [email protected]

Slovenija

Takeda Pharmaceuticals farmacevtska družba d.o.o. Tel: + 386 (0) 59 082 480 [email protected]

Slovenská republika

Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +421 (2) 20 602 600 [email protected]

Suomi/Finland Takeda Oy

Puh/Tel: 0800 774 051 [email protected]

Sverige

Takeda Pharma AB Tel: 020 795 079

[email protected]

Latvija

Takeda Latvia SIA Tel: +371 67840082

[email protected]

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

United Kingdom (Northern Ireland) Takeda UK Ltd

Tel: +44 (0) 2830 640 902 [email protected]

Ovaj lijek je odobren u „iznimnim okolnostima“. To znači da zbog male učestalosti ove bolesti nije bilo moguće dobiti potpune informacije o ovom lijeku.

Europska agencija za lijekove će svake godine procjenjivati sve nove informacije o ovom lijeku te će se ova uputa ažurirati prema potrebi.

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

UPUTE ZA PRIPREMU I PRIMJENU

Priprema

Prije početka rekonstitucije potrebno je sljedeće:

· Izračunati broj bočica praška

· Isti broj štrcaljki s otapalom od 1 ml i sterilnim adapterima za bočice

· Vate natopljene alkoholom

· Velika sterilna štrcaljka koja će sadržati završni volumen otopljenog lijeka

Postupci opisani u nastavku navedeni su kao općenite upute za pripremu i rekonstituciju lijeka OBIZUR. Potrebno je ponoviti sljedeće upute za rekonstituciju za svaku bočicu praška koju treba rekonstituirati.

Rekonstitucija

Koristiti aseptičku tehniku tijekom postupka rekonstitucije.

1. Bočica praška OBIZUR i napunjena štrcaljka otapala trebaju dosegnuti sobnu temperaturu. 2. Skinuti plastični zatvarač s bočice praška OBIZUR (slika A).

3. Prebrisati gumeni čep vatom natopljenom alkoholom (ne dolazi priloženo u pakiranju) i pričekati da se osuši prije korištenja.

4. Skinuti pokrov pakiranja adaptera za bočicu (slika B). Treba paziti da se ne dodirne luer-lock (vrh) u središtu adaptera za bočicu. Ostaviti adapter za bočicu u pakiranju.

5. Pakiranje adaptera za bočicu staviti na čistu površinu s luer-lockom okrenutim prema gore. 6. Skinuti zaštitni zatvarač s napunjene štrcaljke s otapalom (slika C).

7. Čvrsto držeći pakiranje adaptera za bočicu, priključiti napunjenu štrcaljku s otapalom na adapter za bočicu guranjem vrha štrcaljke prema dolje na luer lock u sredini adaptera za bočicu, i njegovim okretanjem u smjeru kazaljke na satu dok se štrcaljka ne pričvrsti. Ne zatezati prekomjerno (slika D).

8. Ukloniti plastično pakiranje (slika E).

9. Staviti bočicu praška OBIZUR na čistu, ravnu i tvrdu površinu. Staviti adapter za bočicu preko bočice praška OBIZUR i čvrsto gurnuti šiljasti nastavak filtera adaptera za bočicu kroz središte gumenog kruga bočice praška OBIZUR dok se proziran plastični zatvarač ne zakvači za bočicu (slika F).

10. Gurnuti klip prema dolje kako bi se polako ubrizgalo cijelo otapalo iz štrcaljke u bočicu praška OBIZUR.

11. Nježno okretati (kružnim pokretom) bočicu praška OBIZUR bez skidanja štrcaljke dok se prašak nije sasvim otopio/rekonstituirao (slika G). Rekonstituiranu otopinu treba prije primjene vizualno pregledati kako bi se isključila prisutnost vidljivih čestica. Lijek se ne smije koristiti ako su prisutne čestice ili promjena boje.

12. Jednom rukom držati bočicu s praškom i adapter bočice, a drugom rukom čvrsto uhvatiti tijelo napunjene štrcaljke s otapalom i pokretom u smjeru suprotnom od kazaljke na satu odviti štrcaljku s adaptera za bočicu (slika H).

13. OBIZUR treba primijeniti odmah i unutar 3 sata nakon otapanja kada se čuva na sobnoj temperaturi.

Slika A Slika B Slika C Slika D

Slika E Slika F

Slika G

Slika H

Primjena

Samo za intravensku injekciju.

· Prije primjene otopine rekonstituiranog lijeka OBIZUR potrebno je isključiti prisutnost vidljivih čestica i promjenu boje. Otopina treba biti bistra i bezbojna. Lijek se ne smije primijeniti ako su prisutne čestice ili promjena boje.

· Lijek OBIZUR se ne smije primijeniti iz iste cjevčice ili spremnika s drugim lijekovima za ubrizgavanje.

Primijeniti aseptičkom tehnikom, uz korištenje sljedećeg postupka:

1. Nakon što su sve bočice otopljene, priključiti veliku štrcaljku na adapter za bočicu nježnim guranjem vrha štrcaljke prema dolje na luer lock u sredini adaptera za bočicu, i okretanjem u smjeru kazaljke na satu dok se štrcaljka ne pričvrsti.

2. Okrenuti bočicu naopako; gurnuti zrak iz štrcaljke u bočicu i izvući rekonstituirani lijek OBIZUR u štrcaljku (slika I).

3. Odviti veliku štrcaljku u smjeru suprotnom od kazaljke na satu s adaptera za bočicu i ponoviti postupak za sve otopljene bočice lijeka OBIZUR dok se ne dostigne ukupan volumen koji treba primijeniti.

4. Primijeniti otopljeni lijek OBIZUR intravenski brzinom od 1 do 2 ml u minuti.

Slika I

Potrebna početna doza lijeka OBIZUR za bolesnika izračunava se korištenjem sljedeće formule: Početna doza (U/kg)  jačina lijeka (U/bočica) × tjelesna težina (kg) = Broj bočica

npr. za bolesnika od 70 kg broj bočica za početnu dozu izračunava se ovako: 200 U/kg  500 U/bočica × 70 kg = 28 bočica

Doziranje

Preporučena početna doza je 200 U po kilogramu tjelesne težine, primijenjena injekcijom.