Nustendi*

Hiperkolesterolemija i mješovita dislipidemija

Lijek Nustendi indiciran je u odraslih osoba s primarnom hiperkolesterolemijom (heterozigotnom obiteljskom i stečenom) ili mješovitom dislipidemijom kao dodatak dijeti:

1261110814· u kombinaciji sa statinom u bolesnika koji ne mogu postići ciljne vrijednosti lipoproteina niske gustoće (LDL kolesterola) uz maksimalnu podnošljivu dozu statina uz ezetimib (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.4)

· kao samostalan lijek u bolesnika koji ne podnose statine ili u kojih je primjena statina kontraindicirana te koji ne mogu postići ciljne vrijednosti LDL kolesterola samo uz primjenu ezetimiba

· u bolesnika koji se već liječe kombinacijom bempedoatne kiseline i ezetimiba kao zasebnim tabletama, sa statinom ili bez njega.

Kardiovaskularna bolest

Lijek Nustendi indiciran je u odraslih osoba s utvrđenom aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću ili visokim rizikom za njezin nastanak kako bi, snižavanjem razine LDL kolesterola, smanjio kardiovaskularni rizik, a kao dodatna mjera uz korekciju drugih čimbenika rizika:

1261110399· u bolesnika koji uzimaju maksimalnu podnošljivu dozu statina i u kojih se dodatnom terapijom ezetimibom ne postiže odgovarajuća kontrola

· u bolesnika koji ne podnose statine ili u kojih su statini kontraindicirani, a u kojih se dodatnom terapijom ezetimibom ne postiže odgovarajuća kontrola

· u bolesnika koji se već liječe kombinacijom tableta bempedoatne kiseline i tableta ezetimiba.

Rezultate ispitivanja u pogledu učinaka na LDL kolesterol, kardiovaskularnih događaja i ispitivanih populacija vidjeti u dijelu 5.1.

2

Doziranje

Preporučena doza lijeka Nustendi jest jedna filmom obložena tableta 180 mg/10 mg jedanput dnevno.

Istodobna primjena sa sekvestrantima žučne kiseline

Dozu lijeka Nustendi potrebno je uzeti najmanje 2 sata prije ili 4 sata nakon uzimanja sekvestranta žučne kiseline.

Istodobna terapija simvastatinom

Kada se lijek Nustendi uzima istodobno sa simvastatinom, dozu simvastatina potrebno je ograničiti na 20 mg dnevno (ili 40 mg dnevno za bolesnike s teškom hiperkolesterolemijom i visokim rizikom za razvoj kardiovaskularnih komplikacija koji još nisu postigli terapijske ciljeve uz primjenu nižih doza i kada se očekuje da će koristi prevladati u odnosu na moguće rizike) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Posebne populacije

Stariji bolesnici

U starijih bolesnika nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Dostupni su ograničeni podaci o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (koje se definira kao procijenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) i u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti (engl. end-stage renal disease, ESRD) koji su na dijalizi (vidjeti dio 5.2). Kad se u tih bolesnika primjenjuje lijek Nustendi, može biti potrebno dodatno praćenje zbog mogućih nuspojava lijeka (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A). Primjena lijeka Nustendi ne preporučuje se u bolesnika s umjerenim (Child-Pugh B) ili teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre zbog nepoznatih učinaka povećane izloženosti ezetimibu (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Nustendi u djece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Filmom obložena tableta uzima se kroz usta, uz hranu ili bez nje. Tabletu je potrebno progutati cijelu.

· Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

· Trudnoća (vidjeti dio 4.6).

· Dojenje (vidjeti dio 4.6).

· Istodobna primjena sa simvastatinom > 40 mg dnevno (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5).

· Istodobno uzimanje lijeka Nustendi i statina kontraindicirano je u bolesnika koji imaju aktivnu bolest jetre ili neobjašnjene stalno povećane razine serumskih transaminaza.

· Ako se istodobno uzimaju Nustendi i statin, potrebno je pročitati sažetak opisa svojstava lijeka za taj statin.

3

Potencijalan rizik od miopatije uz istodobnu primjenu statina

Bempedoatna kiselina povećava koncentracije statina u plazmi (vidjeti dio 4.5). Statini povremeno uzrokuju miopatiju. U rijetkim slučajevima miopatija može poprimiti oblik rabdomiolize s akutnim zatajenjem bubrega ili bez njega kao sekundarnim učinkom mioglobinurije te može uzrokovati smrt. U razdoblju nakon stavljanja ezetimiba u promet zabilježeni su vrlo rijetki slučajevi miopatije i rabdomiolize kod njegove primjene. Većina bolesnika u kojih se pojavila rabdomioliza uzimali su statin istodobno s ezetimibom.

Bolesnike koji uzimaju lijek Nustendi kao dodatnu terapiju uz terapiju statinom potrebno je pratiti zbog mogućih nuspojava koje su povezane s primjenom velikih doza statina. Svi bolesnici koji uzimaju lijek Nustendi uz terapiju statinom trebaju biti upoznati s potencijalnim povećanim rizikom od miopatije i potrebno im je reći da odmah prijave mišićnu bol, osjetljivost ili slabost koje su nepoznatog uzroka. Ako se navedeni simptomi pojave tijekom terapije lijekom Nustendi i statinom, potrebno je razmotriti primjenu niže maksimalne doze istog ili zamjenskog statina ili prekid terapije lijekom Nustendi te uvođenje zamjenske terapije za smanjenje razine lipida uz pomno praćenje razina lipida i nuspojava lijeka. Ako se potvrdi miopatija na temelju razine kreatin fosfokinaze > 10× gornja granica normale (GGN), potrebno je odmah prekinuti terapiju lijekom Nustendi i svakim statinom koji bolesnik istodobno uzima.

Rijetko je zabilježena pojava miozitisa uz razinu kreatin fosfokinaze > 10× GGN pri terapiji bempedoatnom kiselinom uz osnovnu terapiju simvastatinom od 40 mg. Uz lijek Nustendi ne smiju se uzimati doze simvastatina veće od 40 mg (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).

Povećana razina mokraćne kiseline u serumu

Bempedoatna kiselina može povećati razinu mokraćne kiseline u serumu zbog inhibicije bubrežnog tubularnog transportera OAT2 i može uzrokovati ili pogoršati hiperuricemiju i dovesti do pojave gihta u bolesnika s anamnezom gihta ili predispozicijom za razvoj gihta (vidjeti dio 4.8). Liječenje lijekom Nustendi potrebno je prekinuti u slučaju pojave hiperuricemije popraćene simptomima gihta.

Povišene vrijednosti enzima jetre

U kliničkim ispitivanjima bempedoatne kiseline zabilježene su povišene vrijednosti jetrenih enzima alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST) > 3× GGN. Navedene povišene vrijednosti bile su asimptomatske i nisu bile povezane s povišenim vrijednostima bilirubina ≥ 2× GGN ili s kolestazom te su se vratile na početne vrijednosti uz nastavak terapije ili nakon prekida terapije. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima s istodobnom primjenom ezetimiba i statina zabilježena su uzastopna povećanja razine transaminaza (≥ 3× GGN). Kod uvođenja terapije potrebno je napraviti testove funkcije jetre. Liječenje lijekom Nustendi potrebno je prekinuti u slučaju perzistirajućeg povećanja razine transaminaza > 3× GGN (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).

Oštećenje funkcije bubrega

Postoje ograničeni podaci o upotrebi bempedoatne kiseline u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (definirano kao eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) i u bolesnika s ESRD-om koji su na dijalizi (vidjeti dio 5.2). Kad se u tih bolesnika primjenjuje lijek Nustendi, može biti potrebno dodatno praćenje zbog mogućih nuspojava lijeka.

Oštećenje funkcije jetre

Zbog nepoznatih učinaka povećane izloženosti ezetimibu u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B i C), u tih se bolesnika ne preporučuje upotreba lijeka Nustendi (vidjeti dio 5.2).

4

Fibrati

Sigurnost i djelotvornost ezetimiba kada se daje s fibratima nisu utvrđene. Ako postoji sumnja na kolelitijazu (žučne kamence) u bolesnika koji prima lijek Nustendi i fenofibrat, indicirane su pretrage žučnog mjehura, a ovu je terapiju potrebno prekinuti (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Ciklosporin

Potreban je oprez kada se započinje terapija lijekom Nustendi u bolesnika koji se liječe ciklosporinom. Koncentracije ciklosporina potrebno je pratiti u bolesnika koji primaju lijek Nustendi i ciklosporin (vidjeti dio 4.5).

Antikoagulansi

Ako se lijek Nustendi primjenjuje uz varfarin, ostale antikoagulanse s kumarinom ili uz fluindion, potrebno je odgovarajuće pratiti međunarodni normalizirani omjer (INR) (vidjeti dio 4.5).

Mjere kontracepcije u žena reproduktivne dobi

Prije nego što se započne liječenje u žena reproduktivne dobi, potrebno je provesti odgovarajuće savjetovanje o učinkovitim metodama kontracepcije i započeti s primjenom učinkovite kontracepcije. Bolesnice koje uzimaju oralne kontraceptive na bazi estrogena treba upozoriti na mogući gubitak učinkovitosti zbog proljeva i/ili povraćanja. Bolesnicama treba savjetovati da se odmah obrate liječniku i prestanu s liječenjem ako planiraju trudnoću ili su zatrudnjele (vidjeti dio 4.6).

Bolesnici pod visokim rizikom za kardiovaskularnu bolest

Dokazi o primjeni fiksne kombinacije bempedoatne kiseline i ezetimiba u bolesnika pod visokim rizikom za kardiovaskularnu bolest dostupni su samo za učinak sniženja lipida, a bez procjene smanjenja kardiovaskularnog rizika ezetimibom u bolesnika koji ga uzimaju zbog primarne prevencije (vidjeti dio 5.1).

Pomoćne tvari

Nustendi sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po jednoj 180 mg/10 mg filmom obloženoj tableti (dnevna doza), tj. zanemarive količine natrija.

Nisu provedena posebna farmakokinetička ispitivanja interakcije lijekova za lijek Nustendi. Na temelju interakcija lijekova zabilježenih u ispitivanjima bempedoatne kiseline ili ezetimiba utvrđene su interakcije koje se mogu dogoditi s lijekom Nustendi.

Učinci drugih lijekova na pojedinačne komponente lijeka Nustendi

Fibrati

Istodobna primjena fenofibrata ili gemfibrozila blago je povećala ukupne razine ezetimiba (približno 1,5 puta odnosno 1,7 puta). Fenofibrat može povećati izlučivanje kolesterola u žuč, što može dovesti do pojave kolelitijaze. U pretkliničkom ispitivanju u pasa ezetimib je povećao razinu kolesterola u žuči iz žučnog mjehura (vidjeti dio 5.3). Nije moguće isključiti rizik od stvaranja kamenaca povezan s terapijskom upotrebom lijeka Nustendi.

5

Ako postoji sumnja na kolelitijazu u bolesnika koji prima lijek Nustendi i fenofibrat, indicirane su pretrage žučnog mjehura i potrebno je razmotriti zamjensku terapiju za smanjenje razine lipida (vidjeti dio 4.4).

Ciklosporin

U ispitivanju osmero bolesnika nakon presađivanja bubrega, koji su imali klirens kreatinina

> 50 ml/min pri stabilnoj dozi ciklosporina, jedna doza od 10 mg ezetimiba dovela je do 3,4 puta (raspon: od 2,3 do 7,9 puta) povećane srednje vrijednosti područja ispod krivulje (AUC) za ukupni ezetimib u usporedbi sa zdravom kontrolnom populacijom iz drugog ispitivanja (n = 17) koja je primala samo ezetimib. U jednom drugačijem ispitivanju, bolesnik s teškim oštećenjem funkcije bubrega kojem je presađen bubreg i koji je primao ciklosporin i više drugih lijekova imao je 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu u usporedbi s kontrolama koje su istodobno primale samo ezetimib. U ukriženom ispitivanju s dva razdoblja u kojem je sudjelovalo 12 zdravih ispitanika, dnevna doza od 20 mg ezetimiba tijekom 8 dana uz jednokratnu dozu od 100 mg ciklosporina 7. dana dovela je do srednje vrijednosti povećanja AUC-a ciklosporina od 15 % (raspon: od 10 % smanjenja do 51 % povećanja) u usporedbi s primjenom jedne doze od 100 mg samo ciklosporina. Nije provedeno kontrolirano ispitivanje učinka istodobno primjenjivanog ezetimiba na izloženost ciklosporinu u bolesnika kojima je presađen bubreg. Potreban je oprez kada se započinje terapija lijekom Nustendi u bolesnika koji se liječe ciklosporinom. Koncentracije ciklosporina potrebno je pratiti u bolesnika koji primaju lijek Nustendi i ciklosporin (vidjeti dio 4.4).

Kolestiramin

Istodobna primjena kolestiramina smanjila je srednju vrijednost AUC-a ukupnog ezetimiba (ezetimib plus glukuronid ezetimiba) za približno 55 %. Učinak dodatnog snižavanja kolesterola iz lipoproteina niske gustoće (LDL kolesterol) zbog dodavanja lijeka Nustendi kolestiraminu može biti umanjen zbog te interakcije (vidjeti dio 4.2).

Interakcije lijekova posredovane transporterima

In vitro ispitivanja interakcija lijekova ukazuju na to da bempedoatna kiselina, njezin aktivni metabolit i glukuronidni oblik nisu supstrati koji se obično promatraju, osim glukuronida bempedoatne kiseline, koji je supstrat transportera OAT3.

Probenecid

Ispitan je probenecid, inhibitor glukuronidacije kako bi se procijenio potencijalni učinak tih inhibitora na farmakokinetiku bempedoatne kiseline. Primjena bempedoatne kiseline u dozi od 180 mg s probenecidom u stanju dinamičke ravnoteže, povećala je AUC bempedoatne kiseline 1,7 puta i AUC aktivnog metabolita bempedoatne kiseline (ESP15228) 1,9 puta. Ta povećanja nisu klinički značajna i ne utječu na preporuke o doziranju.

Učinci pojedinačnih komponenti lijeka Nustendi na druge lijekove

Statini

Farmakokinetičke interakcije bempedoatne kiseline od 180 mg i simvastatina od 40 mg, atorvastatina od 80 mg, pravastatina od 80 mg i rosuvastatina od 40 mg ispitane su u kliničkim ispitivanjima. Primjena jednokratne doze simvastatina od 40 mg s bempedoatnom kiselinom 180 mg u stanju dinamičke ravnoteže dovela je do dvostrukog povećanja izloženosti simvastatinskoj kiselini. Primijećena su povećanja AUC-a od 1,4 do 1,5 puta za atorvastatin, pravastatin i rosuvastatin (primjenjivanih u jednokratnoj dozi) i/ili njihovih glavnih metabolita kada su davani istodobno s bempedoatnom kiselinom od 180 mg. Veća povećanja primijećena su kada su ti statini davani istodobno sa supraterapijskom dozom bempedoatne kiseline od 240 mg (vidjeti dio 4.4).

Nisu primijećene klinički značajne farmakokinetičke interakcije kada je ezetimib primjenjivan istodobno s atorvastatinom, simvastatinom, pravastatinom, lovastatinom, fluvastatinom ili rosuvastatinom.

6

Interakcije lijekova posredovane transporterima

Bempedoatna kiselina i njezin glukuronid slabi su inhibitori transportera OATP1B1 i OATP1B3 u klinički relevantnim koncentracijama. Istodobna primjena lijeka Nustendi i lijekova koji su supstrati transportera OATP1B1 ili OATP1B3 (tj. bosentan, fimasartan, asunaprevir, glekaprevir, grazoprevir, voksilaprevir i statini kao što su atorvastatin, pravastatin, fluvastatin, pitavastatin, rosuvastatin i simvastatin [vidjeti dio 4.4]) može dovesti do povećanih koncentracija tih lijekova u plazmi.

Bempedoatna kiselina inhibitor je transportera OAT2 in vitro, što bi mogao biti mehanizam koji je odgovoran za manja povećanja razina kreatinina i mokraćne kiseline u serumu (vidjeti dio 4.8). Inhibicija transportera OAT2 djelovanjem bempedoatne kiseline također bi mogla potencijalno povećati koncentracije lijekova koji su supstrati transportera OAT2 u plazmi. Bempedoatna kiselina mogla bi biti i slab inhibitor transportera OAT3 u klinički relevantnim koncentracijama.

Antikoagulansi

U ispitivanju u kojem je sudjelovalo 12 zdravih odraslih muških ispitanika istodobna primjena ezetimiba (10 mg jedanput dnevno) nije imala značajan učinak na bioraspoloživost varfarina i protrombinsko vrijeme. Međutim, postoje izvješća nakon njegova stavljanja u promet koja pokazuju povećanu vrijednost normaliziranog međunarodnog omjera u bolesnika u kojih je ezetimib dodan varfarinu ili fluindionu.

Ako se lijek Nustendi dodaje varfarinu, ostalim kumarinskim antikoagulansima ili fluindionu, potrebno je odgovarajuće pratiti normalizirani međunarodni omjer (vidjeti dio 4.4).

Ostale ispitivane interakcije

Bempedoatna kiselina nije utjecala na farmakokinetiku oralnog kontraceptiva noretindrona/etinilestradiola. U kliničkim ispitivanjima interakcija ezetimib nije utjecao na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva etinilestradiola i levonorgestrela. Bempedoatna kiselina nije utjecala na farmakokinetiku ili farmakodinamiku metformina.

U kliničkim ispitivanjima interakcija ezetimib nije utjecao na farmakokinetiku dapsona, dekstrometorfana, digoksina, glipizida, tolbutamida ili midazolama tijekom istodobne primjene.

Trudnoća

Lijek Nustendi je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Nema podataka ili su podaci o primjeni lijeka Nustendi u trudnica ograničeni. Ispitivanja bempedoatne kiseline provedena na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Budući da bempedoatna kiselina smanjuje sintezu kolesterola i moguće sintezu ostalih derivata kolesterola potrebnih za normalni razvoj fetusa, lijek Nustendi mogao bi uzrokovati oštećenje ploda kada se daje trudnicama. Primjenu lijeka Nustendi potrebno je prekinuti prije začeća ili čim se trudnoća planira ili otkrije (vidjeti dio 4.3).

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se bempedoatna kiselina / njezini metaboliti ili ezetimib / njegovi metaboliti u majčino mlijeko. S obzirom na postojanje potencijala za ozbiljne nuspojave, žene koje uzimaju lijek Nustendi ne smiju dojiti. Lijek Nustendi je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

7

Plodnost

Nisu dostupni podaci o učincima lijeka Nustendi na plodnost u ljudi. Na temelju ispitivanja provedenih na životinjama ne očekuje se da će lijek Nustendi utjecati na reprodukciju ili plodnost (vidjeti dio 5.3).

Nustendi malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima potrebno je imati na umu da je zabilježena pojava omaglice povezana s uzimanjem bempedoatne kiseline i ezetimiba (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće zabilježene nuspojave lijeka Nustendi jesu hiperuricemija (4,7 %) i konstipacija (4,7 %).

U placebom kontroliranim ispitivanjima faze 3 primjene bempedoatne kiseline u bolesnika s primarnom hiperlipidemijom više je bolesnika koji su primali bempedoatnu kiselinu, u usporedbi s placebom, prekinulo liječenje zbog mišićnih spazama (0,7 % naspram 0,3 %), proljeva (0,5 % naspram < 0,1%), bolova u ekstremitetima (0,4 % naspram 0) i mučnine (0,3 % naspram 0,2 %), iako razlike između bempedoatne kiseline i placeba nisu bile značajne.

Ozbiljne nuspojave zabilježene za ezetimib bile su miopatija, rabdomioliza, hepatitis, preosjetljivost, anafilaksija, angioedem, multiformni eritem, kolelitijaza, kolecistitis, pankreatitis i trombocitopenija.

Tablični popis nuspojava

Zabilježene nuspojave lijeka Nustendi prikazane su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti u tablici 1. Sve dodatne zabilježene nuspojave bempedoatne kiseline (na temelju stopa incidencije u ispitivanjima faze 3 primjene bempedoatne kiseline u bolesnika s primarnom hiperlipidemijom i stopa incidencije prilagođenih za izloženost u ispitivanju CLEAR Outcomes) ili ezetimiba također su navedene kako bi se pružio opsežniji profil nuspojava lijeka Nustendi.

Učestalost se određuje kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1: Nuspojave (zabilježene u kliničkim ispitivanjima i iz razdoblja nakon stavljanja u promet)

8

9

903732-1383398Klasifikacija organskih sustava (SOC) Nuspojave Kategorije učestalosti bol u vratu slabost mišićac manje često miopatija/rabdomioliza nepoznato Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene bol u prsištu bol periferni edemc manje često a. Hiperuricemija uključuje hiperuricemiju i povećane razine mokraćne kiseline.

b. Povišene vrijednosti u rezultatima laboratorijskih pretraga funkcije jetre uključuju povećane i abnormalne vrijednosti rezultata u laboratorijskim pretragama funkcije jetre.

c. Nuspojave kada se ezetimib uzima istodobno sa statinom.

d. (Ispitivanje CLEAR Outcomes) Smanjenje tjelesne težine opaženo je samo u bolesnika s početnim indeksom tjelesne mase (ITM) ≥ 30 kg/m2, pri čemu je u 36. mjesecu ispitivanja srednja vrijednost smanjenja tjelesne težine iznosila je -2,28 kg. U bolesnika čiji je početni ITM bio između 25 i < 30 kg/m2, srednja vrijednost smanjenja tjelesne težine iznosila je ≤ 0,5 kg. U bolesnika s početnim ITM-om < 25 kg/m2 nije bilo povezanosti između bempedoatne kiseline i srednje vrijednosti promjene tjelesne težine.

Opis odabranih nuspojava

Povećana razina mokraćne kiseline u serumu

Lijek Nustendi povećava razinu mokraćne kiseline u serumu, a mogući je uzrok inhibicija bubrežnog tubularnog transportera OAT2 djelovanjem bempedoatne kiseline (vidjeti dio 4.5). Srednja vrijednost povećanja od 35,7 mikromola/l (0,6 mg/dl) u koncentraciji mokraćne kiseline u usporedbi s početnom vrijednošću primijećena je u 12. tjednu primjene lijeka Nustendi. Povećanja razine mokraćne kiseline u serumu obično su se dogodila unutar prva 4 tjedna liječenja i vratila su se na početne vrijednosti nakon prekida liječenja. Nisu zabilježeni slučajevi gihta povezani s primjenom lijeka Nustendi. U ispitivanjima faze 3 u bolesnika s primarnom hiperlipidemijom, giht je zabilježen u 1,4 % bolesnika liječenih bempedoatnom kiselinom i u 0,4 % bolesnika koji su primali placebo. U ispitivanju CLEAR Outcomes, u bolesnika liječenih bempedoatnom kiselinom opažena je u 3. mjesecu srednja vrijednost povećanja koncentracije mokraćne kiseline od 47,6 mikromola/l (0,8 mg/dl) u usporedbi s početnom vrijednosti, a i giht je bio češće zabilježen u bolesnika liječenih bempedoatnom kiselinom (3,1 %) nego u onih koji su primali placebo (2,1 %). U obje je terapijske skupine u bolesnika koji su naveli pojavu gihta postojala veća vjerojatnost postojanja anamneze gihta i/ili početnih razina mokraćne kiseline iznad GGN-a (vidjeti dio 4.4).

Utjecaj na kreatinin u serumu i ureju u krvi

Lijek Nustendi povećava razinu kreatinina u serumu i ureje u krvi. U 12. tjednu primjene lijeka Nustendi primijećena je srednja vrijednost povećanja kreatinina u serumu od 1,8 mikromola/l (0,02 mg/dl) i srednja vrijednost povećanja ureje u krvi od 1,0 mmol/l (2,7 mg/dl) u usporedbi s početnom vrijednošću. Povećanja razine kreatinina u serumu i ureje u krvi obično su se dogodila unutar prva 4 tjedna liječenja, ostala su stabilna i vratila su se na početne vrijednosti nakon prekida liječenja. Slične srednje vrijednosti povećanja razine kreatinina u serumu (5,8 mikromola/l

(0,066 mg/dl)) i ureje u krvi (0,82 mmol/l (2,3 mg/dl)) opažene su uz primjenu bempedoatne kiseline u ispitivanju CLEAR Outcomes.

Primijećena povećanja razine kreatinina u serumu mogla bi biti povezana s inhibicijom izlučivanja kreatinina ovisnog o bubrežnom tubularnom transporteru OAT2, koja je uzrokovana djelovanjem bempedoatne kiseline (vidjeti dio 4.5), što predstavlja interakciju lijeka i endogenog supstrata i čini se da ne pogoršava funkciju bubrega. Taj je učinak potrebno uzeti u obzir pri tumačenju promjena u procijenjenom klirensu kreatinina u bolesnika koji uzimaju lijek Nustendi, osobito u bolesnika koji boluju od određenih bolesti ili koji dobivaju lijekove koji zahtijevaju praćenje procijenjenog klirensa kreatinina.

Povišena razina jetrenih enzima

Povećane vrijednosti transaminaza (AST-a i/ili ALT-a) od ≥ 3× GGN zabilježene su u 2,4 % bolesnika liječena lijekom Nustendi te ni u jednog od bolesnika koji su primali placebo. U četiri ispitivanja

faze 3 primjene bempedoatne kiseline u bolesnika s primarnom hiperlipidemijom, incidencija

10

povećanja (≥ 3× GGN) razina transaminaza (AST-a i/ili ALT-a) iznosila je 0,7 % u bolesnika liječenih bempedoatnom kiselinom te 0,3 % u bolesnika koji su primali placebo. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima kombinirane primjene, ezetimib čija je primjena započela istodobno sa statinom, incidencija uzastopnih povećanja razina transaminaza (≥ 3× GGN) iznosila je 1,3 % u bolesnika liječenih ezetimibom koji je primjenjivan sa statinima i 0,4 % u bolesnika liječenih samo statinima. U ispitivanju CLEAR Outcomes, incidencija povećanja razine jetrenih transaminaza ≥ 3× GGN također je bila češća u bolesnika liječenih bempedoatnom kiselinom (1,6 %) nego u onih koji su primali placebo (1,0 %). Povećanja razina transaminaza povezana s primjenom bempedoatne kiseline ili ezetimibom nisu bila praćena drugim dokazima narušene funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).

Smanjena razina hemoglobina

U ispitivanjima faze 3 u bolesnika s primarnom hiperlipidemijom, smanjenje od početne vrijednosti razine hemoglobina za ≥ 20 g/l i < donje granice normale (DGN) zabilježeno je u 4,6 % bolesnika u skupini koja je primala bempedoatnu kiselinu u usporedbi s 1,9 % bolesnika koji su primali placebo. Stopa smanjenja hemoglobina za više od 50 g/l i < DGN-a u skupinama koje su primale bempedoatnu kiselinu i placebo bila je slična (0,2 % naspram 0,2 %). Smanjenja razine hemoglobina obično su se javila u unutar prva 4 tjedna liječenja i vratila su se na početne vrijednosti nakon prekida liječenja. Među bolesnicima koji su imali normalne vrijednosti hemoglobina na početku liječenja, u 1,4 % bolesnika u skupini koja je primala bempedoatnu kiselinu i u 0,4 % bolesnika u skupini koja je primala placebo, razine hemoglobina bile su ispod DGN-a tijekom liječenja. U ispitivanjima faze 3 u bolesnika s primarnom hiperlipidemijom, anemija je zabilježena u 2,5 % bolesnika liječenih bempedoatnom kiselinom i u 1,6 % bolesnika koji su primali placebo. U ispitivanju CLEAR Outcomes opažena su slična sniženja vrijednosti hemoglobina, a i anemija je češće zabilježena u bolesnika liječenih bempedoatnom kiselinom (4,7 %) nego u onih koji su primali placebo (3,9 %).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864098322265900684482285Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

U slučaju predoziranja, bolesnika je potrebno liječiti simptomatski i uvesti odgovarajuće potporne mjere prema potrebi.

Bempedoatna kiselina

Doze do 240 mg dnevno (1,3 puta veće od odobrene preporučene dnevne doze) primjenjivane su u kliničkim ispitivanjima i nisu pronađeni dokazi o toksičnosti koja ograničava dozu. U ispitivanjima na životinjama nisu primijećeni štetni događaji pri izloženostima do 14 puta većim od onih u bolesnika liječenih bempedoatnom kiselinom u dozi od 180 mg jedanput dnevno.

Ezetimib

U kliničkim ispitivanjima primjena ezetimiba u dozi od 50 mg dnevno u 15 zdravih ispitanika u trajanju do 14 dana ili 40 mg dnevno u 18 bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom u trajanju do 56 dana nije dovela do povećanja stope štetnih događaja. U životinja nije primijećena toksičnost nakon jednokratnih peroralnih doza od 5000 mg/kg ezetimiba u štakora i miševa te 3000 mg/kg u pasa.

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi koji modificiraju lipide, kombinacije raznih lijekova koji modificiraju lipide, ATK oznaka: C10BA10

11

Mehanizam djelovanja

Lijek Nustendi sadrži bempedoatnu kiselinu i ezetimib, dva spoja koja snižavaju LDL kolesterol i imaju komplementaran mehanizam djelovanja. Snižava povišeni LDL kolesterol dvojnom inhibicijom sinteze kolesterola u jetri i apsorpcije kolesterola u crijevima.

Bempedoatna kiselina

Bempedoatna kiselina inhibitor je adenozin-trifosfat citrat liaze (ACL), a snižava LDL kolesterol inhibicijom sinteze kolesterola u jetri. ACL prethodi 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A reduktazi (HMG-CoA reduktaza) u enzimskom putu biosinteze kolesterola. Bempedoatna kiselina zahtijeva aktivaciju koenzima A (CoA) za nastanak ETC-1002-CoA putem vrlo dugog lanca acil-koenzim A sintetaze 1 (ACSVL1). ACSVL1 se primarno eksprimira u jetri, a ne u koštanim mišićima. Inhibicija ACL-a djelovanjem ETC-1002-CoA dovodi do smanjene sinteze kolesterola u jetri i snižava

LDL kolesterol u krvi povećanjem broja (upregulation) receptora lipoproteina niske gustoće. Nadalje, inhibicija ACL-a djelovanjem ETC-1002-CoA dovodi do istodobne supresije biosinteze masnih kiselina u jetri.

Ezetimib

Ezetimib snižava razinu kolesterola u krvi inhibicijom apsorpcije kolesterola u tankom crijevu. Ispostavilo se da je molekularni cilj ezetimiba transporter sterola, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), koji sudjeluje u preuzimanju kolesterola i fitosterola iz tankog crijeva. Ezetimib se lokalizira na četkastoj prevlaci tankog crijeva i inhibira apsorpciju kolesterola, što dovodi do smanjenog dovođenja kolesterola iz tankog crijeva u jetru.

Farmakodinamički učinci

Primjena bempedoatne kiseline i ezetimiba u monoterapiji i u kombinaciji s drugim lijekovima koji modificiraju lipide snižava LDL kolesterol, kolesterol iz lipoproteina koji nije visoke gustoće (ne-HDL kolesterol), apolipoprotein B (apo B) i ukupni kolesterol u bolesnika s hiperkolesterolemijom ili mješovitom dislipidemijom. Bempedoatna kiselina smanjuje C-reaktivni protein (CRP) u bolesnika s hiperlipidemijom.

Budući da u bolesnika koji boluju od dijabetesa postoji povećan rizik od aterosklerotske kardiovaskularne bolesti, klinička ispitivanja bempedoatne kiseline uključivala su i bolesnike s dijabetesom. U podskupini bolesnika koji boluju od dijabetesa primijećene su niže razine hemoglobina HbA1c u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (prosječno 0,2 %). U bolesnika koji ne boluju od dijabetesa nije primijećena razlika u razinama hemoglobina A1c (HbA1c) između bempedoatne kiseline i placeba i nisu bile prisutne razlike u stopama hipoglikemije.

Elektrofiziologija srca

Provedeno je ispitivanje učinka bempedoatne kiseline na QT interval. Pri dozi od 240 mg (1,3 puta većoj od odobrene preporučene doze) bempedoatna kiselina ne produljuje QT interval u klinički relevantnoj mjeri.

Učinak ezetimiba ili kombiniranog režima bempedoatne kiseline / ezetimiba na QT interval nije se ocjenjivao.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ezetimib od 10 mg dokazano smanjuje učestalost kardiovaskularnih događaja.

Klinička djelotvornost i sigurnost primjene u bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom i mješovitom dislipidemijom

Djelotvornost lijeka Nustendi procijenjena je u analizi osjetljivosti u 301 bolesnika koji su primali lijek u kliničkom ispitivanju CLEAR Combo (ispitivanje 1002-053). Iz analize su isključeni svi podaci iz triju centara (81 bolesnik) zbog sustavne nesuradljivosti bolesnika u sva četiri liječenja. Ispitivanje je bilo 12-tjedno multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje s paralelnim skupinama,

12

provedeno u 4 skupine bolesnika s visokim kardiovaskularnim rizikom i hiperlipidemijom. Bolesnici randomizirani u omjeru 2 : 2 : 2 : 1 primali su lijek Nustendi peroralno u dozi od 180 mg/10 mg dnevno (n = 86), bempedoatnu kiselinu u dozi od 180 mg dnevno (n = 88), ezetimib 10 mg dnevno (n = 86) ili placebo jedanput dnevno (n = 41) kao dodatak maksimalno podnošljivoj terapiji statinom. Maksimalna podnošljiva terapija statinom mogla je uključivati režime uzimanja statina koji ne uključuju dnevno doziranje ili neuzimanje statina. Bolesnici su bili stratificirani prema kardiovaskularnom riziku i početnom intenzitetu terapije statinima. Bolesnici koji su uzimali 40 mg simvastatina dnevno ili više bili su isključeni iz ispitivanja.

Skupine bolesnika bile su usklađene prema demografskim karakteristikama i karakteristikama bolesti na početku. Ukupno gledano, srednja vrijednost dobi na početku ispitivanja iznosila je 64 godine (raspon: od 30 do 87 godina), 50 % bilo je u dobi ≥ 65 godina, 50 % bile su žene, 81 % bijelci, 17 % crnci, 1 % Azijci i 1 % pripadalo je u kategoriju ostalo. U vrijeme randomizacije 61 % bolesnika koji su primali bempedoatnu kiselinu / ezetimib, 69 % bolesnika koji su primali bempedoatnu kiselinu, 63 % bolesnika koji su primali ezetimib i 66 % koji su primali placebo bili su na terapiji statinom;

36 % bolesnika koji su primali bempedoatnu kiselinu / ezetimib, 35 % bolesnika koji su primali bempedoatnu kiselinu, 29 % bolesnika koji su primali ezetimib i 41 % bolesnika koji su primali placebo bili su na terapiji statinom visokog intenziteta. Srednja vrijednost LDL kolesterola na početku bila je 3,9 mmol/l (149,7 mg/dl). Većina bolesnika (94 %) završila je kliničko ispitivanje.

Lijek Nustendi znatno je smanjio početne vrijednosti LDL kolesterola do 12. tjedna u usporedbi s placebom (-38,0 %; 95 % CI: -46,5 %, -29,6 %; p < 0,001). Maksimalni učinci smanjenja

LDL kolesterola primijećeni su već u 4. tjednu, a djelotvornost je zadržana tijekom cijelog ispitivanja. Lijek Nustendi također je značajno snizio ne-HDL kolesterol, apo B i ukupni kolesterol (vidjeti tablicu 2).

Tablica 2: Učinci liječenja lijekom Nustendi na parametre lipida u bolesnika s visokim kardiovaskularnim rizikom i hiperlipidemijom na osnovnom režimu liječenja statinima (srednja vrijednost % promjene do 12. tjedna ispitivanja u odnosu na početnu vrijednost)

895731-2715333 Nustendi 180 mg/10 mg n = 86 Bempedoatna kiselina 180 mg n = 88 Ezetimib 10 mg n = 86 Placebo n = 41 LDL kolesterol, n 86 88 86 41 LS srednja vrijednost (SE) -36,2 (2,6) -17,2 (2,5) -23,2 (2,2) 1,8 (3,5) ne-HDL kolesterol, n 86 88 86 41 LS srednja vrijednost (SE) -31,9 (2,2) -14,1 (2,2) -19,9 (2,1) 1,8 (3,3) apo B, n 82 85 84 38 LS srednja vrijednost (SE) -24,6 (2,4) -11,8 (2,2) -15,3 (2,0) 5,5 (3,0) TC, n 86 88 86 41 LS srednja vrijednost (SE) -26,4 (1,9) -12,1 (1,8) -16,0 (1,6) 0,7 (2,5) apo B = apolipoprotein B; HDL kolesterol = kolesterol iz lipoproteina visoke gustoće, LDL kolesterol = kolesterol iz lipoproteina niske gustoće; LS srednja vrijednost = srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata; TC = ukupni kolesterol.

Osnovna terapija statinom: atorvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin.

Primjena bempedoatne kiseline na osnovnu terapiju ezetimibom

Ispitivanje CLEAR Tranquility (ispitivanje 1002-048) u bolesnika s primarnom hiperlipidemijom bilo je 12-tjedno multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje

faze 3 u kojem se procjenjivala djelotvornost bempedoatne kiseline u usporedbi s placebom u smanjenju LDL kolesterola kada su se primjenjivali kao dodatak ezetimibu u bolesnika s povišenim LDL kolesterolom koji imaju anamnezu nepodnošenja statina i koji nisu mogli podnositi više od najniže odobrene početne doze statina. U ispitivanju je sudjelovalo 269 bolesnika koji su bili

13

randomizirani u omjeru 2 : 1 na primanje bempedoatne kiseline (n = 181) ili placeba (n = 88) kao dodatak ezetimibu u dozi od 10 mg dnevno tijekom 12 tjedana.

Ukupno gledano, početna srednja vrijednost dobi iznosila je 64 godine (raspon: od 30 do 86 godina), 55 % bilo je u dobi ≥ 65 godina, 61 % bile su žene, 89 % bijelci, 8 % crnci, 2 % Azijci i 1 % pripadalo je u kategoriju ostalo. Početna srednja vrijednost LDL kolesterola bila je 3,3 mmol/l (127,6 mg/dl). U vrijeme randomizacije 33 % bolesnika koji su primali bempedoatnu kiselinu u odnosu na 28 % bolesnika koji su primali placebo primalo je terapiju statinom u dozama manjim od najniže odobrene doze ili jednaku najnižim odobrenim dozama. Primjena bempedoatne kiseline bolesnicima koji su primali osnovnu terapiju ezetimibom značajno je snizila početnu vrijednost LDL kolesterola do

12. tjedna liječenja u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo i ezetimib (p < 0,001). Primjena bempedoatne kiseline uz osnovnu terapiju ezetimibom također je značajno smanjila ne-

HDL kolesterol, apo B i ukupni kolesterol (vidjeti tablicu 3).

Tablica 3: Učinci liječenja bempedoatnom kiselinom u usporedbi s placebom u bolesnika koji nisu podnosili statin na osnovnoj terapiji ezetimibom (srednja vrijednost postotka promjene do 12. tjedna u odnosu na početnu vrijednost)

910209-2369653 CLEAR Tranquility (ispitivanje 1002-048) (N = 269) Bempedoatna kiselina 180 mg + osnovna terapija ezetimibom 10 mg n = 181 Placebo + osnovna terapija ezetimibom 10 mg n = 88 LDL kolesterola, n 175 82 LS srednja vrijednost -23,5 5,0 ne-HDL kolesterola, n 175 82 LS srednja vrijednost -18,4 5,2 apo Ba, n 180 86 LS srednja vrijednost -14,6 4,7 TCa, n 176 82 LS srednja vrijednost -15,1 2,9 apo B = apolipoprotein B; HDL kolesterol = kolesterol iz lipoproteina visoke gustoće, LDL kolesterol = kolesterol iz lipoproteina niske gustoće; LS srednja vrijednost = srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata; TC = ukupni kolesterol.

Osnovna terapija statinom: atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin, pravastatin, lovastatin

a. Postotak promjene u odnosu na početnu vrijednost analiziran je pomoću analize kovarijance (ANCOVA) s liječenjem i randomizacijom kao faktorima stratifikacijom i početnim parametrima lipida kao kovarijatom.

Klinička djelotvornost i sigurnost primjene u prevenciji kardiovaskularnih događaja

39923721607202Ispitivanje CLEAR Outcomes (ispitivanje 1002-043) bilo je multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, događajima uvjetovano ispitivanje provedeno u 13 970 odraslih bolesnika s utvrđenom aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću (KVB) (70 %), ili s visokim rizikom od aterosklerotskog KVB-a (30 %). Bolesnici s utvrđenim KVB-om imali su u anamnezi dokumentiranu bolest koronarnih arterija, simptomatsku bolest perifernih arterija i/ili aterosklerotsku cerebrovaskularnu bolest. Za bolesnike bez utvrđenog KVB-a smatralo se da imaju visoki rizik za KVB ako su ispunjavali barem jedan od sljedećih kriterija: (1) šećerna bolest (tip 1 ili tip 2) u žena starijih od 65 godina ili muškaraca starijih od 60 godina, ili (2) rizik > 30 % prema Reynoldsovoj ljestvici rizika ili rizik > 7,5 % prema tablici SCORE u trajanju duljem od 10 godina ili (3) kalcijski skor za koronarne arterije > 400 Agatstonovih jedinica bilo kada u prošlosti. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1 : 1 u skupinu koja je primala bempedoatnu kiselinu u dozi od 180 mg na dan (n = 6992) ili u skupinu koja je primala placebo (n = 6978), samostalno ili pridodano drugoj osnovnoj terapiji za snižavanje lipida koja je mogla uključivati statine u vrlo niskoj dozi. Sveukupno, više od

95 % bolesnika praćeno je do kraja ispitivanja ili do smrti, a njih manje od 1 % bilo je izgubljeno iz praćenja. Medijan trajanja praćenja iznosio je 3,4 godine.

Srednja vrijednost dobi na početku ispitivanja iznosila je 65,5 godina, 48 % ispitanika bile su žene, a 91 % bijelci. Odabrane dodatne početne karakteristike bile su hipertenzija (85 %), šećerna bolest

14

(46 %), predijabetes (42 %), aktualni korisnici duhana (22 %), eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 (21 %) i srednja vrijednost indeksa tjelesne mase od 29,9 kg/m2. Srednja početna vrijednost LDL kolesterola bila je 3,6 mmol/l (139 mg/dl). Na početku je 41 % bolesnika uzimao najmanje jedan lijek za snižavanje razine lipida među kojima su bili ezetimib (12 %) i statini u vrlo niskim dozama (23 %).

Bempedoatna kiselina značajno je smanjila rizik od primarne kompozitne mjere ishoda, tj. velikih štetnih kardiovaskularnih događaja (engl. major adverse cardiovascular events, MACE-4) koji su obuhvaćali kardiovaskularnu smrt, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, moždani udar bez smrtnog ishoda ili koronarnu revaskularizaciju, i to za 13 % u usporedbi s placebom (omjer hazarda: 0,87; 95 % CI: 0,79; 0,96; p = 0,0037); značajno je bio smanjen i rizik od ključne sekundarne kompozitne

mjere ishoda MACE-3 (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda ili moždani udar bez smrtnog ishoda) i to za 15 % u usporedbi s placebom (omjer hazarda: 0,85; 95 % CI: 0,76; 0,96; p = 0,0058). Rezultat za primarnu kompozitnu mjeru ishoda bio je uglavnom dosljedan u svim unaprijed definiranim podskupinama (uključujući prema dobi na početku ispitivanja, rasnoj pripadnosti, etničkoj pripadnosti, spolu, kategoriji vrijednosti LDL kolesterola, primjeni statina,

primjeni ezetimiba i šećernoj bolesti). Procjena omjera hazarda za MACE-4 provedena jednim brojem iznosila je 0,94 (95 % CI: 0,74; 1,20) u podskupini bolesnika koji su uzimali ezetimib na početku ispitivanja. U ograničenoj podskupini bolesnika koji su na početku ispitivanja uzimali ezetimib i koji su imali visoki kardiovaskularni rizik (n = 335), sniženje razine LDL-kolesterola iznosilo je -26,7 % (95 % CI: -30,9 %, -22,4 %), ali kardiovaskularni rizik nije mogao biti procijenjen.

U usporedbi s placebom, učinak bempedoatne kiseline na pojedine komponente primarne mjere ishoda uključivao je smanjenje rizika od infarkta miokarda bez smrtnog ishoda za 27 % i smanjenje rizika od koronarne revaskularizacije za 19 %. Nije bilo statistički značajne razlike u smanjenju rizika od moždanog udara bez smrtnog ishoda i kardiovaskularne smrti u usporedbi s placebom. Rezultati za djelotvornost prema primarnoj i ključnoj sekundarnoj mjeri ishoda prikazani su u tablici 4. Kaplan-Meierove krivulje procjene kumulativne incidencije primarne mjere ishoda MACE-4 i sekundarne mjere ishoda MACE-3 prikazane su u slikama 1 i 2 u nastavku. Kumulativna incidencija primarne mjere ishoda MACE-4 razdvaja se nakon 6. mjeseca.

Nadalje, razlika između bempedoatne kiseline i placeba u srednjoj vrijednosti postotne promjene razine LDL kolesterola od početne do one u 6. mjesecu iznosila je -20 % (95 % CI: -21 %, -19 %).

15

Tablica 4: Učinak bempedoatne kiseline na velike kardiovaskularne događaje

910209-6345782Mjera ishoda Bempedoatna kiselina N = 6992 Placebo N = 6978 Bempedoatna kiselina naspram placeba n (%) n (%) Omjer hazardaa (95 % CI) p-vrijednostb Primarna kompozitna mjera ishoda Kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, moždani udar bez smrtnog ishoda, koronarna revaskularizacija (MACE-4) 819 (11,7) 927 (13,3) 0,87 (0,79; 0,96) 0,0037 Komponente primarne mjere ishoda infarkt miokarda bez smrtnog ishoda 236 (3,4) 317 (4,5) 0,73 (0,62; 0,87) koronarna revaskularizacija 435 (6,2) 529 (7,6) 0,81 (0,72; 0,92) moždani udar bez smrtnog ishoda 119 (1,7) 144 (2,1) 0,82 (0,64; 1,05) kardiovaskularna smrt 269 (3,8) 257 (3,7) 1,04 (0,88; 1,24) Ključne sekundarne mjera ishoda Kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, moždani udar bez smrtnog ishoda (MACE-3) 575 (8,2) 663 (9,5) 0,85 (0,76; 0,96) 0,0058 Infarkt miokarda sa smrtnim ishodom i bez smrtnog ishoda 261 (3,7) 334 (4,8) 0,77 (0,66; 0,91) 0,0016 Koronarna revaskularizacija 435 (6,2) 529 (7,6) 0,81 (0,72; 0,92) 0,0013 Moždani udar sa smrtnim ishodom i bez smrtnog ishoda 135 (1,9) 158 (2,3) 0,85 (0,67; 1,07) NZ CI = raspon pouzdanosti; MACE = veliki štetni kardiovaskularni događaji; NZ = nije značajno

a. Omjer hazarda i pridruženi 95 % CI temeljeni su na Coxovom modelu proporcionalnih hazarda odgovarajućeg liječenja kao eksplanatorne varijable.

b. p-vrijednost temelji se na log rang testu

Napomena: ova tablica prikazuje i vrijeme do prvog nastanka svake pojedine komponente MACE-a; bolesnici mogu biti uključeni u više kategorija

16

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja vremena do prvog nastanka MACE-4

900429-3702404

MACE = veliki štetni kardiovaskularni događaj

Napomena: MACE-4 definiran je kao kompozitna mjera ishoda sastavljena od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda ili koronarne revaskularizacije.

900429160268Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja vremena do prvog nastanka MACE-3

MACE = veliki štetni kardiovaskularni događaj

Napomena: MACE-3 definiran je kao kompozitna mjera ishoda sastavljena od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda i moždanog udara bez smrtnog ishoda.

17

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Nustendi u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju povišenog kolesterola (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Nustendi

Bioraspoloživost tableta bempedoatne kiseline / ezetimiba bila je slična bioraspoloživosti istodobno uzetih pojedinačnih tableta. Vrijednosti maksimalne koncentracije u serumu (Cmax) za bempedoatnu kiselinu i njezin aktivan metabolit (ESP15228) bile su slične među formulacijama, no vrijednosti Cmaks ezetimiba i glukuronida ezetimiba bile su približno 13 % odnosno 22 % niže za bempedoatnu

kiselinu / ezetimib u odnosu na istodobno uzete pojedinačne tablete. Uzimajući u obzir sličan ukupni opseg izloženosti ezetimibu i glukuronidu ezetimiba (mjereno na temelju AUC-a), malo je vjerojatno da je vrijednost Cmax niža za 22 % klinički značajna.

Nije primijećena klinički značajna farmakokinetička interakcija kada je ezetimib primjenjivan istodobno s bempedoatnom kiselinom. Vrijednosti AUC i Cmax za ukupni ezetimib (ezetimib i njegov glukuronidni oblik) i glukuronid ezetimiba povećale su se za približno 1,6 puta, odnosno 1,8 puta kada je jednokratna doza ezetimiba dana uz bempedoatnu kiselinu u stanju dinamičke ravnoteže. To je povećanje vrlo vjerojatno rezultat inhibicije transportera OATP1B1 djelovanjem bempedoatne kiseline, što dovodi do smanjenog unosa u jetru, a posljedično do smanjene eliminacije glukuronida ezetimiba. Povećanja AUC-a i vrijednosti Cmax za ezetimib bila su manja od 20 %.

Bempedoatna kiselina

900684643426Farmakokinetički podaci pokazuju da se bempedoatna kiselina apsorbira uz medijan vremena do postizanja maksimalne koncentracije od 3,5 sati kada se daje u obliku Nustendi tableta od 180 mg. Farmakokinetički parametri bempedoatne kiseline predstavljeni su kao srednja vrijednost [standardna devijacija (SD)] osim ako je drukčije navedeno. Bempedoatna kiselina može se smatrati prolijekom koji se aktivira unutar stanice putem ACSVL1 do ETC-1002-CoA. Vrijednosti Cmax i AUC u stanju dinamičke ravnoteže nakon višekratnog doziranja u bolesnika s hiperkolesterolemijom iznosile su 24,8 (6,9) µg/ml odnosno 348 (120) µg∙h/ml. Farmakokinetika bempedoatne kiseline u stanju dinamičke ravnoteže bila je uglavnom linearna u rasponu od 120 mg do 220 mg. Nije bilo o vremenu ovisnih promjena farmakokinetike bempedoatne kiseline nakon ponavljane primjene pri preporučenoj dozi, a stanje dinamičke ravnoteže bempedoatne kiseline postignuto je nakon 7 dana. Srednja vrijednost omjera akumulacije bempedoatne kiseline bila je približno 2,3 puta.

Ezetimib

Nakon peroralne primjene ezetimib se brzo apsorbira i u znatnoj mjeri konjugira u farmakološki aktivan fenolni glukuronid (glukuronid ezetimiba). Srednja vrijednost Cmax postiže se unutar 1 do 2 sata za glukuronid ezetimiba i 4 do 12 sati za ezetimib. Apsolutna bioraspoloživost ezetimiba ne

može se utvrditi jer je spoj praktički netopiv u vodenim medijima pogodnima za injekciju. Ezetimib prolazi opsežnu enterohepatičku cirkulaciju, stoga je moguće primijetiti višestruke vršne vrijednosti ezetimiba.

Učinak hrane

Nakon primjene bempedoatne kiseline / ezetimiba zdravim ispitanicima uz doručak bogat mastima i kalorijama, vrijednosti AUC-a bempedoatne kiseline i ezetimiba bile su usporedive sa stanjem natašte. U usporedbi s primjenom natašte, primjena uz obrok rezultirala je smanjenjem vrijednosti Cmax bempedoatne kiseline od 30 % i ezetimiba od 12 %. U odnosu na stanje natašte, primjena uz obrok dovela je do smanjenja vrijednosti AUC-a i Cmax glukuronid ezetimiba od 12 % odnosno 42 %. Taj učinak hrane ne smatra se klinički značajnim.

18

Distribucija

Bempedoatna kiselina

Prividni volumen distribucije (V/F) bempedoatne kiseline iznosio je 18 l. Vezanje bempedoatne kiseline za proteine plazme iznosilo je 99,3 %, vezanje njezinog glukuronida 98,8 %, a aktivnog metabolita, ESP15228 iznosilo je 99,2 %. Bempedoatna kiselina ne razdjeljuje se u eritrocite.

Ezetimib

Ezetimib i glukuronid ezetimiba vežu se 99,7 % i 88 % – 92 % za proteine u ljudskoj plazmi.

Biotransformacija

Bempedoatna kiselina

In vitro ispitivanja metaboličkih interakcija ukazuju da se bempedoatna kiselina, kao i njezin aktivni metabolit i glukuronidni oblik ne metaboliziraju enzimima citokroma P450 te da ga ne inhibiraju i ne induciraju.

Primarni put eliminacije bempedoatne kiseline jest putem metabolizma do acilglukuronida. Bempedoatna kiselina također se reverzibilno pretvara u aktivni metabolit (ESP15228) na temelju aktivnosti aldo-keto reduktaze primijećene in vitro za ljudsku jetru. Srednja vrijednost omjera AUC-a metabolita / nepromijenjenog lijeka u plazmi za ESP15228 nakon višekratnog doziranja iznosila je 18 % i ostala je stalna tijekom vremena. Bempedoatna kiselina i ESP15228 pretvaraju se u neaktivne konjugate glukuronida in vitro djelovanjem izoenzima UDP-glukuronoziltransferaze-2B7 (UGT2B7). Bempedoatna kiselina, ESP15228 i njihovi konjugirani oblici otkriveni su u plazmi pri čemu

bempedoatna kiselina čini većinu (46 %) vrijednosti AUC0–48 h, a glukuronid drugu najveću vrijednost (30 %). ESP15228 i njegov glukuronid činili su 10 % odnosno 11 % vrijednosti AUC0-48 h u plazmi.

Vrijednosti Cmax i AUC u stanju dinamičke ravnoteže ekvipotentnog aktivnog metabolita (ESP15228) bempedoatne kiseline u bolesnika s hiperkolesterolemijom iznosile su 3,0 (1,4) µg/ml odnosno

54,1 (26,4) µg∙h/ml. ESP15228 je vjerojatno u maloj mjeri pridonio cjelokupnoj kliničkoj aktivnosti bempedoatne kiseline na temelju sistemske izloženosti i farmakokinetičkih svojstava.

Ezetimib

U pretkliničkim ispitivanjima dokazano je da ezetimib ne inducira enzime citokroma P450 koji metaboliziraju lijekove. Nisu primijećene klinički značajne farmakokinetičke interakcije ezetimiba s lijekovima za koje je poznato da ih metaboliziraju cikotromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 ili N-acetiltransferaza. Ezetimib se metabolizira ponajprije u tankom crijevu i jetri putem konjugacije glukuronida (reakcija 2. faze) s posljedičnim izlučivanjem u žuči. Minimalni oksidativni metabolizam (reakcija 1. faze) primijećena je u svim ispitivanim vrstama. Ezetimib i glukuronid ezetimiba glavni su spojevi dobiveni iz lijeka otkriveni u plazmi, a čine približno 10 % do 20 % odnosno 80 % do 90 % ukupne količine lijeka u plazmi. Ezetimib i glukuronid ezetimiba sporo se eliminiraju iz plazme uz dokaze o značajnoj enterohepatičkoj cirkulaciji.

Eliminacija

Bempedoatna kiselina

Klirens bempedoatne kiseline u stanju dinamičke ravnoteže (CL/F) određen na temelju analize populacijske farmakokinetike u bolesnika s hiperkolesterolemijom iznosio je 12,1 ml/min nakon doziranja jedanput dnevno; bubrežni klirens nepromijenjene bempedoatne kiseline činio je manje od 2 % ukupnog klirensa. Srednja vrijednost (SD) poluvijeka bempedoatne kiseline u ljudi iznosila je 19 (10) sati u stanju dinamičke ravnoteže.

Nakon jedne peroralne doze od 240 mg bempedoatne kiseline (1,3 puta veće od odobrene preporučene dnevne doze) 62,1 % ukupne doze (bempedoatna kiselina i njezini metaboliti) otkriveno je u urinu, ponajprije u obliku konjugata acilglukuronida bempedoatne kiseline, a 25,4 % otkriveno je u fecesu. Manje od 5 % primijenjene doze izlučeno je kao nepromijenjena bempedoatna kiselina u fecesu i urinu zajedno.

19

Ezetimib

Nakon primjene peroralne doze od 20 mg 14C-ezetimiba u ljudskih ispitanika, ukupni ezetimib (ezetimib i glukuronid ezetimiba) činio je približno 93 % ukupne radioaktivnosti u plazmi. Približno 78 % primijenjene radioaktivnosti otkriveno je u fecesu i 11 % u urinu tijekom 10-dnevnog prikupljanja. Nakon 48 sati nije bilo detektabilne radioaktivnosti u plazmi. Poluvijek ezetimiba i glukuronida ezetimiba iznosi približno 22 sata.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Bempedoatna kiselina

Farmakokinetika bempedoatne kiseline procijenjena je u ispitivanjima primjene jednokratne doze i analizama populacijske farmakokinetike u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega. U bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega, vrijednosti AUC-a bempedoatne kiseline bile su od 1,4 do 2,2 puta više nego u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega. U ispitanika sa završnim stadijem bubrežne bolesti (ESRD) kojima je bempedoatna kiselina (jednokratna doza, 180 mg) primijenjena 1 sat prije hemodijalize odnosno u ispitanika s ESRD-om koji su bempedoatnu kiselinu primili 23 sata poslije hemodijalize, vrijednosti AUC-a bempedoatne kiseline bile su 1,47 puta (90 % CI: 1,01; 2,15) i 1,75 puta (90 % CI: 1,15; 2,68) više u usporedbi sa zdravim ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega.

Izlučivanje putem bubrega manje je značajan put eliminacije ukupne doze nepromijenjene bempedoatne kiseline (vidjeti dio 5.2, eliminacija), pa je u ispitivanjima primjene jednokratne doze u ispitanika u rasponu od umjerenog oštećenja funkcije bubrega do završnog stadija bubrežne bolesti na hemodijalizi geometrijska srednja vrijednost izloženosti prema AUC-u bila u rasponu od 392 do

480 µg∙h/ml.

Ezetimib

Nakon primjene jednokratne doze od 10 mg ezetimiba bolesnicima s teškom bolešću bubrega (n = 8, srednja vrijednost CrCl ≤ 30 ml/min/1,73 m2), srednja vrijednost AUC-a ukupnog ezetimiba povećala se približno za 1,5 puta u usporedbi sa zdravim ispitanicima (n = 9). Taj se rezultat ne smatra klinički značajnim. Dodatni bolesnik u tom ispitivanju (nakon presađivanja bubrega i uz primanje više lijekova, uključujući ciklosporin) imao je 12-struko veću izloženost ukupnom ezetimibu.

Oštećenje funkcije jetre

Primjena lijeka Nustendi ne preporučuje se u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre zbog nepoznatih učinaka povećane izloženosti ezetimibu.

Bempedoatna kiselina

Farmakokinetika bempedoatne kiseline i njezina metabolita (ESP15228) ispitivana je u bolesnika s normalnom funkcijom jetre ili blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A ili B) nakon primjene jednokratne doze (n = 8/skupina). U usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre srednja vrijednosti Cmax i AUC bile su smanjene za 11 %, odnosno 22 % u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre te za 14 %, odnosno 16 % u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Ne očekuje se da će to uzrokovati smanjenu djelotvornost. Bempedoatna kiselina nije ispitivana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C).

Ezetimib

Nakon jednokratne doze od 10 mg ezetimiba srednja vrijednost AUC-a ukupnog ezetimiba povećala se približno za 1,7 puta u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A) u usporedbi sa zdravim ispitanicima. U 14-dnevnom ispitivanju višekratnog doziranja (10 mg dnevno) u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) srednja vrijednost AUC-a za ukupni ezetimib povećala se približno četverostruko 1. i 14. dana u usporedbi sa zdravim ispitanicima.

20

Druge posebne populacije

Bempedoatna kiselina

Od 3621 bolesnika liječenih bempedoatnom kiselinom u placebom kontroliranim ispitivanjima 2098 bolesnika (58 %) bilo je starije od 65 godina. Nisu primijećene sveukupne razlike u sigurnosti ili djelotvornosti između tih bolesnika i mlađih bolesnika.

Na farmakokinetiku bempedoatne kiseline nije utjecala dob, spol ili rasa. Tjelesna težina bila je statistički značajna kovarijata. Najniži kvartil tjelesne težine (< 73 kg) bio je povezan s približno 30 % većom izloženošću. Povećana izloženost nije bila klinički značajna i ne preporučuje se prilagodba doze na temelju tjelesne težine.

Ezetimib

Starije osobe

U ispitivanju višekratnog doziranja ezetimiba od 10 mg jedanput dnevno tijekom 10 dana koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi bile su približno dvostruko veće u starijih (≥ 65 godina) zdravih ispitanika u usporedbi s mlađim ispitanicima. Smanjenje LDL kolesterola i sigurnosni profil usporedivi su između starijih i mladih ispitanika liječenih ezetimibom.

Spol

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi malo su više (približno 20 %) u žena u usporedbi s muškarcima. Smanjenje LDL kolesterola i sigurnosni profil usporedivi su između muških i ženskih ispitanika liječenih ezetimibom.

Nustendi

Istodobna primjena bempedoatne kiseline s dozama ezetimiba u štakora pri ukupnoj sistemskoj izloženosti > 50 puta višoj od izloženosti u ljudi pri kliničkim dozama, nije izmijenila toksikološki profil ni bempedoatne kiseline ni ezetimiba. Primjena bempedoatne kiseline u kombinaciji s ezetimibom nije izmijenila učinke bempedoatne kiseline ili ezetimiba na embriofetalni razvojni profil.

Bempedoatna kiselina

Standardnom baterijom ispitivanja genotoksičnosti nije utvrđen mutageni ili klastogeni potencijal bempedoatne kiseline. U ispitivanjima cjeloživotne kancerogenosti u glodavaca bempedoatna kiselina povećala je incidenciju hepatocelularnih tumora i folikularnih tumora štitne žlijezde u mužjaka štakora te hepatocelularnih tumora u mužjaka miševa. Budući da su to uobičajeni tumori primijećeni u cjeloživotnim biotestovima u glodavaca i da je mehanizam za tumorogenezu posljedica aktivacije receptora kojeg aktivira proliferator peroksisoma (engl. peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR) alfa specifičnog za glodavce, ne smatra se da ti tumori predstavljaju rizik za ljude.

Povećana težina jetre i hepatocelularna hipertrofija primijećene su jedino u štakora pri dozi

≥ 30 mg/kg na dan ili pri izloženosti 4 puta većoj od one u ljudi pri dozi od 180 mg, a djelomično su se povukle nakon 1-mjesečnog oporavka. Reverzibilne promjene laboratorijskih parametara koje nisu štetne, a ukazuju na navedene učinke na jetru, smanjeni parametri crvenih krvnih stanica i koagulacije te povećanje ureje i kreatinina primijećeni su i u štakora i u majmuna pri dozama koje su se podnosile. Razina izloženosti bez opaženog štetnog učinka (engl. no-observed-adverse-effect level, NOAEL) u kroničnim ispitivanjima iznosila je 10 mg/kg na dan i 60 mg/kg na dan u štakora odnosno majmuna, što odgovara izloženostima nižim odnosno 15 puta većim od izloženosti u ljudi pri dozi od 180 mg.

Bempedoatna kiselina nije bila teratogena ili toksična za embrije ili fetuse gravidnih ženki kunića pri dozama do 80 mg/kg na dan ili pri sistemskoj izloženosti 12 puta većoj od one u ljudi pri dozi od 180 mg. U gravidnih ženki štakora kojima je davana bempedoatna kiselina u dozama od 10, 30 i

60 mg/kg na dan tijekom organogeneze bio je smanjen broj vijabilnih fetusa, a tjelesna težina fetusa

21

bila je smanjena pri dozi od ≥ 30 mg/kg na dan ili sistemskoj izloženosti 4 puta većoj od one u ljudi pri dozi od 180 mg. Primijećena je povećana incidencija fetalnih koštanih promjena (savijena lopatica i rebra) pri svim dozama, pri sistemskoj izloženosti nižoj od one u ljudi pri dozi od 180 mg. U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja, gravidnim ženkama štakora davana je doza bempedoatne kiseline od 5, 10, 20 i 30 mg/kg na dan tijekom graviditeta i laktacije, što je imalo štetne maternalne učinke pri dozi ≥ 20 mg/kg/dan, a uzrokovalo je smanjenje broja žive mladunčadi i njihovog preživljenja, smanjenje rasta i učenja te pamćenja kod mladunčadi pri dozi

≥ 10 mg/kg na dan, pri čemu je maternalna izloženost pri dozi od 10 mg/kg na dan, manja od izloženosti u ljudi pri dozi od 180 mg.

Davanje bempedoatne kiseline mužjacima i ženkama štakora prije parenja i do 7. dana gestacije u ženki uzrokovalo je promjene u cikličnosti estrusa, smanjen broj žutih tijela i implantacija pri dozi ≥ 30 mg/kg na dan bez učinka na plodnost mužjaka ili ženki ili parametre sperme pri dozi od

60 mg/kg na dan (4 odnosno 9 puta veća sistemska izloženost od one u ljudi pri dozi od 180 mg).

Ezetimib

Ispitivanja kronične toksičnosti ezetimiba u životinja nisu utvrdila ciljane organe toksičnih učinaka. U pasa liječenih ezetimibom (≥ 0,03 mg/kg/dan) tijekom četiri tjedna faktor povećanja koncentracije kolesterola u žučnom mjehuru iznosio je od 2,5 do 3,5. Međutim, u jednogodišnjem ispitivanju u pasa uz primjenu doza do 300 mg/kg na dan nije primijećena povećana incidencija kolelitijaze ili drugi učinci na jetru i žuč. Značajnost tih podataka za ljude nije poznata. Nije moguće isključiti rizik od stvaranja kamenaca povezan s terapijskom upotrebom ezetimiba.

U ispitivanjima istodobne primjene ezetimiba i statina toksični učinci koji su primijećeni bili su u osnovi oni koji se uglavnom pojavljuju u vezi sa statinima. Neki od toksičnih učinaka bili su izraženiji u odnosu na one koji su primijećeni u liječenju samo statinima. To se pripisuje farmakokinetičkim i farmakodinamičkim interakcijama kod istodobne primjene ovih djelatnih tvari. Miopatije su se pojavile jedino u štakora nakon izloženosti dozama koje su bile nekoliko puta više od terapijske doze za ljude (približno 20 puta veća razina AUC-a za statine i 500 do 2000 puta veća razina AUC-a za aktivne metabolite).

U nizu in vivo i in vitro testova, ezetimiba davan sam ili istodobno sa statinima nije pokazao genotoksični potencijal. Rezultati ispitivanja dugotrajne kancerogenosti ezetimiba bili su negativni.

Ezetimib nije imao učinak na plodnost mužjaka ili ženki štakora, nije se pokazao teratogenim u štakora ili kunića i nije imao učinak na prenatalni ili postnatalni razvoj. Ezetimib je prolazio placentnu barijeru u gravidnih ženki štakora i kunića pri višekratnim dozama od 1000 mg/kg/dan. Istodobna primjena ezetimiba i statina nije bila teratogena u štakora. U gravidnih ženki kunića primijećen je mali broj deformacija skeleta (srašteni torakalni kralješci i repni kralješci, smanjen broj repnih kralježaka). Istodobna primjena ezetimiba i lovastatina imala je smrtne učinke na embrije.

Jezgra tablete

laktoza hidrat

mikrokristalična celuloza (E460) natrijev škroboglikolat (vrsta A) hidroksipropilceluloza (E463) magnezijev stearat (E470b)

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551) natrijev laurilsulfat (E487)

povidon (K30) (E1201)

22

Film ovojnica

djelomično hidroliziran poli(vinilni alkohol) (E1203) talk (E553b)

titanijev dioksid (E171)

bojilo Indigo Carmine Aluminium Lake (E132) glicerolkaprilokaprat

natrijev laurilsulfat (E487)

bojilo Brilliant Blue FCF Aluminium Lake (E133)

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

3 godine

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Blisteri od poli(vinilklorida) (PVC)/PCTFE/aluminija.

Pakiranja od 10, 14, 28, 30, 84, 90, 98 ili 100 filmom obloženih tableta.

Perforirani blisteri od poli(vinilklorida) (PVC)/PCTFE/aluminija s jediničnim dozama. Pakiranja od 10 x 1, 50 x 1 ili 100 x 1 filmom obloženom tabletom.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Nustendi i kako djeluje

Nustendi je lijek koji smanjuje razine „lošeg” kolesterola (koji se naziva i „LDL kolesterol”), vrste masnoće u krvi. Time što smanjuje razine lošeg kolesterola, Nustendi može pridonijeti i smanjenju kardiovaskularnog rizika.

Lijek Nustendi sadrži dvije djelatne tvari, koje smanjuju kolesterol na dva načina:

· bempedoatna kiselina smanjuje stvaranje kolesterola u jetri i povećava uklanjanje LDL kolesterola iz krvi

· ezetimib djeluje u crijevima tako da smanjuje količinu kolesterola koji se apsorbira iz hrane.

Za što se Nustendi koristi

· Za primjenu u odraslih osoba s primarnom hiperkolesterolemijom ili mješovitom dislipidemijom, a to su bolesti koje uzrokuju visoku razinu kolesterola u krvi. Daje se kao dodatak uz kontroliranu prehranu za snižavanje kolesterola (dijetu).

· Za primjenu u odraslih osoba s visokim razinama kolesterola u krvi koje već imaju kardiovaskularnu bolest ili neke druge bolesti zbog kojih im je povišen rizik od kardiovaskularnih događaja.

Nustendi se daje:

· ako uzimate statin (kao što je simvastatin, često korišteni lijek za liječenje visokog kolesterola) zajedno s ezetimibom i ta Vam terapija nije dovoljno snizila LDL kolesterol

· ako uzimate ezetimib i ta Vam terapija nije dovoljno snizila LDL kolesterol

· umjesto bempedoatne kiseline i ezetimiba ako te lijekove uzimate kao zasebne tablete.

Nemojte uzimati Nustendi:

· ako ste alergični na bempedoatnu kiselinu, ezetimib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

· ako ste trudni

· ako dojite

· ako uzimate više od 40 mg simvastatina dnevno (drugi lijek koji se upotrebljava za snižavanje kolesterola)

· sa statinom ako imate problema s jetrom

· Nustendi sadrži ezetimib. Kada se lijek Nustendi uzima zajedno sa statinom, potrebno je pročitati i informacije o ezetimibu navedene u uputi o lijeku koja dolazi uz taj statin.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Nustendi:

· ako ste ikada imali giht

· ako imate teške probleme s bubrezima

· ako imate umjerene ili teške probleme s jetrom. U tom slučaju ne preporučuje se primjena lijeka Nustendi.

Vaš liječnik treba napraviti krvnu pretragu prije nego što počnete uzimati Nustendi sa statinom (lijek za snižavanje kolesterola). Svrha je te pretrage provjeriti funkciju Vaše jetre.

Ako uzimate statine, odmah se obratite liječniku u slučaju neobjašnjive mišićne boli, osjetljivosti ili slabosti (pogledajte „Drugi lijekovi i Nustendi“).

Ako planirate trudnoću, najprije o tome porazgovarajte s liječnikom. Liječnik će Vam reći kako prestati uzimati Nustendi prije nego što prestanete primjenjivati bilo koji oblik kontracepcije.

Djeca i adolescenti

Nemojte davati Nustendi djeci i adolescentima mlađima od 18 godina. Primjena lijeka Nustendi nije ispitana u toj dobnoj skupini.

Drugi lijekovi i Nustendi

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Posebice obavijestite liječnika ako uzimate lijek(ove) s bilo kojom od navedenih djelatnih tvari:

· atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin (lijekovi koji se upotrebljavaju za snižavanje kolesterola, poznati pod nazivom statini).

Rizik od pojave bolesti mišića mogao bi se povećati ako istodobno uzimate statin i Nustendi. Odmah obavijestite svog liječnika u slučaju neobjašnjive mišićne boli, osjetljivosti ili slabosti.

· bosentan (upotrebljava se za kontrolu bolesti pod nazivom plućna arterijska hipertenzija)

· fimasartan (upotrebljava se za liječenje visokog krvnog tlaka i zatajenja srca)

· asunaprevir, glekaprevir, grazoprevir, voksilaprevir (upotrebljavaju se za liječenje hepatitisa C)

· fenofibrat ili gemfibrozil (koji se upotrebljavaju i za smanjenje razine kolesterola).

Nisu dostupni podaci o učincima primjene lijeka Nustendi s lijekovima za snižavanje kolesterola koji se zovu fibrati.

· ciklosporin (često se upotrebljava u bolesnika kojima su presađeni organi)

· kolestiramin (koji se također upotrebljava za snižavanje kolesterola) jer utječe na način na koji ezetimib djeluje

· lijekovi koji sprječavaju pojavu krvnih ugrušaka, kao što su varfarin, acenokumarol, fluindion i fenprokumon.

Trudnoća i dojenje

Nemojte uzimati ovaj lijek ako ste trudni, planirate trudnoću ili mislite da biste mogli biti trudni jer postoji mogućnost da bi mogao naštetiti plodu. Ako zatrudnite za vrijeme terapije ovim lijekom, odmah obavijestite svog liječnika i prestanite uzimati Nustendi.

· Trudnoća

Prije početka liječenja morate biti sigurni da niste trudni i da primjenjujete učinkovitu metodu kontracepcije, prema preporuci svog liječnika. Ako uzimate kontracepcijske pilule i dobijete proljev ili povraćate dulje od 2 dana, morate prijeći na zamjensku metodu kontrole začeća (npr. prezervativi, dijafragma) i koristiti je još 7 dana po povlačenju simptoma.

Ako nakon početka terapije lijekom Nustendi odlučite da želite zatrudnjeti, obavijestite svog liječnika jer će Vašu terapiju biti potrebno promijeniti.

· Dojenje

Nemojte uzimati lijek Nustendi ako dojite jer nije poznato prelazi li u majčino mlijeko.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nustendi malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Međutim, neke bi osobe mogle osjetiti omaglicu nakon uzimanja lijeka Nustendi. Izbjegavajte upravljanje vozilima i rad strojevima ako smatrate da Vam je smanjena sposobnost reagiranja.

Nustendi sadrži laktozu i natrij

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza je jedna tableta jedanput dnevno.

Ako uzimate kolestiramin, uzimajte Nustendi najmanje dva sata prije ili četiri sata nakon uzimanja kolestiramina.

Progutajte cijelu tabletu s hranom ili između obroka.

Ako uzmete više lijeka Nustendi nego što ste trebali

Odmah se obratite liječniku ili ljekarniku.

Ako ste zaboravili uzeti Nustendi

Ako ste zaboravili:

· dozu i to primijetite kasnije tijekom dana, uzmite dozu koju ste propustili, a sljedeću dozu uzmite drugi dan u uobičajeno vrijeme

· uzeti dozu prethodnog dana, uzmite tabletu u uobičajeno vrijeme i nemojte nadoknađivati dozu koju ste zaboravili.

Ako prestanete uzimati Nustendi

Nemojte prestati uzimati Nustendi bez dopuštenja liječnika jer bi Vam se kolesterol opet mogao povećati.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah se obratite svojem liječniku ako dobijete bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojava (učestalost nepoznata):

· bol u mišićima, osjetljivost ili slabost mišića (miopatija/rabdomioliza)

· žutilo kože i očiju, bol u području trbuha, tamna mokraća, natečeni gležnjevi, smanjen apetit i osjećaj umora mogli bi biti znakovi problema s jetrom (hepatitis)

· alergijske reakcije uključujući osip i urtikariju; crveni osip uzdignut iznad razine kože, ponekad s promjenama na koži koje su oblika mete (preosjetljivost / eritema multiforme)

· otežano disanje ili oticanje lica, usana, grla ili jezika (anafilaksija/angioedem)

· žučni kamenci ili upala žučnog mjehura (kolelitijaza/kolecistitis), što može uzrokovati bol u području trbuha, mučninu, povraćanje, upalu gušterače često uz jaku bol u području trbuha (pankreatitis)

· smanjen broj trombocita, što može uzrokovati modrice/krvarenje (trombocitopenija)

Ostale nuspojave mogu se pojaviti sa sljedećom učestalošću:

Često (mogu se pojaviti u do 1 na 10 osoba)

· pad broja crvenih krvnih stanica (anemija)

· smanjen hemoglobin (protein u crvenim krvnim stanicama koji prenosi kisik)

· povećane razine mokraćne kiseline u krvi

· visoke razine mokraćne kiseline u krvi koje uzrokuju otečene, bolne zglobove (giht)

· smanjen apetit

· omaglica, glavobolja

· visok krvni tlak

· kašalj

· konstipacija, proljev, bol u području trbuha

· mučnina

· suha usta

· nadutost u području trbuha i vjetrovi, upala želučane sluznice (gastritis)

· rezultati krvnih pretraga koji ukazuju na poremećaj jetre

· mišićni spazam, bol u mišićima, bol u području ramena, nogu ili ruku, bol u leđima

· rezultati krvnih pretraga koji ukazuju na povišenu kreatin kinazu (laboratorijski test koji ukazuje na oštećenje mišića)

· slabost mišića, bol u zglobovima (artralgija)

· povišen kreatinin i ureja u krvi (laboratorijski test bubrežne funkcije)

· neuobičajen umor ili slabost (astenija)

· smanjena brzina glomerularne filtracije (pokazatelj koliko Vam dobro rade bubrezi)

Manje često (mogu se pojaviti u do 1 na 100 osoba)

· navala vrućine

· bol u gornjem dijelu trbuha, žgaravica, probavne tegobe

· svrbež

· oticanje nogu ili ruku

· bol u vratu, bol u prsnom košu, bol

· smanjenje tjelesne težine

· mišićna slabost

Nije poznato (učestalost se ne može procijeniti na temelju dostupnih podataka)

· trnci

· depresija

· nedostatak zraka

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Nustendi sadrži

· Djelatne tvari su bempedoatna kiselina i ezetimib. Jedna filmom obložena tableta sadrži 180 mg bempedoatne kiseline i 10 mg ezetimiba.

· Drugi sastojci su:

- laktoza hidrat (pogledajte kraj dijela 2, pod naslovom „Nustendi sadrži laktozu i natrij”) - mikrokristalična celuloza (E460)

- natrijev škroboglikolat (vrsta A) (pogledajte kraj dijela 2, pod naslovom „Nustendi sadrži laktozu i natrij”)

- hidroksipropilceluloza (E463) - magnezijev stearat (E470b)

- silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551)

- natrijev laurilsulfat (E487) (pogledajte kraj dijela 2, pod naslovom „Nustendi sadrži laktozu i natrij”)

- povidon (K30) (E1201)

- djelomično hidroliziran poli(vinilni alkohol) (E1203), talk (E553b), titanijev dioksid (E171), bojilo Indigo Carmine Aluminium Lake (E132), glicerolkaprilokaprat, bojilo Brilliant Blue FCF Aluminium Lake (E133).

Kako Nustendi izgleda i sadržaj pakiranja

Filmom obložene tablete plave su boje, ovalnog oblika s utisnutom oznakom „818” s jedne strane te „ESP” s druge. Dimenzije tableta: 15 mm × 7 mm × 5 mm.

Nustendi dolazi u plastičnim/aluminijskim blisterima u kutijama od 10, 14, 28, 30, 84, 90, 98 ili 100 filmom obloženih tableta ili blisterima s jediničnim dozama u kutijama s 10 x 1, 50 x 1 ili 100 x 1 filmom obloženom tabletom.

Na tržištu u Vašoj zemlji ne moraju se nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48

81379 München Njemačka

Proizvođač

Daiichi Sankyo Europe GmbH Luitpoldstrasse 1

85276 Pfaffenhofen Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien

Daiichi Sankyo Belgium N.V.-S.A Tél/Tel: +32-(0) 2 227 18 80

Bъlgariя Zentiva, k.s.

Tel.: + 359 24417136

Česká republika Zentiva, k.s.

Tel: +420 267 241 111

Danmark

Daiichi Sankyo Europe GmbH Tlf.: +49-(0) 89 7808 0

Deutschland

Daiichi Sankyo Deutschland GmbH Tel: +49-(0) 89 7808 0

Eesti Zentiva, k.s.

Tel: +372 52 70308

Ελλάδα

Daiichi Sankyo Europe GmbH Τηλ: +49-(0) 89 7808 0

España

Daiichi Sankyo España, S.A. Tel: +34 91 539 99 11

Lietuva Zentiva, k.s.

Tel: +370 52152025

Luxembourg/Luxemburg Daiichi Sankyo Belgium N.V.-S.A Tél/Tel: +32-(0) 2 227 18 80

Magyarország

Daiichi Sankyo Europe GmbH Tel.: +49-(0) 89 7808 0

Malta

Daiichi Sankyo Europe GmbH Tel: +49-(0) 89 7808 0

Nederland

Daiichi Sankyo Nederland B.V. Tel: +31-(0) 20 4 07 20 72

Norge

Daiichi Sankyo Europe GmbH Tlf: +49-(0) 89 7808 0

Österreich

Daiichi Sankyo Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 485 86 42 0

Polska

Daiichi Sankyo Europe GmbH Tel.: +49-(0) 89 7808 0

France Organon France

Tél: +33 (0) 1 57 77 32 00

Hrvatska Zentiva d.o.o.

Tel: +385 1 6641 830

Ireland

Daiichi Sankyo Ireland Ltd Tel: +353-(0) 1 489 3000

Ísland

Daiichi Sankyo Europe GmbH Sími: +49-(0) 89 7808 0

Italia

Daiichi Sankyo Italia S.p.A. Tel: +39-06 85 2551

Κύπρος

Daiichi Sankyo Europe GmbH Τηλ: +49-(0) 89 7808 0

Latvija Zentiva, k.s.

Tel: +371 67893939

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Portugal

Daiichi Sankyo Portugal, Unip. LDA Tel: +351 21 4232010

România

Daiichi Sankyo Europe GmbH Tel: +49-(0) 89 7808 0

Slovenija

Daiichi Sankyo Europe GmbH Tel: +49-(0) 89 7808 0

Slovenská republika Zentiva, a.s.

Tel: +421 2 3918 3010

Suomi/Finland

Daiichi Sankyo Europe GmbH Puh/Tel: +49-(0) 89 7808 0

Sverige

Daiichi Sankyo Europe GmbH Tel: +49-(0) 89 7808 0

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.