Nucala*

Teška eozinofilna astma

Nucala je indicirana kao dodatna terapija u liječenju teške refraktorne eozinofilne astme u odraslih, adolescenata i djece u dobi od 6 i više godina (vidjeti dio 5.1).

Kronični rinosinusitis s nosnim polipima (KRSsNP)

Nucala je indicirana kao dodatna terapija uz intranazalne kortikosteroide za liječenje odraslih bolesnika s teškim KRSsNP-om kojima sistemski kortikosteroidi i/ili kirurški zahvat ne omogućuju dovoljno dobru kontrolu bolesti.

Eozinofilna granulomatoza s poliangitisom (EGPA)

Nucala je indicirana kao dodatna terapija za bolesnike u dobi od 6 ili više godina koji imaju relapsno-remitirajuću ili refraktornu eozinofilnu granulomatozu s poliangitisom (EGPA).

Hipereozinofilni sindrom (HES)

Nucala je indicirana kao dodatna terapija za odrasle bolesnike s nedovoljno dobro kontroliranim hipereozinofilnim sindromom bez utvrđenog nehematološkog sekundarnog uzroka (vidjeti dio 5.1).

Lijek Nucala moraju propisati liječnici s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju teške refraktorne eozinofilne astme, KRSsNP-a, EGPA-e ili HES-a.

28

Doziranje

Teška eozinofilna astma

Odrasli i adolescenti u dobi od 12 i više godina

Preporučena doza mepolizumaba je 100 mg, primijenjena supkutano jedanput svaka 4 tjedna.

Djeca u dobi od 6 do 11 godina

Preporučena doza mepolizumaba je 40 mg, primijenjena supkutano jedanput svaka 4 tjedna.

Nucala je namijenjena za dugoročno liječenje. Potrebu za nastavkom liječenja treba razmotriti najmanje jednom godišnje na temelju liječnikove ocjene težine bolesti u bolesnika i stupnja kontrole egzacerbacija.

KRSsNP

Odrasli

Preporučena doza mepolizumaba je 100 mg, primijenjena supkutano jedanput svaka 4 tjedna.

Nucala je namijenjena za dugoročno liječenje. U bolesnika koji nisu postigli odgovor nakon 24 tjedna liječenja KRSsNP-a mogu se razmotriti druge terapijske mogućnosti. U nekih se bolesnika prvobitan djelomični odgovor može naknadno poboljšati uz nastavak liječenja nakon 24 tjedna.

EGPA

Odrasli i adolescenti u dobi od 12 i više godina

Preporučena doza mepolizumaba je 300 mg, primijenjena supkutano jedanput svaka 4 tjedna.

Doziranje mepolizumaba u djece i adolescenata u dobi od 6 do 17 godina koji imaju EGPA-u podupiru podaci dobiveni modeliranjem i simulacijama (vidjeti dio 5.2).

Djeca u dobi od 6 do 11 godina tjelesne težine ≥ 40 kg

Preporučena doza mepolizumaba je 200 mg, primijenjena supkutano jedanput svaka 4 tjedna.

Djeca u dobi od 6 do 11 godina tjelesne težine < 40 kg

Preporučena doza mepolizumaba je 100 mg, primijenjena supkutano jedanput svaka 4 tjedna.

Nucala je namijenjena za dugoročno liječenje. Potrebu za nastavkom liječenja treba razmotriti najmanje jednom godišnje na temelju liječnikove ocjene težine bolesti u bolesnika i poboljšanja kontrole simptoma.

Potrebu za nastavkom liječenja treba ocijeniti i u bolesnika kod kojih se razviju životno ugrožavajuće manifestacije EGPA-e jer se Nucala nije ispitivala u toj populaciji.

HES

Odrasli

Preporučena doza mepolizumaba je 300 mg, primijenjena supkutano jedanput svaka 4 tjedna.

29

Nucala je namijenjena za dugoročno liječenje. Potrebu za nastavkom liječenja treba razmotriti najmanje jednom godišnje na temelju liječnikove ocjene težine bolesti u bolesnika i stupnja kontrole simptoma.

Potrebu za nastavkom liječenja treba ocijeniti i u bolesnika kod kojih se razviju životno ugrožavajuće manifestacije HES-a jer se Nucala nije ispitivala u toj populaciji.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem bubrežne ili jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Teška eozinofilna astma

Djeca mlađa od 6 godina

Sigurnost i djelotvornost mepolizumaba u djece mlađe od 6 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Djeca u dobi od 6 do 17 godina

Doziranje mepolizumaba u djece i adolescenata s teškom refraktornom eozinofilnom astmom u dobi od 6 do 17 godina utvrđeno je na temelju ograničenih ispitivanja djelotvornosti, farmakokinetike i farmakodinamike, a podupiru ga podaci dobiveni modeliranjem i simuliranjem (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

KRSsNP u djece mlađe od 18 godina

Sigurnost i djelotvornost lijeka u djece s KRSsNP-om mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

EGPA u djece mlađe od 6 godina

Sigurnost i djelotvornost mepolizumaba u djece mlađe od 6 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

HES u djece mlađe od 18 godina

Sigurnost i djelotvornost mepolizumaba u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene.

Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Nucala se primjenjuje isključivo supkutanom injekcijom i mora je primijeniti zdravstveni radnik. Injekcija se može primijeniti u nadlakticu, bedro ili abdomen.

Kod primjene doza za koje je potrebno više od jedne injekcije, preporučuje se razmak od najmanje 5 cm između mjesta primjene injekcija.

30

Prašak se prije primjene mora rekonstituirati, a rekonstituirana otopina mora se odmah upotrijebiti. Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Jedna bočica mepolizumaba smije se upotrijebiti samo za jednog bolesnika, a sav preostali lijek u bočici mora se baciti.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Egzacerbacije astme

Mepolizumab se ne smije koristiti za liječenje akutnih egzacerbacija astme.

Tijekom liječenja mogu se pojaviti štetni simptomi povezani s astmom ili egzacerbacije astme. Bolesnike treba uputiti da zatraže savjet liječnika ako se simptomi astme i dalje ne mogu kontrolirati ili se pogoršaju nakon početka liječenja.

Kortikosteroidi

Ne preporučuje se nagli prekid primjene kortikosteroida nakon uvođenja terapije mepolizumabom. Ako je potrebno smanjenje doze kortikosteroida, ono se mora provoditi postupno i pod liječničkim nadzorom.

Reakcije preosjetljivosti i reakcije na primjenu lijeka

Nakon primjene mepolizumaba nastupile su akutne i odgođene sistemske reakcije, uključujući reakcije preosjetljivosti (npr. anafilaksija, urtikarija, angioedem, osip, bronhospazam, hipotenzija). Te se reakcije u načelu javljaju unutar nekoliko sati od primjene lijeka, no u nekim su slučajevima nastupile kasnije (obično nakon nekoliko dana). Te se reakcije mogu prvi puta pojaviti i nakon dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 4.8). U slučaju reakcije preosjetljivosti, potrebno je započeti odgovarajuće liječenje sukladno kliničkoj indikaciji.

Parazitske infekcije

Eozinofili mogu biti uključeni u imunološki odgovor kod nekih helmintijaza. Bolesnici s postojećim helmintijazama moraju se liječiti prije započinjanja terapije. Ako se bolesnici zaraze tijekom liječenja mepolizumabom i ne reagiraju na liječenje antihelminticima, potrebno je razmotriti privremeni prekid terapije.

EGPA koji ugrožava organe ili život

Nucala se nije ispitivala u bolesnika s manifestacijama EGPA-e koje ugrožavaju organe ili život (vidjeti dio 4.2).

Životno ugrožavajući HES

Nucala se nije ispitivala u bolesnika sa životno ugrožavajućim manifestacijama HES-a (vidjeti dio 4.2).

31

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi od 100 mg, tj. zanemarive količine natrija.

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Enzimi citokroma P450, efluksne pumpe i mehanizmi vezivanja na proteine nisu uključeni u klirens mepolizumaba. Pokazalo se da povišene razine proupalnih citokina (npr. IL-6), putem interakcije s odgovarajućim receptorima na hepatocitima, potiskuju stvaranje enzima CYP450 i prijenosnika lijekova; međutim, povišenje vrijednosti sistemskih proupalnih biljega kod teške refraktorne eozinofilne astme je minimalno i nema dokaza ekspresije receptora IL-5 alfa na hepatocitima. Stoga se smatra da je potencijal za interakcije s mepolizumabom nizak.

Trudnoća

Podaci o primjeni mepolizumaba u trudnica su ograničeni (manje od 300 trudnoća).

Mepolizumab prolazi kroz placentalnu barijeru u majmuna. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijal za štetno djelovanje na ljudski plod nije poznat.

Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Nucala tijekom trudnoće. Primjenu lijeka Nucala u trudnica treba razmotriti samo ako je očekivana korist za majku veća od svih mogućih rizika za plod.

Dojenje

Nema podataka o izlučivanju mepolizumaba u majčino mlijeko u ljudi. Međutim, mepolizumab se izlučio u mlijeko makaki majmuna u koncentracijama manjima od 0,5% onih pronađenih u plazmi.

Nužno je odlučiti o tome da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje lijekom Nucala, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nema podataka o plodnosti u ljudi. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala nikakve štetne učinke liječenja anti-IL5 protutijelima na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Nucala ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Teška eozinofilna astma

U placebom kontroliranim ispitivanjima u odraslih i adolescentnih bolesnika s teškom refraktornom eozinofilnom astmom, najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja bile su glavobolja (20%), reakcije na mjestu injiciranja (8%) i bol u leđima (6%).

32

KRSsNP

U placebom kontroliranom ispitivanju u bolesnika s KRSsNP-om najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja bile su glavobolja (18%) i bol u leđima (7%).

EGPA

U placebom kontroliranom ispitivanju u bolesnika s EGPA-om najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja bile su glavobolja (32%), reakcije na mjestu injiciranja (15%) i bol u leđima (13%). Sistemske alergijske reakcije/reakcije preosjetljivosti prijavilo je 4% bolesnika s EGPA-om.

HES

U placebom kontroliranom ispitivanju u bolesnika s HES-om najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja bile su glavobolja (13%), infekcija mokraćnih putova (9%), reakcije na mjestu injiciranja i pireksija (7% svaka).

Tablični prikaz nuspojava

Tablica u nastavku prikazuje nuspojave iz placebom kontroliranih ispitivanja kod teške eozinofilne astme u bolesnika koji su primali mepolizumab u dozi od 100 mg supkutano (s.c.) (n=263), iz randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog 52-tjednog ispitivanja u bolesnika s KRSsNP-om koji su primali mepolizumab u dozi od 100 mg s.c. (n=206), u bolesnika s EGPA om koji su primali mepolizumab u dozi od 300 mg s.c. (n=68), u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom 32-tjednom ispitivanju u bolesnika s HES-om koji su primali mepolizumab u dozi od 300 mg supkutano (n=54) te iz spontanih prijava nakon stavljanja lijeka u promet. Sigurnosni podaci dostupni su i iz otvorenih nastavaka ispitivanja u bolesnika s teškom refraktornom eozinofilnom astmom (n=998) liječenih tijekom medijana od 2,8 godina (raspon od 4 tjedna do 4,5 godina).

Sigurnosni profil mepolizumaba u bolesnika s HES-om (n=102) uključenih u 20-tjedni otvoreni nastavak ispitivanja bio je sličan sigurnosnom profilu opaženom u bolesnika uključenih u pivotalno placebom kontrolirano ispitivanje.

Učestalost nuspojava definirana je na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

33

915924-3554107Klasifikacija organskih sustava Nuspojave Učestalost Infekcije i infestacije infekcija donjih dišnih putova infekcija mokraćnih putova faringitis herpes zoster** često manje često Poremećaji imunološkog sustava reakcije preosjetljivosti (sistemske alergijske)* anafilaksija** često rijetko Poremećaji živčanog sustava glavobolja vrlo često Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja kongestija nosa često Poremećaji probavnog sustava bol u gornjem dijelu abdomena često Poremećaji kože i potkožnog tkiva ekcem često Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva bol u leđima artralgija** često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene reakcije povezane s primjenom lijeka (sistemske nealergijske)*** lokalne reakcije na mjestu injiciranja pireksija često * Ukupna incidencija prijavljenih sistemskih reakcija, uključujući reakcije preosjetljivosti, bila je usporediva s onom kod primjene placeba u ispitivanjima kod teške eozinofilne astme. Za primjere oblika u kojima su se manifestirale i opis vremena do nastupa, vidjeti dio 4.4.

**Iz spontanih prijava nakon stavljanja lijeka u promet.

***Kod prijava sistemskih nealergijskih reakcija na primjenu lijeka u bolesnika iz ispitivanja kod teške eozinofilne astme, najčešće su manifestacije bile osip, navale crvenila i mialgija; one su prijavljene manje često i u < 1% bolesnika koji su primali mepolizumab u dozi od 100 mg supkutano.

Opis odabranih nuspojava

Sistemske reakcije, uključujući reakcije preosjetljivosti, kod KRSsNP-a

U 52-tjednom placebom kontroliranom ispitivanju sistemske alergijske reakcije (reakcije preosjetljivosti tipa I) prijavljene su u 2 bolesnika (< 1%) u skupini liječenoj mepolizumabom u dozi od 100 mg, dok u skupini koja je primala placebo nije zabilježen nijedan takav događaj. Druge sistemske reakcije nije prijavio nijedan bolesnik u skupini liječenoj mepolizumabom u dozi od

100 mg, a u skupini koja je primala placebo prijavio ih je 1 bolesnik (< 1%).

Sistemske reakcije, uključujući reakcije preosjetljivosti, kod EGPA

U 52-tjednom placebom kontroliranom ispitivanju postotak bolesnika koji su imali sistemske (alergijske i nealergijske) reakcije iznosio je 6% u skupini koja je primala mepolizumab u dozi od 300 mg te 1% u onoj koja je primala placebo. Sistemske alergijske reakcije/reakcije preosjetljivosti prijavilo je 4% bolesnika u skupini koja je primala mepolizumab u dozi od 300 mg te 1% bolesnika u skupini koja je primala placebo. Sistemske nealergijske reakcije (angioedem) prijavio je

1 (1%) bolesnik u skupini koja je primala mepolizumab u dozi od 300 mg, a niti jedan bolesnik u skupini koja je primala placebo.

Sistemske reakcije, uključujući reakcije preosjetljivosti kod, HES-a

U 32-tjednom placebom kontroliranom ispitivanju, 1 bolesnik (2%) u skupini liječenoj mepolizumabom u dozi od 300 mg prijavio je sistemsku (drugu) reakciju (multifokalnu kožnu reakciju), dok u skupini koja je primala placebo nijedan ispitanik nije prijavio takav događaj.

34

Lokalne reakcije na mjestu injiciranja

Teška eozinofilna astma

U placebom kontroliranim ispitivanjima, incidencija lokalnih reakcija na mjestu injiciranja iznosila je 8% uz mepolizumab u supkutanoj dozi od 100 mg i 3% uz placebo. Nijedan od tih događaja nije bio ozbiljan, svi su bili blage do umjerene težine i većina ih se povukla za nekoliko dana. Lokalne reakcije na mjestu injiciranja javljale su se uglavnom na početku liječenja i uz prve 3 injekcije, dok je uz sljedeće injekcije bilo manje prijava. Najčešće prijavljene manifestacije tih događaja uključivale su bol, eritem, oticanje, svrbež i žarenje.

KRSsNP

U placebom kontroliranom ispitivanju, lokalne reakcije na mjestu injiciranja (npr. eritem, svrbež) javile su se u 2% bolesnika koji su primali mepolizumab u dozi od 100 mg te u < 1% onih koji su primali placebo.

EGPA

U placebom kontroliranom ispitivanju, lokalne reakcije na mjestu injiciranja (npr. bol, eritem, oticanje) javile su se u 15% bolesnika koji su primali mepolizumab u dozi od 300 mg te u 13% onih koji su primali placebo.

HES

U placebom kontroliranom ispitivanju, lokalne reakcije na mjestu injiciranja (npr. žarenje, svrbež) javile su se u 7% bolesnika koji su primali mepolizumab u dozi od 300 mg te u 4% onih koji su primali placebo.

Pedijatrijska populacija

Teška eozinofilna astma

Trideset i sedam adolescenata (u dobi od 12 do 17 godina) bilo je uključeno u četiri placebom kontrolirana ispitivanja (25 ispitanika liječeno je mepolizumabom primijenjenim intravenski ili supkutano) u trajanju od 24 do 52 tjedna. Trideset i šest pedijatrijskih bolesnika (u dobi od

6 do 11 godina) primalo je supkutane injekcije mepolizumaba tijekom 12 tjedana u sklopu otvorenog ispitivanja. Nakon privremenog prekida liječenja u trajanju od 8 tjedana, 30 od tih bolesnika primalo je mepolizumab tijekom dodatna 52 tjedna. Sigurnosni profil bio je sličan onome opaženome u odraslih. Nisu primijećene dodatne nuspojave.

HES

U placebom kontrolirano ispitivanje 200622 bila su uključena 4 adolescenta u dobi od 12 do

17 godina, od kojih je 1 adolescent primao mepolizumab u dozi od 300 mg, a 3 adolescenta placebo tijekom 32 tjedna. Sva su se 4 adolescenta uključila i u 20-tjedno otvoreno nastavno

ispitivanje 205203 (vidjeti dio 5.1).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352322914900684482933Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

35

U jednom su kliničkom ispitivanju bolesnicima s eozinofilnom bolešću intravenski primijenjene pojedinačne doze do 1500 mg i nije bilo znakova toksičnosti povezane s dozom.

Nema posebne terapije za predoziranje mepolizumabom. Dođe li do predoziranja, bolesnika treba liječiti potporno uz odgovarajući nadzor po potrebi.

Daljnje zbrinjavanje treba se odvijati sukladno kliničkoj indikaciji ili preporukama nacionalnog centra za kontrolu otrovanja, ako postoje.

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje opstruktivnih bolesti dišnih putova, ostali sistemski lijekovi za liječenje opstruktivnih bolesti dišnih puteva, ATK oznaka: R03DX09

Mehanizam djelovanja

Mepolizumab je humanizirano monoklonsko protutijelo (IgG1 kapa), koje s visokim afinitetom i specifičnošću ciljano djeluje na ljudski interleukin-5 (IL-5). IL-5 je glavni citokin odgovoran za rast i diferencijaciju, regrutiranje, aktivaciju i preživljenje eozinofila. Mepolizumab inhibira biološku aktivnost IL-5 s nanomolarnom potentnosti, tako što blokira vezivanje IL-5 za alfa lanac kompleksa IL-5 receptora koji se eksprimiraju na staničnoj površini eozinofila, te na taj način inhibira signalizaciju putem IL-5 i smanjuje proizvodnju i preživljenje eozinofila.

Farmakodinamički učinci

Teška eozinofilna astma

U bolesnika s teškom refraktornom eozinofilnom astmom (odrasli/adolescenti), nakon doze od 100 mg primijenjene supkutano svaka 4 tjedna tijekom 32 tjedna, razina eozinofila u krvi smanjila se s početne geometrijske srednje vrijednosti od 290 na 40 stanica/µl u 32. tjednu (n=182), što predstavlja smanjenje od 84% u usporedbi s placebom.

Taj se opseg smanjenja razine eozinofila u krvi održao u bolesnika s teškom refraktornom eozinofilnom astmom (n=998) liječenih tijekom medijana od 2,8 godina (raspon od 4 tjedna do 4,5 godina) u otvorenim nastavcima ispitivanja.

U djece s teškom refraktornom eozinofilnom astmom u dobi od 6 do 11 godina koji su primali mepolizumab supkutano svaka 4 tjedna tijekom 52 tjedna, razina eozinofila u krvi smanjila se s početne geometrijske srednje vrijednosti od 306 (n=16) na 48 stanica/µl (n=15) u 52. tjednu nakon primjene doze od 40 mg (za tjelesnu težinu < 40 kg) odnosno s 331 na 44 stanice/µl (n=10) nakon primjene doze od 100 mg (za tjelesnu težinu ≥ 40 kg), što predstavlja smanjenje za 85% odnosno 87% u odnosu na početnu vrijednost.

Ovakav opseg smanjenja u odraslih, adolescenata i djece opažen je unutar 4 tjedna liječenja.

KRSsNP

U bolesnika s KRSsNP-om nakon doze od 100 mg mepolizumaba primijenjene supkutano svaka 4 tjedna tijekom 52 tjedna razina eozinofila u krvi smanjila se s početne geometrijske srednje

vrijednosti od 390 stanica/µl (n=206) na 60 stanica/µl u 52. tjednu (n=126), što predstavlja smanjenje geometrijske srednje vrijednosti za 83% u usporedbi s placebom. Taj je opseg smanjenja opažen unutar prva 4 tjedna liječenja i održao se tijekom cijelog 52-tjednog razdoblja liječenja.

36

EGPA

U bolesnika s EGPA-om, nakon doze od 300 mg mepolizumaba primijenjene supkutano svaka 4 tjedna tijekom 52 tjedna razina eozinofila u krvi smanjila se s početne geometrijske srednje

vrijednosti od 177 stanica/µl (n=68) na 38 stanica/µl (n=64) u 52. tjednu. Smanjenje geometrijske srednje vrijednosti iznosilo je 83% u usporedbi s placebom, a taj je opseg smanjenja opažen unutar prva 4 tjedna liječenja.

HES

U bolesnika s HES-om (odrasli/adolescenti), nakon doze od 300 mg mepolizumaba primijenjene supkutano svaka 4 tjedna tijekom 32 tjedna, smanjenje razine eozinofila u krvi opaženo je unutar prva 2 tjedna liječenja. U 32. tjednu razina eozinofila u krvi smanjila se s početne geometrijske srednje vrijednosti od 1460 stanica/µl (n=54) na 70 stanica/µl (n=48) te je opaženo smanjenje geometrijske srednje vrijednosti za 92% u usporedbi s placebom. Taj se opseg smanjenja održao još 20 tjedana u bolesnika koji su nastavili liječenje mepolizumabom u sklopu otvorenog nastavka ispitivanja.

Imunogenost

Teška eozinofilna astma, KRSsNP, EGPA i HES

U skladu s potencijalnim imunogenim svojstvima proteinskih i peptidnih lijekova, bolesnici nakon liječenja mogu razviti protutijela na mepolizumab. U placebom kontroliranim ispitivanjima, mjerljiva razina protutijela na mepolizumab zabilježena je u 15/260 (6%) odraslih i adolescenata s teškom refraktornom eozinofilnom astmom liječenih supkutanom dozom od 100 mg, 6/196 (3%) odraslih s KRSsNP-om liječenih supkutanom dozom od 100 mg, 1/68 (< 2%) odraslih s EGPA-om liječenih supkutanom dozom od 300 mg te 1/53 (2%) odrasla i adolescentna bolesnika s HES-om liječena supkutanom dozom od 300 mg nakon što su primili najmanje jednu dozu mepolizumaba.

Profil imunogenosti mepolizumaba u bolesnika s teškom refraktornom eozinofilnom astmom (n=998) liječenih tijekom medijana od 2,8 godina (raspon od 4 tjedna do 4,5 godina) te bolesnika s HES-om (n=102) liječenih tijekom 20 tjedana u otvorenim nastavcima ispitivanja u otvorenim ispitivanja bio je sličan onome opaženome u placebom kontroliranim ispitivanjima.

Mjerljiva razina protutijela na mepolizumab zabilježena je u 2/35 (6%) djece s teškom refraktornom eozinofilnom astmom u dobi od 6 do 11 godina koja su liječena supkutanom dozom od 40 mg (za tjelesnu težinu < 40 kg) ili 100 mg (za tjelesnu težinu ≥ 40 kg) nakon što su primili najmanje jednu dozu mepolizumaba tijekom početne kratkotrajne faze ispitivanja. Nijedno dijete nije imalo mjerljive razine protutijela na mepolizumab tijekom dugoročne faze ispitivanja. Neutralizirajuća protutijela otkrivena su u jednog odraslog ispitanika s teškom refraktornom eozinofilnom astmom, a ni u jednog bolesnika s KRSsNP-om, EGPA-om ili HES-om. Protutijela na mepolizumab u većine bolesnika nisu primjetno utjecala na farmakokinetiku i farmakodinamiku mepolizumaba i nije bilo znakova korelacije između titra protutijela i promjene razine eozinofila u krvi.

Klinička djelotvornost

Teška eozinofilna astma

Djelotvornost mepolizumaba u liječenju ciljne skupine bolesnika s teškom refraktornom eozinofilnom astmom ocijenjena je u 3 randomizirana, dvostruko slijepa klinička ispitivanja s paralelnim skupinama, u trajanju od 24 do 52 tjedna, s bolesnicima u dobi od 12 i više godina. Ti bolesnici ili i dalje nisu bili kontrolirani (najmanje dvije teške egzacerbacije u proteklih 12 mjeseci) uz trenutnu standardnu terapiju, koja uključuje najmanje visoke doze inhalacijskih kortikosteroida (IKS) plus dodatnu(e) terapiju(e) održavanja, ili su bili ovisni o sistemskim kortikosteroidima. Dodatna terapija održavanja obuhvaćala je dugodjelujuće agoniste beta2 adrenergičkih receptora (engl. long-acting beta2 agonists, LABA), modifikatore leukotrijena, dugodjelujuće antagoniste muskarinskih receptora (engl. long-acting muscarinic antagonists, LAMA), teofilin i oralne kortikosteroide (OKS).

37

U dva ispitivanja egzacerbacija, MEA112997 i MEA115588, uključena su ukupno 1192 bolesnika, 60% njih ženskog spola, prosječne dobi od 49 godina (raspon: 12 – 82). Udio bolesnika koji su uzimali OKS kao dio terapije održavanja bio je 31% odnosno 24%. Bolesnici su u anamnezi morali imati dvije ili više teških egzacerbacija astme koje su zahtijevale liječenje oralnim ili sistemskim kortikosteroidima u proteklih 12 mjeseci te smanjenu plućnu funkciju na početku ispitivanja (FEV1 prije bronhodilatacije < 80% u odraslih i < 90% u adolescenata). Srednja vrijednost broja egzacerbacija u proteklih godinu dana bila je 3,6, a srednja vrijednost predviđenog FEV1 prije bronhodilatacije iznosila je 60%. Bolesnici su tijekom ispitivanja nastavili uzimati svoj dotadašnji lijek za astmu.

U ispitivanje smanjenja primjene oralnih kortikosteroida, pod nazivom MEA115575, uključeno je ukupno 135 bolesnika (55% njih ženskog spola, prosječne dobi: 50 godina) koji su svakodnevno liječeni OKS-om (5-35 mg na dan) i visokim dozama IKS-a, uz još jedan lijek za terapiju održavanja.

Ispitivanje djelotvornosti u rasponu doza MEA112997 (DREAM)

U ispitivanju MEA112997, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, multicentričnom ispitivanju s paralelnim skupinama u trajanju od 52 tjedna, provedenom u

616 bolesnika s teškom refraktornom eozinofilnom astmom, mepolizumab je u usporedbi s placebom značajno smanjio klinički značajne egzacerbacije astme (definirane kao pogoršanje astme koje je zahtijevalo primjenu oralnih/sistemskih kortikosteroida i/ili hospitalizaciju i/ili posjete hitnoj službi) kada se primjenjivao u intravenskim dozama od 75 mg, 250 mg ili 750 mg (vidjeti Tablicu 1).

Tablica 1: Učestalost klinički značajnih egzacerbacija u 52. tjednu u populaciji predviđenoj za liječenje

972311-1601961 Intravenski mepolizumab Placebo 75 mg n=153 250 mg n=152 750 mg n=156 n= 155 Stopa egzacerbacija/godina 1,24 1,46 1,15 2,40 Postotak smanjenja 48% 39% 52% Omjer stopa (95% CI) 0,52 (0,39; 0,69) 0,61(0,46; 0,81) 0,48 (0,36; 0,64) p-vrijednost <0,001 <0,001 <0,001 -

Ispitivanje smanjenja egzacerbacija MEA115588 (MENSA)

MEA115588 je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, multicentrično ispitivanje s paralelnim skupinama, u kojem su se ispitivale djelotvornost i sigurnost mepolizumaba kao dodatne terapije u 576 bolesnika s teškom refraktornom eozinofilnom astmom, definiranom kao vrijednost eozinofila u perifernoj krvi od 150 stanica/μl ili više na početku liječenja ili 300 stanica/μl ili više unutar posljednjih 12 mjeseci.

Bolesnici su primali mepolizumab u dozi od 100 mg primijenjenoj supkutano, mepolizumab u dozi od 75 mg primijenjenoj intravenski ili placebo jedanput svaka 4 tjedna tijekom 32 tjedna. Primarna mjera ishoda bila je učestalost klinički značajnih egzacerbacija astme i smanjenja su u obje skupine liječene mepolizumabom bila statistički značajna u odnosu na placebo (p<0,001). Tablica 2 prikazuje rezultate primarne i sekundarnih mjera ishoda za bolesnike liječene mepolizumabom primijenjenim supkutano ili placebom.

38

972311322833 Mepolizumab 100 mg (supkutano) N= 194 Placebo N= 191 Primarna mjera ishoda Učestalost klinički značajnih egzacerbacija Stopa egzacerbacija na godinu 0,83 1,74 Postotak smanjenja Omjer stopa (95% CI) 53% 0,47 (0,35; 0,64) - p-vrijednost <0,001 Sekundarne mjere ishoda Učestalost egzacerbacija koje su zahtijevale hospitalizaciju/posjete hitnoj službi Stopa egzacerbacija na godinu 0,08 0,20 Postotak smanjenja Omjer stopa (95% CI) 61% 0,39 (0,18; 0,83) _ p-vrijednost 0,015 Učestalost egzacerbacija koje su zahtijevale hospitalizaciju Stopa egzacerbacija na godinu 0,03 0.10 Postotak smanjenja Omjer stopa (95% CI) 69% 0,31 (0,11; 0,91) _ p-vrijednost 0,034 FEV1 prije bronhodilatacije (ml) u 32. tjednu Početna vrijednost (SD) 1730 (659) 1860 (631) Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti (SE) 183 (31) 86 (31) Razlika (mepolizumab naspram placeba) 98 95% CI (11; 184) p-vrijednost 0,028 Upitnik o bolestima dišnih putova 'St. George’s' (SGRQ) u 32. tjednu Početna vrijednost (SD) 47,9 (19,5) 46,9 (19,8) Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti (SE) -16,0 (1,1) -9,0 (1,2) Razlika (mepolizumab naspram placeba) -7,0 95% CI (-10,2; -3,8) p-vrijednost <0,001 Tablica 2: Rezultati za primarnu i sekundarne mjere ishoda u 32. tjednu u populaciji predviđenoj za liječenje (MEA115588)

Smanjenje stope egzacerbacija prema početnoj vrijednosti eozinofila u krvi

U Tablici 3 prikazani su rezultati kombinirane analize dvaju ispitivanja egzacerbacija (MEA112997 i MEA115588) prema početnoj vrijednosti eozinofila u krvi. Stopa egzacerbacija u skupini koja je primala placebo povećavala se s povećanjem početne vrijednosti eozinofila u krvi. Stopa smanjenja uz mepolizumab bila je veća u bolesnika s većim početnim brojem eozinofila u krvi.

39

903732322833 Mepolizumab 75 mg i.v./100 mg s.c. N=538 Placebo N=346 MEA112997+MEA115588 <150 stanica/µl n 123 66 Stopa egzacerbacija na godinu 1,16 1,73 Mepolizumab naspram placeba Omjer stopa (95% CI) 0,67 (0,46; 0,98) --- 150 do <300 stanica/µl n 139 86 Stopa egzacerbacija na godinu 1,01 1,41 Mepolizumab naspram placeba Omjer stopa (95% CI) 0,72 (0,47; 1,10) --- 300 do <500 stanica/µl n 109 76 Stopa egzacerbacija na godinu 1,02 1,64 Mepolizumab naspram placeba Omjer stopa (95% CI) 0,62 (0,41; 0,93) --- ³500 stanica/µl n 162 116 Stopa egzacerbacija na godinu 0,67 2,49 Mepolizumab naspram placeba Omjer stopa (95% CI) 0,27 (0,19; 0,37) --- Tablica 3: Kombinirana analiza stope klinički značajnih egzacerbacija prema početnoj vrijednosti eozinofila u krvi bolesnika s teškom refraktornom eozinofilnom astmom

Ispitivanje smanjenja primjene oralnih kortikosteroida MEA115575 (SIRIUS)

U ispitivanju MEA115575 ocjenjivao se učinak mepolizumaba u dozi od 100 mg primijenjenoj supkutano na smanjenje potrebe za oralnim kortikosteroidima (OKS) u terapiji održavanja uz istodobno održanu kontrolu astme u ispitanika s teškom refraktornom eozinofilnom astmom. Bolesnici su imali početnu vrijednost eozinofila u krvi od ³ 150 stanica/µl ili vrijednost eozinofila u krvi od

³ 300 stanica/µl u 12 mjeseci prije probira. Bolesnici su primali liječenje mepolizumabom ili placebo jedanput svaka 4 tjedna tijekom razdoblja liječenja. Bolesnici su tijekom ispitivanja nastavili primati svoj dotadašnji lijek za astmu, osim što im se doza OKS-a smanjivala svaka 4 tjedna tijekom faze smanjenja primjene OKS-a (4. – 20. tjedan) sve dok je bila održana kontrola astme.

Ukupno je uključeno 135 bolesnika: prosječna dob bila je 50 godina, 55% ih je bilo ženskog spola, a 48% ih je primalo terapiju oralnim steroidima najmanje 5 godina. Srednja vrijednost početne doze ekvivalenta prednizona iznosila je približno 13 mg na dan.

Primarna mjera ishoda bio je postotak smanjenja dnevne doze OKS-a (20. – 24. tjedan) uz istodobno održanu kontrolu astme prema definiranim kategorijama smanjenja doze (vidjeti Tablicu 4). Unaprijed određene kategorije uključivale su postotna smanjenja u rasponu od 90 – 100% smanjenja do nikakvog smanjenja doze prednizona od završetka faze optimizacije. Usporedba između mepolizumaba i placeba bila je statistički značajna (p=0,008).

40

Tablica 4: Rezultati za primarnu i sekundarne mjere ishoda u ispitivanju MEA115575

	ITT populacija
	Mepolizumab 100 mg (supkutano) N= 69	Placebo N= 66
Primarna mjera ishoda
Postotak smanjenja primjene OKS-a od početne vrijednosti (20. – 24. tjedan)
90% - 100% 75% - <90% 50% - <75% >0% - <50%	16 (23%) 12 (17%) 9 (13%) 7 (10%) 25 (36%)	7 (11%) 5 (8%) 10 (15%) 7 (11%) 37 (56%)
Omjer izgleda (95% CI)	2,39 (1,25; 4,56)
p-vrijednost	0,008
Sekundarne mjere ishoda (20. – 24. tjedan)
Smanjenje dnevne doze OKS-a na 0 mg/dan	10 (14%)	5 (8%)
Omjer izgleda (95% CI)	1,67 (0,49; 5,75)
p-vrijednost	0, 414
Smanjenje dnevne doze OKS-a na ≤ 5 mg/dan	37 (54%)	21 (32%)
Omjer izgleda (95% CI)	2,45 (1,12; 5,37)
p-vrijednost	0,025
Medijan % smanjenja dnevne doze OKS-a od početne vrijednosti (95% CI)	50,0 (20,0; 75,0)	0,0 (-20,0; 33,3)
Medijan razlike (95% CI)	-30,0 (-66,7; 0,0)
p-vrijednost	0,007

Otvoreni nastavci ispitivanja kod teške refraktorne eozinofilne astme MEA115666 (COLUMBA), MEA115661 (COSMOS) i 201312 (COSMEX)

Dugoročni profil djelotvornosti mepolizumaba u bolesnika s teškom refraktornom eozinofilnom astmom (n=998) liječenih tijekom medijana od 2,8 godina (raspon od 4 tjedna do 4,5 godina) u otvorenim nastavcima ispitivanja MEA115666, MEA115661 i 201312 načelno je odgovarao onome iz 3 placebom kontrolirana ispitivanja.

Kronični rinosinusitis s nosnim polipima (KRSsNP)

Ispitivanje 205687 (SYNAPSE) bilo je 52-tjedno, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u kojemu je ocijenjeno 407 bolesnika s KRSsNP-om u dobi od 18 ili više godina.

Bolesnici uključeni u ispitivanje morali su imati rezultat > 5 od maksimalno mogućih 10 bodova na vizualnoj analognoj ljestvici (engl. visual analogue scale, VAS) za ocjenu simptoma opstrukcije nosa, ukupan VAS rezultat za simptome > 7 od maksimalno mogućih 10 bodova i obostrani endoskopski rezultat za nosne polipe ³ 5 od maksimalno mogućih 8 bodova (pri čemu je minimalni rezultat za svaku nosnu šupljinu morao biti 2). Bolesnici su morali imati i najmanje jedan prethodni kirurški zahvat zbog nosnih polipa u proteklih 10 godina.

Ključne početne značajke bolesnika uključivale su srednju vrijednost (SD) ukupnog endoskopskog rezultata za nosne polipe 5,5 (1,29), srednju vrijednost (SD) VAS rezultata za opstrukciju nosa 9,0 (0,83), srednju vrijednost (SD) ukupnog VAS rezultata za simptome 9,1 (0,74), srednju vrijednost (SD) VAS rezultata za gubitak osjeta mirisa 9,7 (0,72) te srednju vrijednost (SD) rezultata testa za

41

ocjenu sinonazalnih ishoda (engl. Sino-Nasal Outcome Test, SNOT-22) 64,1 (18,32). Geometrijska srednja vrijednost broja eozinofila iznosila je 390 stanica/µl (95% CI: 360, 420). Osim toga, 27% bolesnika imalo je acetilsalicilatnom kiselinom pogoršanu bolest dišnog sustava (engl. aspirin-exacerbated respiratory disease, AERD), a 48% bolesnika primilo je najmanje 1 ciklus OKS-a za liječenje KRSsNP-a u proteklih 12 mjeseci. 9037324092943 Placebo (N=201) Mepolizumab 100 mg s.c. (N=206) Koprimarne mjere ishoda Ukupan endoskopski rezultat u 52. tjednua Medijan rezultata na početku ispitivanja (minimalan, maksimalan) Medijan promjene od početne vrijednosti p-vrijednostb Razlika u medijanima (95% CI)c Poboljšanje za ≥ 1 bod, n (%) 6,0 (0; 8) 0,0 57 (28) 5,0 (2; 8) -1,0 <0,001 -0,73 (-1,11; -0,34) 104 (50) Poboljšanje za ≥ 2 boda, n (%) 26 (13) 74 (36) VAS rezultat za opstrukciju nosa (49. - 52. tjedan)a Medijan rezultata na početku ispitivanja (minimalan, maksimalan) Medijan promjene od početne vrijednosti p-vrijednostb Razlika u medijanima (95% CI)c Poboljšanje za ˃ 1 bod, n (%) Poboljšanje za ≥ 3 boda, n (%)d 9,14 (5,31; 10,00) -0,82 100 (50) 73 (36) 9,01 (6,54; 10,00) -4,41 <0,001 -3,14 (-4,09; -2,18) 146 (71) 124 (60) Ključna sekundarna mjera ishoda Vrijeme do prve operacije nosnih polipa Bolesnici podvrgnuti operaciji 46 (23) 18 (9) Omjer hazarda (mepolizumab/placebo) (95% CI)e 0,43 (0,25; 0,76) p-vrijednoste 0,003 Druge sekundarne mjere ishoda Ukupan VAS rezultat (49. - 52. tjedan)a Medijan rezultata na početku ispitivanja (minimalan, maksimalan) Medijan promjene od početne vrijednosti p-vrijednostb Razlika u medijanima (95% CI)c Poboljšanje za ≥ 2,5 bodova (%)f 9,20 (7,21; 10,00) -0,90 40 9,12 (7,17; 10,00) -4,48 <0,001 -3,18 (-4,10; -2,26) 64

Bolesnici su primali dozu od 100 mg mepolizumaba ili placebo, primijenjenu supkutano jedanput svaka 4 tjedna kao dodatnu terapiju osnovnoj terapiji intranazalnim kortikosteroidima.

Koprimarne mjere ishoda bile su promjena ukupnog endoskopskog rezultata za nosne polipe od početka ispitivanja do 52. tjedna i promjena srednje vrijednosti početnog VAS rezultata za opstrukciju nosa od 49. do 52. tjedna. Ključna sekundarna mjera ishoda bilo je vrijeme do prve operacije nosnih polipa u razdoblju do 52. tjedna (operacija se definirala kao bilo koji zahvat koji je uključivao instrumente za zarezivanje i uklanjanje tkiva [npr. polipektomiju] u nosnoj šupljini). Bolesnici koji su primali mepolizumab postigli su značajno veća poboljšanja (smanjenja) ukupnog endoskopskog rezultata za nosne polipe u 52. tjednu i VAS rezultata za opstrukciju nosa od 49. do 52. tjedna u odnosu na placebo, a i sve su sekundarne mjere ishoda ukazivale na statističku značajnost u korist mepolizumaba (vidjeti Tablicu 5 i Sliku 1).

Tablica 5: Sažetak rezultata za primarne i sekundarne mjere ishoda (populacija predviđena za liječenje)

42

903732-4314837Ukupan SNOT-22 rezultat u 52. tjednua, g n Medijan rezultata na početku ispitivanja (minimalan, maksimalan) Medijan promjene od početne vrijednosti p-vrijednostb Razlika u medijanima (95% CI)c Poboljšanje za ≥ 28 bodova (%)f 198 64,0 (19; 110) -14,0 32 205 64,0 (17; 105) -30,0 <0,001 -16,49 (-23,57; -9,42) 54 Bolesnici kojima su bili potrebni sistemski kortikosteroidi zbog nosnih polipa do 52. tjedna Broj bolesnika koji su primili ≥ 1 ciklus liječenja Omjer izgleda u odnosu na placebo (95% CI)h p-vrijednosth 74 (37) 52 (25) 0,58 (0,36; 0,92) 0,020 Objedinjeni VAS rezultat – nosni simptomi (49. - 52. tjedan)a, i Medijan rezultata na početku ispitivanja (minimalan, maksimalan) Medijan promjene od početne vrijednosti p-vrijednostb Razlika u medijanima (95% CI)c Poboljšanje za ≥ 2 boda (%)f 9,18 (6,03; 10,00) -0,89 40 9,11 (4,91; 10,00) -3,96 <0,001 -2,68 (-3,44; -1,91) 66 VAS rezultat za gubitak osjeta mirisa (49. - 52. tjedan)a Medijan rezultata na početku ispitivanja (minimalan, maksimalan) Medijan promjene od početne vrijednosti p-vrijednostb Razlika u medijanima (95% CI)c Poboljšanje za ≥ 3 boda (%)f 9,97 (6,69; 10,00) 0,00 19 9,97 (0,94; 10,00) -0,53 <0,001 -0,37 (-0,65; -0,08) 36 a Bolesnicima koji su se prije posjeta podvrgnuli operaciji nosa/sinuplastici dodijeljen je najlošiji rezultat opažen prije operacije nosa/sinuplastike. Bolesnicima koji su se povukli iz ispitivanja bez podvrgavanja operaciji nosa/sinuplastici dodijeljen je najlošiji rezultat opažen prije povlačenja iz ispitivanja.

b Na temelju Wilcoxonova testa sume rangova.

c Kvantilna regresija u kojoj su kovarijate bile liječena skupina, geografska regija, početni rezultat i log(e) početnog broja eozinofila u krvi.

d Poboljšanje VAS rezultata za opstrukciju nosa za 3 boda smatralo se značajnom intraindividualnom promjenom za potrebe ove ocjene.

e Procijenjeno na temelju Coxova modela proporcionalnih hazarda, u kojem su kovarijate bile liječena skupina, geografska regija, početni ukupni endoskopski rezultat (centralno ocijenjen), početni VAS rezultat za opstrukciju nosa, log(e) početnog broja eozinofila u krvi i broj prethodnih operacija (1, 2, >2 kao kategoričke varijable).

f Granična vrijednost za poboljšanje koja se smatrala značajnom intraindividualnom promjenom za potrebe ove ocjene.

g Poboljšanje opaženo u svih 6 domena za ocjenu simptoma i utjecaja KRSsNP-a.

h Analiza primjenom modela logističke regresije u kojem su kovarijate bile liječena skupina, geografska regija, broj ciklusa OKS-a za liječenje nosnih polipa u proteklih 12 mjeseci (0, 1, >1 kao kategoričke varijable), početni ukupni endoskopski rezultat za nosne polipe (centralno ocijenjen), početni VAS rezultat za opstrukciju nosa i log(e) početnog broja eozinofila u krvi.

i Objedinjeni VAS rezultat za opstrukciju nosa, iscjedak iz nosa, sluz u grlu i gubitak osjeta mirisa.

Vrijeme do prve operacije nosnih polipa

Tijekom cijelog 52-tjednog razdoblja liječenja bolesnici liječeni mepolizumabom imali su manju vjerojatnost podvrgavanja operaciji nosnih polipa nego oni koji su primali placebo. Rizik od operacije tijekom razdoblja liječenja bio je značajno niži za 57% u bolesnika liječenih mepolizumabom nego u onih koji su primali placebo (omjer hazarda: 0,43; 95% CI: 0,25; 0,76; p=0,003).

43

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja vremena do prve operacije nosnih polipa

-148370-189726Vjerojatnost događaja (%) Placebo (N=201)

Mepolizumab 100 mg s.c. (N=206)

Broj bolesnika pod rizikom Placebo 100 mg s.c.

2633472-13563Vrijeme do događaja (tjedni)

Post-hoc analiza udjela bolesnika podvrgnutih operaciji pokazala je smanjenje vjerojatnosti podvrgavanja operaciji za 61% u odnosu na placebo (OR: 0,39; 95% CI: 0,21; 0,72; p= 0,003).

Bolesnici s KRSsNP-om i istodobnom astmom

U 289 (71%) bolesnika koji su uz KRSsNP istodobno imali i astmu, unaprijed specificirane analize pokazale su poboljšanja koprimarnih mjera ishoda koja su odgovarala onima opaženima u cjelokupnoj populaciji bolesnika liječenih mepolizumabom u dozi od 100 mg u odnosu na one koji su primali placebo. Nadalje, u tih je bolesnika opaženo i veće poboljšanje kontrole astme od početka ispitivanja do 52. tjedna, mjereno upitnikom za ocjenu kontrole astme (engl. Asthma Control Questionnaire, ACQ-5), uz mepolizumab u dozi od 100 mg u odnosu na placebo (medijan promjene [1. kvartil,

3. kvartil] od -0,80 [-2,20; 0,00] odnosno 0,00 [-1,10; 0,20]).

Eozinofilna granulomatoza s poliangitisom (EGPA)

MEA115921 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, 52-tjedno ispitivanje u kojemu je ocijenjeno 136 odraslih bolesnika s EGPA-om koji su imali relapsirajuću ili refraktornu bolest u anamnezi i koji su primali stabilnu terapiju oralnim kortikosteroidima (OKS; ≥ 7,5 i ≤ 50 mg prednizolona/prednizona na dan), uz stabilnu terapiju imunosupresivima (izuzevši ciklofosfamid) ili bez nje. Tijekom ispitivanja bolesnici su mogli primati i druge standardne osnovne terapije. Pedeset i tri posto (53%) bolesnika (n=72) istodobno je primalo i stabilnu terapiju imunosupresivima. U ispitivanju MEA115921 nisu mogli sudjelovati bolesnici s EGPA-om koji je ugrožavao organe ili život.

Bolesnici su primali mepolizumab u dozi od 300 mg ili placebo, koji su se primjenjivali supkutano jedanput svaka 4 tjedna kao dodatna terapija osnovnoj terapiji prednizolonom/prednizonom, uz imunosupresijsku terapiju ili bez nje. Doza OKS-a postupno se smanjivala prema odluci ispitivača.

Remisija

Koprimarne mjere ishoda bile su ukupno kumulativno trajanje remisije, koja se definirala kao rezultat = 0 na Birmingemskoj ljestvici za ocjenu aktivnosti vaskulitisa (engl. Birmingham Vasculitis

Activity Score, BVAS) plus doza prednizolona/prednizona od ≤ 4 mg na dan, i udio bolesnika koji su bili u remisiji i u 36. i u 48. tjednu liječenja. BVAS=0 znači da nema aktivnog vaskulitisa.

44

U usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, oni liječeni mepolizumabom u dozi od 300 mg postigli su značajno dulje kumulativno trajanje remisije. Nadalje, udio bolesnika koji su postigli remisiju i u 36. i u 48. tjednu bio je značajno veći u skupini koja je primala mepolizumab u dozi od 300 mg nego u onoj koja je primala placebo (Tablica 6).

Na obje je koprimarne mjere ishoda liječenje mepolizumabom u dozi od 300 mg imalo povoljan učinak u odnosu na placebo, a taj je učinak opažen neovisno o tome jesu li bolesnici uz osnovnu terapiju kortikosteroidima primali i imunosupresijsku terapiju.

Prema definiciji remisije koja se koristila za sekundarnu mjeru ishoda (BVAS=0 plus ≤ 7,5 mg prednizolona/prednizona na dan), bolesnici liječeni mepolizumabom u dozi od 300 mg također su postigli značajno dulje kumulativno trajanje remisije (p<0,001) te je veći udio tih bolesnika bio u remisiji i u 36. i u 48. tjednu (p<0,001) u usporedbi s onima koji su primali placebo.

Tablica 6: Analize koprimarnih mjera ishoda

	Broj (%) bolesnika
	Placebo N=68	Mepolizumab 300 mg N=68
Kumulativno trajanje remisije tijekom 52 tjedna
0	55 (81)	32 (47)
Omjer izgleda (mepolizumab/placebo) 95% CI	---	5,91 2,68; 13,03
Bolesnici u remisiji u 36. i 48. tjednu	2 (3)	22 (32)
Omjer izgleda (mepolizumab/placebo) 95% CI	---	16,74 3,61; 77,56 <0,001

Omjer izgleda > 1 govori u prilog mepolizumabu. Remisija: BVAS=0 i doza OKS-a ≤ 4 mg na dan.

Relaps

Vrijeme do prvog relapsa bilo je značajno dulje u bolesnika koji su primali mepolizumab u dozi od 300 mg nego u onih koji su primali placebo (p<0,001). Nadalje, bolesnici liječeni mepolizumabom postigli su i smanjenje godišnje stope relapsa za 50% u odnosu na one koji su primali placebo: 1,14 naspram 2,27.

Smanjenje doze oralnih kortikosteroida

Bolesnici liječeni mepolizumabom uzimali su značajno nižu prosječnu dnevnu dozu OKS-a od 48. do 52. tjedna nego bolesnici koji su primali placebo. Od 48. do 52. tjedna 59% bolesnika liječenih mepolizumabom dosegnulo je prosječnu dnevnu dozu OKS-a od ≤ 7,5 mg, a 44% njih prosječnu dnevnu dozu od ≤ 4 mg, dok je u skupini koja je primala placebo to zabilježeno u 33% odnosno

7% bolesnika. U skupini liječenoj mepolizumabom 18% bolesnika uspjelo je potpuno prekinuti liječenje OKS-om, dok je u skupini koja je primala placebo to uspjelo 3% bolesnika.

Upitnik za ocjenu kontrole astme (engl. Asthma Control Questionnaire - 6, ACQ-6)

Bolesnici liječeni mepolizumabom ostvarili su značajna poboljšanja srednje vrijednosti ACQ-6 rezultata od 49. do 52. tjedna u odnosu na one koji su primali placebo.

45

Hipereozinofilni sindrom (HES)

Ispitivanje 200622 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, 32-tjedno ispitivanje u kojemu je ocijenjeno 108 bolesnika s HES-om u dobi od ≥ 12 godina. Bolesnici su primali mepolizumab u dozi od 300 mg ili placebo, koji su se primjenjivali supkutano jedanput svaka 4 tjedna uz nastavak osnovne terapije za HES. U ispitivanju 200622 terapija za HES uključivala je između ostalog OKS, imunosupresive, citotoksičnu terapiju ili druge simptomatske terapije povezane s HES-om, poput omeprazola.

Bolesnici uključeni u ispitivanje imali su najmanje dvije epizode razbuktavanja HES-a unutar proteklih 12 mjeseci i razinu eozinofila u krvi ≥ 1000 stanica/µl pri probiru. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici pozitivni na kinazu FIP1L1-PDGFRα.

Primarna mjera ishoda u ispitivanju 200622 bio je udio bolesnika koji su doživjeli razbuktavanje HES-a tijekom 32-tjednog razdoblja liječenja. Razbuktavanje HES-a definiralo se kao pogoršanje kliničkih znakova i simptoma HES-a koje je zahtijevalo povećanje doze OKS-a, ili povećanje doze postojeće/uvođenje nove citotoksične ili imunosupresijske terapije za HES, ili zaslijepljenu primjenu aktivnog OKS-a zbog povećanja razine eozinofila u krvi (pri ≥ 2 mjerenja).

U primarnoj su se analizi uspoređivali bolesnici koji su doživjeli razbuktavanje HES-a ili koji su se povukli iz ispitivanja u skupini liječenoj mepolizumabom i onoj koja je primala placebo. Tijekom

32-tjednog razdoblja liječenja 50% manje bolesnika doživjelo je razbuktavanje HES-a ili se povuklo iz ispitivanja kod primjene mepolizumaba u dozi od 300 mg nego kod primjene placeba; 28% naspram 56% (omjer izgleda: 0,28; 95% CI: 0,12; 0,64) (vidjeti Tablicu 7).

Sekundarne mjere ishoda bile su vrijeme do prvog razbuktavanja HES-a, udio bolesnika koji su doživjeli razbuktavanje HES-a od 20. do 32. tjedna, stopu epizoda razbuktavanja HES-a i promjenu težine umora od početka ispitivanja. Sve su sekundarne mjere ishoda bile statistički značajne i podupirale primarnu mjeru ishoda (vidjeti Sliku 2 i Tablicu 8).

972311322765 Mepolizumab 300 mg N= 54 Placebo N= 54 Udio bolesnika koji su doživjeli razbuktavanje HES-a Bolesnici koji su doživjeli ≥ 1 epizodu razbuktavanja HES-a ili koji su se povukli iz ispitivanja (%) 15 (28) 30 (56) Bolesnici s ≥ 1 epizodom razbuktavanja HES-a (%) 14 (26) 28 (52) Bolesnici bez epizoda razbuktavanja HES-a koji su se povukli iz ispitivanja (%) 1 (2) 2 (4) Omjer izgleda (95% CI) 0,28 (0,12; 0,64) p-vrijednost (CMH) 0,002 Tablica 7: Rezultati za primarnu mjeru ishoda/analizu u populaciji predviđenoj za liječenje (ispitivanje 200622)

CMH =Cochran-Mantel-Haenszel

Vrijeme do prvog razbuktavanja bolesti

U bolesnika koji su primali mepolizumab u dozi od 300 mg opaženo je značajno produljenje vremena do prvog razbuktavanja HES-a u odnosu na one koji su primali placebo. Rizik od prvog razbuktavanja HES-a tijekom razdoblja liječenja bio je 66% niži u bolesnika liječenih mepolizumabom nego u onih koji su primali placebo (omjer hazarda: 0,34; 95% CI: 0,18; 0,67; p=0,002).

46

Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja vremena do prvog razbuktavanja HES-a

-85529-166866Vjerojatnost događaja (%) Placebo (N=54)

Mepolizumab 300 mg s.c. (N=54)

Broj bolesnika pod rizikom

Placebo 300 mg s.c.

2677667-13550Vrijeme do događaja (tjedni)

47

972311329437 Mepolizumab 300 mg N= 54 Placebo N= 54 Epizode razbuktavanja HES-a od 20. do 32. tjedna (uključujući oba navedena tjedna) Bolesnici koji su doživjeli ≥ 1 epizodu razbuktavanja HES-a ili koji su se povukli iz ispitivanja (%) 9 (17) 19 (35) Omjer izgleda (95% CI) 0,33 (0,13; 0,85) p-vrijednost (CMH) 0,02 Stopa epizoda razbuktavanja HES-a Procijenjena srednja stopa godišnje 0,50 1,46 Omjer stopa (95% CI)a 0,34 (0,19; 0,63) p-vrijednost (Wilcoxonov test sume rangova) 0,002 Promjena težine umora od početka ispitivanja do 32. tjedna na temelju rezultata za 3. pitanje (najgora razina umora u protekla 24 sata) kratkog upitnika za ocjenu umora (engl. Brief Fatigue Inventory, BFI)b Medijan promjene rezultata za 3. pitanje upitnika BFI -0,66 0,32 p-vrijednost za usporedbu između mepolizumaba i placeba (Wilcoxonov test sume rangova) 0,036 Tablica 8: Rezultati za druge sekundarne mjere ishoda u populaciji predviđenoj za liječenje (ispitivanje 200622)

a Omjer stopa < 1 govori u prilog mepolizumabu.

b Bolesnicima s nedostajućim podacima dodijeljene su najgore opažene vrijednosti. Ljestvica za 3. pitanje upitnika BFI: 0 = nema umora; 10 = najgori umor koji možete zamisliti.

CMH =Cochran-Mantel-Haenszel

Otvoreni nastavak ispitivanja

Ispitivanje 205203 bilo je 20-tjedni otvoreni nastavak ispitivanja 200622. Terapija za HES mogla se prilagoditi u skladu s lokalnim standardnim liječenjem uz nastavak liječenja mepolizumabom u dozi od 300 mg, počevši od 4. tjedna. U ovom je ispitivanju učinak liječenja mepolizumabom na smanjenje stope epizoda razbuktavanja HES-a prijavljen u ispitivanju 200622 ostao održan u bolesnika koji su nastavili liječenje mepolizumabom i u sklopu ispitivanja 205203, tijekom kojega

94% (47/50) bolesnika nije doživjelo razbuktavanje bolesti.

Među 72 bolesnika kojima je bio potreban OKS od 0. do 4. tjedna otvorenog nastavka ispitivanja, njih 28% postiglo je srednje smanjenje dnevne doze OKS-a za ³ 50% od 16. do 20. tjedna.

Pedijatrijska populacija

Teška refraktorna eozinofilna astma

U ispitivanje MEA115588 i dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje 200862 uključena su 34 adolescenta (u dobi od 12 do 17 godina). Od ta 34 ispitanika: 12 ih je primalo placebo, 9 je primalo mepolizumab u dozi od 75 mg intravenski, a 13 mepolizumab u dozi od 100 mg supkutano. U analizi objedinjenih podataka iz tih ispitivanja opaženo je smanjenje stope klinički značajnih egzacerbacija za 40% u adolescenata koji su primali mepolizumab u odnosu na one koji su primali placebo (omjer stopa: 0,60; 95% CI: 0,17; 2,10).

48

Eozinofilna granulomatoza s poliangitisom (EGPA)

Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni u djece i adolescenata u dobi od 6 do 17 godina.

HES

U ispitivanje 200622 bila su uključena 4 adolescenta (u dobi od 12 do 17 godina), od kojih je

1 adolescent primao mepolizumab u dozi od 300 mg, a 3 adolescenta placebo tijekom 32 tjedna. Adolescent koji je u sklopu ispitivanja 200622 primao mepolizumab nije doživio razbuktavanje HES-a. Sva 4 adolescenta koja su dovršila ispitivanje 200622 uključila su se i u 20-tjedno otvoreno nastavno ispitivanje 205203, tijekom kojega je jedan od 4 adolescenta doživio razbuktavanje HES-a.

Nakon supkutane primjene u bolesnika s astmom i KRSsNP-om, mepolizumab je pokazao farmakokinetiku približno proporcionalnu dozi u rasponu doza od 12,5 mg do 250 mg. Sistemska izloženost mepolizumabu nakon supkutane primjene doze od 300 mg bila je približno trostruko veća nego nakon primjene doze od 100 mg.

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene u zdravih ispitanika ili bolesnika s astmom, mepolizumab se apsorbirao sporo, a medijan vremena do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax) kretao se u rasponu od 4 do 8 dana.

Nakon supkutane primjene jedne doze u abdomen, bedro ili nadlakticu zdravih ispitanika, apsolutna bioraspoloživost mepolizumaba iznosila je 64%, 71% odnosno 75%. U bolesnika s astmom, apsolutna bioraspoloživost mepolizumaba primijenjenog supkutano u nadlakticu kretala se između 74% i 80%. Nakon ponovljene supkutane primjene svaka 4 tjedna, zabilježena je približno dvostruka akumulacija u stanju dinamičke ravnoteže.

Distribucija

Nakon intravenske primjene jedne doze u bolesnika s astmom, mepolizumab se raspodjeljuje uz srednju vrijednost volumena distribucije od 55 do 85 ml/kg.

Biotransformacija

Mepolizumab je humanizirano IgG1 monoklonsko protutijelo koje se razgrađuje djelovanjem proteolitičkih enzima koji su rasprostranjeni po cijelom tijelu, a ne samo u tkivu jetre.

Eliminacija

Nakon intravenske primjene jedne doze u bolesnika s astmom, srednja vrijednost sistemskog klirensa (CL) kretala se u rasponu od 1,9 do 3,3 ml/kg na dan, a srednja vrijednost terminalnog poluvijeka iznosila je približno 20 dana. Nakon supkutane primjene mepolizumaba, srednja vrijednost terminalnog poluvijeka (t1/2) kretala se između 16 i 22 dana. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, procijenjeni sistemski klirens mepolizumaba iznosio je 3,1 ml/kg na dan.

Posebne populacije

Stariji bolesnici (≥ 65 godina)

Dostupni su ograničeni farmakokinetički podaci o primjeni u starijih bolesnika (≥ 65 godina) iz svih kliničkih ispitivanja (N=90). Međutim, populacijska farmakokinetička analiza nije pokazala utjecaj dobi na farmakokinetiku mepolizumaba u dobnom rasponu od 12 do 82 godine.

49

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena službena ispitivanja učinka oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku mepolizumaba. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s klirensom kreatinina od 50 – 80 ml/min. Dostupni podaci o primjeni u bolesnika s klirensom kreatinina < 50 ml/min su ograničeni.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu provedena službena ispitivanja učinka oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku mepolizumaba. Budući da se mepolizumab razgrađuje djelovanjem proteolitičkih enzima koji su rasprostranjeni po cijelom tijelu, a ne samo u tkivu jetre, nije vjerojatno da bi promjene u jetrenoj funkciji utjecale na eliminaciju mepolizumaba.

Pedijatrijska populacija

Teška eozinofilna astma i HES

Dostupni su ograničeni farmakokinetički podaci o primjeni u pedijatrijskoj populaciji (59 bolesnika s eozinofilnim ezofagitisom, 55 bolesnika s teškom refraktornom eozinofilnom astmom i 1 bolesnik s HES-om). Farmakokinetika intravenski primijenjenog mepolizumaba ocijenjena je u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi u pedijatrijskom ispitivanju provedenom s bolesnicima u dobi od

2 do 17 godina s eozinofilnim ezofagitisom. Farmakokinetika u pedijatrijskoj populaciji mogla se u velikoj mjeri predvidjeti na temelju odrasle populacije, vodeći računa o tjelesnoj težini. Farmakokinetika mepolizumaba u adolescentnih bolesnika s teškom refraktornom eozinofilnom astmom ili HES-om uključenih u ispitivanja faze 3 bila je u skladu s onom u odraslih (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetika u pedijatrijskih bolesnika nakon supkutane primjene lijeka u bolesnika s teškom refraktornom eozinofilnom astmom u dobi od 6 do 11 godina ispitivala se u otvorenom, nekontroliranom ispitivanju u trajanju od 12 tjedana. Farmakokinetika u pedijatrijskih bolesnika uvelike je odgovarala onoj u odraslih i adolescenata kada su se u obzir uzele tjelesna težina i bioraspoloživost. Apsolutna bioraspoloživost nakon supkutane primjene čini se potpunom u usporedbi s onom opaženom u odraslih i adolescenata (76%). Izloženost nakon supkutane primjene doze od

40 mg (za tjelesnu težinu < 40 kg) odnosno 100 mg (za tjelesnu težinu ≥ 40 kg) bila je 1,32 odnosno 1,97 puta veća od one opažene u odraslih nakon primjene doze od 100 mg.

Ispitivanje režima liječenja supkutanom dozom od 40 mg primijenjenom svaka 4 tjedna u djece u dobi od 6 do 11 godina i tjelesne težine u širokom rasponu od 15 do 70 kg, provedeno farmakokinetičkim modeliranjem i simulacijom, predviđa da bi se izloženost lijeku kod tog režima doziranja u prosjeku zadržala unutar 38% izloženosti zabilježene u odraslih kod primjene doze od 100 mg. Ovaj režim doziranja smatra se prihvatljivim zbog širokog terapijskog indeksa mepolizumaba.

EGPA

Farmakokinetika mepolizumaba u djece (u dobi od 6 do 17 godina) s EGPA-om predviđena je modeliranjem i simulacijama utemeljenima na podacima o farmakokinetici kod drugih eozinofilnih bolesti i očekuje se da će odgovarati onoj opaženoj u djece s teškom eozinofilnom astmom. Predviđa se da bi se kod primjene preporučenih doza u djece u dobi od 6 do 11 godina i tjelesne težine u širokom rasponu od 15 do 70 kg izloženost lijeku u prosjeku održala unutar 26% izloženosti zabilježene u odraslih kod primjene doze od 300 mg.

Budući da je mepolizumab monoklonsko protutijelo, nisu provedena ispitivanja genotoksičnosti ni kancerogenog potencijala.

50

Toksikološka i/ili farmakološka ispitivanja na životinjama

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije ili toksičnosti ponovljenih doza na majmunima. Intravenska i supkutana primjena u majmuna bila je povezana sa smanjenjem broja eozinofila u perifernoj krvi i plućima, bez toksikoloških nalaza.

Smatra se da su eozinofili povezani s odgovorima imunološkog sustava na neke parazitske infekcije. Ispitivanja provedena na miševima kojima su davana anti-IL-5 protutijela ili koji su imali genetski nedostatak IL-5 ili eozinofila nisu pokazala smanjenu sposobnost suzbijanja parazitske infekcije. Nije poznat značaj ovih nalaza za ljude.

Plodnost

Nije opažen poremećaj plodnosti u ispitivanju plodnosti i opće reproduktivne toksičnosti u miševa, provedenom s analognim protutijelom koje inhibira IL-5 u miševa. Ovo ispitivanje nije obuhvatilo procjenu okota ni funkcionalnu procjenu mladunčadi.

Trudnoća

U majmuna, mepolizumab nije utjecao na skotnost ženki kao ni na embriofetalni i postnatalni razvoj mladunčadi (uključujući imunološku funkciju). Nisu provedena ispitivanja radi utvrđivanja malformacija unutarnjih organa ili kostura. Podaci prikupljeni u makaki majmuna pokazuju da je mepolizumab prolazio kroz placentu. Koncentracije mepolizumaba bile su približno 1,2 – 2,4 puta više u mladunčadi nego u majki tijekom nekoliko mjeseci nakon okota i nisu utjecale na imunološki sustav mladunčadi.

saharoza

natrijev hidrogenfosfat heptahidrat polisorbat 80

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

4 godine.

Nakon rekonstitucije

Kemijska i fizikalna stabilnost rekonstituiranog lijeka dokazana je tijekom 8 sati ako se čuva na temperaturi ispod 30 °C.

S mikrobiološkog stajališta, ako metoda rekonstitucije ne isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja do primjene lijeka odgovornost su korisnika.

Čuvati na temperaturi ispod 25 °C. Ne zamrzavati.

51

Bočicu čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Prozirna, bezbojna, staklena bočica (staklo tipa I), volumena 10 ml, s bromobutilnim gumenim čepom i sivim aluminijskim zaštitnim zatvaračem s plastičnom kapicom, koja sadrži 100 mg praška za otopinu za injekciju.

Veličine pakiranja: 1 bočica

Višestruko pakiranje koje sadrži 3 (3 pakiranja od 1) bočice

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Rekonstitucija se mora provoditi u aseptičkim uvjetima.

Upute za rekonstituciju svake bočice

Nucala sadrži djelatnu tvar mepolizumab, monoklonsko protutijelo, što je jedna vrsta proteina oblikovana tako da prepozna specifičnu ciljnu tvar u tijelu. Koristi se za liječenje teške astme i EGPA-e (eozinofilne granulomatoze s poliangitisom) u odraslih, adolescenata i djece u dobi od 6 i više godina. Koristi se i za liječenje KRSsNP-a (kroničnog rinosinusitisa s nosnim polipima) i HES-a (hipereozinofilnog sindroma) u odraslih.

Mepolizumab, djelatna tvar u lijeku Nucala, blokira protein pod nazivom interleukin-5. Blokiranjem djelovanja tog proteina ona ograničava proizvodnju eozinofila u koštanoj srži i smanjuje broj eozinofila u krvotoku i plućima.

Teška eozinofilna astma

Neke osobe s teškom astmom imaju previše eozinofila (jedne vrste bijelih krvnih stanica) u krvi i plućima. To stanje se zove eozinofilna astma – ona vrsta astme koju Nucala može liječiti.

Nucala može smanjiti broj napadaja astme koje imate, ako Vi ili Vaše dijete već uzimate lijekove poput inhalatora s visokim dozama lijeka, ali Vam astma nije dobro kontrolirana tim lijekovima. Ako uzimate lijekove koji se zovu oralni kortikosteroidi, Nucala također može pomoći smanjiti dnevnu dozu tih lijekova potrebnu za kontrolu astme.

Kronični rinosinusitis s nosnim polipima (KRSsNP)

KRSsNP je stanje kod kojega osobe imaju previše eozinofila (jedne vrste bijelih krvnih stanica) u krvi i tkivu koje oblaže nos i sinuse. To može uzrokovati simptome poput začepljenja nosa i gubitka osjeta mirisa te stvaranje mekih, želatinoznih izraslina (koje se zovu nosni polipi) u nosu.

Nucala smanjuje broj eozinofila u krvi i može smanjiti veličinu polipa te ublažava začepljenje nosa i pomaže spriječiti operaciju nosnih polipa.

Nucala također može pomoći smanjiti potrebu za primjenom oralnih kortikosteroida koji se uzimaju radi kontrole simptoma.

Eozinofilna granulomatoza s poliangitisom (EGPA)

EGPA je stanje kod kojega osobe imaju previše eozinofila (jedne vrste bijelih krvnih stanica) u krvi i tkivima, a uz to imaju i jedan oblik vaskulitisa. To znači da imaju upalu krvnih žila. Ovo stanje najčešće zahvaća pluća i sinuse, no često se javlja i u drugim organima, kao što su koža, srce i bubrezi.

Nucala može kontrolirati i odgoditi razbuktavanje tih simptoma EGPA-e, a može i pomoći smanjiti dnevnu dozu oralnih kortikosteroida potrebnu za kontrolu simptoma.

Hipereozinofilni sindrom (HES)

Hipereozinofilni sindrom (HES) je stanje kod kojega je prisutan velik broj eozinofila (jedne vrste bijelih krvnih stanica) u krvi. Te stanice mogu oštetiti organe u tijelu, a osobito srce, pluća, živce i kožu.

Nucala pomaže ublažiti simptome bolesti i sprječava njezino razbuktavanje. Ako uzimate lijekove koji se često nazivaju oralnim kortikosteroidima, Nucala također može pomoći smanjiti dnevnu dozu tih lijekova potrebnu za kontrolu simptoma/razbuktavanja HES-a.

Nemojte primjenjivati lijek Nucala:

- ako ste alergični na mepolizumab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

 Provjerite sa svojim liječnikom ako mislite da se to odnosi na Vas.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego primite ovaj lijek.

Pogoršanje astme

Tijekom liječenja lijekom Nucala neke će osobe dobiti nuspojave povezane s astmom ili im se astma može pogoršati.

 Obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako Vam astma i dalje nije pod kontrolom ili se pogorša nakon započinjanja liječenja lijekom Nucala.

Alergijske reakcije i reakcije na mjestu primjene injekcije

Lijekovi ove vrste (monoklonska protutijela) mogu prouzročiti teške alergijske reakcije kada se injiciraju u tijelo (pogledajte dio

Lijek Nucala dat će Vam liječnik, medicinska sestra ili zdravstveni radnik u obliku injekcije tik pod kožu (supkutano).

Teška eozinofilna astma

Odrasli i adolescenti u dobi od 12 i više godina

Preporučena doza za odrasle i adolescente je 100 mg. Primit ćete 1 injekciju svaka četiri tjedna.

Djeca u dobi od 6 do 11 godina

Preporučena doza je 40 mg. Primit ćete 1 injekciju svaka četiri tjedna.

KRSsNP

Odrasli

Preporučena doza za odrasle bolesnike je 100 mg. Svaka četiri tjedna primjenjuje se 1 injekcija.

EGPA

Odrasli i adolescenti u dobi od 12 i više godina

Preporučena doza za odrasle i adolescente u dobi od 12 i više godina je 300 mg. Svaka četiri tjedna primjenjuju se 3 injekcije.

Djeca u dobi od 6 do 11 godina

Djeca tjelesne težine od 40 kg ili više:

Preporučena doza je 200 mg. Svaka četiri tjedna primjenjuju se 2 injekcije.

Djeca tjelesne težine manje od 40 kg:

Preporučena doza je 100 mg. Svaka četiri tjedna primjenjuje se 1 injekcija.

Razmak između mjesta primjene injekcija treba biti najmanje 5 cm.

HES

Odrasli

Preporučena doza za odrasle bolesnike je 300 mg. Svaka četiri tjedna primjenjuju se 3 injekcije.

Razmak između mjesta primjene injekcija treba biti najmanje 5 cm.

Ako propustite dozu lijeka Nucala

Javite se svom liječniku ili bolnici što je prije moguće kako biste dogovorili novi termin.

Prestanak liječenja lijekom Nucala

Nemojte prestati primati injekcije lijeka Nucala osim ako Vam to ne preporuči Vaš liječnik. Privremeni ili trajni prekid liječenja lijekom Nucala može uzrokovati ponovnu pojavu simptoma i napadaja.

Ako Vam se simptomi pogoršaju dok primate injekcije lijeka Nucala,

 javite se svom liječniku.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Nuspojave koje uzrokuje Nucala obično su blage do umjerene, no ponekad mogu biti ozbiljne.

Alergijske reakcije

Neke osobe mogu razviti alergijske reakcije ili reakcije nalik alergijskima. Te reakcije mogu biti česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba). Obično nastupaju unutar nekoliko minuta do nekoliko sati nakon injekcije, no ponekad simptomi mogu početi i nekoliko dana kasnije.

Simptomi mogu uključivati:

· stezanje u prsnom košu, kašalj, otežano disanje

· nesvjesticu, omaglicu, ošamućenost (zbog pada krvnog tlaka)

· oticanje vjeđa, lica, usana, jezika ili usta

· koprivnjaču

· osip

 Odmah zatražite liječničku pomoć ako mislite da Vi (ili Vaše dijete) možda imate reakciju.

Ako ste Vi (ili Vaše dijete) možda imali sličnu reakciju na bilo koju injekciju ili lijek,

 obavijestite o tome svog liječnika prije nego što primite lijek Nucala

Ostale nuspojave uključuju:

Vrlo česte:

Mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

· glavobolja

Česte:

Mogu se javiti u do 1 na 10 osoba

· simptomi infekcije u prsnom košu, koji mogu uključivati kašalj i vrućicu (visoku temperaturu)

· infekcija mokraćnih putova (krv u mokraći, bolno i često mokrenje, vrućica, bol u donjem dijelu leđa)

· bol u gornjem dijelu trbuha (bol u trbuhu ili nelagoda u gornjem dijelu trbuha)

· vrućica (visoka temperatura)

· ekcem (crvene mrlje po koži koje svrbe)

· reakcije na mjestu injiciranja (bol, crvenilo, oticanje, svrbež i osjećaj žarenja kože u blizini mjesta primjene injekcije)

· bol u leđima

· artralgija (bol u zglobovima)

· faringitis (upala grla)

· kongestija nosa (začepljen nos)

Manje česte:

Mogu se javiti u do 1 na 100 osoba

· herpes zoster

Rijetke:

Mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba

· teške alergijske reakcije (anafilaksija)

 Odmah obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako primijetite bilo koji od tih simptoma.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Nucala se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi ispod 25 °C. Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Što Nucala sadrži

Djelatna tvar je mepolizumab. Jedna bočica sadrži 100 mg mepolizumaba. Nakon rekonstitucije, jedan mililitar otopine sadrži 100 mg mepolizumaba.

Drugi sastojci su saharoza, natrijev hidrogenfosfat heptahidrat i polisorbat 80.

Kako Nucala izgleda i sadržaj pakiranja

Nucala je liofilizirani bijeli prašak koji dolazi u prozirnoj, bezbojnoj staklenoj bočici s gumenim čepom.

Nucala je dostupna u pakiranju koje sadrži 1 bočicu ili višestrukom pakiranju s 3 pojedinačne bočice.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet GlaxoSmithKline Trading Services Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus Dublin 24

Irska

Proizvođač

GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A Strada Provinciale Asolana, 90

43056 San Polo di Torrile, Parma Italija

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00

Bъlgariя

“Berlin-Hemi/A. Menarini Bъlgariя” EOOD

Tel.: +359 2 454 0950 [email protected]

Česká republika GlaxoSmithKline, s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 [email protected]

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf.: + 45 36 35 91 00

[email protected]

Deutschland

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 [email protected]

Lietuva

UAB “BERLIN-CHEMIE MENARINI BALTIC” Tel: +370 52 691 947

[email protected]

Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00

Magyarország

Berlin-Chemie/A. Menarini Kft. Tel.: +36 23501301

[email protected]

Malta

GlaxoSmithKline Trading Services Ltd. Tel: +356 80065004

Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)33 2081100

Eesti

OÜ Berlin-Chemie Menarini Eesti Tel: +372 667 5001

[email protected]

Ελλάδα

GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100

España GlaxoSmithKline, S.A. Tel: + 34 900 202 700 [email protected]

France

Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44 [email protected]

Hrvatska

Berlin-Chemie Menarini Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 4821 361

[email protected]

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000

Ísland Vistor hf.

Sími: + 354 535 7000

Italia

GlaxoSmithKline S.p.A. Tel: + 39 (0)45 7741111

Κύπρος

GlaxoSmithKline Trading Services Ltd. Τηλ: +357 80070017

Latvija

SIA Berlin-Chemie/Menarini Baltic Tel: +371 67103210

[email protected]

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 [email protected]

Polska

GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000

Portugal

GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: + 351 21 412 95 00

[email protected]

România

GlaxoSmithKline Trading Services Ltd. Tel: +40 800672524

Slovenija

Berlin-Chemie / A. Menarini Distribution Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 (0)1 300 2160 [email protected]

Slovenská republika

Berlin-Chemie / A. Menarini Distribution Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 544 30 730 [email protected]

Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected]

United Kingdom (Northern Ireland) GlaxoSmithKline Trading Services Ltd. Tel: + 44 (0)800 221441 [email protected]

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

7. Upute korak po korak za uporabu, rukovanje, rekonstituciju i primjenu

Nucala se isporučuje u obliku liofiliziranog bijelog praška u bočici za jednokratnu primjenu, a namijenjena je isključivo za supkutanu injekciju. Rekonstitucija se mora provoditi u aseptičkim uvjetima.

Nakon rekonstitucije, Nucala će sadržavati mepolizumab u koncentraciji od 100 mg/ml. Otopina za injekciju može se čuvati na temperaturi od 2°C do 30°C najdulje 8 sati. Neupotrijebljeni koncentrat ili otopinu preostalu nakon 8 sati mora se baciti.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Upute za rekonstituciju svake bočice

1. Rekonstituirajte sadržaj bočice s 1,2 ml sterilne vode za injekcije; preporučljivo uz pomoć štrcaljke volumena 2 do 3 ml i igle debljine 21 gauge. Mlaz sterilne vode treba usmjeriti okomito, na sredinu liofiliziranog kolačića. Ostavite bočicu na sobnoj temperaturi tijekom rekonstitucije i lagano je okrećite kružnim pokretima tijekom 10 sekundi u razmacima od

15 sekundi dok se prašak ne otopi.

Napomena: Rekonstituirana otopina se tijekom ovog postupka ne smije tresti jer to može uzrokovati pjenjenje ili precipitaciju lijeka. Rekonstitucija će se obično dovršiti unutar 5 minuta nakon dodavanja sterilne vode, no može trajati i dulje.

2. Ako se za rekonstituciju lijeka Nucala koristi mehaničko pomagalo (swirler), rekonstitucija se može postići vrtnjom pri brzini od 450 okretaja u minuti (rpm) tijekom najviše 10 minuta. Druga prihvatljiva mogućnost je vrtnja pri brzini od 1000 rpm tijekom najviše 5 minuta.

3. Nakon rekonstitucije, lijek Nucala treba prije primjene vizualno pregledati kako bi se utvrdilo sadrži li čestice i je li bistar. Otopina mora biti bistra do opalescentna, bezbojna do blijedožuta ili blijedosmeđa i ne smije sadržavati vidljive čestice. Međutim, mali mjehurići zraka su očekivana i prihvatljiva pojava. Ako u otopini zaostanu čestice ili ako je otopina mutna ili mliječne boje, ne smije se primijeniti.

4. Ako se ne upotrijebi odmah, rekonstituirana otopina mora se:

· zaštititi od sunčeve svjetlosti

· čuvati na temperaturi ispod 30°C i ne zamrzavati

· baciti ako se ne upotrijebi unutar 8 sati nakon rekonstitucije

Upute za primjenu doze od 100 mg

1. Za supkutanu je primjenu poželjno upotrijebiti polipropilensku štrcaljku volumena 1 ml opremljenu iglom za jednokratnu uporabu debljine 21 gauge do 27 gauge x 13 mm.

2. Neposredno prije primjene izvucite 1 ml rekonstituiranog lijeka Nucala. Pritom nemojte tresti rekonstituiranu otopinu jer to može uzrokovati pjenjenje ili precipitaciju.

3. Injicirajte 1 ml otopine (što odgovara 100 mg mepolizumaba) supkutano u nadlakticu, bedro ili abdomen.

Ako je za primjenu propisane doze potrebno više od jedne bočice, ponovite korake 1 – 3. Preporučuje se da razmak između mjesta primjene injekcija bude najmanje 5 cm.

Upute za primjenu doze od 40 mg

1. Za supkutanu je primjenu poželjno upotrijebiti polipropilensku štrcaljku volumena 1 ml opremljenu iglom za jednokratnu uporabu debljine 21 gauge do 27 gauge x 13 mm.

2. Neposredno prije primjene izvucite 0,4 ml rekonstituiranog lijeka Nucala. Pritom nemojte tresti rekonstituiranu otopinu jer to može uzrokovati pjenjenje ili precipitaciju. Ostatak otopine bacite.

3. Injicirajte 0,4 ml otopine (što odgovara 40 mg mepolizumaba) supkutano u nadlakticu, bedro ili abdomen.

Zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

PRILOG IV.

ZNANSTVENI ZAKLJUČCI I RAZLOZI ZA IZMJENU UVJETA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Znanstveni zaključci

Uzimajući u obzir PRAC-ovo izvješće o ocjeni periodičkog(ih) izvješća o neškodljivosti lijeka (PSUR) za mepolizumab, znanstveni zaključci PRAC-a su sljedeći:

S obzirom na podatke o herpes zosteru i artralgiji dostupne iz kliničkih ispitivanja, literature i spontanih prijava slučajeva, blisku vremensku povezanost i pozitivan de-challenge, kao i s obzirom na vjerojatan mehanizam djelovanja, PRAC smatra da je uzročno-posljedična povezanost između mepolizumaba i herpes zostera te između mepolizumaba i artralgije barem razumna mogućnost. PRAC je zaključio da je u skladu s time potrebno izmijeniti informacije o lijeku za lijekove koji sadrže mepolizumab.

Nakon pregleda PRAC-ove preporuke, CHMP je suglasan sa sveukupnim zaključcima koje je donio PRAC i razlozima za takvu preporuku.

Razlozi za izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Na temelju znanstvenih zaključaka za mepolizumab, CHMP smatra da je omjer koristi i rizika lijeka(ova) koji sadrži(e) mepolizumab nepromijenjen, uz predložene izmjene informacija o lijeku.

CHMP preporučuje izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet.