Nubeqa*

Lijek NUBEQA indiciran je za liječenje odraslih muškaraca s

- nemetastatskim rakom prostate rezistentnim na kastraciju (engl. non-metastatic castration-resistant prostate cancer, nmCRPC) u kojih postoji visok rizik od razvoja metastatske bolesti (vidjeti dio 5.1)

- metastatskim hormonski osjetljivim rakom prostate (engl. metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC) u kombinaciji s androgenom deprivacijom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1)

- metastatskim hormonski osjetljivim rakom prostate (mHSPC) u kombinaciji s terapijom docetakselom i androgenom deprivacijom (vidjeti dio 5.1).

Liječenje treba započeti i nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u liječenju raka prostate.

Doziranje

Preporučena doza je 600 mg darolutamida (dvije tablete od 300 mg) dvaput na dan, što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 1200 mg (vidjeti dio 5.2).

Primjenu darolutamida potrebno je nastaviti sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

U bolesnika koji nisu podvrgnuti kirurškoj kastraciji potrebno je tijekom liječenja nastaviti farmakološku kastraciju agonistom ili antagonistom (GnRH analogom) hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (engl. luteinising hormone releasing hormone, LHRH).

2

Metastatski hormonski osjetljiv rak prostate (mHSPC) – liječenje darolutamidom u kombinaciji s docetakselom

Primjenu darolutamida u bolesnika s mHSPC-om potrebno je započeti u kombinaciji s docetakselom (vidjeti dio 5.1). Prvi od 6 ciklusa docetaksela potrebno je primijeniti unutar 6 tjedana od početka liječenja darolutamidom. Potrebno je slijediti preporuke u informacijama o lijeku za docetaksel. Liječenje darolutamidom potrebno je nastaviti sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti, čak i ako se ciklus docetaksela odgodi ili se privremeno ili trajno prekine.

Propuštena doza

Ako bolesnik propusti uzeti dozu lijeka, treba ju uzeti čim se sjeti prije sljedeće doze. Bolesnik ne smije uzeti dvije doze odjednom kako bi nadoknadio propuštenu dozu.

Modifikacija doze

Ako se u bolesnika javi toksičnost ≥ 3. stupnja ili nepodnošljiva nuspojava povezana s darolutamidom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8), doziranje je potrebno odgoditi ili smanjiti na 300 mg dvaput na dan dok se simptomi ne povuku. Nakon toga liječenje se može nastaviti dozom od 600 mg dvaput na dan.

Ne preporučuje se smanjenje doze ispod 300 mg dvaput na dan jer djelotvornost nije ustanovljena.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2) koji nisu na hemodijalizi, preporučena početna doza iznosi 300 mg dvaput na dan (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre.

Dostupni podaci o farmakokinetici darolutamida u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre su ograničeni. Primjena darolutamida nije ispitivana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

U bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B i C) preporučena početna doza iznosi 300 mg dvaput na dan (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene darolutamida u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Lijek NUBEQA namijenjen je za peroralnu primjenu.

Tablete je potrebno uzeti cijele s hranom (vidjeti dio 5.2).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Trudnice ili žene u fertilnoj dobi (vidjeti dio 4.6).

3

Oštećenje funkcije bubrega

Dostupni podaci u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega su ograničeni.

S obzirom na to da u takvih bolesnika izloženost može biti povećana, potrebno ih je pažljivo nadzirati radi nuspojava (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Dostupni podaci za bolesnike s umjerenim oštećenjem funkcije jetre su ograničeni i primjena darolutamida nije ispitivana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

S obzirom na to da u takvih bolesnika izloženost može biti povećana, potrebno ih je pažljivo nadzirati radi nuspojava (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Nedavna kardiovaskularna bolest

U klinička ispitivanja nisu bili uključeni bolesnici s klinički značajnom kardiovaskularnom bolešću u prethodnih 6 mjeseci, uključujući moždani udar, infarkt miokarda, tešku/nestabilnu anginu pektoris, ugrađenu premosnicu koronarnih/perifernih arterija i simptomatsko kongestivno zatajivanje srca. Stoga nije ustanovljena sigurnost darolutamida u tih bolesnika.

Ako se propiše lijek NUBEQA, bolesnike s klinički značajnom kardiovaskularnom bolešću potrebno je liječiti u skladu s utvrđenim smjernicama za liječenje takvih stanja.

Hepatotoksičnost

U slučaju odstupanja u rezultatima pretraga funkcije jetre koja upućuju na idiosinkratsko lijekovima uzrokovano oštećenje jetre, potrebno je trajno prekinuti primjenu darolutamida (vidjeti dio 4.8).

Istodobna primjena s drugim lijekovima

Primjena jakih induktora CYP3A4 i Pgp-a tijekom liječenja darolutamidom može smanjiti koncentraciju darolutamida u plazmi te se ne preporučuje, osim ako nema druge terapije. Potrebno je razmotriti izbor drugog lijeka koji je slabiji induktor CYP3A4 ili Pgp-a (vidjeti dio 4.5).

Bolesnike je potrebno nadzirati radi nuspojava na supstrate BCRP-a, OATP1B1 i OATP1B3 jer istodobna primjena s darolutamidom može povećati koncentracije tih supstrata u plazmi.

Istodobna primjena s rosuvastatinom mora se izbjegavati, osim ako nema terapijske alternative (vidjeti dio 4.5).

Terapija androgenom deprivacijom može produljiti QT interval.

U bolesnika koji u anamnezi imaju faktore rizika za produljenje QT intervala te bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji bi mogli produljiti QT interval (vidjeti dio 4.5) liječnici moraju prije uvođenja lijeka NUBEQA ocijeniti omjer koristi i rizika, uključujući mogućnost pojave torsades de pointes.

Podaci o pomoćnim tvarima

Lijek NUBEQA sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

4

Učinci drugih lijekova na darolutamid

Induktori CYP3A4 i Pgp-a

Darolutamid je supstrat CYP3A4 i P-glikoproteina (Pgp-a).

Ne preporučuje se primjena jakih i umjereno jakih induktora CYP3A4 i Pgp-a (npr. karbamazepina, fenobarbitala, gospine trave, fenitoina i rifampicina) tijekom liječenja darolutamidom, osim ako nema terapijske alternative. Potrebno je razmotriti primjenu drugog lijeka koji nema potencijal za indukciju CYP3A4 ili Pgp-a ili je taj potencijal slab.

Ponovljena primjena rifampicina (600 mg), jakog induktora CYP3A4 i Pgp-a, uz jednokratnu dozu darolutamida (600 mg) uzetu s hranom, dovela je do smanjenja srednje vrijednosti izloženosti za 72 % (AUC0-72) te smanjenja Cmax darolutamida za 52 %.

Inhibitori CYP3A4, Pgp-a i BCRP-a

Darolutamid je supstrat CYP3A4, Pgp-a i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP).

Ne očekuju se klinički značajne interakcije lijekova u slučaju primjene inhibitora CYP3A4, Pgp-a ili BCRP-a. Darolutamid se može davati istodobno s inhibitorima CYP3A4, Pgp-a ili BCRP-a. Istodobna primjena darolutamida s kombinacijom inhibitora Pgp-a i jakog inhibitora CYP3A4 povećava izloženost darolutamidu, što može povećati rizik od nuspojava na darolutamid. Preporučuje se češće nadzirati bolesnike zbog nuspojava na darolutamid te po potrebi mijenjati dozu darolutamida. Primjena itrakonazola (200 mg dvaput na dan tijekom prvog dana i jedanput na dan sljedećih 7 dana), jakog inhibitora CYP3A4, Pgp-a i BCRP-a uz jednokratnu dozu darolutamida (600 mg tijekom

petog dana zajedno s hranom) dovela je do porasta srednje vrijednosti izloženosti (AUC0-72) za 1,7 puta i porasta Cmax darolutamida za 1,4 puta.

Inhibitori UGT1A9

Darolutamid je supstrat UGT1A9.

Ne očekuje se klinički značajna interakcija lijekova u slučaju primjene inhibitora UGT1A9. Darolutamid se može davati istodobno s inhibitorima UGT1A9.

Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da istodobna primjena inhibitora UGT1A9 s darolutamidom rezultira većom izloženosti (AUC0-72) darolutamida za 1,2 puta.

Docetaksel

Primjena darolutamida u kombinaciji s docetakselom u bolesnika s mHSPC-om nije dovela do klinički značajnih promjena farmakokinetike darolutamida (vidjeti dio 5.1).

Učinci darolutamida na druge lijekove

Supstrati BCRP-a, OATP1B1 i OATP1B3

Darolutamid je inhibitor proteina rezistencije raka dojke (BCRP) i polipeptida za prijenos organskih aniona (engl. Organic Anion Transporting Polypeptides, OATP) 1B1 i 1B3.

Istodobna primjena rosuvastatina mora se izbjegavati osim ako nema terapijske alternative. Za istodobnu primjenu potrebno je razmotriti izbor drugog lijeka koji je slabiji inhibitor BCRP-a, OATP1B1 i OATP1B3.

Primjena darolutamida (600 mg dvaput na dan tijekom 5 dana) prije istodobne primjene jednokratne doze rosuvastatina (5 mg) zajedno s hranom dovela je do otprilike peterostrukog porasta srednje vrijednosti izloženosti (AUC) i Cmax rosuvastatina.

Kad je to moguće, treba izbjegavati istodobnu primjenu darolutamida s drugim supstratima BCRP-a. Istodobna primjena darolutamida može povećati plazmatske koncentracije drugih istodobnih supstrata BCRP-a, OATP1B1 i OATP1B3 (npr. metotreksata, sulfasalazina, fluvastatina, atorvastatina, pitavastatina). Stoga se preporučuje pratiti bolesnike zbog mogućih nuspojava supstrata BCRP-a, OATP1B1 i OATP1B3. Osim toga, kada se ti supstrati primjenjuju istodobno s darolutamidom, potrebno je slijediti odgovarajuće preporuke navedene u informacijama o tim lijekovima.

5

Supstrati Pgp-a

Ne očekuju se klinički značajne interakcije lijekova u slučaju primjene supstrata Pgp-a. Darolutamid se može davati istodobno sa supstratima Pgp-a (npr. digoksinom, verapamilom ili nifedipinom). Istodobna primjena darolutamida s dabigatraneteksilatom, osjetljivim supstratom Pgp-a, nije dovela do porasta izloženosti dabigatranu (AUC i Cmax).

Supstrati CYP3A4

Darolutamid je blagi induktor CYP3A4.

Ne očekuju se klinički značajne interakcije lijekova u slučaju primjene supstrata CYP-a. Darolutamid se može davati istodobno sa supstratima CYP-a (npr. varfarinom, L-tiroksinom, omeprazolom). Primjena darolutamida (600 mg dvaput na dan tijekom 9 dana) prije istodobne primjene jednokratne doze osjetljivog supstrata CYP3A4 midazolama (1 mg), zajedno s hranom, dovela je do smanjenja srednje vrijednosti izloženosti (AUC) i Cmax midazolama za 29 %, odnosno 32 %.

Darolutamid nije inhibirao metabolizam odabranih supstrata CYP-a in vitro pri klinički značajnim koncentracijama.

Docetaksel

Primjena darolutamida u kombinaciji s docetakselom u bolesnika s mHSPC-om nije dovela do klinički značajnih promjena farmakokinetike docetaksela (vidjeti dio 5.1).

Lijekovi koji produljuju QT interval

Budući da terapija androgenom deprivacijom može produljiti QT interval, potrebno je pažljivo ocijeniti istodobnu primjenu s lijekovima za koje se zna da produljuju QT interval ili lijekovima koji mogu inducirati torsades de pointes. To uključuje lijekove kao što su antiaritmici skupine IA (npr. kinidin, dizopiramid) ili skupine III (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin i antipsihotici (npr. haloperidol).

Ovaj lijek nije indiciran u žena reproduktivne dobi. Ne smije se primjenjivati u trudnica ili žena koje bi mogle biti trudne te u dojilja (vidjeti dijelove 4.1 i 4.3).

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena

Nije poznato nalaze li se darolutamid ili njegovi metaboliti u sjemenoj tekućini. Ako se bolesnik upušta u seksualne aktivnosti sa ženom reproduktivne dobi, tijekom liječenja i tjedan dana nakon završetka liječenja lijekom NUBEQA mora se koristiti visoko učinkovita metoda kontracepcije (stope neuspjeha tijekom jedne godine < 1 %) kako bi se spriječila trudnoća.

Trudnoća

S obzirom na mehanizam djelovanja, darolutamid može štetiti fetusu. Neklinička ispitivanja reproduktivne toksičnosti nisu provedena (vidjeti dio 5.3).

Nije poznato nalaze li se darolutamid ili njegovi metaboliti u sjemenoj tekućini. Ako se bolesnik upušta u seksualne aktivnosti s trudnicom, tijekom liječenja i tjedan dana nakon završetka liječenja lijekom NUBEQA mora koristiti kondom. Izloženost fetusa inhibitoru androgenih receptora putem prijenosa sjemene tekućine trudnici mora se izbjeći jer to može utjecati na razvoj fetusa.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se darolutamid ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ispitivanja na životinjama za procjenu izlučivanja darolutamida ili njegovih metabolita u mlijeko nisu provedena (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za dojenče.

6

Plodnost

Nema podataka o utjecaju darolutamida na plodnost u ljudi.

Na temelju ispitivanja na životinjama, lijek NUBEQA može utjecati na plodnost u muškaraca reproduktivnog potencijala (vidjeti dio 5.3).

Lijek NUBEQA ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće uočene nuspojave u bolesnika s

- nmCRPC-om ili mHSPC-om koji primaju darolutamid su stanja umora/astenije (13,7 %) - mHSPC-om koji primaju darolutamid u kombinaciji s docetakselom su osip (16,6 %) i

hipertenzija (13,8 %).

Za ostale sigurnosne informacije o primjeni darolutamida u kombinaciji, pogledati informacije o lijeku za pojedine lijekove.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave uočene u bolesnika s nmCRPC-om ili mHSPC-om liječenih darolutamidom navedene su u tablici 1. Nuspojave uočene u bolesnika s mHSPC-om liječenih darolutamidom u kombinaciji s docetakselom navedene su u tablici 2.

Nuspojave su klasificirane prema klasifikaciji organskih sustava. Podijeljene su u skupine prema učestalosti. Skupine učestalosti definirane su prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Tablica 1: Nuspojave prijavljene u bolesnika s nmCRPC-om i mHSPC-om liječenih darolutamidom u ispitivanjima ARAMIS i ARANOTEa

958900-2291167Klasifikacija organskih sustava (MedDRA) Vrlo često Često Srčani poremećaji Ishemijska bolest srcab Zatajivanje srcac Poremećaji kože i potkožnog tkiva Osipd Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Bol u ekstremitetima Prijelomi Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Stanja umora/astenijee Pretragef Smanjen broj neutrofila Porast razine bilirubina u krvi Porast razine ALT-a Porast razine AST-a a Medijan trajanja izloženosti u ispitivanjima ARAMIS i ARANOTE bio je 18,2 mjeseca (raspon:

0,0 do 44,3 mjeseca) u bolesnika liječenih darolutamidom i 11,6 mjeseci (raspon: 0,0 do 40,5 mjeseci) u bolesnika koji su primali placebo.

b Uključuje arteriosklerozu koronarnih arterija, bolest koronarnih arterija, okluziju koronarnih arterija, stenozu koronarnih arterija, akutni koronarni sindrom, akutni infarkt miokarda, anginu pektoris, nestabilnu anginu, infarkt miokarda, ishemiju miokarda.

c Uključuje zatajivanje srca, akutno zatajivanje srca, kronično zatajivanje srca, kongestivno zatajivanje srca, kardiogeni šok, zatajivanje srca s očuvanom ejekcijskom frakcijom.

7

d Uključuje osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pustularni osip, eritem, dermatitis. e Uključuje umor i asteniju, letargiju i malaksalost.

f Zajednički terminološki kriteriji za nuspojave (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) verzija 5.0. Učestalost se temelji na vrijednostima koje su prijavljene kao odstupanja u laboratorijskim nalazima.

Tablica 2: Nuspojave u bolesnika s mHSPC-om liječenih darolutamidom u kombinaciji s docetakselom prijavljene u ispitivanju ARASENSa, b

958900-2129790Klasifikacija organskih sustava (MedDRA) Vrlo često Često Krvožilni poremećaji Hipertenzijac Poremećaji kože i potkožnog tkiva Osipd, e Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Prijelomi Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Ginekomastija Pretragef Smanjenje broja neutrofila Porast razine bilirubina u krvi Porast razine ALT-a Porast razine AST-a a Medijan trajanja izloženosti bio je 41,0 mjeseci (raspon: 0,1 do 56,5 mjeseci) u bolesnika liječenih kombinacijom darolutamid+docetaksel te 16,7 mjeseci (raspon: 0,3 do 55,8 mjeseci) u bolesnika liječenih kombinacijom placebo+docetaksel.

b Učestalosti nuspojava možda se ne mogu pripisati samo darolutamidu već njima mogu doprinijeti drugi lijekovi primjenjivani u kombinaciji.

c Uključuje hipertenziju, povišen krvni tlak, hitno stanje zbog hipertenzije.

d Uključuje osip, izbijanje kožnih promjena uzrokovano lijekom, eritematozni osip, folikularni osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pruritički osip, pustularni osip, vezikularni osip, eritem, dermatitis.

e Učestalost je bila najveća tijekom prvih 6 mjeseci liječenja.

f Zajednički terminološki kriteriji za nuspojave (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) verzija 4.03. Učestalost se temelji na vrijednostima koje su prijavljene kao odstupanja u laboratorijskim nalazima.

Opis odabranih nuspojava

Pretrage funkcije jetre

Kod liječenja darolutamidom prijavljeni su slučajevi idiosinkratskih lijekom uzrokovanih oštećenja jetre, s porastom razine alanin aminotransferaze (ALT) i/ili aspartat aminotransferaze (AST) 3. i 4. stupnja na ≥ 5 i ≥ 20 x gornje granice normale (GGN), uključujući povišenje transaminaza zajedno s istodobnim povećanjem ukupnog bilirubina do ≥ 2 x GGN. Vrijeme do nastupa reakcije bilo je u rasponu od 1 mjeseca do 12 mjeseci nakon uvođenja darolutamida. U velikom broju slučajeva, povišene razine ALT-a i AST-a bile su reverzibilne nakon prekida primjene darolutamida. Za specifične preporuke, vidjeti dio 4.4.

Nemetastatski rak prostate rezistentan na kastraciju (nmCRPC) i metastatski hormonski osjetljiv rak prostate (mHSPC) – liječenje darolutamidom

Umor

Stanja umora/astenije prijavljena su u 13,7 % bolesnika liječenih darolutamidom te u 11,7 % bolesnika koji su primali placebo. Događaji s najgorim 3. stupnjem težine prijavljeni su u 0,4 % bolesnika liječenih darolutamidom te u 0,9 % bolesnika koji su primali placebo. Umor (ne uključujući asteniju, letargiju ili malaksalost) javio se u većine bolesnika (u 10,0 % bolesnika liječenih darolutamidom te 8,5 % bolesnika koji su primali placebo).

8

Prijelomi

Prijelomi su se javili u 4,1 % bolesnika liječenih darolutamidom te u 3,2 % bolesnika koji su primali placebo.

Ishemijska bolest srca i zatajivanje srca

Ishemijska bolest srca javila se u 3,4 % bolesnika liječenih darolutamidom te u 2,2 % bolesnika koji su primali placebo. Događaji 5. stupnja javili su se u 0,4 % bolesnika liječenih darolutamidom te u 0,4 % bolesnika koji su primali placebo. Do pojave zatajivanja srca došlo je u 1,6 % bolesnika liječenih darolutamidom te u 0,9 % bolesnika koji su primali placebo.

Smanjen broj neutrofila

Smanjen broj neutrofila prijavljen je kao odstupanje rezultata laboratorijskog nalaza u 17,3 % bolesnika liječenih darolutamidom te u 7,4 % bolesnika koji su primali placebo. Medijan vremena do najniže vrijednosti iznosio je 225 dana. Odstupanja rezultata laboratorijskih nalaza najčešće su se očitovala kao 1. ili 2. stupanj. Smanjenje broja neutrofila 3. ili 4. stupnja prijavljeno je u 2,6 %, odnosno 0,3 % bolesnika. Samo je u jednog bolesnika primjena darolutamida trajno prekinuta zbog neutropenije. Neutropenija je bila prolazna ili reverzibilna (83 % bolesnika) i nije bila povezana s ikakvim klinički značajnim simptomima ili znakovima.

Porast razine bilirubina u krvi

Porast razine bilirubina prijavljen je kao odstupanje rezultata laboratorijskog nalaza u 16,1 % bolesnika liječenih darolutamidom te u 6,1 % bolesnika koji su primali placebo. Događaji su uglavnom bili intenziteta 1. ili 2. stupnja, nisu bili povezani s ikakvim klinički značajnim simptomima ili znakovima te su se povukli nakon prekida primjene darolutamida. Porast razine bilirubina 3. i

4. stupnja prijavljen je u 0,2 % bolesnika liječenih darolutamidom te u 0 % bolesnika koji su primali placebo. U skupini s darolutamidom srednja vrijednost vremena do prvog povišenja razine bilirubina bila je 187 dana, a srednja vrijednost trajanja prve epizode bila je 172 dana. Jedan bolesnik trajno je prekinuo liječenje zbog povišenog bilirubina.

Porast razine ALT-a i AST-a

Porast razine ALT-a prijavljen je kao odstupanje rezultata laboratorijskog nalaza u 13,3 % bolesnika liječenih darolutamidom te u 9,7 % bolesnika koji su primali placebo. Porast razine AST-a prijavljen je kao odstupanje rezultata laboratorijskog nalaza u 22,0 % bolesnika liječenih darolutamidom te u 13,4 % bolesnika koji su primali placebo. Događaji su uglavnom bili intenziteta 1. ili 2. stupnja, nisu bili povezani s ikakvim klinički značajnim simptomima ili znakovima te su se povukli nakon prekida primjene darolutamida. Porast razine ALT-a 3. i 4. stupnja prijavljen je u 0,9 % bolesnika liječenih darolutamidom te u 0,3 % bolesnika koji su primali placebo. Porast razine AST-a 3. i 4. stupnja prijavljen je u 1,2 % bolesnika liječenih darolutamidom te u 0,3 % bolesnika koji su primali placebo. U skupini s darolutamidom srednja vrijednost vremena do prvog povišenja razine ALT-a iznosila je 253 dana, a do prvog povišenja razine AST-a 257 dana. Srednja vrijednost trajanja prve epizode bila je 122 dana za porast razine ALT-a i 121 dan za porast razine AST-a. Dva i tri bolesnika trajno su prekinula liječenje zbog povišenog ALT-a, odnosno AST-a.

Metastatski hormonski osjetljiv rak prostate (mHSPC) – liječenje darolutamidom u kombinaciji s docetakselom

Hipertenzija

U ispitivanju ARASENS hipertenzija je prijavljena u 13,8 % bolesnika liječenih kombinacijom darolutamid+docetaksel te u 9,4 % bolesnika liječenih kombinacijom placebo+docetaksel. Hipertenzija 3. stupnja prijavljena je u 6,4 % bolesnika liječenih kombinacijom darolutamid+docetaksel u usporedbi s 3,5 % bolesnika liječenih kombinacijom placebo+docetaksel. U svakoj terapijskoj skupini po jedan bolesnik imao je hipertenziju 4. stupnja.

Jedan je slučaj u skupini darolutamid+docetaksel prijavljen kao hipertenzija 5. stupnja uz arteriosklerozu 5. stupnja. Taj je bolesnik imao dugogodišnju povijest hipertenzije i pušenja, a slučaj se javio više od 3 godine nakon početka liječenja darolutamidom, Slučajevi hipertenzije u obje terapijske skupine prijavljeni su češće u bolesnika koji nisu imali hipertenziju u anamnezi.

9

Prijelomi

Prijelomi su se javili u 7,5 % bolesnika liječenih kombinacijom darolutamid+docetaksel te u 5,1 % bolesnika liječenih kombinacijom placebo+docetaksel.

Smanjenje broja neutrofila

Smanjenje broja neutrofila prijavljeno je kao odstupanje rezultata laboratorijskog nalaza u 50,6 % bolesnika liječenih kombinacijom darolutamid+docetaksel te u 45,5 % bolesnika liječenih kombinacijom placebo+docetaksel. Smanjenje broja neutrofila 3. i 4. stupnja prijavljeno je u 34,4 % bolesnika liječenih kombinacijom darolutamid+docetaksel te u 31,4 % bolesnika liječenih kombinacijom placebo+docetaksel. U obje skupine ispitanika, učestalosti smanjenja broja neutrofila i neutropenije bile su najviše tijekom prvih mjeseci liječenja, nakon čega su se učestalost i težina događaja smanjili.

Porast razine bilirubina u krvi

Porast razine bilirubina prijavljen je kao odstupanje rezultata laboratorijskog nalaza u 19,6 % bolesnika liječenih kombinacijom darolutamid+docetaksel te u 10,0 % bolesnika liječenih kombinacijom placebo+docetaksel. Događaji su uglavnom bili intenziteta 1. ili 2. stupnja. Porast razine bilirubina 3. i 4. stupnja prijavljen je u 0,5 % bolesnika liječenih kombinacijom darolutamid+docetaksel, odnosno u 0,3 % bolesnika liječenih kombinacijom placebo+docetaksel.

Porast razine ALT-a i AST-a

Porast razine alanin aminotransferaze (ALT-a) prijavljen je kao odstupanje rezultata laboratorijskog nalaza u 42,3 % bolesnika liječenih kombinacijom darolutamid+docetaksel, odnosno u 38,0 % bolesnika liječenih kombinacijom placebo+docetaksel. Porast razine aspartat aminotransferaze (AST-a) prijavljen je kao odstupanje rezultata laboratorijskog nalaza u 43,9 % bolesnika liječenih kombinacijom darolutamid+docetaksel, odnosno u 39,3 % bolesnika liječenih kombinacijom placebo+docetaksel. Porasti razine ALT-a i AST-a bili su uglavnom intenziteta 1. stupnja. Porasti razine ALT-a 3. i 4. stupnja prijavljeni su u 3,7 % bolesnika liječenih kombinacijom darolutamid+docetaksel, odnosno u 3,0 % bolesnika liječenih kombinacijom placebo+docetaksel. Porasti razine AST-a 3. i 4. stupnja prijavljeni su u 3,6 % bolesnika liječenih kombinacijom darolutamid+docetaksel, odnosno u 2,3 % bolesnika liječenih kombinacijom placebo+docetaksel.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865622322779900988484323Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Najviša klinički ispitivana doza darolutamida bila je 900 mg dvaput na dan, što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 1800 mg. Pri toj dozi nije uočena toksičnost koja ograničava dozu.

S obzirom na saturabilnu apsorpciju (vidjeti dio 5.2) i izostanak dokaza za akutnu toksičnost, ne očekuje se da će unos darolutamida u dozi većoj od preporučene dovesti do toksičnosti.

U slučaju unosa doze koja je veća od preporučene, liječenje darolutamidom može se nastaviti sljedećom dozom prema rasporedu.

Nema specifičnog antidota za darolutamid, a simptomi predoziranja nisu ustanovljeni.

Farmakoterapijska skupina: Endokrina terapija, anti-androgeni; ATK oznaka: L02BB06

10

Mehanizam djelovanja

Darolutamid je inhibitor androgenih receptora s fleksibilnom polarno supstituiranom pirazolskom strukturom koji se visokim afinitetom veže izravno na receptorsku domenu za vezanje liganda. Darolutamid kompetitivno inhibira vezanje androgena, nuklearnu translokaciju androgenih receptora te transkripciju posredovanu androgenim receptorima. Glavni metabolit, ketodarolutamid, pokazao je sličnu in vitro aktivnost kao darolutamid. Liječenje darolutamidom smanjuje proliferaciju stanica tumora prostate te tako postiže snažno antitumorsko djelovanje.

Farmakodinamički učinci

Nakon primjene 600 mg darolutamida peroralno dvaput na dan nije uočeno produljenje srednje vrijednosti QTcF intervala (tj. više od 10 ms) u usporedbi s placebom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost ustanovljene su u 3 randomizirana, multicentrična, placebom kontrolirana ispitivanja faze III u bolesnika s nmCRPC-om (ARAMIS) i mHSPC-om (ARANOTE i ARASENS). Svi su bolesnici istodobno primali agonist ili antagonist hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (engl. luteinising hormone-releasing hormone, LHRH) ili su bili podvrgnuti bilateralnoj orhidektomiji.

Nemetastatski rak prostate rezistentan na kastraciju (nmCRPC) – liječenje darolutamidom Djelotvornost i sigurnost darolutamida ocijenjene su u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, multicentričnom ispitivanju faze III (ARAMIS) u bolesnika s nemetastatskim (prema ocjeni konvencionalnim oslikavanjem CT-om, scintigrafijom kostiju, MR-om) rakom prostate rezistentnim na kastraciju s vremenom do udvostručenja vrijednosti antigena specifičnog za prostatu (engl. prostate specific antigen doubling time, PSADT) od ≤ 10 mjeseci.

Bolesnici su bili uključeni u ispitivanje ako su imali 3 povišene razine antigena specifičnog za prostatu (engl. prostate specific antigen, PSA) nakon najniže izmjerene vrijednosti, zabilježene u razmacima od najmanje tjedan dana tijekom terapije deprivacijom androgena, PSA ≥ 2 ng/ml pri probiru te razinu testosterona u serumu < 1,7 nmol/l nakon kastracije.

Bolesnici čija je anamneza sadržavala epileptičke napadaje, mogli su se uključiti u ispitivanje. U skupinu na darolutamidu bilo je uključeno 12 bolesnika (0,21 %) čija je anamneza sadržavala epileptičke napadaje.

Bolesnici s nekontroliranom hipertenzijom ili nedavnim (u zadnjih 6 mjeseci) moždanim udarom, infarktom miokarda, teškom/nestabilnom anginom pektoris, premosnicom na koronarnim/perifernim arterijama, III. ili IV. stupnjem kongestivnog zatajivanja srca prema New York Heart Association (NYHA) klasifikaciji bili su isključeni iz ispitivanja.

Bolesnici koji su prethodno liječeni drugom generacijom inhibitora androgenih receptora kao što su enzalutamid, apalutamid i darolutamid ili inhibitorima enzima CYP17 kao što je abirateronacetat, kao i bolesnici koji su primali sistemske kortikosteroide u dozi većoj od one koja odgovara 10 mg prednizona na dan unutar 28 dana prije randomizacije, bili su isključeni iz ispitivanja.

Ukupno je 1509 bolesnika bilo randomizirano u omjeru 2:1 kako bi primali 600 mg darolutamida peroralno dvaput na dan (n = 955) ili odgovarajući placebo (n = 554).

Bolesnici koji su ispod bifurkacije aorte imali zdjelične limfne čvorove čiji je manji promjer iznosio < 2 cm, mogli su sudjelovati u ispitivanju. Odsutnost ili prisutnost metastaza bila je procijenjena neovisnom središnjom radiološkom procjenom. U analize je bilo uključeno 89 bolesnika za koje je retrospektivno utvrđeno da su imali metastaze na početku. Randomizacija je bila stratificirana prema PSADT-u ≤ 6 mjeseci ili > 6 mjeseci) te terapiji lijekovima koji djeluju na osteoklaste i bili su primjenjivani u vrijeme uključivanja u ispitivanje (da ili ne).

Sljedeći demografski podaci bolesnika i značajke njihovih bolesti bile su podjednako raspoređene među terapijskim skupinama. Medijan dobi bio je 74 godine (raspon 48 - 95), a 9 % bolesnika bilo je u dobi od 85 godina ili stariji. Prema rasnoj raspodjeli bilo je 79 % bijelaca, 13 % azijata i 3 % crnaca. Gleasonov zbroj je u većine bolesnika bio 7 ili veći u vrijeme dijagnoze (73 %). Medijan PSADT-a iznosio je 4,5 mjeseci. Devet posto (9 %) bolesnika prethodno je bilo podvrgnuto orhidektomiji, 25 %

11

bolesnika prostatektomiji, a 50 % bolesnika prethodno je primilo najmanje jednu radioterapiju. Sedamdeset i šest posto (76 %) bolesnika prethodno je primilo više od jednog antihormonskog liječenja. Bolesnici su pri ulasku u ispitivanje imali ECOG funkcionalni status (engl. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS) 0 (69 %) ili 1 (31 %).

Liječenje darolutamidom nastavilo se do radiografske progresije bolesti prema ocjeni konvencionalnih snimaka (CT, scintigrafija kostiju, MR) pomoću slijepog središnjeg pregleda, do neprihvatljive toksičnosti ili prekida.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bilo je preživljenje bez metastaza (engl. metastasis free survival, MFS). Sekundarne mjere ishoda bile su ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS), vrijeme do progresije boli, vrijeme do uvođenja prve citotoksične kemoterapije za rak prostate i vrijeme do prvih simptomatskih koštanih događaja (definiranih kao pojava bilo čega od sljedećeg: primjena vanjske radioterapije za olakšanje koštanih simptoma, novi simptomatski patološki prijelom kosti, kompresija leđne moždine ili ortopedski kirurški zahvat zbog tumora).

Liječenje darolutamidom dovelo je do poboljšanja MFS-a u usporedbi s placebom (vidjeti tablicu 3 i sliku 1).

Rezultati MFS-a nisu se razlikovali između različitih podskupina bolesnika, bez obzira na PSADT, prethodnu primjenu lijekova s djelovanjem na kosti ili lokoregionalnu bolest. Dodatne podskupine s postojanim rezultatima MFS-a uključivale su PSA na početku, Gleasonov zbroj u vrijeme dijagnoze, dob, geografsku regiju, ECOG PS na početku, rasu i broj prethodnih hormonskih terapija.

Nakon primarne analize MFS-a, nakon što je ispitivanje otkriveno, bolesnicima koji su primali placebo, ponuđeno je liječenje otvorenog tipa darolutamidom (mogućnost prelaska). Od 554 bolesnika randomiziranih na placebo, 170 (31%) prešlo je na liječenje darolutamidom. Analiza OS-a nije bila prilagođena uzimanjem u obzir čimbenika posredne povezanosti radi prelaska.

U vrijeme završne analize, liječenje darolutamidom dovelo je do statistički značajnog poboljšanja u ukupnom preživljenju u usporedbi s placebom (medijan nije bio dosegnut ni u jednoj terapijskoj skupini, vidjeti tablicu 3 i sliku 2).

Liječenje darolutamidom također je rezultiralo u statistički značajnim odgodama vremena do progresije boli, vremena do uvođenja prve citotoksične kemoterapije i vremena do prvog simptomatskog koštanog događaja u usporedbi s placebom (vidjeti tablicu 3).

U vrijeme završne analize, medijan trajanja liječenja bolesnika liječenih darolutamidom bio je 33,3 mjeseca (raspon: 0,0 do 74,0 mjeseca), tijekom kombiniranog razdoblja dvostruko slijepog i otvorenog liječenja.

Sve analize provedene su u potpunom skupu podataka za analizu.

12

Tablica 3: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja ARAMIS

972616-3736072Parametar djelotvornosti Broj (%) bolesnika s događajima Medijan (mjeseci) (95 % CI) Omjer hazardab (95 %-tni interval pouzdanosti [CI]) p-vrijednost (dvostrana) Darolutamid (N = 955) Placeboa (N = 554) Darolutamid (N = 955) Placeboa (N = 554) Preživljenje bez metastazac 221 (23,1 %) 216 (39,0 %) 40,4 (34,3; ND) 18,4 (15,5; 22,3) 0,413 (0,341; 0,500) < 0,000001 Ukupno preživljenje 148 (15,5 %) 106 (19,1 %) ND (56,1; ND) ND (46,9; ND) 0,685 (0,533; 0,881) 0,003048 Vrijeme do progresije bolic, d 251 (26,3 %) 178 (32,1 %) 40,3 (33,2; 41,2) 25,4 (19,1; 29,6) 0,647 (0,533; 0,785) 0,000008 Vrijeme do uvođenja prve citotoksične kemoterapije 127 (13,3 %) 98 (17,7 %) ND (ND; ND) ND (ND;ND) 0,579 (0,444; 0,755) 0,000044 Vrijeme do prvog simptomatskog koštanog događaja 29 (3,0 %) 28 (5,1 %) ND (ND; ND) ND (ND; ND) 0,484 (0,287; 0,815) 0,005294 a Uključujući 170 bolesnika koji su prešli na liječenje otvorenog tipa s darolutamidom. b Omjer hazarda < 1 govori u prilog darolutamidu.

c Za MFS i vrijeme do progresije boli analiza napravljena u vrijeme primarnog dovršetka smatra se konačnom analizom.

d Ishod prijavljen od strane bolesnika, procijenjen Kratkim upitnikom o boli (engl. Brief Pain Inventory - Short Form).

ND: Nije dosegnuto.

Liječenje darolutamidom dovelo je do duljeg preživljenja bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS; medijan 36,8 u odnosu na 14,8 mjeseci; HR = 0,380; nominalni p < 0,000001) i duljeg vremena do progresije PSA (medijan 29,5 u odnosu na 7,2 mjeseci; HR = 0,164, nominalni p < 0,000001). Postojanost učinka zapažena je u svim mjerama preživljenja (MFS, OS i PFS).

13

Slika 1: Krivulja preživljenja Kaplan-Meier bez metastaza (ARAMIS)

626364-132320Vjerojatnost preživljenja bez metastaza (%) Darolutamid (N = 955)

Placebo (N = 554)

Mjeseci od randomizacije Darolutamid Bolesnici s rizikom

Placebo

Slika 2: Krivulja ukupnog preživljenja Kaplan-Meier (ARAMIS)

914717-234377Vjerojatnost ukupnog preživljenja (%) Darolutamid (N = 955)

Placebo (N = 554)

Mjeseci od randomizacije

Bolesnici s rizikom Darolutamid

Placebo

U bolesnika koji su primali darolutamid u ispitivanju ARAMIS (dvostruko slijepo razdoblje), uočena je značajno veća potvrđena stopa odgovora PSA (definirana kao smanjenje od ≥ 50 % u odnosu na početnu vrijednost) u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, i to 84,0 % naprama 7,9 % (razlika = 76,1 %, p < 0,000001 (nominalna p vrijednost, samo za informaciju)).

14

Metastatski hormonski osjetljiv rak prostate (mHSPC) – liječenje darolutamidom

Djelotvornost i sigurnost darolutamida u bolesnika s mHSPC-om ocijenjene su u multicentričnom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III (ARANOTE). Ukupno je

669 bolesnika randomizirano u omjeru 2:1 kako bi peroralno primali 600 mg darolutamida dvaput na dan (n = 446) ili odgovarajući placebo (n = 223). Liječenje darolutamidom ili placebom nastavilo se do progresije bolesti, promjene antineoplastične terapije, neprihvatljive toksičnosti, smrti ili povlačenja iz ispitivanja.

Prisutnost metastaza ocijenjena je neovisnim centralnim radiološkim pregledom. Bolesnici u kojih su bili zahvaćeni samo regionalni limfni čvorovi (M0) nisu bili uključeni u ispitivanje. Randomizacija je bila stratificirana prema prisutnosti visceralnih metastaza i primjeni prethodne lokalne terapije. Bolesnici koji su prethodno liječeni drugom generacijom inhibitora androgenih receptora kao što su enzalutamid, apalutamid i darolutamid ili inhibitorima enzima CYP17 kao što je abirateronacetat, ili kemoterapijom uključujući docetaksel, bili su isključeni iz ispitivanja.

Sljedeći demografski podaci bolesnika i značajke njihovih bolesti bili su podjednaki među terapijskim skupinama. Medijan dobi bio je 70 godina (raspon 43 – 93), a 4,2 % bolesnika bilo je u dobi od

85 godina ili starije. Prema rasnoj raspodjeli bilo je 56,2 % bijelaca, 31,2 % Azijaca i 9,7 % crnaca ili Afroamerikanaca i 2,8 % ostalih. Većina bolesnika imala je Gleasonov zbroj 8 ili veći u vrijeme postavljanja dijagnoze (68,3 %). Pri ulasku u ispitivanje, 49,8 % bolesnika imalo je ECOG PS zbroj 0, 47,2 % bolesnika imalo je ECOG PS zbroj 1, a 3,0 % bolesnika ECOG PS zbroj 2. U 72,5 % bolesnika bolest je bila novootkrivena, a u 21,7 % bolesnika bila je rekurentna.

Pri ulasku u ispitivanje 3,8 % bolesnika imalo je stadij M1a (metastaze prisutne samo u neregionalnim limfnim čvorovima), 77,1 % bolesnika imalo je stadij M1b (metastaze u kostima s metastazama u limfnim čvorovima ili bez njih), a 19,1 % imalo je stadij M1c (visceralne metastaze s metastazama u limfnim čvorovima ili bez njih, ili s metastazama u kostima ili bez njih). Medijan razine PSA na početku ispitivanja bio je 21,3 µg/l. 70,6 % bolesnika imalo je bolest velikog volumena (engl. high-volume disease), dok je 29,4 % bolesnika imalo bolest malog volumena (engl. low-volume disease). Bolest velikog volumena definirana je kao prisutnost visceralnih metastaza ili 4 ili više lezija na kostima, s najmanje 1 metastazom izvan kralježnice i kostiju zdjelice. Bolesnici s epileptičkim napadajima u anamnezi smjeli su biti uključeni u ispitivanje, a jedan je bolesnik (0,2 %) uključen u skupinu liječenu darolutamidom.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bilo je preživljenje bez radiološke progresije bolesti (engl. radiological progression free survival, rPFS). Sekundarne mjere ishoda bile su ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS), vrijeme do uvođenja sljedeće terapije za liječenje raka, vrijeme do pojave kastracijski rezistentnog raka prostate, vrijeme do progresije PSA, stopa nemjerljive razine PSA i vrijeme do progresije boli. Progresija boli procijenjena je na temelju ishoda koje su prijavili bolesnici (PRO) ispunjavanjem kraće verzije Kratkog upitnika o boli (engl. Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF), a definirana je kao pogoršanje u odnosu na najblažu izmjerenu bol od najmanje 2 boda ili uvođenje primjene kratkodjelujućih ili dugodjelujućih opioida za liječenje boli kod maligne bolesti tijekom ≥ 7 uzastopnih dana. Datum završetka prikupljanja podataka za analizu rPFS-a bio je 7. lipnja 2024. Nakon primarne analize rPFS-a po prekidu zasljepljivanja ispitivanja, bolesnicima koji su primali placebo ponuđeno je liječenje darolutamidom u ispitivanju otvorenog tipa (opcija prelaska). Od 63 bolesnika koji su još uvijek primali placebo na datum završetka prikupljanja podataka za primarnu analizu, 60 bolesnika (95%) prešlo je na liječenje darolutamidom. Datum završetka prikupljanja podataka za završnu analizu ukupnog preživljenja bio je 10. siječnja 2025. Analiza ukupnog preživljenja nije prilagođena ometajućim utjecajima prelaska.

15

Tablica 4: Rezultati djelotvornosti u ispitivanju ARANOTE

972616-1789529Parametar djelotvornosti Broj (%) bolesnika s događajima Medijan (mjeseci) (95 % CI) Omjer hazardaa (95 %-tni interval pouzdanosti [CI]) p-vrijednost (dvostrana)b darolutamid (N = 446) placebo (N = 223) darolutamid (N = 446) placebo (N = 223) Preživljenje bez radiografske progresije bolestic 128 (28,7 %) 94 (42,2 %) A (A, A) 25,0 (19,0; A) 0,541 (0,413; 0,707) < 0,0001 Ukupno preživljenjed 115 (25,8 %) 70 (31,4 %) A (A, A) A (A, A) 0,776 (0,577; 1,045) 0,0473 a Omjer hazarda < 1 ide u prilog darolutamidu b Na temelju stratificiranog log-rank testa

c Datum završetka prikupljanja podataka za analizu rPFS-a bio je 7. lipnja 2024.

d p-vrijednost za OS nije dosegnula unaprijed definiran prag statističke značajnosti u vrijeme završne analize OS-a. Datum završetka prikupljanja podataka bio je 10. siječnja 2025.

A: vrijednost se ne može procijeniti zbog cenzuriranih podataka

Slika 3: Krivulja preživljenja Kaplan-Meier bez radiografske progresije bolesti; mHSPC populacija (ARANOTE)a

914717-2356611Vjerojatnost preživljenja bez radiološke progresije Planirano liječenje

1: darolutamid

2: placebo cenzurirani

Broj bolesnika pod rizikom Mjeseci

a Stopa rPFS-a nakon 12 mjeseci iznosila je 83,1 % (95 % CI, od 79,5 % do 86,7 %) u skupini koja je primala darolutamid naspram 74,1 % (95 % CI, od 68,0 % do 80,2 %) u skupini koja je primala placebo. Stopa rPFS-a nakon 24 mjeseca iznosila je 70,3 % (95 % CI, od 65,7 % do 74,9 %) u skupini koja je primala darolutamid naspram 52,1 % (95 % CI, od 44,7 % do 59,5 %) u skupini koja je primala placebo. Datum završetka prikupljanja podataka bio je 7. lipanj 2024.

16

Slika 4: Krivulja ukupnog preživljenja Kaplan-Meier ; mHSPC populacija (ARANOTE)a

914717-2294185Vjerojatnost preživjlenja 1: darolutamid

2: placebo cenzurirani

Broj bolesnika pod rizikom Mjeseci

a Stopa OS-a nakon 36 mjeseci iznosila je 71,4 % (95 % CI, od 66,8 % do 76,0 %) u skupini koja je primala darolutamid naspram 64,4 % (95 % CI, od 57,3 % do 71,4 %) u skupini koja je primala placebo. Datum završetka prikupljanja podataka bio je 10. siječnja 2025.

Metastatski hormonski osjetljiv rak prostate (mHSPC) – liječenje darolutamidom u kombinaciji s docetakselom

Djelotvornost i sigurnost darolutamida u kombinaciji s docetakselom u bolesnika s mHSPC-om ocijenjene su u multicentričnom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III (ARASENS). Ukupno je 1306 bolesnika randomizirano u omjeru 1:1 kako bi peroralno primali 600 mg darolutamida dvaput na dan (n = 651) ili odgovarajući placebo (n = 655), istodobno sa

75 mg/m2 docetaksela tijekom 6 ciklusa. Liječenje darolutamidom ili placebom nastavilo se sve do simptomatske progresije bolesti, promjene antineoplastične terapije, neprihvatljive toksičnosti, smrti ili povlačenja iz ispitivanja.

Prisutnost metastaza ocijenjena je neovisnim centralnim radiološkim pregledom. Bolesnici u kojih su bili zahvaćeni samo regionalni limfni čvorovi (M0) isključeni su iz ispitivanja. Randomizacija je bila stratificirana prema proširenosti bolesti (metastaze prisutne samo u neregionalnim limfnim čvorovima (M1a), metastaze u kostima sa ili bez metastaza u limfnim čvorovima (M1b) ili visceralne metastaze sa ili bez metastaza u limfnim čvorovima ili sa ili bez metastaza u kostima (M1c)) te prema razini alkalne fosfataze (< ili ≥ gornje granice normale) pri uključenju u ispitivanje. Bolesnicima s metastazama na mozgu bilo je dopušteno uključenje u ispitivanje, ali nije bilo uključenih ispitanika s metastazama na mozgu.

Sljedeći demografski podaci bolesnika i značajke njihovih bolesti bili su podjednaki među terapijskim skupinama. Medijan dobi bio je 67 godina (raspon 41 – 89), a 0,5 % bolesnika bilo je u dobi od

85 godina ili stariji. Prema rasnoj raspodjeli bilo je 52 % bijelaca, 36 % azijata i 4 % crnaca. Većina bolesnika imala je Gleasonov zbroj 8 ili veći u vrijeme postavljanja dijagnoze (78 %). 71 % bolesnika imalo je ECOG PS zbroj 0, a 29 % bolesnika imalo je ECOG PS zbroj 1. U 86,1 % bolesnika bolest je bila novootkrivena, a u 12,9 % bolesnika je bila rekurentna. Pri ulasku u ispitivanje 3 % bolesnika imalo je stadij M1a, 79,5 % je imalo M1b, a 17,5 % je imalo M1c; razina alkalne fosfataze bila je

< GGN u 44,5 % bolesnika, a ≥ GGN u 55,5 % bolesnika; medijan razine PSA na početku ispitivanja bio je 30,3 µg/l naspram 24,2 µg/l u darolutamid odnosno placebo skupini. Bolesnicima s epileptičkim

17

napadajima u anamnezi bilo je dopušteno uključenje u ispitivanje, a od njih su 4 bolesnika (0,6 %) uključena u skupinu darolutamid+docetaksel.

77,0 % bolesnika imalo je bolest velikog volumena, dok je 23,0 % bolesnika imalo bolest malog volumena. Bolest velikog volumena definirana je kao prisutnost visceralnih metastaza ili 4 ili više lezija na kostima, s najmanje 1 metastazom izvan kralježnice i kosti zdjelice. Oko 25 % bolesnika bilo je istodobno liječeno bisfosfonatima ili denosumabom.

Mjera primarnog ishoda djelotvornosti bilo je ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS). Mjere sekundarnog ishoda bile su vrijeme do raka prostate rezistentnog na kastraciju, vrijeme do progresije boli, preživljenje bez simptomatskih koštanih događaja (engl. symptomatic skeletal event free survival, SSE FS), vrijeme do prvog simptomatskog koštanog događaja (engl. symptomatic skeletal event, SSE), vrijeme do uvođenja sljedeće antineoplastične terapije, vrijeme do pogoršanja tjelesnih simptoma povezanih s bolešću i vrijeme do uvođenja primjene opioida tijekom ≥ 7 uzastopnih dana. Progresija boli ocijenjena je prema ishodima koje su prijavili bolesnici (engl. patient-reported outcome, PRO) ispunjavanjem kraće verzije Kratkog upitnika o boli (engl. Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF), a definirana je kao pogoršanje u odnosu na najblažu izmjerenu bol od najmanje 2 točke ili uvođenje primjene kratkodjelujućih ili dugodjelujućih opioida za ublažavanje boli tijekom ≥ 7 uzastopnih dana.

Medijan trajanja liječenja bio je 41,0 mjeseci (raspon: 0,1 do 56,5 mjeseci) u bolesnika liječenih kombinacijom darolutamid+docetaksel te 16,7 mjeseci (raspon: 0,3 do 55,8 mjeseci) u bolesnika liječenih kombinacijom placebo+docetaksel. 87,6 % i 85,5 % bolesnika primilo je svih 6 ciklusa docetaksela, a 1,5 % i 2,0 % bolesnika nije primilo docetaksel u skupini darolutamid+docetaksel, odnosno placebo+docetaksel.

Tablica 5: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja ARASENS

972616-1468351Parametar djelotvornosti Broj (%) bolesnika s događajima Medijan (mjeseci) (95 % CI) Omjer hazardab (95 %-tni interval pouzdanosti [CI]) p-vrijednost (jednostrana)c Darolutamid + docetaksel (N = 651) Placebo + docetaksel (N = 654)a Darolutamid + docetaksel (N = 651) Placebo + docetaksel (N = 654)a Ukupno preživljenjed 229 (35,2 %) 304 (46,5 %) NR (NR, NR) 48,9 (44,4; NR) 0,675 (0,568; 0,801) < 0,0001 a jedan bolesnik u skupini placebo bio je isključen iz svih analiza b omjer hazarda < 1 ide u prilog darolutamidu

c na temelju stratificiranog log-rank testa

d rezultati OS-a bili su konzistentni u svim podskupinama bolesnika, uključujući proširenost bolesti i razine alkalne fosfataze

NR: nije dosegnuto (engl. not reached)

Sljedeće sekundarne mjere ishoda djelotvornosti pokazale su statistički značajnu prednost u skupini bolesnika koji su primali darolutamid+docetaksel u odnosu na skupinu bolesnika koji su primali placebo+docetaksel: vrijeme do raka prostate rezistentnog na kastraciju (medijan NR naspram

19,1 mjeseca; HR = 0,357, p < 0,0001); vrijeme do prvog simptomatskog koštanog događaja (medijan NR naspram NR; HR = 0,712, p = 0,0081); vrijeme do uvođenja sljedeće antineoplastične kemoterapije (medijan NR naspram 25,3 mjeseca; HR = 0,388, p < 0,0001); vrijeme do progresije boli (medijan NR naspram 27,5 mjeseci; HR = 0,792, p = 0,0058); vrijeme preživljenja bez simptomatskog koštanog događaja (medijan 51,2 naspram 39,7 mjeseci; HR = 0,609, p < 0,0001).

18

Slika 5: Krivulja ukupnog preživljenja Kaplan-Meier (ARASENS)a

-230378-2692330Vjerojatnost ukupnog preživljenja (%) 1 - Darolutamid + docetaksel (N = 651)

2 - Placebo + docetaksel (N = 654)

Mjeseci od randomizacije Bolesnici s rizikom

a Stopa OS-a nakon 36 mjeseci bila je 72,3 % (95 % CI, od 68,8 % do 75,8 %) u skupini darolutamid+docetaksel naspram 63,8 % (95 % CI, od 60,1 % do 67,6 %) u skupini placebo+docetaksel.

Stopa OS-a nakon 48 mjeseci bila je 62,7 % (95 % CI, od 58,7 % do 66,7 %) u skupini darolutamid+docetaksel naspram 50,4 % (95 % CI, od 46,3 % do 54,6 %) u skupini placebo+docetaksel.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja darolutamida u svim podskupinama pedijatrijske populacije za maligne neoplazme prostate (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Općeniti uvod

Darolutamid se sastoji od dva dijastereomera [(S,R)-darolutamid i (S,S)-darolutamid] koji prelaze jedan u drugi preko glavnog cirkulirajućeg metabolita nazvanog ketodarolutamid. In vitro, sve tri tvari pokazuju sličnu farmakološku aktivnost. Darolutamid je slabo topljiv u otapalima na bazi vode u širokom rasponu pH i općenito se bolje otapa u organskim otapalima.

19

Apsorpcija

Nakon primjene 600 mg peroralno (2 tablete od 300 mg) dvaput na dan, vršne plazmatske koncentracije darolutamida u stanju dinamičke ravnoteže bile su 4,79 mg/l (koeficijent varijacije: 30,9 %) u bolesnika s nmCRPC-om u ispitivanju ARAMIS te 3,84 mg/l (koeficijent

varijacije 35,6 %) u bolesnika s mHSPC-om u ispitivanju ARASENS. Medijan vremena za postizanje vršne plazmatske koncentracije bio je 3 do 4 sata. Omjer dvaju dijastereomera, (S,R)-darolutamida i (S,S)-darolutamida, promijenio se od omjera 1:1 u tableti na omjer od približno 1:9 u plazmi, temeljeno na podacima o AUC0-12 u stanju dinamičke ravnoteže. Nakon peroralne primjene s hranom, stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon 2-5 dana ponavljanog doziranja dvaput na dan.

U usporedbi s intravenskom injekcijom apsolutna bioraspoloživost iznosi približno 30 % nakon peroralne primjene natašte tablete lijeka NUBEQA koja sadrži 300 mg darolutamida. Bioraspoloživost darolutamida bila je veća za 2,0 do 2,5 puta kada je bio primijenjen s hranom. Sličan porast izloženosti uočen je i za glavni metabolit, ketodarolutamid.

Distribucija

Prividni volumen distribucije darolutamida nakon intravenske primjene je 119 l, što upućuje na opsežnu distribuciju u organizmu, i u odjeljak intracelularne i u odjeljak ekstracelularne tekućine. Darolutamid se umjereno (92 %) veže na proteine u ljudskoj plazmi, bez razlike između dvaju dijastereomera. Glavni metabolit darolutamida, ketodarolutamid, veže se za proteine plazme u velikoj mjeri (99,8 %).

Prolazak darolutamida kroz krvno-moždanu barijeru nije klinički ispitivan. Međutim, izloženosti mozga darolutamidu u smislu AUC0-24 vrlo su niske i iznose 4,5 % izloženosti plazme nakon jednokratne doze u štakora te 1,9-3,9 % nakon ponovljenih doza u miša. To ukazuje na slab prolazak darolutamida kroz neoštećenu krvno-moždanu barijeru u štakora i miševa te malu vjerojatnost prolaska darolutamida kroz neoštećenu krvno-moždanu barijeru u ljudi u klinički značajnoj mjeri.

Biotransformacija

Dijastereomeri (S,R)-darolutamid i (S,S)-darolutamid mogu prelaziti jedan u drugi preko metabolita ketodarolutamida s većim udjelom (S,S)-darolutamida.

Nakon jednokratne peroralne primjene 300 mg 14C-darolutamida u obliku oralne otopine, ketodarolutamid je jedini glavni metabolit s otprilike 2 puta većom ukupnom izloženošću u plazmi u usporedbi s darolutamidom. Darolutamid i ketodarolutamid zajedno su sačinjavali

87,4 % 14C-radioaktivnosti u plazmi iz čega proizlazi da su svi drugi metaboliti od manje važnosti. Darolutamid se primarno metabolizira oksidativnim metabolizmom posredovanim uglavnom enzimom CYP3A4, kao i izravnom glukuronidacijom posredovanom uglavnom enzimima UGT1A9 i UGT1A1. Osim toga, pokazalo se da uglavnom izoforme AKR1C kataliziraju redukciju ketodarolutamida u dijastereomere spoja.

Eliminacija

Efektivno poluvrijeme eliminacije darolutamida i ketodarolutamida u plazmi bolesnika iznosi približno 18 do 20 sati. Od dva dijastereomera koja sačinjavaju darolutamid, (S,R)-darolutamid ima kraće efektivno poluvrijeme eliminacije od 9 sati u usporedbi sa (S,S)-darolutamidom koji ima efektivno poluvrijeme eliminacije od 22 sata. Klirens darolutamida nakon intravenske primjene bio je 116 ml/min (CV: 39,7 %). Ukupno se 63,4 % tvari povezanih s lijekom izlučilo urinom (približno 7 % nepromijenjeno), a 32,4 % se izlučilo fecesom. Više od 95 % doze bilo je prikupljeno unutar 7 dana nakon primjene.

20

Linearnost/nelinearnost

U rasponu doza od 100 do 700 mg (nakon jednokratne doze i u stanju dinamičke ravnoteže), izloženost dvama dijastereomerima i glavnom metabolitu ketodarolutamidu raste linearno, gotovo ovisno o dozi. Na temelju zasićenja apsorpcije nije uočen daljnji porast izloženosti darolutamidu pri dozi od 900 mg dvaput na dan.

Posebne populacije

Starije osobe

Nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici darolutamida (65 - 95 godina).

Oštećenje funkcije bubrega

U kliničkim ispitivanjima farmakokinetike, vrijednosti AUC i Cmax za darolutamid bile su 2,5 i 1,6 puta veće u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] od 15 do 29 ml/min/1,73 m2) nego u zdravih dobrovoljaca.

Analiza populacijske farmakokinetike upućuje na 1,1, 1,3 i približno 1,5 puta veću izloženost (AUC) darolutamidu u bolesnika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR od 15 do 89 ml/min/1,73 m2) nego u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega.

Farmakokinetika darolutamida nije ispitivana u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega na dijalizi (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2).

Oštećenje funkcije jetre

U kliničkim ispitivanjima farmakokinetike, vrijednosti Cmax i AUC za darolutamid bile su 1,5 i

1,9 puta veće u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) nego u zdravih dobrovoljaca. Nema podataka za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C).

Etničke razlike

Nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici darolutamida na temelju etničke pripadnosti (bijelci, Japanci, Azijati osim Japanaca, crnci, Afroamerikanci). Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je povećanje geometrijske srednje vrijednosti izloženosti (AUC) do 1,56 puta (90 % CI: 1,43 do 1,70) kod japanskih bolesnika u usporedbi s bolesnicima iz svih ostalih regija i u ispitivanju ARAMIS i u ispitivanju ARASENS.

Sistemska toksičnost

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na štakorima i psima, glavni nalaz bile su promjene muških spolnih organa (smanjenje težine organa uz atrofiju prostate i epididimisa). Ovi su se učinci pojavili pri sistemskim izloženostima u rasponu predviđene izloženosti u ljudi ili ispod njega (temeljeno na usporedbi AUC-a). Ostale promjene tkiva vezanih uz reprodukciju uključuju minimalno pojačanu vakuolizaciju hipofize, atrofiju i smanjenu sekreciju sjemenih mjehurića i mliječnih žlijezda u štakora, kao i testikularnu hipospermiju, dilataciju i degeneraciju sjemenih kanalića u pasa. Promjene muških spolnih organa u obje vrste bile su u skladu s farmakološkim djelovanjem darolutamida te su se potpuno ili djelomično povukle nakon 4 do 8 tjedana od prestanka uzimanja lijeka.

Embriotoksičnost/teratogenost

Ispitivanja razvojne toksičnosti nisu provedena.

21

Reproduktivna toksičnost

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nisu provedena. Međutim, na temelju nalaza u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na štakorima i psima, vjerojatno je da će plodnost u muškaraca biti oslabljena, što je u skladu s farmakološkim djelovanjem darolutamida.

Genotoksičnost i kancerogenost

Darolutamid nije izazvao mutacije u bakterijskom testu mutagenosti (Amesov test). No, pri visokim koncentracijama darolutamid je izazvao strukturne aberacije kromosoma in vitro u uzgojenim ljudskim limfocitima. Međutim, kombinacija mikronukleusnog testa na koštanoj srži i Komet testa na jetri i duodenumu štakora nije pokazala genotoksičnost in vivo pri izloženostima koje premašuju maksimalnu izloženost u ljudi.

Tijekom 6 mjeseci peroralne primjene darolutamida u mužjaka rasH2 transgeničnih miševa nije se pokazao kancerogeni potencijal pri dozama od 1000 mg/kg/dan, što je 0,9 – 1,3 puta za darolutamid i 2,1 do 2,3 puta za keto-darolutamid veća klinička izloženost (AUC) pri preporučenoj kliničkoj dnevnoj dozi od 1200 mg/dan. Na temelju ovog ispitivanja kancerogeni rizik pri primjeni darolutamida ne može se potpuno isključiti.

Sigurnosna farmakologija

Darolutamid je in vitro slabo inhibirao protok kalija kroz hERG kanal te kalcijev kanal L-tipa. In vivo darolutamid je blago skratio trajanje QT intervala u anesteziranih pasa, ali taj učinak nije pronađen u pasa pri svijesti.

Jezgra tablete

kalcijev hidrogenfosfat (E 341) karmelozanatrij, umrežena laktoza hidrat

magnezijev stearat (E 470b) povidon (E 1201)

Film ovojnica hipromeloza laktoza hidrat makrogol (E 1521)

titanijev dioksid (E 171)

Nije primjenjivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

22

Blisteri od PVC-a i aluminijske folije sa 16 filmom obloženih tableta. Jedno pakiranje sadrži 112 filmom obloženih tableta.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

NUBEQA sadrži djelatnu tvar darolutamid. Koristi se za liječenje odraslih muškaraca s rakom prostate:

- koji se nije proširio na druge dijelove tijela i koji više ne odgovara na farmakološko ili kirurško liječenje koje snižava razinu testosterona (naziva se još i nemetastatskim rakom prostate rezistentnim na kastraciju)

ili

- koji se proširio na druge dijelove tijela i odgovara na liječenje lijekovima ili kirurško liječenje koje snižava razinu testosterona (naziva se još i metastatskim hormonski osjetljivim rakom prostate).

U ovom će Vam slučaju liječnik možda dati i docetaksel.

Kako NUBEQA djeluje

NUBEQA blokira djelovanje muških spolnih hormona koji se zovu androgeni, kao što je testosteron. Androgeni mogu uzrokovati rast raka prostate. Blokiranjem tih hormona, darolutamid zaustavlja rast i dijeljenje stanica raka prostate.

Nemojte uzimati lijek NUBEQA

- ako ste alergični na darolutamid ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) - ako ste žena koja je trudna ili može zatrudnjeti.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete lijek NUBEQA - ako imate problema s bubrezima

- ako imate problema s jetrom

- ako imate bilo kakvo stanje srca uključujući probleme sa srčanim ritmom ili ako uzimate lijekove za ta stanja

- ako ste imali kirurški zahvat radi liječenja stanja krvnih žila.

Uzimanje ovog lijeka može utjecati na funkciju jetre. Ako krvne pretrage pokazuju neuobičajene rezultate funkcije jetre, možda će liječnik odlučiti da trajno prestanete uzimati lijek NUBEQA.

Djeca i adolescenti

Ovaj se lijek ne smije primjenjivati u djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Rak prostate ne javlja se u ovoj dobnoj skupini.

Drugi lijekovi i NUBEQA

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Sljedeći lijekovi mogu utjecati na djelovanje lijeka NUBEQA ili NUBEQA može utjecati na djelovanje tih lijekova. To su lijekovi koji obično služe za liječenje:

- bakterijskih infekcija, kao što je rifampicin;

- epilepsije, kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin;

- blago sniženog raspoloženja i blage tjeskobe: gospina trava (biljni lijek);

- visokog kolesterola, kao što su rosuvastatin, fluvastatin, atorvastatin, pitavastatin; - jake upale zglobova, teških slučajeva kožne bolesti psorijaze i raka: metotreksat;

- upalnih bolesti crijeva: sulfasalazin.

Vaš liječnik će možda promijeniti doze drugih lijekova koje uzimate.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Lijek NUBEQA nije namijenjen za primjenu u žena. Ovaj bi lijek mogao smanjiti plodnost muškaraca.

Tijekom liječenja i još tjedan dana nakon završetka liječenja:

- koristite prezervativ ili drugu visokoučinkovitu metodu za sprečavanje trudnoće ako imate spolne odnose sa ženom koja može zatrudnjeti. Upitajte liječnika koja je metoda sprečavanja trudnoće za Vas najbolja.

- koristite prezervativ radi zaštite nerođenog djeteta ako imate spolne odnose s trudnicom.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nije vjerojatno da će ovaj lijek utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Lijek NUBEQA sadrži laktozu

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza je

2 tablete 2 puta na dan. Nemojte uzeti više od 4 tablete na dan.

Vaš liječnik Vam može smanjiti dozu na 1 tabletu 2 puta na dan ako imate problema s jetrom ili bubrezima.

Način primjene

Tablete progutajte cijele – nemojte ih lomiti ili drobiti. Tablete uzimajte s čašom vode, uz obrok.

Liječnik će Vam tijekom liječenja lijekom NUBEQA možda propisati i neke druge lijekove.

Ako uzmete više lijeka NUBEQA nego što ste trebali Nastavite liječenje sljedećom dozom prema rasporedu.

Ako ste zaboravili uzeti lijek NUBEQA

Uzmite propuštenu dozu čim se sjetite prije uzimanja sljedeće doze prema rasporedu. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili jednu ili više zaboravljenih tableta.

Ako prestanete uzimati lijek NUBEQA

Nemojte prestati uzimati ovaj lijek osim ako Vam tako kaže liječnik.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Nuspojave lijeka NUBEQA javljaju se sa sljedećom učestalošću: Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

- umor

- krvne pretrage koje pokazuju smanjeni broj jedne vrste bijelih krvnih stanica koje se nazivaju neutrofili

- krvne pretrage koje pokazuju povišene razine tvari koje proizvodi jetra: bilirubina, alanin transaminaze i aspartat transaminaze

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba): - začepljenje arterija u srcu

- zatajivanje srca - osip

- bolovi u rukama i nogama - prijelomi kostiju

Nuspojave lijeka NUBEQA kad se uzima u kombinaciji s docetakselom javljaju se sa sljedećom učestalošću:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): - visok krvni tlak

- osip

- krvne pretrage koje pokazuju smanjen broj bijelih krvnih stanica koje se nazivaju neutrofili - krvne pretrage koje pokazuju povišene razine tvari koje proizvodi jetra: bilirubina, alanin

transaminaze i aspartat transaminaze

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba): - prijelomi kostiju

- povećanje dojki u muškaraca

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i svakom blisteru iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što lijek NUBEQA sadrži

Djelatna tvar je darolutamid. Jedna filmom obložena tableta sadrži 300 mg darolutamida. Drugi sastojci su:

- kalcijev hidrogenfosfat (E 341) - karmelozanatrij, umrežena

- hipromeloza - laktoza hidrat

- makrogol (E 1521)

- magnezijev stearat (E 470b) - povidon (E 1201)

- titanijev dioksid (E 171)

Za više informacija pogledajte "Lijek NUBEQA sadrži laktozu" u dijelu 2.

Kako lijek NUBEQA izgleda i sadržaj pakiranja

Filmom obložene tablete (tablete) su bijele do bjelkaste boje, ovalne, duljine 16 mm i širine 8 mm. Označene su oznakom „300“ na jednoj i „BAYER“ na drugoj strani.

Jedna kutija sadrži 112 filmom obloženih tableta pakiranih u 7 blistera, od kojih svaki sadrži po 16 filmom obloženih tableta.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Bayer AG

51368 Leverkusen Njemačka

Proizvođač

Proizvođač se može odrediti putem broja serije otisnutog na kutiji i na svakom blisteru:

- Ako su navedeni samo brojevi, proizvođač je: Orion Corporation, Orion Pharma

24100 Salo Finska

- Ako su prva dva navedena slova BX, proizvođač je: Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee 51368 Leverkusen Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-5356311 Bъlgariя

Baйer Bъlgariя EOOD Tel.: +359 (0)2 424 72 80 Česká republika

Bayer s.r.o.

Tel: +420 266 101 111 Danmark

Bayer A/S

Tlf: +45 45 23 50 00 Deutschland

Bayer Vital GmbH

Tel: +49 (0)214-30 513 48 Eesti

Bayer OÜ

Tel: +372 655 8565 Ελλάδα

Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ Τηλ: +30 210-618 75 00 España

Bayer Hispania S.L. Tel: +34-93-495 65 00 France

Bayer HealthCare

Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54 Hrvatska

Bayer d.o.o.

Tel: +385-(0)1-6599 900 Ireland

Bayer Limited

Tel: +353 1 216 3300 Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000 Italia

Bayer S.p.A.

Tel: +39 02 397 81 Κύπρος NOVAGEM Limited

Tηλ: +357 22 48 38 58 Latvija

SIA Bayer

Tel: +371 67 84 55 63

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Lietuva UAB Bayer

Tel. +37 05 23 36 868 Luxembourg/Luxemburg Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11 Magyarország

Bayer Hungária KFT Tel:+36 14 87-41 00 Malta

Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +35 621 44 62 05 Nederland

Bayer B.V.

Tel: +31-23-799 1000 Norge

Bayer AS

Tlf: +47 24 11 18 00 Österreich

Bayer Austria Ges.m.b.H. Tel: +43-(0)1-711 46-0 Polska

Bayer Sp. z.o.o.

Tel: +48 22 572 35 00 Portugal

Bayer Portugal, Lda. Tel: +351 21 416 42 00 România

SC Bayer s.r.l.

Tel: +40 21 529 59 00 Slovenija

Bayer d. o. o.

Tel: +386 1 58 14 400 Slovenská republika Bayer spol. s r.o.

Tel. +421 2 59 21 31 11 Suomi/Finland

Bayer Oy

Puh/Tel: +358 20 785 21 Sverige

Bayer AB

Tel: +46 (0) 8 580 223 00

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.