Nilotinib Zentiva 200 mg tvrde kapsule

Nilotinib Zentiva je indiciran za liječenje:

- odraslih i pedijatrijskih bolesnika s novodijagnosticiranom kroničnom mijeloičnom leukemijom (KML) s pozitivnim Philadelphia kromosomom u kroničnoj fazi,

- odraslih bolesnika u kroničnoj i ubrzanoj fazi KML-a s pozitivnim Philadelphia kromosomom s rezistencijom ili intolerancijom na prethodno liječenje, uključujući imatinib. Podaci o djelotvornosti u bolesnika s KML-om u blastičnoj krizi nisu dostupni,

- pedijatrijskih bolesnika u kroničnoj fazi KML-a s pozitivnim Philadelphia kromosomom s rezistencijom ili intolerancijom na prethodno liječenje, uključujući imatinib.

Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju bolesnika s KML-om.

Doziranje

Liječenje treba nastaviti dokle god se uočava klinička korist ili dok ne doĎe do neprihvatljive toksičnosti.

605231265371H A L Ako bolesnik propusti uzeti dozu lijeka, ne smije uzimati dodatnu, već samo sljedeću redovnu propisanu M E D

368198449365 20 21 - 10 - 2024

dozu lijeka.

Doziranje za odrasle bolesnike s KML-om s pozitivnim Philadelphia kromosomom Preporučena doza je:

- 300 mg dva puta na dan u novodijagnosticiranih bolesnika s KML-om u kroničnoj fazi,

- 400 mg dva puta na dan u bolesnika u kroničnoj ili ubrzanoj fazi KML-a s rezistencijom ili intolerancijom na prethodno liječenje.

Doziranje za pedijatrijske bolesnike s KML-om s pozitivnim Philadelphia kromosomom Doziranje u pedijatrijskih bolesnika je individualizirano i temelji se na tjelesnoj površini (mg/m2).

Preporučena doza nilotiniba je 230 mg/m2 dva puta na dan, zaokruženo na najbliži višekratnik doze od 50 mg (do maksimalne pojedinačne doze od 400 mg) (vidjeti Tablicu 1). Različite jačine Nilotinib Zentiva tvrdih kapsula mogu se kombinirati da bi se postigla željena doza.

Nema iskustva s liječenjem pedijatrijskih bolesnika mlaĎih od 2 godine. Nema podataka u novodijagnosticiranih pedijatrijskih bolesnika mlaĎih od 10 godina, a podaci su ograničeni za pedijatrijske bolesnike s rezistencijom ili intolerancijom na imatinib koji su mlaĎi od 6 godina.

Tablica 1 Prikaz pedijatrijskog doziranja nilotiniba 230 mg/m2 dva puta na dan

Tjelesna površina	Doza u mg (dva puta na dan)
Do 0,32 m2	50 mg
0,33 – 0,54 m2	100 mg
0,55 – 0,76 m2	150 mg
0,77 – 0,97 m2	200 mg
0,98 – 1,19 m2	250 mg
1,20 – 1,41 m2	300 mg
1,42 – 1,63 m2	350 mg
≥1,64 m2	400 mg

Odrasli bolesnici s KML-om s pozitivnim Philadelphia kromosomom u kroničnoj fazi koji su bili

liječeni nilotinibom kao prvom linijom terapije i koji su postigli održani duboki molekularni odgovor (MR4,5)

Prekid liječenja može se razmotriti kod podobnih odraslih bolesnika s KML-om s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph+) u kroničnoj fazi koji su bili liječeni nilotinibom od 300 mg dvaput na dan tijekom najmanje 3 godine ako se duboki molekularni odgovor održao najmanje godinu dana neposredno prije prekida terapije. Prekid terapije nilotinibom mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s KML-om (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Kod podobnih bolesnika koji prekinu terapiju nilotinibom moraju se pratiti razine BCR-ABL transkripcija i kompletna krvna slika s diferencijalnom krvnom slikom svakog mjeseca tijekom godine dana, zatim svakih 6 tjedana tijekom druge godine, a nakon toga svakih 12 tjedana. Praćenje razina BCR-ABL transkripcija mora se obaviti kvantitativnim dijagnostičkim testom validiranim za mjerenje razina molekularnog odgovora po meĎunarodnoj ljestvici (engl. International Scale, IS) s osjetljivošću od najmanje MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS).

U bolesnika koji izgube MR4 odgovor (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS), ali ne i MMR (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) tijekom faze bez liječenja, potrebno je pratiti razine BCR-ABL transkripcija svaka 2 tjedna dok se ne vrate u raspon izmeĎu MR4 i MR4,5. Bolesnici koji tijekom najmanje 4 uzastopna mjerenja održe razine BCR-ABL izmeĎu MMR i MR4 mogu se vratiti na početni raspored praćenja.

Bolesnici koji izgube MMR moraju ponovo započeti liječenje u roku od 4 tjedna od trenutka saznanja o gubitku remisije. Terapiju nilotinibom potrebno je ponovo započeti u dozi od 300 mg dvaput na dan ili u smanjenoj dozi od 400 mg jedanput na dan ako je bolesniku bila smanjena doza prije prekida terapije. Kod

6052312103118bolesnika koji ponovo započnu terapiju nilotinibom potrebno je mjesečno pratiti razine BCR-ABL

368198449012 20 21 - 10 - 2024

transkripcija dok se ponovo ne uspostavi MMR te svakih 12 tjedana nakon toga (vidjeti dio 4.4).

Odrasli bolesnici s KML-om s pozitivnim Philadelphia kromosomom u kroničnoj fazi koji su postigli o držani duboki molekularni odgovor (MR4,5) na nilotinibu nakon prethodne terapije imatinibom

Prekid liječenja može se razmotriti kod podobnih odraslih bolesnika s KML-om s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph+) u kroničnoj fazi koji su bili liječeni nilotinibom tijekom najmanje 3 godine ako se duboki molekularni odgovor održao najmanje godinu dana neposredno prije prekida terapije. Prekid terapije nilotinibom mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s

KML-om (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Kod podobnih bolesnika koji prekinu terapiju nilotinibom moraju se pratiti razine BCR-ABL transkripcija i kompletna krvna slika s diferencijalnom krvnom slikom svakog mjeseca tijekom godine dana, zatim svakih 6 tjedana tijekom druge godine, a nakon toga svakih 12 tjedana. Praćenje razina BCR-ABL transkripcija mora se obaviti kvantitativnim dijagnostičkim testom validiranim za mjerenje razina molekularnog odgovora po meĎunarodnoj ljestvici (IS) s osjetljivošću od najmanje MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS).

Bolesnici s potvrĎenim gubitkom MR4 odgovora (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) tijekom faze bez liječenja (dva uzastopna mjerenja u razmaku od najmanje 4 tjedna koja pokazuju gubitak MR4) ili gubitkom velikog molekularnog odgovora (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) moraju ponovo započeti liječenje u roku od 4 tjedna od trenutka saznanja o gubitku remisije. Terapiju nilotinibom potrebno je ponovno započeti u dozi od ili 300 mg ili 400 mg dvaput na dan. Kod bolesnika koji ponovo započnu terapiju nilotinibom potrebno je mjesečno pratiti razine BCR-ABL transkripcija dok se ponovo ne uspostavi prijašnji veliki molekularni odgovor ili razina MR4 te svakih 12 tjedana nakon toga (vidjeti dio 4.4).

Prilagođavanja ili izmjene doze

Primjena nilotiniba može se privremeno prekinuti i/ili se može smanjiti doza pri pojavi hematološke toksičnosti (neutropenija, trombocitopenija) koja nije povezana s podležećom leukemijom (vidjeti Tablicu 2).

Tablica 2 PrilagoĎavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije

Odrasli bolesnici s novodijagnosticiranim KML-om u kroničnoj fazi uz primjenu	ABN* <1,0 x 109/l i/ili broj trombocita <50 x 109/l	1. Liječenje nilotinibom se mora prekinuti i pratiti broj krvnih stanica.
Odrasli bolesnici u ubrzanoj fazi KML-a s rezistencijom ili intolerancijom na imatinib uz primjenu 400 mg dva puta na dan	ABN* <0,5 x 109/l i/ili broj trombocita <10 x 109/l	1. Liječenje nilotinibom se mora prekinuti i pratiti broj krvnih stanica.

368198449298 20 21 - 10 - 2024

791260-2105392Pedijatrijski bolesnici s novodijagnosticiranim KML-om u kroničnoj fazi uz primjenu 230 mg/m2 dva puta na dan i u kroničnoj fazi KML-a s rezistencijom ili intolerancijom na imatinib uz primjenu 230 mg/m2 dva puta na dan ABN* <1,0 x 109/l i/ili broj trombocita <50 x 109/l 1. Liječenje nilotinibom mora se prekinuti i pratiti broj krvnih stanica. 2. Liječenje se mora nastaviti unutar 2 tjedna s prijašnjom dozom ako je ABN >1,5 x 109/l i/ili trombociti >75 x 109/l. 3. Ako je broj krvnih stanica i dalje nizak, može biti potrebno smanjiti dozu na 230 mg/m2 jedanput na dan. 4. Ako do nuspojave doĎe nakon smanjenja doze, razmotriti trajni prekid liječenja. * ABN = apsolutni broj neutrofila

Ako se razvije klinički značajna umjerena ili teška nehematološka toksičnost, doziranje treba prekinuti, a bolesnike pratiti i odgovarajuće liječiti. Ako je prijašnja doza bila 300 mg dva puta na dan u odraslih novodijagnosticiranih bolesnika s KML-om u kroničnoj fazi, ili 400 mg dva puta na dan u odraslih bolesnika s KML-om u kroničnoj ili ubrzanoj fazi s rezistencijom ili intolerancijom na imatinib, ili 230 mg/m2 dva puta na dan u pedijatrijskih bolesnika, doziranje se može nastaviti u dozi od 400 mg jedanput na dan u odraslih bolesnika i 230 mg/m2 jedanput na dan u pedijatrijskih bolesnika nakon nestanka toksičnosti. Ako je prethodna doza bila 400 mg jedanput na dan u odraslih bolesnika ili 230 mg/m2 jedanput na dan u pedijatrijskih bolesnika, liječenje treba obustaviti. Ako je klinički primjereno, može se razmotriti ponovno povećanje doze na početnu dozu od 300 mg dva puta na dan u odraslih novodijagnosticiranih bolesnika s KML-om u kroničnoj fazi ili na 400 mg dva puta na dan u odraslih bolesnika s KML-om u kroničnoj ili ubrzanoj fazi s rezistencijom ili intolerancijom na imatinib ili na 230 mg/m2 dva puta na dan u pedijatrijskih bolesnika.

Povećanje vrijednosti serumske lipaze: kod povećanja vrijednosti serumske lipaze 3.–4. stupnja, u odraslih bolesnika dozu treba smanjiti na 400 mg jedanput na dan ili prekinuti doziranje. U pedijatrijskih bolesnika liječenje se mora prekinuti dok se dogaĎaj ne vrati na ≤1. stupanj. Nakon toga, ako je prijašnja doza bila 230 mg/m2 dva puta na dan, liječenje se može nastaviti u dozi od 230 mg/m2 jedanput na dan. Ako je prijašnja doza bila 230 mg/m2 jedanput na dan, liječenje treba trajno obustaviti. Razine serumske lipaze treba mjeriti jednom mjesečno ili kad je klinički indicirano (vidjeti dio 4.4).

Povećanje vrijednosti bilirubina i jetrenih transaminaza: kod povećanja vrijednosti bilirubina i jetrenih transaminaza 3.–4. stupnja u odraslih bolesnika, dozu treba smanjiti na 400 mg jedanput na dan ili prekinuti doziranje. Kod povećanja vrijednosti bilirubina ≥2. stupnja ili povećanja vrijednosti jetrenih transaminaza ≥3. stupnja u pedijatrijskih bolesnika liječenje se mora prekinuti dok se razine ne vrate do ≤1. stupnja. Nakon toga, ako je prijašnja doza bila 230 mg/m2 dva puta na dan, liječenje se može nastaviti u dozi od 230 mg/m2 jedanput na dan. Ako je prijašnja doza bila 230 mg/m2 jedanput na dan, a oporavak do ≤1. stupnja traje duže od 28 dana, liječenje treba trajno obustaviti. Razine bilirubina i jetrenih transaminaza treba mjeriti jednom mjesečno ili kad je klinički indicirano.

Posebne populacije Starije osobe

Približno 12% ispitanika faze III ispitivanja u bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om u kroničnoj fazi te približno 30% ispitanika faze II ispitivanja u bolesnika s KML-om u kroničnoj i ubrzanoj fazi s rezistencijom ili intolerancijom na imatinib je bilo u dobi od 65 godina ili više. Sigurnost i djelotvornost u bolesnika u dobi od ≥65 godina u usporedbi s odraslima u dobi od 18 do 65 godina nije se značajno razlikovala.

Oštećenje bubrega

Nisu provedena klinička ispitivanja u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

Budući da se nilotinib i njegovi metaboliti ne izlučuju putem bubrega, ne očekuje se pad ukupnog tjelesnog klirensa u bolesnika s oštećenjem bubrega.

368198449393 20 21 - 10 - 2024

Oštećenje jetre

Oštećenje jetre ima umjeren učinak na farmakokinetiku nilotiniba. Nije potrebno prilagoĎavati dozu u bolesnika s oštećenjem jetre. MeĎutim potreban je oprez pri liječenju bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.4).

Srčani poremećaji

Bolesnici s nekontroliranim ili značajnim srčanim poremećajima (kao što je nedavni infarkt miokarda, kongestivno zatajenje srca, nestabilna angina ili klinički značajna bradikardija) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Potreban je oprez u bolesnika s relevantnim srčanim poremećajima (vidjeti

dio 4.4).

Uz liječenje nilotinibom zabilježene su povišene razine ukupnog kolesterola u serumu (vidjeti dio 4.4). Potrebno je odrediti profil lipida prije početka liječenja nilotinibom, procijeniti ga u 3. i 6. mjesecu nakon početka terapije te najmanje jedanput godišnje tijekom kronične terapije.

Uz liječenje nilotinibom zabilježene su povišene razine glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4). Potrebno je ocijeniti razine glukoze u krvi prije početka liječenja nilotinibom te ih pratiti tijekom liječenja.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost nilotiniba ustanovljene su u pedijatrijskih bolesnika s KML-om s pozitivnim Philadelphia kromosomom u kroničnoj fazi u dobi od 2 do manje od 18 godina (vidjeti dijelove 4.8, 5.1 i 5.2). Nema iskustva u pedijatrijskih bolesnika mlaĎih od 2 godine ili u pedijatrijskih bolesnika s KML-om s pozitivnim Philadelphia kromosomom u ubrzanoj fazi ili blastičnoj krizi. Nema podataka u novodijagnosticiranih pedijatrijskih bolesnika mlaĎih od 10 godina, a podaci su ograničeni za pedijatrijske bolesnike mlaĎe od 6 godina s rezistencijom ili intolerancijom na imatinib.

Način primjene

Nilotinib Zentiva tvrde kapsule treba uzimati dva puta na dan u razmaku od približno 12 sati i ne smije se uzimati s hranom. Tvrde kapsule se trebaju uzimati s vodom i progutati cijele. Hrana se ne smije uzimati 2 sata prije uzimanja doze te se ne smije uzimati najmanje jedan sat nakon uzimanja doze.

Bolesnicima koji imaju problema s gutanjem, uključujući pedijatrijske bolesnike koji ne mogu progutati tvrde kapsule, treba dati drugi lijek koji sdrţi nilotinib umjesto lijeka Nilotinib Zentiva.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Mijelosupresija

Liječenje nilotinibom je povezano s trombocitopenijom, neutropenijom i anemijom (Opći kriteriji toksičnosti 3. i 4. stupnja Nacionalnog instituta za rak - National Cancer Institute). Učestalost pojavljivanja je veća u bolesnika s KML-om s rezistencijom ili intolerancijom na imatinib, posebno u bolesnika s KML-om u ubrzanoj fazi. Kompletnu krvnu sliku treba kontrolirati svaka dva tjedna tijekom prva 2 mjeseca te zatim jednom mjesečno ili kada je klinički indicirano. Mijelosupresija je u pravilu reverzibilna i najčešće se može riješiti privremenim prestankom primjene ili smanjenjem doze nilotiniba (vidjeti dio 4.2).

Produženje QT intervala

Pokazalo se da nilotinib, ovisno o koncentraciji, produžava repolarizaciju srčanih klijetki što se očituje produženim QT intervalom na standardnom EKG-u u odraslih i u pedijatrijskih bolesnika.

605231224679H A L U ispitivanju faze III u bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om u kroničnoj fazi koji su primali 300 M E D

368198449821 20 21 - 10 - 2024

mg nilotiniba dva puta na dan, promjena srednjeg prosječnog vremena QTcF intervala u stanju dinamičke ravnoteže bila je 6 msek u odnosu na početnu vrijednost. Niti jedan bolesnik nije imao QTcF >480 msek. Nisu zapažene epizode torsade de pointes.

U ispitivanju faze II u bolesnika s KML-om u kroničnoj i ubrzanoj fazi s rezistencijom ili intolerancijom na imatinib, a koji su primali 400 mg nilotiniba dva puta na dan, promjene u srednjem prosječnom vremenu QTcF intervala u stanju dinamičke ravnoteže bile su 5, odnosno 8 msek u odnosu na početne vrijednosti. QTcF od >500 msek opažen je u <1% ovih bolesnika. Nisu zapažene epizode torsade de pointes u kliničkim ispitivanjima.

U ispitivanju zdravih dobrovoljaca u kojih je izloženost bila usporediva s izloženošću u bolesnika, vremenski uprosječena srednja vrijednost placebo-oduzete QTcF promjene u odnosu na početnu vrijednost bio je 7 msek (CI ± 4 msek). Niti jedan ispitanik nije imao QTcF >450 msek. Osim toga, nisu bile zamijećene klinički značajne aritmije tijekom trajanja ispitivanja. Osobito nisu zapažene epizode torsade de pointes (prolazne ili trajne).

Značajno produženje QT intervala može se pojaviti ako se nilotinib primjenjuje na neodgovarajući način zajedno sa snažnim CYP3A4 inhibitorima i/ili lijekovima za koje se zna da produžuju QT interval i/ili s hranom (vidjeti dio 4.5). Hipokalijemija i hipomagnezijemija mogu takoĎer pojačati ovaj učinak. Produženje QT intervala može povećati rizik od smrtnog ishoda.

Nilotinib se treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s produženim QT intervalom ili sa značajnim rizikom od njegova razvoja, kao što su oni:

- s priroĎenim sindromom produženog QT intervala.

- s nekontroliranim ili ozbiljnim srčanim bolestima, uključujući nedavni infarkt miokarda, kongestivno zatajenje srca, nestabilnu anginu ili klinički značajnu bradikardiju.

- koji uzimaju antiaritmike ili druge tvari koje dovode do produženja QT intervala.

Savjetuje se pažljivo praćenje utjecaja na QT interval te se preporučuje učiniti bazični EKG prije početka liječenja nilotinibom, kao i kada je klinički indicirano. Hipokalijemija ili hipomagnezijemija moraju se korigirati prije primjene nilotiniba i trebaju se periodički pratiti tijekom liječenja.

Iznenadna smrt

Rijetki slučajevi (0,1 do 1%) iznenadnih smrti bili su prijavljeni u bolesnika s KML-om u kroničnoj ili ubrzanoj fazi u kojih se razvila rezistencija ili intolerancija na imatinib koji su u povijesti bolesti imali srčanu bolest ili značajne srčane čimbenike rizika. Često se radilo o bolesnicima koji su uz osnovnu malignu bolest imali značajan komorbiditet te konkomitantnu terapiju. Jedan od mogućih uzroka iznenadne smrti su i smetnje repolarizacije ventrikula. U ispitivanju faze III u novodijagnosticiranih bolesnika s KML-om u kroničnoj fazi nisu bili prijavljeni slučajevi iznenadne smrti.

Zadržavanje tekućine i edem

Teški oblici zadržavanja tekućine povezani s primjenom lijeka kao što su pleuralni izljev, plućni edem i perikardijalni izljev bili su manje često (0,1 do 1%) uočeni u ispitivanju faze III na bolesnicima s novodijagnosticiranim KML-om. Slični su dogaĎaji bili uočeni u izvješćima nakon stavljanja lijeka u promet. Neočekivani, brzi porast tjelesne težine treba pažljivo istražiti. Ako se pojave znakovi teškog oblika zadržavanja tekućine tijekom liječenja nilotinibom, potrebno je ocijeniti etiologiju i bolesnike liječiti sukladno tome (vidjeti dio 4.2 za upute o zbrinjavanju nehematoloških toksičnosti).

Kardiovaskularni dogaĎaji

Kardiovaskularni dogaĎaji bili su zabilježeni u randomiziranom ispitivanju faze III na bolesnicima s novodijagnosticiranim KML-om i uočeni u izvješćima nakon stavljanja lijeka u promet. U ovom kliničkom ispitivanju s medijanom vremena na terapiji od 68,5 mjeseci, kardiovaskularni dogaĎaji 3.-4. stupnja uključivali su okluzivnu bolest perifernih arterija (1,4% uz 300 mg i 1,1% uz 400 mg

605231269424H A L nilotiniba dvaput na dan), ishemijsku bolest srca (2,2% uz 300 mg i 6,1% uz 400 mg nilotiniba dvaput na M E D

368198448699 20 21 - 10 - 2024

dan) te ishemijske cerebrovaskularne dogaĎaje (1,1% uz 300 mg i 2,2% uz 400 mg nilotiniba dvaput na dan). Bolesnicima treba savjetovati da odmah potraže liječničku pomoć ako primijete akutne znakove ili simptome kardiovaskularnih dogaĎaja. Potrebno je ocijeniti kardiovaskularni status bolesnika i pratiti čimbenike kardiovaskularnog rizika te ih aktivno zbrinjavati tijekom terapije nilotinibom u skladu sa standardnim smjernicama. Za zbrinjavanje čimbenika kardiovaskularnog rizika treba propisati odgovarajuću terapiju (vidjeti dio 4.2 za upute o zbrinjavanju nehematoloških toksičnosti).

Ponovna aktivacija hepatitisa B

U bolesnika koji su kronični nositelji virusa hepatitisa B pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.

Bolesnike je potrebno testirati na infekciju HBV-om prije početka liječenja nilotinibom. Prije početka liječenja bolesnika s pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one s aktivnom bolešću) te za bolesnike za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tijekom liječenja, potrebno je savjetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i liječenje hepatitisa B. Nositelje virusa HBV kojima je potrebno liječenje nilotinibom potrebno je pozorno nadzirati radi utvrĎivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tijekom terapije te nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.8).

Posebno praćenje odraslih bolesnika s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi koji su postigli održani duboki molekularni odgovor

I spunjavanje uvjeta za prekid liječenja

Podobni bolesnici za koje je potvrĎeno da eksprimiraju tipične BCR-ABL transkripcije, e13a2/b2a2 ili e14a2/b3a2, mogu se uzeti u obzir za prekid liječenja. Bolesnici moraju imati tipične BCR-ABL transkripcije kako bi bila moguća kvantifikacija BCR-ABL, ocjenjivanje dubine molekularnog odgovora i utvrĎivanje mogućeg gubitka molekularne remisije nakon prekida liječenja nilotinibom.

Praćenje bolesnika koji su prekinuli terapiju

Učestalo praćenje razina BCR-ABL transkripcija u bolesnika podobnih za prekid liječenja mora se obaviti kvantitativnim dijagnostičkim testom validiranim za mjerenje razina molekularnog odgovora s osjetljivošću od najmanje MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). Razine BCR-ABL transkripcija moraju se ocijeniti prije i za vrijeme prekida liječenja (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Gubitak velikog molekularnog odgovora (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) u bolesnika s KML-om koji su primali nilotinib kao prvu ili drugu liniju terapije ili potvrĎeni gubitak MR4 (dva uzastopna mjerenja u razmaku od najmanje 4 tjedna koja pokazuju gubitak MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL

≤0,01% IS)) u bolesnika s KML-om koji su primali nilotinib kao drugu liniju terapije potaknut će ponovno započinjanje liječenja u roku od 4 tjedna od trenutka saznanja o gubitku remisije. Tijekom faze bez liječenja može se dogoditi molekularni relaps, a podaci o dugoročnom ishodu još nisu dostupni. Stoga je presudno obavljati učestalo praćenje razina BCR-ABL transkripcija i kompletne krvne slike s diferencijalnom krvnom slikom kako bi se otkrio mogući gubitak remisije (vidjeti

dio 4.2). U bolesnika koji nisu postigli MMR tri mjeseca nakon ponovnog započinjanja liječenja potrebno je obaviti testiranje na mutaciju kinazne domene BCR-ABL.

Laboratorijske pretrage i praćenje

Lipidi u krvi

U ispitivanju faze III u bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om 1,1% bolesnika liječenih s 400 mg nilotiniba dva puta na dan imalo je povišenja ukupnog kolesterola 3.- 4. stupnja; meĎutim, povišenja 3.- 4. stupnja nisu bila zabilježena u skupini koja je primala dozu od 300 mg dva puta na dan (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se odrediti profil lipida prije početka liječenja nilotinibom, procijeniti ga u 3. i

6. mjesecu nakon početka terapije te najmanje jedanput godišnje tijekom kronične terapije (vidjeti dio 4.2). Ako je potreban inhibitor HMG-CoA reduktaze (lijek za snižavanje lipida), vidjeti dio 4.5 prije početka liječenja budući da se odreĎeni inhibitori HMG-CoA reduktaze takoĎer metaboliziraju putem CYP3A4.

368198449670 20 21 - 10 - 2024

Glukoza u krvi

U ispitivanju faze III u bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om 6,9% bolesnika liječenih s 400 mg nilotiniba dva puta na dan, odnosno 7,2% bolesnika liječenih s 300 mg nilotiniba dva puta na dan imalo je povišenja glukoze u krvi 3.- 4. stupnja. Preporučuje se ocijeniti razine glukoze u krvi prije početka liječenja nilotinibom te ih pratiti tijekom liječenja, prema kliničkoj indikaciji (vidjeti dio 4.2).

Ako nalazi pretraga opravdavaju terapiju, liječnici trebaju slijediti svoje lokalne standarde prakse i smjernice za liječenje.

Interakcije s drugim lijekovima

Treba izbjegavati primjenu nilotiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (kao što su izmeĎu ostalih ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir). Ako je potrebno liječenje bilo kojim od ovih lijekova, preporučuje se prekinuti primjenu nilotiniba ako je moguće (vidjeti

dio 4.5). Ako se ne može privremeno prekinuti liječenje, potrebno je pažljivo pratiti svakog pojedinog bolesnika zbog mogućeg produženja QT intervala (vidjeti dijelove 4.2, 4.5 i 5.2).

Istodobna primjena nilotiniba s lijekovima koji snažno induciraju CYP3A4 (npr. fenitoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital i gospina trava) može smanjiti izloženost nilotinibu do klinički značajnih razmjera. Radi toga u bolesnika koji primaju nilotinib treba primijeniti drugi lijek s manjim potencijalom indukcije CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Učinak hrane

Bioraspoloživost nilotiniba povećava se uzimanjem hrane. Nilotinib Zentiva se ne smije uzimati zajedno s hranom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5), nego 2 sata nakon obroka. Hranu ne treba uzimati najmanje jedan sat nakon uzimanja doze. Treba izbjegavati sok od grejpa i drugu hranu za koju se zna da inhibira CYP3A4.

Bolesnicima koji imaju problema s gutanjem, uključujući pedijatrijske bolesnike koji ne mogu progutati tvrde kapsule, treba dati drugi lijek koji sadrţi nilotinib umjesto lijeka Nilotinib Zentiva.

Oštećenje jetre

Oštećenje jetre ima skroman učinak na farmakokinetiku nilotiniba. Jednokratno primijenjena doza od 200 mg nilotiniba dovela je do povećanja AUC-a od 35% u ispitanika s blagim, 35% u ispitanika s umjerenim i 19% u ispitanika s teškim oštećenjem jetre u usporedbi s kontrolnom skupinom ispitanika s normalnom funkcijom jetre. PredviĎeni Cmax nilotiniba u stanju dinamičke ravnoteže pokazao je povećanje od 29%, 18%, odnosno 22%. Bolesnici s vrijednostima alanin transaminaze (ALT) i/ili aspartat transaminaze (AST) >2,5 (ili >5 ako je povezano s bolešću) i/ili ukupnog bilirubina >1,5 puta većim od gornje granice referentnog raspona bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Metabolizam nilotiniba većim se dijelom odvija preko jetre. Bolesnici s oštećenjem jetre mogu, stoga, biti jače izloženi djelovanju nilotiniba te je pri njihovom liječenju potreban oprez (vidjeti dio 4.2).

Serumska lipaza

Opaženo je povećanje vrijednosti serumske lipaze. Oprez je potreban u bolesnika s pankreatitisom u anamnezi. U slučaju kada su povišenja serumske lipaze praćena abdominalnim simptomima, terapiju nilotiniba treba prekinuti i napraviti odgovarajuće pretrage kako bi se isključio pankreatitis.

Potpuna gastrektomija

Bioraspoloživost nilotiniba mogla bi biti smanjena u bolesnika s potpunom gastrektomijom (vidjeti dio 5.2). Potrebno je razmotriti češće praćenje ovih bolesnika.

Sindrom lize tumora

6052312156555H A Zbog mogućeg nastanka sindroma lize tumora preporučuje se korekcija klinički značajne dehidracije i L M E D

368198449617 20 21 - 10 - 2024

liječenje visokih razina mokraćne kiseline prije početka liječenja nilotinibom (vidjeti dio 4.8).

Pedijatrijska populacija

Laboratorijske abnormalnosti blagih do umjerenih prolaznih povećanja vrijednosti aminotransferaza i ukupnog bilirubina opažene su u djece s većom učestalošću nego u odraslih, ukazujući na povišeni rizik hepatotoksičnosti u pedijatrijskoj populaciji (vidjeti dio 4.8). Potrebno je pratiti jetrenu funkciju (razine bilirubina i jetrenih transaminaza) svaki mjesec ili prema kliničkim indikacijama. Povećanja vrijednosti bilirubina i jetrenih transaminaza treba zbrinjavati privremenim ukidanjem nilotiniba, smanjenjem doze i/ili obustavom primjene nilotiniba (vidjeti dio 4.2). U ispitivanju u pedijatrijskih bolesnika s KML-om, u bolesnika liječenih nilotinibom bio je zabilježen zastoj u rastu (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se pažljivo praćenje rasta u pedijatrijskih bolesnika koji se liječe nilotinibom.

Laktoza

Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po doznoj jedinici, tj. zanemarive količine natrija.

Nilotinib se može primijeniti u kombinaciji s hematopoetskim faktorima rasta kao što su eritropoetin ili faktor stimulacije granulocitnih kolonija (G-CSF) ako je klinički indicirano. Može se primijeniti s hidroksiurejom ili anagrelidom ako je klinički indicirano.

Nilotinib se pretežno metabolizira u jetri pri čemu se očekuje da CYP3A4 daje glavni doprinos oksidativnom metabolizmu. Nilotinib je takoĎer supstrat za P-glikoprotein (P-gp), efluks pumpu za mnoge lijekove. Radi toga, na apsorpciju i posljedičnu eliminaciju sistemski apsorbiranog nilotiniba mogu utjecati tvari koje djeluju na CYP3A4 i/ili P-gp.

Tvari koje mogu povećati koncentraciju nilotiniba u serumu

Istodobna primjena nilotiniba s imatinibom (supstrat i moderator P-gp i CYP3A4) imala je blagi inhibitorni učinak na CYP3A4 i/ili P-gp. AUC imatiniba je bio povećan za 18% do 39%, a AUC nilotiniba je bio povećan za 18% do 40%. Nije vjerojatno da su ove promjene klinički značajne.

Izloženost nilotinibu u zdravih ispitanika bila je 3 puta veća pri istodobnoj primjeni snažnog inhibitora CYP3A4 ketokonazola. Istodobno liječenje snažnim inhibitorima CYP3A4 uključujući ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromicin i telitromicin se treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4). Povećana izloženost nilotinibu može se takoĎer očekivati s umjerenim inhibitorima CYP3A4.

Potrebno je razmotriti istodobnu primjenu lijekova koji ne inhibiraju CYP3A4 ili ga minimalno inhibiraju.

Tvari koje mogu smanjiti koncentraciju nilotiniba u serumu

Rifampicin, snažni induktor CYP3A4, snižava Cmax nilotiniba za 64% i umanjuje AUC nilotiniba za 80%. Rifampicin i nilotinib se ne smiju istodobno koristiti.

Istodobna primjena drugih lijekova koji induciraju CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i gospina trava) vjerojatno će smanjiti izloženost nilotinibu do klinički značajnih razmjera. U bolesnika u kojih je indicirana primjena induktora CYP3A4 treba primijeniti druge lijekove koji imaju manji potencijal indukcije enzima.

605231259250H A L Topljivost nilotiniba ovisna je o pH, uz nižu topljivost pri višem pH. U zdravih ispitanika koji su primali M E D

368198449340 20 21 - 10 - 2024

esomeprazol u dozi od 40 mg jedanput na dan tijekom 5 dana, želučani pH je bio značajno povećan, ali je apsorpcija nilotiniba bila umjereno snižena (27% sniženje u Cmax i 34% sniženje AUC0-∞). Nilotinib se može istodobno koristiti s esomeprazolom ili drugim inhibitorima protonske pumpe ako je potrebno.

U ispitivanju provedenom na zdravim ispitanicima nije opažena značajna promjena u farmakokinetici nilotiniba prilikom primjene jednokratne doze od 400 mg nilotiniba 10 sati nakon i 2 sata prije primjene famotidina. Stoga, kada je potrebna istodobna terapija blokatorima H2 receptora, primjena je moguća oko 10 sati prije i oko 2 sata nakon uzimanja doze nilotiniba.

U istome, prethodno spomenutome ispitivanju primjena antacida (aluminij hidroksid/magnezij hidroksid/simetikon) 2 sata prije ili poslije jednokratne doze od 400 mg nilotiniba takoĎer nije promijenila farmakokinetiku nilotiniba. Stoga se, ako je potrebno, antacid može primijeniti oko 2 sata prije ili oko 2 sata nakon doze nilotiniba.

Tvari čije bi koncentracije u serumu nilotinib mogao promijeniti

In vitro je nilotinib relativno snažan inhibitor CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i UGT1A1, uz najnižu Ki vrijednost za CYP2C9 (Ki=0,13 mikroM).

Ispitivanje jednokratne doze interakcije lijekova u zdravih dobrovoljaca s 25 mg varfarina, osjetljivog CYP2C9 supstrata, i 800 mg nilotiniba nije dovelo do promjena farmakokinetičkih parametara varfarina ili farmakodinamike varfarina mjerene kao protrombinsko vrijeme (PV) i meĎunarodni normalizirani omjer (INR – engl. international normalised ratio). Nema podataka u stanju dinamičke ravnoteže. Ovo ispitivanje ukazuje da je značajna interakcija izmeĎu nilotiniba i varfarina manje vjerojatna do doze od 25 mg varfarina. Zbog nedostatka podataka u stanju dinamičke ravnoteže, preporučuje se nadzor farmakodinamičkih parametara varfarina (INR ili PV) nakon početka terapije nilotinibom (najmanje tijekom prva 2 tjedna).

U bolesnika s KML-om, nilotinib primijenjen u dozi od 400 mg dvaput na dan tijekom 12 dana povećao je sistemsku izloženost (AUC i Cmax) peroralnom midazolamu (supstratu CYP3A4) 2,6 puta, odnosno 2,0 puta. Nilotinib je umjereni CYP3A4 inhibitor. Kao rezultat toga, sistemska izloženost drugim lijekovima koji se prvenstveno metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. odreĎeni inhibitori

HMG-CoA reduktaze) može biti povećana kada se primjenjuju istodobno s nilotinibom. Moglo bi biti potrebno odgovarajuće praćenje i prilagoĎavanje doze lijekova koji su supstrati CYP3A4 i imaju uzak terapijski indeks (uključujući, izmeĎu ostalih, alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, sirolimus i takrolimus) kada se primjenjuju istodobno s nilotinibom.

Kombinacija nilotiniba s tim statinima koji se uglavnom eliminiraju pomoću CYP3A4, može povećati mogućnost pojavljivanja statinom inducirane miopatije, uključujući rabdomiolizu.

Antiaritmici i druge tvari koje mogu produžiti QT interval

Nilotinib se treba oprezno primjenjivati u bolesnika koji imaju ili mogu razviti produženi QT interval, uključujući one bolesnike koji uzimaju antiaritmike, kao što su amiodaron, dizopiramid, prokainamid, kinidin i sotalol ili ostale lijekove koji mogu dovesti do produženja QT intervala, kao što su klorokin, halofantrin, klaritromicin, haloperidol, metadon i moksifloksacin (vidjeti dio 4.4).

Interakcije s hranom

Hrana može povećati apsorpciju i bioraspoloživost nilotiniba, čime se postiže viša koncentracija u serumu (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2). Potrebno je izbjegavati sok od grejpa i drugu hranu za koju se zna da inhibira CYP3A4.

Pedijatrijska populacija

6052312194577Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

368198449701 20 21 - 10 - 2024

Žene reproduktivne dobi/Kontracepcija

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visoko učinkovite mjere kontracepcije tijekom liječenja nilotinibom i do dva tjedna nakon završetka liječenja.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni nilotiniba u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nilotinib se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje nilotinibom. Ako se primjenjuje tijekom trudnoće, bolesnica se mora obavijestiti o mogućem riziku za fetus.

Ako žena liječena nilotinibom razmatra trudnoću, može se uzeti u obzir prekid liječenja temeljem kriterija koji trebaju biti ispunjeni za prekid liječenja kako je opisano u dijelovima 4.2 i 4.4. Postoje ograničeni podaci o trudnoćama u bolesnica tijekom pokušaja ostvarivanja remisije bez liječenja (engl. treatment-free remission, TFR). Ako je planirana trudnoća tijekom TFR faze, bolesnica se mora obavijestiti o mogućoj potrebi za ponovnim započinjanjem liječenja nilotinibom tijekom trudnoće (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se nilotinib u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni toksikološki podaci u životinja pokazali su da se nilotinib izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). S obzirom da se ne može isključiti rizik za novoroĎenčad/dojenčad, žene ne smiju dojiti tijekom liječenja nilotinibom i tijekom 2 tjedna nakon posljednje doze.

Plodnost

Ispitivanja u životinja nisu pokazala učinak na plodnost muških i ženskih štakora (vidjeti dio 5.3).

Nilotinib ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. MeĎutim, preporučuje se da bolesnici s omaglicom, umorom, poremećajima vida ili drugim nuspojavama koje mogu utjecati na sposobnost sigurnog upravljanja vozilom ili rada sa strojevima prestanu s tim aktivnostima sve dok traju nuspojave (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil se temelji na skupnim podacima od 3422 bolesnika liječenih nilotinibom u 13 kliničkih ispitivanja u odobrenim indikacijama: odrasli i pedijatrijski bolesnici s

novodijagnosticiranom kroničnom mijeloičnom leukemijom (KML) s pozitivnim Philadelphia kromosomom u kroničnoj fazi (5 kliničkih ispitivanja s 2414 bolesnika), odrasli bolesnici u kroničnoj fazi i ubrzanoj fazi KML-a s pozitivnim Philadelphia kromosomom s rezistencijom ili intolerancijom na prethodno liječenje, uključujući imatinib (6 kliničkih ispitivanja s 939 bolesnika) i pedijatrijski bolesnici u kroničnoj fazi KML-a s pozitivnim Philadelphia kromosomom s rezistencijom na prethodno liječenje ili nepodnošenjem prethodnog liječenja, uključujući imatinib (2 klinička ispitivanja sa 69 bolesnika). Ovi skupni podaci predstavljaju 9039,34 bolesnik-godina izloženosti.

Sigurnosni profil nilotiniba je konzistentan meĎu indikacijama.

6052312186571Najčešće nuspojave (incidencija ≥15%) iz skupnih podataka ispitivanja sigurnosti su bile: osip (26,4%),

368198449315 20 21 - 10 - 2024

infekcija gornjeg dišnog sustava (uključujući faringitis, nazofaringitis, rinitis) (24,8%), glavobolja (21,9%), hiperbilirubinemija (uključujući povišenje bilirubina u krvi) (18,6%), artralgija (15,8%), umor (15,4%), mučnina (16,8%), pruritus (16,7%) i trombocitopenija (16,4%).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave iz kliničkih ispitivanja i izvješća dobivenih nakon stavljanja lijeka u promet (Tablica 3) su prikazane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 3 Nuspojave

Infekcije i infestacije
Vrlo često:	Infekcija gornjeg dišnog sustava (uključujući faringitis, nazofaringitis, rinitis)
Često:	Folikulitis, bronhitis, kandidijaza (uključujući oralnu kandidijazu), pneumonija, gastroenteritis, infekcija mokraćnog sustava
Manje često:	Infekcija s virusom herpesa, analni apsces, kandidijaza (infekcija kandidom), furunkul, sepsa, supkutani apsces, tinea pedis
Rijetko:	Ponovna aktivacija hepatitisa B
Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)
Manje često:	Kožni papilom
Rijetko:	Oralni papilom, paraproteinemija
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Vrlo često:	Anemija, trombocitopenija
Često:	Leukopenija, leukocitoza, neutropenija, trombocitemija
Manje često:	Eozinofilija, febrilna neutropenija, limfopenija, pancitopenija
Poremećaji imunološkog sustava
Manje često:	Preosjetljivost
Endokrini poremećaji
Vrlo često:	Usporenje rasta
Često:	Hipotireoza
Manje često:	Hipertireoza
Rijetko:	Sekundarni hiperparatireoidizam, tireoiditis
Poremećaji metabolizma i prehrane
Često:	Neravnoteža elektrolita (uključujući hipomagnezijemiju, hiperkalijemiju, hipokalijemiju, hiponatrijemiju, hipokalcijemiju, hiperkalcijemiju, hiperfosfatemiju), dijabetes mellitus, hiperglikemija, hiperkolesterolemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, smanjen apetit, giht, hiperuricemija, hipofosfatemija (uključujući sniženje fosfora u krvi)
Manje često:	Dehidracija, povećan apetit, dislipidemija, hipoglikemija
Rijetko:	Poremećaj apetita, sindrom lize tumora
Psihijatrijski poremećaji
Često:	Depresija, nesanica, anksioznost
Manje često:	Amnezija, konfuzno stanje, dezorijentiranost
Rijetko:	Disforija
Poremećaji ţivčanog sustava
Vrlo često:	Glavobolja
Često:	Omaglica, hipoestezija, parestezija, migrena
Manje često:	Cerebrovaskularni inzult, intrakranijalno/cerebralno krvarenje, ishemijski moždani udar, prolazni ishemijski napadaj, cerebralni infarkt, gubitak svijesti (uključujući sinkopu), tremor, poremećaj pažnje, hiperestezija, disestezija, letargija, periferna neuropatija, sindrom nemirnih nogu, paraliza lica
Rijetko:	Stenoza bazilarne arterije, edem mozga, upala očnog živca
Poremećaji oka

368198449407 20 21 - 10 - 2024

Često:	Konjunktivitis, suho oko (uključujući kseroftalmiju), iritacija oka, hiperemija (bjeloočnice, konjunktive, oka), zamagljen vid
Manje često:	Oštećenje vida, krvarenje konjunktive, smanjena vidna oštrina, edem kapka, blefaritis, fotopsija, alergijski konjunktivitis, diplopija, krvarenje u oku, bol u oku, svrbež oka, oticanje oka, bolest površine oka, periorbitalni edem, fotofobija
Rijetko:	Korioretinopatija, edem papile
Poremećaji uha i labirinta
Često:	Vrtoglavica, bol u uhu, tinitus
Manje često:	Oslabljen sluh (hipoakuzija)
Srčani poremećaji
Često:	Angina pektoris, aritmija (uključujući atrioventrikularni blok, treperenje srca, ventrikularne ekstrasistole, tahikardiju, fibrilaciju atrija, bradikardiju), palpitacije, produžen QT interval u elektrokardiogramu, bolest koronarnih arterija
Manje često:	Infarkt miokarda, šum na srcu, perikardijalni izljev, zatajenje srca, dijastolična disfunkcija, blok lijeve grane snopa, perikarditis
Rijetko:	Cijanoza, smanjenje ejekcijske frakcije
Nepoznato:	Disfunkcija ventrikula
Krvoţilni poremećaji
Često:	Hipertenzija, navale crvenila, okluzivna bolest perifernih arterija
Manje često:	Hipertenzivna kriza, intermitentna klaudikacija, stenoza periferne arterije, hematom, arterioskleroza, hipotenzija, tromboza
Rijetko:	Hemoragijski šok
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
Vrlo često:	Kašalj
Često:	Dispneja, dispneja u naporu, epistaksa, bol u usnoj šupljini i ždrijelu
Manje često:	Edem pluća, pleuralni izljev, intersticijska plućna bolest, pleuralna bol, pleuritis, iritacija grla, disfonija, plućna hipertenzija, piskanje pri disanju
Rijetko:	Bol u ždrijelu i grkljanu
Poremećaji probavnog sustava
Vrlo često:	Mučnina, bol u gornjem dijelu abdomena, konstipacija, proljev, povraćanje
Često:	Pankreatitis, nelagoda u abdomenu, distenzija abdomena, flatulencija, bol u abdomenu, dispepsija, gastritis, gastroezofagealni refluks, hemoroidi, stomatitis
Manje često:	Krvarenje u probavnom sustavu, melena, ulceracije u ustima, bol u jednjaku, suha usta, osjetljivost zuba (hiperestezija zuba), disgeuzija, enterokolitis, želučani ulkus, gingivitis, hijatalna hernija, rektalno krvarenje
Rijetko:	Perforacija ulkusa probavnog sustava, hematemeza, ulkus jednjaka, ulcerozna upala jednjaka, retroperitonealno krvarenje, subileus
Poremećaji jetre i ţuči
Vrlo često:	Hiperbilirubinemija (uključujući povišenje bilirubina u krvi)
Često:	Poremećaj funkcije jetre
Manje često:	Hepatotoksičnost, toksični hepatitis, žutica, kolestaza, hepatomegalija
Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva
Vrlo često:	Osip, pruritus, alopecija
Često:	Noćno znojenje, ekcem, urtikarija, hiperhidroza, kontuzija, akne, dermatitis (uključujući alergijski, eksfolijativni i akneiformni), suha koža, eritem
Manje često:	Eksfolijativni osip, izbijanje kožnih promjena uzrokovano lijekom, kožna bol, ekhimoza, oticanje lica, mjehurići, kožne ciste, nodozni eritem, hiperkeratoza, petehije, fotoosjetljivost, psorijaza, promjena boje kože, eksfolijacija kože, hiperpigmentacija kože, hipertrofija kože, ulkus kože
Rijetko:	Multiformni eritem, palmarnoplantarni eritrodisestezijski sindrom, hiperplazija žlijezda lojnica, atrofija kože
Poremećaji mišićno koštanog sustava i vezivnog tkiva
Vrlo često:	Mialgija, artralgija, bol u leĎima, bol u udovima

368198449549 20 21 - 10 - 2024

Često:	Mišićno koštana bol u prsištu, mišićno koštana bol, bol u vratu, slabost mišića, mišićni spazam, bol u kostima
Manje često:	Mišićno koštana ukočenost, oticanje zglobova, artritis, bol u slabinama
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava
Često:	Polakizurija, dizurija
Manje često:	Pojačan nagon na mokrenje, nokturija, kromaturija, hematurija, zatajenje bubrega, urinarna inkontinencija
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki
Često:	Erektilna disfunkcija, menoragija
Manje često:	Bol u dojkama, ginekomastija, oticanje bradavica
Rijetko:	Induracija dojki
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Vrlo često:	Umor, vrućica
Često:	Bol u prsištu (uključujući nekardiološku bol u prsištu), bol, nelagoda u prsištu, malaksalost, astenija i periferni edem, zimica, bolest nalik gripi
Manje često:	Edem lica, gravitacijski edem, osjećaj promjene tjelesne temperature (uključujući osjećaj vrućine i osjećaj hladnoće), lokalizirani edem
Rijetko:	Iznenadna smrt
Pretrage
Vrlo često:	Povišenje alanin aminotransferaze, povišenje lipaze
Često:	Sniženje hemoglobina, povišenje amilaza u krvi, povišenje aspartat aminotransferaze, povišenje alkalne fosfataze u krvi, povišenje gama glutamiltransferaze, povišenje kreatinin fosfokinaze u krvi, pad tjelesne težine, porast tjelesne težine, povišenje kreatinina, povišenje ukupnog
Manje često:	Povišenje laktat dehidrogenaze u krvi, povišenje ureje u krvi, povišenje nekonjugiranog bilirubina u krvi, povišenje paratireoidnog hormona u krvi, povišenje triglicerida u krvi, sniženje globulina, povišenje lipoproteinskog kolesterola (uključujući onaj niske i visoke gustoće), povišenje troponina
Rijetko:	Sniženje glukoze u krvi, sniženje inzulina u krvi, povišenje inzulina u krvi, sniženje C-peptida inzulina

Napomena: Nisu sve nuspojave zabilježene u pedijatrijskim ispitivanjima. Opis odabranih nuspojava

Iznenadna smrt

Rijetki slučajevi (0,1 do 1%) iznenadne smrti bili su prijavljeni u kliničkim ispitivanjima s nilotinibom i/ili u programima milosrdne primjene lijeka u bolesnika s KML-om u kroničnoj ili ubrzanoj fazi s rezistencijom ili intolerancijom na imatinib, a koji su u anamnezi imali srčanu bolest ili značajne srčane čimbenike rizika (vidjeti dio 4.4).

Ponovna aktivacija hepatitisa B

Ponovna aktivacija hepatitisa B zabilježena je u vezi s inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost nilotiniba u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 2 do <18 godina) s KML-om s pozitivnim Philadelphia kromosomom u kroničnoj fazi (n=58) istraživana je u jednom glavnom ispitivanju tijekom razdoblja od 60 mjeseci (vidjeti dio 5.1). U pedijatrijskih bolesnika učestalost, vrsta i težina opaženih nuspojava uglavnom su bile u skladu s onima opaženima kod odraslih, uz iznimku hiperbilirubinemije/povišenja bilirubina u krvi (3./4. stupnja: 10,3%) i povećane vrijednosti transaminaza (AST 3./4. stupnja: 1,7%, ALT 3./4. stupnja: 12,1%) koje su bile zabilježene s većom učestalošću nego kod odraslih bolesnika. Potrebno je pratiti razine bilirubina i jetrene transaminaze tijekom liječenja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

6052312108346Zastoj u rastu u pedijatrijskoj populaciji

368198449668 20 21 - 10 - 2024

U ispitivanju provedenom u pedijatrijskoj populaciji s KML-om, s medijanom izloženosti od 51,9 mjeseci u novodijagnosticiranih bolesnika i 59,9 mjeseci u bolesnika rezistentnih na

imatinib/dasatinib ili bolesnika intolerantnih na imatinib s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi, usporavanje rasta (veće od barem dvije glavne percentilne linije od početne vrijednosti) uočeno je u osam bolesnika: u pet (8,6%) bilo je veće od dvije glavne percentilne linije od početne vrijednosti i u tri (5,2%) bilo je veće od tri glavne percentilne linije od početne vrijednosti. DogaĎaji povezani sa zastojem u rastu prijavljeni su u 3 bolesnika (5,2%). Preporučuje se pažljivo praćenje rasta u pedijatrijskih bolesnika koji se liječe nilotinibom (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

53352703776066078982377606Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljeni su izolirani slučajevi namjernog predoziranja nilotinibom u kojima je bio progutan nepoznati broj tvrdih kapsula nilotiniba u kombinaciji s alkoholom i drugim lijekovima. DogaĎaji su uključivali neutropeniju, povraćanje i pospanost. Nisu bile prijavljene promjene EKG-a ili hepatotoksičnost. Ishod navedenih slučajeva bio je oporavak.

U slučaju predoziranja, bolesnika treba pratiti i pružiti mu odgovarajuće suportivno liječenje.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori BCR-ABL tirozin kinaze, ATK oznaka: L01EA03.

Mehanizam djelovanja

Nilotinib je snažan inhibitor aktivnosti ABL tirozin kinaze BCR-ABL onkoproteina i u staničnim linijama i u primarnim Philadelphia-kromosom pozitivnim leukemijskim stanicama. Nilotinib se s visokim afinitetom veže na ATP-vezno mjesto i snažno inhibira BCR-ABL divljeg tipa te zadržava djelovanje protiv 32/33 imatinib-rezistentnih mutiranih oblika BCR-ABL. Posljedično ovoj biokemijskoj aktivnosti, nilotinib selektivno inhibira proliferaciju i inducira apoptozu u staničnim linijama i u primarnim Philadelphia-kromosom pozitivnim leukemijskim stanicama bolesnika s

KML-om. U mišjim modelima KML-a, nilotinib primijenjen peroralno kao samostalni agens smanjuje tumorsku masu i produžuje vrijeme preživljavanja.

Farmakodinamički učinci

Nilotinib ima mali ili nikakav učinak na većinu ispitivanih protein kinaza, uključujući Src, osim na PDGF, Kit i Ephrin receptor kinaze, koje inhibira u koncentracijama unutar raspona koji se postiže nakon peroralne primjene terapijskih doza preporučenih za liječenje KML-a (vidjeti Tablicu 4).

Tablica 4 Profil učinka nilotiniba na kinaze (IC50 nM za fosforilaciju)

BCR-ABL	PDGFR	KIT
20	69	210

Klinička djelotvornost

Klinička ispitivanja u bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om u kroničnoj fazi

368198449593 20 21 - 10 - 2024

Otvoreno, multicentrično, randomizirano ispitivanje faze III je provedeno kako bi se odredila djelotvornost nilotiniba u odnosu na imatinib u 846 odraslih bolesnika s citogenetski potvrĎenim novodijagnosticiranim KML-om u kroničnoj fazi s pozitivnim Philadelphia kromosomom.

Bolesnicima je dijagnoza bila postavljena unutar šest mjeseci i nisu prethodno bili liječeni, uz izuzetak hidroksiureje i/ili anagrelida. Bolesnici su bili randomizirani u odnosu 1:1:1 za primjenu ili nilotiniba u dozi od 300 mg dva puta na dan (n=282), nilotiniba u dozi od 400 mg dva puta na dan (n=281) ili imatiniba u dozi od 400 mg jedanput na dan (n=283). Randomizacija je bila stratificirana po pokazatelju rizika prema Sokalu u vrijeme postavljanja dijagnoze.

Karakteristike na početku su bile dobro uravnotežene izmeĎu tri skupine liječenja. Medijan dobi bio je 47 godina u obje skupine koje su primale nilotinib i 46 godina u skupini koja je primala imatinib, uz 12,8%, 10,0% i 12,4% bolesnika koji su imali ≥65 godina u skupini koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta na dan, 400 mg nilotiniba dva puta na dan, odnosno 400 mg imatiniba jedanput na dan. Bilo je nešto više muškaraca nego žena (56,0% u skupini koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta na dan, 62,3% u skupini koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta na dan i 55,8% u skupini koja je primala 400 mg imatiniba jedanput na dan). Više od 60% bolesnika su bili bijele rase, 25% svih bolesnika su bili azijatskog porijekla.

Vrijeme analize primarnih podataka bilo je kada je svih 846 bolesnika završilo 12 mjeseci liječenja (ili su ga ranije prekinuli). Naknadne analize uključuju podatke kada su bolesnici završili 24, 36, 48, 60 i 72 mjeseca liječenja (ili su ga ranije prekinuli). Medijan vremena liječenja bio je otprilike 70 mjeseci u terapijskoj skupini s nilotinibom i 64 mjeseca u skupini s imatinibom. Medijan jačine stvarne doze bio je 593 mg/dan za 300 mg nilotiniba dva puta na dan, 772 mg/dan za 400 mg nilotiniba dva puta na dan i 400 mg/dan za 400 mg imatiniba jedanput na dan. Ovo ispitivanje je u tijeku.

Primarni ishod djelotvornosti bio je veliki molekularni odgovor (MMR – engl. major molecular response) u 12. mjesecu. MMR je bio odreĎen kao ≤0,1% Bcr-Abl/Abl% po meĎunarodnoj ljestvici izmjeren pomoću RQ-PCR, što odgovara ≥3 log sniženju Bcr-Abl transkripcije od standardizirane početne vrijednosti. Stopa MMR-a u 12. mjesecu je bila statistički značajno viša za 300 mg nilotiniba dva puta na dan u usporedbi s 400 mg imatiniba jedanput na dan (44,3% u odnosu na 22,3%, p<0,0001). Stopa MMR-a u 12. mjesecu je takoĎer bila statistički značajno viša za 400 mg nilotiniba dva puta na dan u usporedbi s 400 mg imatiniba jedanput na dan (42,7% u odnosu na 22,3%, p<0,0001).

Stope MMR-a u 3., 6., 9. i 12. mjesecu su bile 8,9%, 33,0%, 43,3% i 44,3% za 300 mg nilotiniba dva puta na dan, 5,0%, 29,5%, 38,1% i 42,7% za 400 mg nilotiniba dva puta na dan i 0,7%, 12,0%, 18,0% i 22,3% za 400 mg imatiniba jedanput na dan.

Stopa MMR-a u 12., 24., 36., 48., 60. i 72. mjesecu prikazana je u Tablici 5.

Tablica 5 Stopa velikog molekularnog odgovora (MMR)

1 P-vrijednost na temelju Cochran-Mantel-Haenszelovog (CMH) testa za stopu odgovora (u odnosu na imatinib 400 mg) <0,0001

2 Samo oni bolesnici koji su imali MMR u odreĎenoj vremenskoj točki su uključeni kao osobe s odgovorom za tu vremensku točku. Kod ukupno 199 (35,2%) bolesnika nije bilo moguće ocijeniti MMR u 36. mjesecu (87 u skupini koja je primala nilotinib 300 mg dva puta na dan i 112 u skupini koja je primala imatinib) zbog nedostajućih/neocjenjivih PCR nalaza (n=17), atipičnih transkripcija na početku (n=7) ili prekida sudjelovanja prije isteka 36-mjesečne vremenske točke (n=175).

3 Samo oni bolesnici koji su imali MMR u odreĎenoj vremenskoj točki uključeni su kao osobe s odgovorom za tu vremensku točku. Kod ukupno 305 (36,1%) bolesnika nije bilo moguće ocijeniti MMR u 48. mjesecu (98 u skupini koja je primala 300 mg dva puta na dan, 88 u skupini koja je primala 400 mg dva puta na dan i 119 u skupini koja je primala imatinib) zbog nedostajućih/neocjenjivih PCR nalaza (n=18), atipičnih transkripcija na početku (n=8) ili prekida sudjelovanja prije vremenske točke u 48. mjesecu (n=279).

4 Samo oni bolesnici koji su imali MMR u odreĎenoj vremenskoj točki uključeni su kao osobe s odgovorom za tu vremensku točku. Kod ukupno 322 (38,1%) bolesnika nije bilo moguće ocijeniti MMR u 60. mjesecu (99 u skupini koja je primala nilotinib 300 mg dva puta na dan, 93 u skupini koja je primala nilotinib 400 mg dva puta na dan i 130 u skupini koja je primala imatinib) zbog nedostajućih/neocjenjivih PCR nalaza (n=9), atipičnih transkripcija na početku (n=8) ili prekida sudjelovanja prije vremenske točke u 60. mjesecu (n=305).

5 Samo oni bolesnici koji su imali MMR u odreĎenoj vremenskoj točki uključeni su kao osobe s odgovorom za tu vremensku točku. Kod ukupno 395 (46,7%) bolesnika nije bilo moguće ocijeniti MMR u 72. mjesecu (130 u skupini koja je primala nilotinib 300 mg dva puta na dan, 110 u skupini koja je primala nilotinib 400 mg dva puta na dan i 155 u skupini koja je primala imatinib) zbog nedostajućih/neocjenjivih PCR nalaza (n=25), atipičnih transkripcija na početku (n=8) ili prekida sudjelovanja prije vremenske točke u 72. mjesecu (n=362).

Stope MMR-a prema različitim vremenskim točkama (uključujući bolesnike koji su postigli MMR u vrijeme ili prije spomenutih vremenskih točaka kao osobe s odgovorom) prikazane su u kumulativnoj incidenciji MMR-a (vidjeti Sliku 1).

368198449217 20 21 - 10 - 2024

Slika 1 Kumulativna incidencija MMR-a

1296035173128 Nilotinib 300 mg 2xdan (n = 282) Nilotinib 400 mg 2xdan (n = 281) Imatinib 400 mg 1xdan (n = 283) Do 3. godine Do 2. godine D o 4. godine 76%; P < 0,0001 73%; P < 0,0001 56% D o 5. godine 77%; P < 0,0001 77%; P < 0,0001 60% D o 6. godine 79%; P < 0,0001 77%; P < 0,0001 61% Do 1. godine 55%; P < 0,0001 51%; P < 0,0001 27% 71%; P < 0,0001 61%; P < 0,0001 44% 73%; P < 0,0001 70%; P < 0,0001 53%

100

90

65074874352

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0

6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

Mjeseci nakon randomizacije

Za sve rizične skupine prema Sokalu, stope MMR-a u svim su vremenskim točkama ostale dosljedno više u dvjema skupinama koje su primale nilotinib nego u skupini koja je primala imatinib.

U retrospektivnoj analizi 91% (234/258) bolesnika koji su primali nilotinib 300 mg dva puta na dan postiglo je razine BCR-ABL ≤10% nakon 3 mjeseca liječenja, u usporedbi sa 67% (176/264) bolesnika koji su primali imatinib 400 mg jedanput na dan. Bolesnici s razinama BCR-ABL ≤10% nakon 3 mjeseca liječenja imaju veće ukupno preživljavanje u 72. mjesecu u usporedbi s onima koji nisu postigli tu razinu molekularnog odgovora (94,5% u odnosu na 77,1% [p=0,0005]).

Na temelju Kaplan-Meierove analize vremena do prvog MMR-a vjerojatnost postizanja MMR-a u različitim vremenskim točkama bila je viša za nilotinib kako u dozi od 300 mg tako i u dozi od 400 mg dva puta na dan u usporedbi s imatinibom u dozi od 400 mg jedanput na dan (HR=2,17 i stratificirani log-rang p<0,0001 izmeĎu 300 mg nilotiniba dva puta na dan i 400 mg imatiniba jedanput na dan, HR=1,88 i stratificirani log-rang p<0,0001 izmeĎu 400 mg nilotiniba dva puta na dan i 400 mg imatiniba jedanput na dan).

Udio bolesnika čiji je molekularni odgovor bio ≤0,01% i ≤0,0032% prema meĎunarodnoj ljestvici u različitim vremenskim točkama prikazan je u Tablici 6, dok je udio bolesnika čiji je molekularni odgovor bio ≤0,01% i ≤0,0032% prema meĎunarodnoj ljestvici u različitim vremenskim točkama prikazan na Slikama 2 i 3. Molekularni odgovori od ≤0,01% i ≤0,0032% prema meĎunarodnoj ljestvici odgovaraju ≥4 log sniženju odnosno ≥4,5 log sniženju BCR-ABL transkripcija u odnosu na standardiziranu početnu vrijednost.

368198449697 20 21 - 10 - 2024

Tablica 6 Udjeli bolesnika s molekularnim odgovorom ≤0,01% (4 log sniţenje) i ≤0,0032% (4,5 log sniţenje)

	Nilotinib	Nilotinib	Imatinib
	≤0,01%	≤0,0032%	≤0,01%	≤0,0032%	≤0,01%	≤0,0032%
U 12. mjesecu	11,7	4,3	8,5	4,6	3,9	0,4
U 24. mjesecu	24,5	12,4	22,1	7,8	10,2	2,8
U 36. mjesecu	29,4	13,8	23,8	12,1	14,1	8,1
U 48. mjesecu	33,3	16,3	29,9	17,1	19,8	10,2
U 60. mjesecu	47,9	32,3	43,4	29,5	31,1	19,8
U 72. mjesecu	44,3	31,2	45,2	28,8	27,2	18,0

Slika 2 Kumulativna incidencija molekularnog odgovora ≤0,01% (4 log sniţenje)

795019-3468877Mjeseci nakon randomizacije

366979149561 20 21 - 10 - 2024

3977641041146 10782291122938Do 6. godine 56%; P < 0,0001 Do 4. godine 40%; P < 0,0001 54%; P < 0,0001 55%; P < 0,0001 Do 3. godine 52%; P < 0,0001 D o 1. godine D o 2. godine 32%; P < 0,0001 25%; P < 0,0001 11%; P < 0,0001 7%; P < 0,0001 1% 37%; P = 0,0002 31% 33% 19%; P = 0,0006 28%; P = 0,0003 23% 15% 9% 12940201183993

Slika 3

Kumulativna incidencija molekularnog odgovora ≤0,0032% (4,5 log sniţenje)

Mjeseci nakon randomizacije

Na temelju Kaplan-Meierovih procjena trajanja prvog MMR-a, udjeli bolesnika koji su održavali odgovor tijekom 72 mjeseca meĎu bolesnicima koji su postigli MMR bili su 92,5% (95% CI: 88,6-96,4%) u skupini koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta na dan, 92,2% (95% CI: 88,5-95,9%) u skupini koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta na dan te 88,0% (95% CI: 83,0-93,1%) u skupini koja je primala 400 mg imatiniba jedanput na dan

Potpuni citogenetski odgovor (CCyR – engl. complete cytogenetic response) je odreĎen kao 0% Ph+ metafaza u koštanoj srži na temelju najmanje 20 procijenjenih metafaza. Najbolja stopa CCyR-a za 12 mjeseci (uključujući bolesnike koji su postigli CCyR u ili prije vremenske točke od 12 mjeseci kao oni s odgovorom) je bila statistički viša i za 300 mg i 400 mg nilotiniba dva puta na dan u usporedbi s 400 mg imatiniba jedanput na dan, vidjeti Tablicu 7.

Stopa CCyR-a za 24 mjeseca (uključujući bolesnike koji su postigli CCyR u ili prije vremenske točke od 24 mjeseca kao oni s odgovorom) bila je statistički viša za skupine koje su primale 300 mg i 400 mg nilotiniba dva puta na dan u usporedbi sa skupinom koja je primala 400 mg imatinib jedanput na dan.

Tablica 7 Najbolja stopa CCyR-a

36697911010081860523129823450

397764-812532Bez odgovora 13,1 15,3 23,0 p-vrijednost CMH* testa za stopu odgovora (u odnosu na 400 mg imatiniba jedanput na dan) 0,0018 0,0160

Na temelju Kaplan-Meierovih procjena, udjeli bolesnika koji su održavali odgovor tijekom 72 mjeseca meĎu bolesnicima koji su postigli CCyR bili su 99,1% (95% CI: 97,9-100%) u skupini koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta na dan, 98,7% (95% CI: 97,1-100%) u skupini koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta na dan te 97,0% (95% CI: 94,7-99,4%) u skupini koja je primala 400 mg imatiniba jedanput na dan.

Progresija do ubrzane faze ili blastične krize pri terapiji definira se kao vrijeme od datuma randomizacije do prve dokumentirane progresije bolesti do ubrzane faze ili blastične krize ili smrti povezane s KML-om. Progresija u ubrzanu fazu ili blastičnu krizu pri liječenju je zapažena u ukupno 17 bolesnika: u 2 bolesnika koja su primala 300 mg nilotiniba dva puta na dan, u 3 bolesnika koji su primali 400 mg nilotiniba dva puta na dan i u 12 bolesnika koji su primali 400 mg imatiniba jedanput na dan. Procijenjene stope bolesnika bez progresije do ubrzane faze ili blastične krize u 72. mjesecu bile su 99,3%, 98,7% odnosno 95,2% (HR=0,1599 i stratificirani log-rang p=0,0059 izmeĎu 300 mg nilotiniba dva puta na dan i imatiniba jedanput na dan, HR=0,2457 i stratificirani log-rang p=0,0185 izmeĎu 400 mg nilotiniba dva put na dan i imatiniba jedanput na dan). Nije bilo zabilježenih novih dogaĎaja progresije do ubrzane faze/blastične krize tijekom liječenja od vremena analize provedene nakon 2 godine.

Uključujući klonalnu evoluciju kao kriterij progresije, ukupno je 25 bolesnika imalo progresiju do ubrzane faze ili blastične krize pri terapiji do zaključnog dana (3 u skupini koja je primala nilotinib 300 mg dva puta na dan, 5 u skupini koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta na dan te 17 u skupini koja je primala 400 mg imatiniba jedanput na dan). Procijenjene stope bolesnika bez progresije do ubrzane faze ili blastične krize uključujući klonalnu evoluciju u 72. mjesecu bile su 98,7%, 97,9% odnosno 93,2% (HR=0,1626 i stratificirani log-rang p=0,0009 izmeĎu 300 mg nilotiniba dva puta na dan i imatiniba jedanput na dan, HR=0,2848 i stratificirani log-rang p=0,0085 izmeĎu 400 mg nilotiniba dva put na dan i imatiniba jedanput na dan).

Ukupno je 55 bolesnika umrlo tijekom liječenja ili tijekom praćenja nakon prekida liječenja (21 u skupini na nilotinibu 300 mg dva puta na dan, 11 u skupini na nilotinibu 400 mg dva puta na dan i 23 u skupini na imatinibu 400 mg jedanput na dan). Dvadeset i šest (26) od ovih 55 smrtnih slučajeva bilo je povezano s KML-om (6 u skupini na nilotinibu 300 mg dva puta na dan, 4 u skupini na nilotinibu 400 mg dva puta na dan i 16 u skupini na imatinibu 400 mg jedanput na dan). Procijenjene stope bolesnika koji su bili živi u 72. mjesecu bile su 91,6%, 95,8% odnosno 91,4% (HR=0,8934 i stratificirani log-rang p=0,7085 izmeĎu 300 mg nilotiniba dva put na dan i imatiniba, HR=0,4632 i stratificirani log-rang p=0,0314 izmeĎu 400 mg nilotiniba dva put na dan i imatiniba). Ako se kao dogaĎaji razmatraju samo smrtni slučajevi povezani s KML-om, procijenjene stope ukupnog preživljavanja u 72. mjesecu bile su 97,7%, 98,5% odnosno 93,9% (HR=0,3694 i stratificirani

log-rang p=0,0302 izmeĎu 300 mg nilotiniba dva put na dan i imatiniba, HR=0,2433 i stratificirani log-rang p=0,0061 izmeĎu 400 mg nilotiniba dva put na dan i imatiniba).

K linička ispitivanja u bolesnika s KML-om u kroničnoj i ubrzanoj fazi s rezistencijom ili intolerancijom na imatinib

Otvoreno, nekontrolirano multicentrično ispitivanje faze II provedeno je s ciljem utvrĎivanja djelotvornosti nilotiniba u odraslih bolesnika s KML-om s rezistencijom ili intolerancijom na imatinib, uz odvojene terapijske krakove za kroničnu i ubrzanu fazu. Djelotvornost će se odreĎivati na

321 uključenom bolesniku u kroničnoj fazi i 137 uključenih bolesnika u ubrzanoj fazi. Medijan trajanja liječenja bio je 561 dan za bolesnike u kroničnoj fazi i 264 dana za bolesnike u ubrzanoj fazi (vidjeti Tablicu 8). Nilotinib se primjenjivao kontinuirano (dva puta na dan, 2 sata nakon obroka i bez uzimanja hrane najmanje jedan sat nakon primjene), osim ako nije utvrĎen neodgovarajući odgovor na liječenje ili ako je došlo do progresije bolesti. Doza je iznosila 400 mg dva puta na dan i povećanje doze do 600 mg dva puta na dan je bilo dozvoljeno.

Tablica 8 Trajanje izloţenosti nilotinibu

22

	Kronična faza n=321	Ubrzana faza n=137
Medijan trajanja liječenja u danima (25.-75. percentila)	561 (192-852)	264 (115-595)

Rezistencija na imatinib uključivala je neuspjeh u postizanju kompletnog hematološkog odgovora (do 3. mjeseca), citogenetskog odgovora (do 6. mjeseca) ili velikog citogenetskog odgovora (do

12. mjeseca), ili progresiju bolesti nakon prethodnog citogenetskog ili hematološkog odgovora. Intolerancija na imatinib obuhvaćala je bolesnike koji su prestali uzimati imatinib zbog toksičnosti te koji nisu postigli veliki citogenetski odgovor u vrijeme ulaska u ispitivanje.

Ukupno gledajući, u 73% bolesnika bila je prisutna rezistencija na imatinib, a u 27% bolesnika intolerancija na imatinib. Većina bolesnika dulje je bolovala od KML-a, uz opsežno prethodno liječenje antineoplasticima, uključujući imatinib, hidroksiureju, interferon, dok je u nekih bolesnika učinjena transplantacija koštane srži ali neuspješno (Tablica 9). Medijan najveće prethodne doze imatiniba bio je 600 mg/dan. Najveća prethodna doza imatiniba bila je 600 mg/dan u 74% svih bolesnika, a 40% bolesnika primao je doze imatiniba 800 mg/dan.

Tablica 9 Karakteristike KML-a u anamnezi

	Kronična faza (n=321)	Ubrzana faza (n=137)*
Medijan vremena od dijagnoze u mjesecima (raspon)	58 (5-275)	71 (2-298)
Imatinib Rezistencija	226 (70%) 95 (30%)	109 (80%) 27 (20%)
Medijan vremena od liječenja imatinibom u danima	975 (519-1488)	857 (424-1497)
Prethodno hidroksiureja	83%	91%
Prethodno interferon	58%	50%
Prethodna transplantacija koštane srži	7%	8%
* Nedostaje podatak o statusu jednog bolesnika s rezistencijom/intolerancijom na imatinib.

Primarni ishod u bolesnika u kroničnoj fazi bio je veliki citogenetski odgovor (MCyR), definiran kao eliminacija (CCyR, kompletni citogenetski odgovor) ili značajno smanjenje na <35% Ph+ metafaza (djelomični citogenetski odgovor) Ph+ hematopoetskih stanica. Kompletni hematološki odgovor (CHR – engl. complete hematological response) u bolesnika u kroničnoj fazi procjenjivao se kao sekundarni

ishod. Primarni ishod u bolesnika u ubrzanoj fazi bio je cjelokupni potvrĎeni hematološki odgovor (HR – engl. hematological response), definiran bilo kao kompletan hematološki odgovor, nemogućnost dokazivanja leukemije ili kao povratak u kroničnu fazu.

Kronična faza

Stopa MCyR-a u 321 bolesnika u kroničnoj fazi bila je 51%. Većina bolesnika u kojih je postignut odgovor dosegli su svoj MCyR brzo unutar 3 mjeseca (medijan 2,8 mjeseca) nakon početka liječenja nilotinibom i to se zadržalo. Medijan vremena za postizanje CCyR-a je nešto više od 3 mjeseca (medijan 3,4 mjeseca). Od bolesnika koji su postigli MCyR, njih 77% (95% CI: 70% - 84%) su zadržali odgovor u 24. mjesecu. Medijan trajanja MCyR-a nije dostignut. Od bolesnika koji su postigli CCyR, njih 85% (95% CI: 78% - 93%) su zadržali odgovor u 24. mjesecu. Medijan trajanja MCyR-a nije dostignut. Bolesnici s CHR-om na početku su brže postigli MCyR (1,9 u odnosu na 2,8 mjeseci). Od bolesnika u kroničnoj fazi bez CHR-a na početku, njih 70% je postiglo CHR, medijan vremena do CHR-a je bilo mjesec dana, a medijan trajanja CHR-a 32,8 mjeseci. Procijenjena stopa 24-mjesečnog sveukupnog preživljavanja bila je 87% u bolesnika s KML-a u kroničnoj fazi.

366979149818 23 21 - 10 - 2024

Ukupna potvrĎena stopa HR-a u 137 bolesnika u ubrzanoj fazi bila je 50%. Većina bolesnika postigla je HR brzo nakon liječenja nilotinibom (medijan 1,0 mjesec) i to se zadržalo (medijan trajanja potvrĎenog HR-a je bio 24,2 mjeseci). Od bolesnika koji su postigli HR, njih 53% (95% CI:

39% - 67%) su zadržali odgovor u 24. mjesecu. Stopa MCyR-a je bila 30% uz medijan vremena do odgovora od 2,8 mjeseci. Od bolesnika koji su postigli MCyR, njih 63% (95% CI: 45% - 80%) su zadržali odgovor u 24. mjesecu. Medijan trajanja MCyR-a je bio 32,7 mjeseci. Procijenjena stopa 24-mjesečnog sveukupnog preživljavanja bila je 70% u bolesnika s KML-om u ubrzanoj fazi.

Stope odgovora u oba kraka liječenja prikazane su u Tablici 10.

Tablica 10 Odgovor kod KML-a

791260-3082474(Stopa najboljeg odgovora) Kronična faza Ubrzana faza Nepodnoš -ljivost (n=95) Rezistencija (n=226) Ukupno (n=321) Nepodnoš - ljivost (n=27) Rezistencij a (n=109) Ukupno* (n=137) Hematološki odgovor (%) Ukupno (95%CI) Kompletan NEL Povratak u kroničnu fazu - 87 (74-94) - - - 65 (56-72) - - - 701 (63-76) - 48 (29-68) 37 7 4 51 (42-61) 28 10 13 50 (42-59) 30 9 11 Citogenetski odgovor (%) Veliki (95%CI) Kompletan Djelomičan 57 (46-67) 41 16 49 (42-56) 35 14 51 (46-57) 37 15 33 (17-54) 22 11 29 (21-39) 19 10 30 (22-38) 20 10 NEL = nema dokaza za leukemiju/odgovor koštane srži

1 114 bolesnika u kroničnoj fazi je imalo CHR na početku, pa nisu mogli ući u procjenu kompletnog hematološkog odgovora

* Nedostaje podatak o statusu jednog bolesnika s rezistencijom/intolerancijom na imatinib.

Podaci o djelotvornosti u bolesnika s KML-om u blastičnoj krizi još nisu dostupni. Odvojeni kraci liječenja takoĎer su bili uključeni u fazu II ispitivanja kako bi se ispitao nilotinib u skupini bolesnika u kroničnoj i ubrzanoj fazi koji su ranije bili liječeni mnogobrojnim lijekovima, uključujući inhibitore tirozin kinaze uz dodatak imatinibu. Od ovih bolesnika, u njih 30/36 (83%) razvila se rezistencija na liječenje, ali ga podnose. U 22 bolesnika u kroničnoj fazi u kojih je procijenjena djelotvornost, nilotinib je rezultirao stopom MCyR-a od 32%, te stopom CHR-a od 50%. U 11 bolesnika u ubrzanoj fazi u kojih je procijenjena djelotvornost, ukupna HR stopa dobivena liječenjem iznosi 36%.

Nakon neuspjeha liječenja imatinibom, zabilježene su 24 različite Bcr-Abl mutacije u 42% bolesnika s KML-om u kroničnoj i u 54% bolesnika s KML-om u ubrzanoj fazi u kojih se ispitivala mutacija. Nilotinib je pokazao djelotvornost u bolesnika koji su razvili različite Bcr-Abl mutacije povezane s rezistencijom na imatinib, osim T315I.

Prekid liječenja kod odraslih bolesnika s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi koji su bili liječeni nilotinibom kao prvom linijom terapije i koji su postigli održani duboki molekularni odgovor

6052312822917U otvorenom ispitivanju s jednom skupinom, 215 odraslih bolesnika s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi liječenih nilotinibom u prvoj liniji tijekom ≥2 godine koji su postigli MR4,5 izmjeren pomoću MolecularMD MRDx BCR-ABL testa bilo je uključeno u nastavak liječenja nilotinibom tijekom dodatnih 52 tjedna (faza konsolidacije nilotiniba). 190 od 215 bolesnika (88,4%) ušlo je u fazu remisije bez liječenja (TFR) nakon što su postigli održani duboki molekularni odgovor tijekom faze konsolidacije, definiran

366979149686 24 21 - 10 - 2024

- 4 zadnje tromjesečne ocjene (napravljene svakih 12 tjedana) bile su najmanje MR4.0 (BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS), i održale su se tijekom jedne godine

- zadnja je ocjena bila MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS)

- najviše dvije ocjene bile su izmeĎu MR4.0 i MR4,5 (0,0032% IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS).

Mjera primarnog ishoda bila je postotak bolesnika s MMR-om u 48. tjednu nakon početka TFR faze (pri čemu se svaki bolesnik kojem je bilo potrebno ponovno započinjanje liječenja smatrao bolesnikom bez odgovora).

Tablica 11 Remisija bez liječenja nakon liječenja nilotinibom u prvoj liniji

791260-1832782Bolesnici koji su ušli u TFR fazu 190 tjedni nakon početka TFR faze 48 tjedana 264 tjedna bolesnici koji su zadržali MMR ili bolji odgovor 98 (51,6%, [95% CI: 44,2; 58,9]) 79[2] (41,6%, 95% CI: 34,5; 48,9) Bolesnici koji su prekinuli TFR fazu 93 [1] 109 zbog gubitka MMR-a 88 (46,3%) 94 (49,5%) zbog drugih razloga 5 15 Bolesnici koji su ponovno započeli liječenje nakon gubitka MMR-a 86 91 te koji su ponovno postigli MMR 85 (98,8%) 90 (98,9%) te koji su ponovno postigli MR4,5 76 (88,4%) 84 (92,3%) [1] Jedan bolesnik nije izgubio MMR do 48. tjedna, ali je prekinuo TFR fazu.

[2] Za 2 bolesnika, PCR analiza nije bila dostupna do 264. tjedna, pa njihov odgovor nije bio obuhvaćen u analizi s isključnim datumom do 264. tjedna.

Vrijeme do kojeg je 50% svih ponovno liječenih bolesnika ponovno postiglo MMR, odnosno MR4,5 bilo je 7, odnosno 12,9 tjedana. Kumulativna stopa MMR-a koji je ponovno postignut u 24. tjednu nakon ponovnog uvoĎenja liječenja bila je 97,8% (89/91 bolesnika), a stopa MR4,5 koji je ponovno postignut u 48. tjednu bila je 91,2% (83/91 bolesnika).

Kaplan-Meierova procjena medijana preživljenja bez liječenja (engl. treatment-free survival, TFS) bila je 120,1 tjedan (95% CI: 36,9; nije procjenjivo [NP]) (Slika 4); 91 od 190 bolesnika (47,9%) nije imalo TFS dogaĎaj.

Slika 4

Kaplan-Meierova procjena preţivljenja bez liječenja nakon početka TFR-a (potpuni skup podataka za analizu)

1348739-14867211178052-2019359Preživljenje bez liječenja (%) Bol Dog Cen 190 99 91

I I I Cenzurirana opažanja

Vrijeme od TFR-a (tjedni)

Pod rizikom : događaji

366979149777 25 21 - 10 - 2024

Prekid liječenja kod odraslih bolesnika s KML-om u kroničnoj fazi koji su postigli održani duboki molekularni odgovor na terapiji nilotinibom nakon prethodne terapije imatinibom

U otvorenom ispitivanju s jednom skupinom, 163 odraslih bolesnika s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi koji su uzimali inhibitore tirozin kinaze (TKI) ≥3 godine (imatinib kao početna terapija TKI-jem tijekom više od 4 tjedna bez dokumetniranog MR4,5 na imatinibu u vrijeme prijelaza na nilotinib, zatim prijelaz na nilotinib na najmanje dvije godine), i koji su postigli MR4,5 na terapiji nilotinibom izmjeren pomoću MolecularMD MRDx BCR-ABL testa bilo je uključeno da nastavi liječenje nilotinibom tijekom dodatnih 52 tjedna (faza konsolidacije nilotiniba). 126 od 163 bolesnika (77,3%) ušlo je u TFR fazu nakon što su postigli održani duboki molekularni odgovor tijekom faze konsolidacije, definiran prema sljedećem kriteriju:

- 4 zadnje tromjesečne procjene (napravljene svakih 12 tjedana) pokazale su da nema potvrĎenog gubitka MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) tijekom jedne godine.

Mjera primarnog ishoda bila je udio bolesnika bez potvrĎenog gubitka MR4,0 ili gubitka MMR-a unutar 48 tjedana nakon prekida liječenja.

Tablica 12 Remisija bez liječenja nakon liječenja nilotinibom nakon prethodne terapije imatinibom

791260-2257356Bolesnici koji su ušli u TFR fazu 126 tjedni nakon početka TFR faze 48 tjedana 264 tjedna bolesnici koji su zadržali MMR, bez potvrĎenog gubitka MR4,0, te bez ponovnog uvoĎenja nilotiniba 73 (57,9%, [95% CI: 48,8; 66,7]) 54 (42,9% [54/126, 95% CI: 34,1; 52,0]) Bolesnici koji su prekinuli TFR fazu 53 74 [1] zbog potvrĎenog gubitka MR4,0 ili gubitka MMR-a 53 (42,1%) 61 (82,4%) zbog drugih razloga 0 13 Bolesnici koji su ponovno započeli liječenje nakon gubitka MMR-a ili potvrĎenog gubitka MR4,0 51 59 te koji su ponovno postigli MR4,0 48 (94,1%) 56 (94,9%) te koji su ponovno postigli MR4,5 47 (92,2%) 54 (91,5%) [1] dva bolesnika su imala MMR (PCR analiza) u 264. tjednu, ali su kasnije prekinuli te nisu imali dodatne PCR analize.

Kaplan-Meierova procjena medijana vremena na nilotinibu do ponovnog postizanja MR4,0, odnosno MR4,5, bila je 11,1 tjedan (95% CI: 8,1; 12,1), odnosno 13,1 tjedan (95% CI: 12,0; 15,9). Kumulativna stopa MR4, odnosno MR4,5, koji su ponovno postignuti do 48. tjedna nakon ponovnog uvoĎenja liječenja bila je 94,9% (56/59 bolesnika), odnosno 91,5% (54/59 bolesnika).

Kaplan-Meierova procjena medijana TFS-a je 224 tjedna (95% CI: 39,9, NP) (Slika 5); 63 od 126 bolesnika (50,0%) nije imalo TFS dogaĎaj.

366979149375 26 21 - 10 - 2024

143505535484500 24 48 72 96 120 144 192 216 168 240 264 288 312 34591423746490Vrijeme od TFR-a (tjedni) 10924083892191Pod rizikom : događaji 119838234132980

Slika 5 Kaplan-Meierova procjena preţivljenja bez liječenja nakon početka TFR-a (potpuni skup podataka za analizu)

1242890-2356974:51 61:52 36:52126:0 107:19 76:49 74:51 61:52 36:5214:52 1:52 0:52 720089-2868220 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Bol Dog Cen 126 63 63 Cenzurirana opažanja Preživljenje bez liječenja 14:52 1:52

Pedijatrijska populacija

U glavnom pedijatrijskom ispitivanju provedenom s nilotinibom, ukupno je 58 bolesnika u dobi od 2 do <18 godina (25 bolesnika s novodijagnosticiranim Ph+ KML-om u kroničnoj fazi i 33 bolesnika s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi s rezistencijom na imatinib/dasatinib ili intolerancijom na imatinib) primalo terapiju nilotinibom u dozi od 230 mg/m2 dva puta na dan, zaokruženo na najbliži višekratnik doze od 50 mg (do najveće pojedinačne doze od 400 mg). Ključni podaci iz ispitivanja sažeti su u Tablici 13.

Tablica 13 Saţetak podataka za glavno pedijatrijsko ispitivanje provedeno s nilotinibom

791260-2996932Broj bolesnika (%) koji su postigli MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) do 66. ciklusa 11 (44,0%) 4 (12,1%) PotvrĎeni gubitak MMR-a meĎu bolesnicima koji su postigli MMR 3 od 19 Nijedan od 20 Pojava mutacije za vrijeme liječenja Nijedan Nijedan Progresija bolesti za vrijeme liječenja 1 bolesnik privremeno je odgovarao tehničkoj definiciji napredovanja do ubrzane faze/blastične krize * U 1 bolesnika je došlo do napredovanja do ubrzane faze/blastične krize nakon 10,1 mjeseci liječenja Ukupno preživljenje Broj dogaĎaja Smrtni slučaj za vrijeme liječenja Smrtni slučaj za vrijeme praćenja preživljenja 0 3 (12%) Nije procjenjivo 0 1 (3%) Nije procjenjivo * jedan bolesnik privremeno je odgovarao tehničkoj definiciji napredovanja do ubrzane faze/blastične krize (zbog povećanja broja bazofila), jedan mjesec nakon početka liječenja nilotinibom (s privremenim prekidom liječenja od 13 dana tijekom prvog ciklusa). Bolesnik je ostao u ispitivanju, vratio se u kroničnu fazu te bio u CHR i CcyR do 6. ciklusa liječenja nilotinibom.

Apsorpcija

Nilotinib postiže vršnu koncentraciju 3 sata nakon peroralne primjene. Apsorpcija nilotiniba nakon peroralne primjene je približno 30%. Apsolutna bioraspoloživost nilotiniba nije utvrĎena. U usporedbi s oralnom otopinom za piće (pH od 1,2 do 1,3) relativna bioraspoloživost kapsule nilotiniba otprilike je 50%. U zdravih dobrovoljaca, Cmax povećan je za 112%, a površina ispod krivulje serumske koncentracije u ovisnosti o vremenu (AUC) za 82%, usporeĎujući uzimanje nilotiniba natašte i sa hranom. Primjena nilotiniba 30 minuta nakon hrane povećava bioraspoloživost nilotiniba za 29%, a 2 sata nakon hrane za 15% (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5).

Apsorpcija nilotiniba (relativna bioraspoloživost) mogla je biti snižena za otprilike 48% u bolesnika s potpunom gastrektomijom i 22% u bolesnika s djelomičnom gastrektomijom.

Distribucija

Omjer nilotiniba u krvi i plazmi je 0,71. Vezanje za proteine plazme je približno 98% temeljeno na podacima iz in vitro istraživanja.

Biotransformacija

Glavni metabolički putevi u zdravih ispitanika su oksidacija i hidroksilacija. Nilotinib je glavna komponenta koja cirkulira u serumu. Niti jedan od metabolita ne utječe značajno na farmakološku aktivnost nilotiniba. Nilotinib se prvenstveno metabolizira putem CYP3A4, uz mogući manji utjecaj CYP2C8.

Eliminacija

Nakon jednokratne doze radiooznačenog nilotiniba u zdravih ispitanika, više od 90% doze eliminiralo se unutar 7 dana, prvenstveno stolicom (94% doze). Na nepromijenjeni dio lijeka otpada 69% doze.

366979156143 28 21 - 10 - 2024

36697911010081860523129823450

umjereno do visoko izražene.

Linearnost/nelinearnost

Izloženost nilotinibu u stanju dinamičke ravnoteže ovisna je o dozi, dok su povećanja sistemske izloženosti u dozama višim od 400 mg primijenjenim jedanput na dan manje proporcionalna dozi. Dnevna sistemska izloženost nilotinibu uz dozu od 400 mg dva puta na dan u stanju dinamičke ravnoteže bila je 35% viša nego uz dozu od 800 mg jedanput na dan. Sistemska izloženost (AUC) nilotinibu u stanju dinamičke ravnoteže pri razini doze od 400 mg dva puta na dan bila je približno 13,4% viša nego pri razini doze od 300 mg dva puta na dan. Prosječne najniže i vršne koncentracije nilotiniba nakon 12 mjeseci bile su približno 15,7% više nakon 400 mg dva puta na dan u usporedbi s 14,8% nakon 300 mg dva puta na dan. Nije bilo značajnog povećanja izloženosti nilotinibu kod povećanja doze od 400 mg dva puta na dan na 600 mg dva puta na dan.

Stanje dinamičke ravnoteže je u biti postignuto do 8. dana. Povećanje serumske izloženosti nilotinibu izmeĎu prve doze i stanja dinamičke ravnoteže bilo je otprilike 2 puta za doziranje jedanput na dan i 3,8 puta za doziranje dva puta na dan.

Bolesnicima koji imaju problema s gutanjem, uključujući pedijatrijske bolesnike koji ne mogu progutati tvrde kapsule, treba dati drugi lijek koji sadrţi nilotinib umjesto lijeka Nilotinib Zentiva.

Pedijatrijska populacija

Nakon primjene nilotiniba u pedijatrijskih bolesnika u dozi od 230 mg/m2 dva puta na dan, zaokruženo na najbliži višekratnik doze od 50 mg (do najveće pojedinačne doze od 400 mg), otkriveno je da su izloženost u stanju dinamičke ravnoteže i klirens nilotiniba slični (unutar dvostruke vrijednosti) onima u odraslih bolesnika liječenih s 400 mg dva puta na dan. Farmakokinetička izloženost nilotinibu nakon jednokratne ili višestrukih doza činila se usporedivom izmeĎu pedijatrijskih bolesnika u dobi od

2 godine do <10 godina i od ≥10 godina do <18 godina.

Kod nilotiniba su provedena ispitivanja farmakološke sigurnosti primjene, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, reproduktivne toksičnosti, fototoksičnosti i karcinogenosti (na štakorima i miševima).

Ispitivanja farmakološke sigurnosti primjene

Nilotinib nema učinaka na CNS ni na respiratorne funkcije. In vitro ispitivanja sigurnosti srčanih parametara pokazala su pretklinički signal za produženje QT intervala, temeljeno na blokiranju hERG protoka i produženju trajanja akcijskog potencijala u izoliranim zečjim srcima pod djelovanjem nilotiniba. Nisu zabilježeni učinci na mjerenja EKG-a u pasa ili majmuna liječenih do 39 tjedana ili u posebnom telemetrijskom ispitivanju u pasa.

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u pasa u trajanju do 4 tjedna i u cinomolgus majmuna do

9 mjeseci pokazala su da je jetra primarni ciljni organ toksičnosti nilotiniba. Promjene su uključivale povećanje aktivnosti alanin aminotransferaze i alkalne fosfataze i patohistološke nalaze (uglavnom hiperplazija/hipertrofija sinusoidalnih stanica ili Kupfferovih stanica, hiperplazija žučnog voda i periportalna fibroza). Općenito su promjene biokemijskih parametara bile potpuno reverzibilne nakon razdoblja oporavka od 4 tjedna, dok su histološke promjene bile djelomično reverzibilne. Izloženosti uz najniže razine doza pri kojima su zamijećeni učinci na jetru bile su niže nego izloženost u ljudi u dozi od 800 mg/dan. Zapažene su samo manje jetrene promjene u miševa i štakora liječenih do

26 tjedana. Uglavnom reverzibilno povećanje razine kolesterola zapaženo je u štakora, pasa i majmuna.

Ispitivanja genotoksičnosti

29

60523129823450

Ispitivanja genotoksičnosti u bakterijskim in vitro sistemima te u sisavaca u in vitro i in vivo sistemima sa ili bez metaboličke aktivacije nisu pokazala mutageni potencijal nilotiniba.

Ispitivanja kancerogenosti

U dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti kod štakora glavni ciljni organ za ne-neoplasične lezije bila je maternica (dilatacija, vaskularna ektazija, hiperplazija endotelnih stanica, upala i/ili epitelna hiperplazija). Nije bilo dokaza karcinogenosti uslijed primjene nilotiniba u dozi od 5, 15 i

40 mg/kg/dan. Izloženost (u smislu AUC-a) pri najvišoj dozi predstavljala je otprilike 2x do 3x dnevnu izloženost kod ljudi u stanju dinamičke ravnoteže (na temelju AUC-a) nilotinibu pri dozi od

800 mg/dan.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti i plodnosti

Nilotinib ne inducira teratogenezu, ali je embrio- i fetotoksičan u dozama koje su takoĎer izazvale toksičnost u majke. Povećani postimplantacijski gubici opaženi su u ispitivanjima plodnosti u oba spola, kao i u embriotoksičnom ispitivanjima, u kojima su bile liječene ženke. Smrt embrija i učinci na fetus u štakora (uglavnom smanjenje težine fetusa, preuranjeno spajanje kostiju lica (sraštena maksila i zigomatična kost), promjene organa i kostura) te povećana resorpcija fetusa i promjene kostura u zečeva prikazane su u embriotoksičnim ispitivanjima. U pre- i postnatalnim ispitivanjima u štakora, izloženost majke nilotinibu uzrokovala je sniženje tjelesne težine mladunčadi povezane s promjenama u parametrima fizičkog razvoja, kao i smanjeno parenje i plodnost potomaka. Izloženost nilotinibu u ženki uz doze pri kojima se ne zamjećuje štetno djelovanje (No-Observed-Adverse-Effect-Level) u pravilu je niže ili jednako izloženosti u ljudi uz dozu od 800 mg/dan.

Nije zamijećeno djelovanje na broj/pokretljivost sperme ili na plodnost u muških i ženskih štakora čak s najvišim ispitivanim dozama, koje su približno 5 puta veće od preporučene doze za primjenu u ljudi.

Ispitivanja u mladih životinja

U razvojnom ispitivanju u mladih štakora, nilotinib se mladim štakorima davao putem prisilne peroralne primjene od prvog tjedna nakon okota do mlaĎe odrasle dobi (70 dana nakon okota) u dozama od 2, 6 i 20 mg/kg/dan. Uz standardne parametre ispitivanja, napravljene su procjene razvojnih oznaka, učinaka na središnji živčani sustav, parenje i plodnost. Na temelju sniženja tjelesne težine u oba spola i odgoĎenog odvajanja prepucija u mužjaka (što može biti povezano sa sniženjem tjelesne težine), doza od 6 mg/kg/dan se smatrala dozom bez opaženog učinka

(No-Observed-Effect-Level) u mladih štakora. Mladi štakori nisu imali pojačanu osjetljivost na nilotinib u odnosu na odrasle. Osim toga, profil toksičnosti je bio usporediv s onim opaženim u odraslih štakora.

Ispitivanja fototoksičnosti

Nilotinib apsorbira svjetlo u UV-B i UV-A rasponu, distribuira se u kožu te pokazuje fototoksični potencijal in vitro, bez zabilježenog učinka in vivo. Radi toga je rizik od fotosenzibilnosti uzrokovane nilotinibom vrlo nizak.

Nilotinib Zentiva 150 mg tvrde kapsule

S adržaj kapsule laktoza hidrat

krospovidon, vrsta A (E1202)

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551) magnezijev stearat (E470b)

Ovojnica kapsule hipromeloza (E464) karagenan (E407) kalijev klorid (E508) eritrozin (E127)

željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172) titanijev dioksid (E171) voda, pročišćena

Tinta za označavanje, crna šelak (E904) propilenglikol (E1520) kalijev hidroksid (E525) željezov oksid, crni (E172)

Nilotinib Zentiva 200 mg tvrde kapsule

S adržaj kapsule laktoza hidrat

krospovidon, vrsta A (E1202)

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551) magnezijev stearat (E470b)

Ovojnica kapsule hipromeloza (E464) karagenan (E407) kalijev klorid (E508)

željezov oksid, žuti (E172) titanijev dioksid (E171) voda, pročišćena

Tinta za označavanje, crna šelak (E904) propilenglikol (E1520) kalijev hidroksid (E525) željezov oksid, crni (E172)

Nije primjenjivo.

24 mjeseca.

366979114659 31

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nilotinib Zentiva je dostupna u sljedećim pakiranjima:

Nilotinib Zentiva 150 mg tvrde kapsule

Jedinično pakiranje sadrži 28 ili 112 tvrdih kapsula u PVC/PE/PVdC//Al ili OPA/Al/PVC//Al blisterima. Višestruko pakiranje sadrži 112 (4 pakiranja od 28) tvrdih kapsula ili 120 (3 pakiranja od 40) tvrdih kapsula u PVC/PE/PVdC//Al ili OPA/Al/PVC//Al blisterima.

Nilotinib Zentiva 200 mg tvrde kapsule

Jedinično pakiranje sadrži 28 ili 112 tvrdih kapsula u PVC/PE/PVdC//Al ili OPA/Al/PVC//Al blisterima. Višestruko pakiranje sadrži 112 (4 pakiranja od 28) tvrdih kapsula ili 120 (3 pakiranja od 40) tvrdih kapsula u PVC/PE/PVdC//Al ili OPA/Al/PVC//Al blisterima.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Nilotinib Zentiva

Nilotinib Zentiva je lijek koji sadrži djelatnu tvar zvanu nilotinib.

Za što se Nilotinib Zentiva koristi

Nilotinib Zentiva se koristi za liječenje jedne vrste leukemije koja se zove kronična mijeloična leukemija s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph-pozitivni KML). KML je rak krvi kod kojeg tijelo stvara previše abnormalnih bijelih krvnih stanica.

Nilotinib Zentiva se primjenjuje u odraslih i pedijatrijskih bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om ili u bolesnika s KML-om u kojih je prethodno liječenje, uključujući imatinib, bezuspješno. TakoĎer se primjenjuje u odraslih i pedijatrijskih bolesnika s ozbiljnim nuspojavama na prethodno liječenje koje nisu mogli nastaviti primati.

Kako Nilotinib Zentiva djeluje

U bolesnika s KML-om, promjene u DNA (genetski materijal) pokreću signal koji kaže tijelu da proizvodi veliki broj abnormalnih bijelih krvnih stanica. Nilotinib Zentiva blokira taj signal te tako sprječava proizvodnju leukemijskih stanica.

Praćenje tijekom liječenja lijekom Nilotinib Zentiva

Tijekom liječenja redovito će se obavljati kontrole, koje uključuju krvne pretrage. Tim pretragama će se pratiti:

- broj krvnih stanica (bijele krvne stanice, crvene krvne stanice i krvne pločice) u tijelu, kako bi se vidjelo kako podnosite lijek Nilotinib Zentiva.

- funkcija gušterače i jetre u tijelu da se vidi kako se Nilotinib Zentiva podnosi. - elektroliti u tijelu (kalij, magnezij). Oni su važni za funkciju srca.

- razina šećera i masnoća u krvi.

Provjeravat će se i srčana frekvencija pomoću ureĎaja koji mjeri električnu aktivnost srca (pretraga koje se zove „EKG“).

Liječnik će redovito ocjenjivati Vaše liječenje i odlučiti trebate li nastaviti uzimati lijek Nilotinib Zentiva. Ako Vam kaže da prestanete uzimati ovaj lijek, liječnik će nastaviti pratiti Vaš KML i može Vam reći da ponovo počnete uzimati lijek Nilotinib Zentiva ako Vaše stanje bude ukazivalo da je to potrebno.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako Nilotinib Zentiva djeluje ili zašto je propisan Vama ili Vašem djetetu, obratite se svom liječniku.

Pažljivo slijedite upute liječnika. One se mogu razlikovati od općenitih uputa koje su navedene u ovoj uputi.

Nemojte uzimati lijek Nilotinib Zentiva

- ako ste alergični na nilotinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). Ako mislite da biste mogli biti alergični, obavijestite svog liječnika prije uzimanja lijeka Nilotinib Zentiva.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete lijek Nilotinib Zentiva:

- ako ste ranije imali srčanožilne dogaĎaje, kao što su srčani udar, bol u prsnom košu (angina), problemi s dotokom krvi u mozak (moždani udar) ili problemi s dotokom krvi u nogu (klaudikacija), ili ako imate rizične čimbenike za srčanožilne bolesti kao što su visoki krvni tlak (hipertenzija), šećerna bolest ili problemi s razinom masnoća u krvi (poremećaji lipida).

- ako patite od srčanog poremećaja, kao što je poremećaj provoĎenja električnih impulsa pod nazivom „produženje QT intervala“.

- ako se liječite lijekovima koji snižavaju razinu kolesterola u krvi (statini) ili utječu na srčani ritam (antiaritmici) ili jetru (pogledajte Drugi lijekovi i Nilotinib Zentiva).

- ako patite od pomanjkanja kalija ili magnezija. - ako bolujete od poremećaja jetre ili gušterače.

- ako imate simptome kao što su česta pojava modrica, osjećaj umora ili nedostatak zraka ili imate ponovljene infekcije.

- ako ste bili podvrgnuti operativnom zahvatu koji je uključivao odstranjivanje cijelog želuca (totalna gastrektomija).

- ako ste ikada imali ili možda sada imate infekciju virusom hepatitisa B. To je potrebno jer Nilotinib Zentiva može uzrokovati ponovnu aktivaciju hepatitisa B što u nekim slučajevima može rezultirati smrtnim ishodom. Prije početka liječenja liječnik će pažljvo pregledati bolesnike radi utvrĎivanja eventualnih znakova te infekcije.

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas ili Vaše dijete, obavijestite svog liječnika.

Tijekom liječenja lijekom Nilotinib Zentiva

- ako se onesvijestite (izgubite svijest) ili imate nepravilne otkucaje srca dok uzimate ovaj lijek, odmah obavijestite svog liječnika, jer to može biti znak ozbiljne srčane bolesti. Produženje QT intervala ili nepravilni otkucaji srca mogu dovesti do iznenadne smrti. Slučajevi iznenadne srčane smrti rijetko su bili prijavljeni u bolesnika koji su uzimali lijek Nilotinib Zentiva.

- ako osjećate iznenadno lupanje srca, tešku slabost ili paralizu mišića, napadaje ili iznenadne promjene u razmišljanju ili stupnju koncentracije, odmah obavijestite o tome svojega liječnika jer bi to mogao biti znak ubrzanog raspadanja tumorskih stanica koje se naziva sindrom lize tumora. U bolesnika liječenih lijekom Nilotinib Zentiva prijavljeni su rijetki slučajevi sindroma lize tumora.

- ako se kod Vas razvije bol ili nelagoda u prsnom košu, utrnulost ili slabost, problemi s hodom ili govorom, bol, promjena boje ili osjećaj hladnoće u udovima, odmah obavijestite o tome svog liječnika, jer bi to mogao biti znak srčanožilnog dogaĎaja. Ozbiljni srčanožilni dogaĎaji, uključujući probleme s dotokom krvi u nogu (okluzivna bolest periferne arterije), ishemijsku bolest srca i probleme s dotokom krvi u mozak (ishemijska cerebrovaskularna bolest),

zabilježeni su u bolesnika koji su uzimali lijek Nilotinib Zentiva. Vaš liječnik treba ocijeniti razinu masnoća (lipida) i šećera u Vašoj krvi prije nego što započnete liječenje lijekom Nilotinib Zentiva i tijekom liječenja.

- ako doĎe do oticanja stopala ili šaka, generaliziranog oticanja ili brzog porasta tjelesne težine obavijestite svog liječnika, jer bi to mogli biti znakovi teškog oblika zadržavanja tekućine. U bolesnika liječenih lijekom Nilotinib Zentiva zabilježeni su manje česti slučajevi teškog oblika zadržavanja tekućine.

Ako ste roditelj djeteta koje se liječi lijekom Nilotinib Zentiva, obavijestite liječnika ako se bilo što od navedenoga odnosi na Vaše dijete.

Djeca i adolescenti

Nilotinib Zentiva je lijek za djecu i adolescente s KML-om. Nema iskustva s primjenom ovoga lijeka u djece mlaĎe od 2 godine. Nema iskustva s primjenom lijeka Nilotinib Zentiva u novodijagnosticirane djece mlaĎe od 10 godina, a iskustvo je ograničeno u bolesnika mlaĎih od 6 godina kojima više ne pomaže prethodna terapija za KML.

Kod neke djece i adolescenata koji uzimaju lijek Nilotinib Zentiva rast može biti sporiji od normalnog. Liječnik će pratiti rast prilikom redovitih pregleda.

Drugi lijekovi i Nilotinib Zentiva

Nilotinib Zentiva može ući u interakciju s drugim lijekovima.

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. To se prvenstveno odnosi na:

- antiaritmike – koriste se za liječenje nepravilnog srčanog ritma;

- klorokin, halofantrin, klaritromicin, haloperidol, metadon, moksifloksacin - lijekovi koji mogu imati neželjeni utjecaj na električnu aktivnost srca;

- ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin – koriste se za liječenje infekcija;

- ritonavir – lijek iz skupine „antiproteaza“ koji se koristi u liječenju HIV-a; - karbamazepin, fenobarbital, fenitoin – koriste se za liječenje epilepsije;

- rifampicin – koristi se za liječenje tuberkuloze;

- gospina trava – biljni pripravak koji se koristi za liječenje depresije i drugih stanja (takoĎer poznat kao Hypericum perforatum);

- midazolam – koristi se za smanjenje tjeskobe prije operacije;

- alfentanil i fentanil – koriste se za liječenje boli i kao sedativ prije ili tijekom operacije ili medicinskih postupaka;

- ciklosporin, sirolimus i takrolimus – lijekovi koji potiskuju sposobnost tijela za „samoobranu“ i borbu protiv infekcija te se obično koriste za sprječavanje odbacivanja presaĎenih organa kao što su jetra, srce i bubreg;

- dihidroergotamin i ergotamin – koriste se za liječenje demencije;

- lovastatin, simvastatin – koriste se za liječenje visokih razina masnoća u krvi;

- varfarin – koristi se za liječenje poremećaja zgrušavanja krvi (kao što su krvni ugrušci ili tromboza);

- astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ili ergot alkaloidi (ergotamin, dihidroergotamin).

Ove lijekove treba izbjegavati tijekom Vašeg liječenja lijekom Nilotinib Zentiva. Ako uzimate neki od navedenih lijekova, liječnik Vam može propisati neki drugi lijek.

Ako uzimate statin (vrsta lijeka za snižavanje razine kolesterola u krvi), obratite se svom liječniku ili ljekarniku. Ako se koristi s odreĎenim statinima, Nilotinib Zentiva može povećati rizik od problema s mišićima povezanim sa statinima, što u rijetkim prilikama može dovesti do ozbiljnog oštećenja mišića (rabdomiolize) što rezultira oštećenjem bubrega.

Osim toga, obavijestite svojeg liječnika ili ljekarnika prije nego što uzmete lijek Nilotinib Zentiva ako

uzimate bilo koje antacide, odnosno lijekove protiv žgaravice. Ove je lijekove potrebno uzimati odvojeno od lijeka Nilotinib Zentiva:

- blokatori H2 receptora, koji smanjuju stvaranje kiseline u želucu. Blokatore H2 receptora potrebno je uzimati približno 10 sati prije i približno 2 sata nakon uzimanja lijeka Nilotinib Zentiva;

- antacidi kao što su oni koji sadrže aluminij hidroksid, magnezij hidroksid i simetikon, koji neutraliziraju visoku kiselost želuca. Takve je antacide potrebno uzimati približno 2 sata prije ili približno 2 sata nakon uzimanja lijeka Nilotinib Zentiva.

TakoĎer trebate obavijestiti svog liječnika ako već uzimate lijek Nilotinib Zentiva i ako Vam je tijekom liječenja lijekom Nilotinib Zentiva propisan novi lijek koji niste prije uzimali.

Nilotinib Zentiva s hranom i pićem

Ne uzimajte lijek Nilotinib Zentiva s hranom. Hrana može ubrzati apsorpciju lijeka Nilotinib Zentiva i tako povećati količinu lijeka Nilotinib Zentiva u krvi, moguće i do štetne razine. Nemojte piti sok od grejpa ili jesti grejp. To može povećati količinu lijeka Nilotinib Zentiva u krvi, moguće do razine koja Vam može naškoditi.

Trudnoća i dojenje

- Nilotinib Zentiva se ne preporučuje tijekom trudnoće, osim ako je neophodno potrebno. Ako ste trudni ili mislite da ste možda trudni, obavijestite svog liječnika koji će s Vama procijeniti možete li uzimati ovaj lijek tijekom Vaše trudnoće.

- Ženama koje mogu zatrudnjeti savjetuje se korištenje visoko učinkovite kontracepcije tijekom liječenja i do dva tjedna nakon završetka liječenja.

- Dojenje se ne preporučuje tijekom liječenja lijekom Nilotinib Zentiva i tijekom dva tjedna nakon posljednje doze. Obavijestite svog liječnika ako dojite.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

U slučaju da ste nakon uzimanja ovog lijeka imali nuspojave (kao što su omaglica ili poremećaj vida) koje mogu utjecati na sposobnost sigurnog upravljanja vozilima ili strojevima ili korištenja nekog alata, trebate se suzdržati od tih aktivnosti dok taj utjecaj ne nestane.

Nilotinib Zentiva sadrži laktozu

Ovaj lijek sadrži laktozu (poznatu kao mliječni šećer). Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Nilotinib Zentiva 150 mg sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po doznoj jedinici, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Koliko lijeka Nilotinib Zentiva uzeti

Primjena u odraslih

- Bolesnici s novodijagnosticiranim KML-om: Preporučena doza je 600 mg na dan. Ta doza se postiže uzimanjem dvije tvrde kapsule od 150 mg dva puta na dan.

- Bolesnici kojima više ne pomaže prethodna terapija za KML: Preporučena doza je 800 mg na dan. Ta doza se postiže uzimanjem dvije tvrde kapsule od 200 mg dva puta na dan.

Primjena u djece i adolescenata

- Doza koja se daje Vašem djetetu ovisit će o djetetovoj tjelesnoj težini i visini. Liječnik će izračunati točnu dozu i reći Vam koje i koliko kapsula lijeka Nilotinib Zentiva trebate dati svom djetetu. Ukupna dnevna doza koju dajete djetetu ne smije premašiti 800 mg.

Vaš liječnik može propisati nižu dozu ovisno o tome kako reagirate na liječenje.

Starije osobe (65 godina i starije)

Nilotinib Zentiva mogu uzimati osobe u dobi od 65 godina i više u istoj dozi kao ostale odrasle osobe.

Kada uzeti lijek Nilotinib Zentiva

Uzmite tvrde kapsule:

- dva puta na dan (otprilike svakih 12 sati); - najmanje 2 sata nakon bilo koje hrane;

- onda pričekajte 1 sat prije sljedećeg obroka.

Ako imate pitanja o tome kada uzeti ovaj lijek, razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom. Uzimanje lijeka Nilotinib Zentiva svaki dan u isto vrijeme će Vam pomoći da zapamtiti kada trebate uzeti tvrde kapsule.

Kako uzimati lijek Nilotinib Zentiva

- Progutajte cijele tvrde kapsule s vodom.

- Ne uzimajte hranu zajedno s tvrdim kapsulama.

Ne otvarajte tvrde kapsule. Ako Vi ili Vaše dijete ne možete progutati cijelu kapsulu, umjesto lijeka Nilotinib Zentiva treba koristiti druge lijekove s nilotinibom.

Koliko dugo uzimati lijek Nilotinib Zentiva

Nastavite uzimati lijek Nilotinib Zentiva svaki dan toliko dugo koliko Vam je rekao Vaš liječnik. Ovo je dugotrajno liječenje. Liječnik će redovito pratiti Vaše stanje da bi utvrdio ima li liječenje željeni učinak.

Vaš liječnik može razmotriti prekid liječenja lijekom Nilotinib Zentiva na temelju specifičnih kriterija. Ako imate pitanja o tome koliko dugo ćete uzimati lijek Nilotinib Zentiva, obratite se svom liječniku.

Ako uzmete više lijeka Nilotinib Zentiva nego što ste trebali

Ako ste uzeli više lijeka Nilotinib Zentiva nego što ste trebali, ili ako je netko drugi slučajno uzeo Vaše tvrde kapsule, odmah kontaktirajte liječnika ili bolnicu za savjet. Pokažite im pakiranje tvrdih kapsula i ovu uputu o lijeku. Možda će biti potrebno liječenje.

Ako ste zaboravili uzeti lijek Nilotinib Zentiva

Ako ste propustili uzeti dozu, uzmite sljedeću dozu kako je propisano. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tvrdu kapsulu.

Ako prestanete uzimati lijek Nilotinib Zentiva

Nemojte prestati uzimati ovaj lijek, osim ako Vam to ne kaže Vaš liječnik. Prestanak uzimanja lijeka Nilotinib Zentiva bez preporuke liječnika izlaže Vas riziku pogoršanja bolesti, što može imati po život opasne posljedice. Ako razmišljate o tome da prestanete uzimati lijek Nilotinib Zentiva, svakako se posavjetujte o tome sa svojim liječnikom, medicinskom sestrom i/ili ljekarnikom.

Ako Vaš liječnik preporuči da prekinete liječenje lijekom Nilotinib Zentiva

Vaš će liječnik redovito ocjenjivati Vaše liječenje specifičnim dijagnostičkim testom i odlučiti trebate li nastaviti uzimati ovaj lijek. Ako Vam kaže da prestanete uzimati lijek Nilotinib Zentiva, liječnik će nastaviti pažljivo pratiti Vaš KML prije, za vrijeme i nakon što prestanete uzimati lijek Nilotinib Zentiva i može Vam reći da ponovo počnete uzimati lijek Nilotinib Zentiva ako Vaše stanje bude ukazivalo da je to potrebno.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Nuspojave su obično blage do umjerene i u pravilu nestaju nakon nekoliko dana do nekoliko tjedana liječenja.

Neke nuspojave mogu biti ozbiljne.

- znakovi mišićno-koštane boli: bol u zglobovima i mišićima

- znakovi srčanih poremećaja: bol ili nelagoda u prsnom košu, visok ili nizak krvni tlak, nepravilan srčani ritam (brz ili spor), palpitacije (osjećaj brzog lupanja srca), nesvjestica, plava boja usana, jezika ili kože

- znakovi začepljenja arterija: bol, nelagoda, slabost ili grčenje mišića noge, što može biti uzrokovano smanjenim protokom krvi, ulkusi na nogama ili rukama koji sporo cijele ili uopće ne cijele i značajne promjene u boji (modro ili blijedo) ili temperaturi (hladnoća) zahvaćenih nogu, ruku, prstiju nogu ili ruku

- znakovi usporenog rada štitne žlijezde: porast tjelesne težine, umor, gubitak kose, slabost mišića, osjećaj hladnoće

- znakovi ubrzanog rada štitne žlijezde: brzi otkucaji srca, izbočene oči, gubitak tjelesne težine, oticanje na prednjoj strani vrata

- znakovi poremećaja rada bubrega ili mokraćnog sustava: žeĎ, suha koža, razdražljivost, tamna mokraća, smanjeno izlučivanje mokraće, otežano i bolno mokrenje, pojačan nagon na mokrenje, krv u mokraći, neuobičajena boja mokraće

- znakovi povećane razine šećera u krvi: neutaživa žeĎ, povećano mokrenje, povećani apetit uz gubitak tjelesne težine, umor

- znakovi vrtoglavice: omaglica ili osjećaj vrtnje

- znakovi upale gušterače: jaka bol u gornjem (srednjem ili lijevom) dijelu trbuha

- znakovi poremećaja kože: bolna crvena uzdignuća na koži, bolna koža, crvenilo kože, ljuštenje ili mjehurići

- znakovi zadržavanja vode: nagli porast tjelesne težine, oticanje ruku, zglobova, stopala ili lica - znakovi migrene: teška glavobolja često praćena mučninom, povraćanjem te osjetljivošću na

svjetlo

- znakovi poremećaja krvi: vrućica, laka pojava modrica ili neobjašnjeno krvarenje, teške ili česte infekcije, neobjašnjiva slabost

- znakovi zgrušavanja krvi u veni: oticanje i bol u jednom dijelu tijela

- znakovi poremećaja živčanog sustava: slabost ili oduzetost udova ili lica, otežan govor, teška glavobolja, stanje gdje se vide, osjećaju ili čuju stvari kojih nema, promjene u vidu, gubitak svijesti, smetenost, dezorijentacija, drhtanje, osjećaj trnaca, bol ili utrnulost prstiju ruku i nogu

- znakovi poremećaja rada pluća: otežano ili bolno disanje, kašalj, piskanje pri disanju sa ili bez vrućice, oticanje stopala ili nogu

- znakovi poremećaja rada probavnog sustava: bol u trbuhu, mučnina, povraćanje krvi, crna ili krvava stolica, zatvor, žgaravica, vraćanje kiseline iz želuca u jednjak, nadutost trbuha

- znakovi poremećaja rada jetre: žuta boja kože i očiju, mučnina, gubitak apetita, tamna boja mokraće

- znakovi infekcije jetre: ponovna pojava (ponovna aktivacija) infekcije virusom hepatitisa B - znakovi poremećaja oka: poremećaji vida uključujući zamagljen vid, dvoslika, ili doživljaj

bljeskanja svjetla, smanjenje oštrine ili gubitak vida, krv u oku, povećana osjetljivost očiju na svjetlo, bol u oku, crvenilo, svrbež ili iritacija, suho oko, oticanje ili svrbež očnih kapaka

- znakovi neravnoteže elektrolita: mučnina, nedostatak zraka, nepravilni otkucaji srca, mutna mokraća, umor i/ili osjećaj nelagode u zglobovima povezan s odstupanjima u nalazima krvnih pretraga (kao što su visoke razine kalija, mokraćne kiseline i fosfora, te niska razina kalcija)

Obratite se odmah svom liječniku ukoliko primijetite bilo koju od gore navedenih nuspojava.

Neke nuspojave su vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 ljudi) - proljev

- glavobolja

- nedostatak energije - bol u mišićima

- svrbež, osip - mučnina

- zatvor

- povraćanje

- gubitak kose

- bol u udovima, bol u kostima i bol u kralježnici nakon prekida liječenja lijekom Nilotinib Zentiva - usporen rast kod djece i adolescenata

- infekcija gornjeg dišnog sustava uključujući grlobolju i curenje ili začepljenost nosa, kihanje - snižena razina krvnih stanica (crvenih krvnih stanica, trombocita) ili hemoglobina

- povišena razina lipaze u krvi (funkcija gušterače) - povišena razina bilirubina u krvi (funkcija jetre)

- povišena razina alanin aminotransferaze u krvi (jetreni enzimi)

Neke nuspojave su česte (mogu se javiti u manje od 1 na 10 ljudi) - upala pluća

- bol u trbuhu, nelagoda u želucu nakon obroka, vjetrovi, nadutost ili nadimanje u trbuhu - bol u kostima, grčevi u mišićima

- bol (uključujući bol u vratu)

- suha koža, akne, smanjena osjetljivost kože - pad ili porast tjelesne težine

- nesanica, depresija, tjeskoba

- noćno znojenje, pojačano znojenje - opće loše stanje

- krvarenje iz nosa

- znakovi gihta: bolni i otečeni zglobovi

- nemogućnost postizanja ili održavanja erekcije - simptomi nalik gripi

- grlobolja - bronhitis

- bol u uhu, zvukovi (npr. zvonjava, zujanje) u ušima koji nemaju vanjskog izvora (takoĎer se naziva tinitus)

- hemoroidi

- obilne menstruacije

- svrbež kod folikula dlaka

- gljivična infekcija u ustima ili rodnici

- znakovi konjunktivitisa: iscjedak iz oka uz svrbež, crvenilo i oticanje - iritacija oka, crvene oči

- znakovi povišenog krvnog tlaka: visok krvni tlak, glavobolja, omaglica - navale crvenila

- znakovi okluzivne bolesti perifernih arterija: bol, nelagoda, slabost ili grčevi u mišićima nogu koji mogu biti uslijed smanjenog protoka krvi, ulkusi na nogama ili rukama koji sporo cijele ili uopće ne cijele i značajne promjene u boji (modro ili blijedo) ili temperaturi (hladnoća) nogu i ruku (mogući znakovi začepljene arterije zahvaćene noge, ruke, prstiju nogu ili ruku)

- nedostatak zraka (takoĎer se naziva dispneja)

- ranice u ustima s upalom desni (takoĎer se naziva stomatitis) - visoka razina amilaze u krvi (funkcija gušterače)

- visoka razina kreatinina u krvi (funkcija bubrega)

- visoka razina alkalne fosfataze ili kreatin fosfokinaze u krvi

- visoka razina aspartat aminotransferaze u krvi (jetreni enzimi) - visoka razina gama glutamiltransferaze u krvi (jetreni enzimi)

- znakovi leukopenije ili neutropenije: niska razina bijelih krvnih stanica - povišenje broja trombocita ili bijelih krvnih stanica

- niska razina magnezija, kalija, natrija, kalcija ili fosfora u krvi - povišena razina kalija, kalcija ili fosfora u krvi

- visoka razina masnoća u krvi (uključujući kolesterol) - visoka razina mokraćne kiseline u krvi

Neke nuspojave su manje česte (mogu se javiti u manje od 1 na 100 ljudi) - alergija (preosjetljivost na lijek Nilotinib Zentiva)

- suha usta

- bol u dojkama

- bol ili nelagoda na jednoj strani tijela - pojačan apetit

- povećanje dojki u muškaraca - infekcija s virusom herpesa

- ukočenost mišića i zglobova, naticanje zglobova

- osjećaj promjene tjelesne temperature (uključujući osjećaj vrućine i osjećaj hladnoće) - poremećen osjet okusa

- često mokrenje

- znakovi upale želučane sluznice: bol u trbuhu, mučnina, povraćanje, proljev, nadutost trbuha - gubitak pamćenja

- kožne ciste, stanjenje ili zadebljanje kože, zadebljanje vanjskog sloja kože, promjena boje kože - znakovi psorijaze: zadebljala područja crvene/srebrne kože

- pojačana osjetljivost kože na svjetlo - poteškoće sa sluhom

- upala zglobova

- urinarna inkontinencija

- upala crijeva (takoĎer se naziva enterokolitis) - analne lokalizirane gnojne nakupine

- oticanje bradavica

- simptomi sindroma nemirnih nogu (neodoljiva potreba za pomicanjem dijela tijela, obično nogu, praćeno osjećajem nelagode)

- znakovi sepse: vrućica, bol u prsima, povišena/povećana brzina srčanih otkucaja, nedostatak zraka ili brzo disanje

- kožne infekcije (potkožne lokalizirane gnojne nakupine) - kožne bradavice

- povećanje specifičnih tipova bijelih krvnih stanica (zvanih eozinofili) - znakovi limfopenije: snižena razina bijelih krvnih stanica

- visoka razina paratireoidnog hormona u krvi (hormona koji regulira razinu kalcija i fosfora) - visoka razina laktat dehidrogenaze u krvi (enzim)

- znakovi niske razine šećera u krvi: mučnina, znojenje, slabost, omaglica, drhtanje, glavobolja - dehidracija

- poremećena razina masnoća u krvi

- nevoljno tresenje (takoĎer se naziva tremor) - poteškoće s koncentracijom

- neugodan i nenormalan osjećaj pri dodiru (takoĎer se naziva disestezija) - umor

- osjećaj urtnulosti ili trnaca u prstima ruku i nogu (takoĎer se naziva periferna neuropatija) - paraliza bilo kojeg mišića lica

- crvena mrlja u bjeloočnici uzrokovana puknutim krvnim žilama (takoĎer se naziva konjunktivalno krvarenje)

- krv u očima (takoĎer se naziva očno krvarenje) - iritacija oka

- znakovi srčanog udara (takoĎer se naziva infarkt miokarda): iznenadna i probijajuća bol u prsnom košu, umor, nepravilni otkucaji srca

- znakovi šuma na srcu: umor, nelagoda u prsnom košu, ošamućenost, bol u prsnom košu, osjećaj lupanja srca

- gljivična infekcija stopala

- znakovi zatajenja srca: nedostatak zraka, poteškoće s disanjem u ležećem položaju, oticanje stopala ili nogu

- bol iza prsne kosti (takoĎer se naziva perikarditis)

- znakovi hipertenzivne krize: jaka glavobolja, omaglica, mučnina

- bol u nogama i slabost uzrokovane hodanjem (takoĎer se nazivaju intermitentna klaudikacija)

- znakovi suženja arterija udova: mogući povišeni krvni tlak, bolni grčevi u jednom ili oba kuka, bedrima ili mišićima potkoljenice nakon odreĎenih aktivnosti kao što su hodanje ili penjanje uz stepenice, utrnulost ili slabost nogu

- stvaranje modrica (kada se niste ozlijedili)

- masne naslage u arterijama koje mogu uzrokovati začepljenje (takoĎer se naziva arterioskleroza)

- znakovi niskog krvnog tlaka (takoĎer se naziva hipotenzija): ošamućenost, omaglica ili nesvjestica

- znakovi plućnog edema: nedostatak zraka

- znakovi pleuralnog izljeva: nakupljanje tekućine izmeĎu slojeva tkiva koji oblažu pluća i prsnu šupljinu (što, ako je ozbiljno, može smanjiti sposobnost srca da pumpa krv), bol u prsnom košu, kašalj, štucanje, brzo disanje

- znakovi intersticijske plućne bolesti: kašalj, poteškoće s disanjem, bolno disanje - znakovi pleuralne boli: bol u prsnom košu

- znakovi pleuritisa: kašalj, bolno disanje - promukao glas

- znakovi plućne hipertenzije: povišeni krvni tlak u arterijama pluća - piskanje pri disanju

- osjetljivi zubi

- znakovi upale (takoĎer se naziva gingivitis): krvarenje desni, osjetljive ili povećane desni - visoka razina ureje u krvi (funkcija bubrega)

- promjena proteina u krvi (niska razina globulina ili prisutnost paraproteina) - visoka razina nekonjugiranog bilirubina u krvi

- visoka razina troponina u krvi

Neke nuspojave su rijetke (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 ljudi)

- crvenilo i/ili oticanje i moguće ljuštenje na dlanovima i tabanima (tzv. sindrom šaka i stopala) - bradavice u ustima

- osjećaj otvrdnuća ili ukočenosti u grudima

- upala štitne žlijezde (takoĎer se naziva tireoiditis) - poremećeno ili depresivno raspoloženje

- znakovi sekundarnog hiperparatireoidizma: bol u kostima i zglobovima, prekomjerno mokrenje, bol u trbuhu, slabost, umor

- znakovi sužavanja arterija u mozgu: djelomični ili potpuni gubitak vida oba oka, dvoslika, vrtoglavica (osjećaj vrtnje), utrnulost ili trnci, gubitak koordinacije, omaglica ili smetenost

- oticanje mozga (moguća glavobolja i/ili promjene mentalnog stanja) - znakovi upale očnog živca: zamagljen vid, gubitak vida

- znakovi srčane disfunkcije (smanjena frakcija izbacivanja): umor, nelagoda u prsnom košu, ošamućenost, bol, osjećaj lupanja srca

- niska ili visoka razina inzulina u krvi (hormon koji regulira razinu šećera u krvi) - niska razina C-peptida inzulina (funkcija gušterače)

- iznenadna smrt

Sljedeće ostale nuspojave prijavljene su s nepoznatom učestalošću (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka):

- znakovi srčane disfunkcije (ventrikularna disfunkcija): nedostatak zraka, napor pri mirovanju, nepravilni otkucaji srca, nelagoda u prsnom košu, ošamućenost, bol, osjećaj lupanja srca, prekomjerno mokrenje, oticanje u stopalima, zglobovima i trbuhu.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

- Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

- Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

- Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

- Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite da je kutija oštećena ili su vidljivi znakovi otvaranja.

- Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Nilotinib Zentiva sadrži

- Djelatna tvar je nilotinib.

- Jedna tvrda kapsula od 150 mg sadrži 150 mg nilotiniba (u obliku nilotinibklorid dihidrata). Drugi sastojci su:

Sadržaj kapsule: laktoza hidrat, krospovidon vrste A (E1202), koloidni bezvodni silicijev dioksid (E551), magnezijev stearat (E470b).

Ovojnica kapsule: hipromeloza (E464), karagen (E407), kalijev klorid (E508), žuti željezov oksid (E172), crveni željezov oksid (E172), titanijev dioksid (E171), pročišćena voda.

Tinta za označavanje: šelak (E904), propilenglikol (E1520), kalijev hidroksid (E525), crni željezov oksid (E172).

Pogledajte dio 2 Nilotinib Zentiva sadrži laktozu i natrij.

- Jedna tvrda kapsula od 200 mg sadrži 200 mg nilotiniba (u obliku nilotinibklorid dihidrata). Drugi sastojci su:

Sadržaj kapsule: laktoza hidrat, krospovidon vrste A (E1202), koloidni bezvodni silicijev dioksid (E551), magnezijev stearat (E470b).

Ovojnica kapsule: hipromeloza (E464), karagen (E407), kalijev klorid (E508), žuti željezov oksid (E172), titanijev dioksid (E171), pročišćena voda.

Tinta za označavanje: šelak (E904), propilenglikol (E1520), kalijev hidroksid (E525), crni željezov oksid (E172).

Pogledajte dio 2 Nilotinib Zentiva sadrži laktozu.

Kako Nilotinib Zentiva izgleda i sadržaj pakiranja

Nilotinib Zentiva 150 mg dostupan je u obliku crvenih neprozirnih tvrdih kapsula (kapsula) veličine 1 (približne duljine 19,3 mm), s crnom horizontalnom oznakom “150 mg” na tijelu. Tvrde kapsule sadrže bijeli do žućkasti prah.

Nilotinib Zentiva 200 mg dostupan je u obliku svijetlo žutih neprozirnih tvrdih kapsula (kapsula) veličine 0 (približne duljine 21,4 mm), s crnom horizontalnom oznakom “200 mg” na tijelu. Tvrde kapsule sadrže bijeli do žućkasti prah.

Nilotinib Zentiva 150 mg tvrde kapsule pakirane su u PVC/PE/PVdC//Al blistere ili OPA/Al/PVC/Al blistere u:

Jedinična pakiranja s 28 ili 112 tvrdih kapsula u blisterima i višestruka pakiranja koja sadrže 112 (4 pakiranja od 28) tvrdih kapsula ili 120 (3 pakiranja od 40) tvrdih kapsula.Nilotinib Zentiva 200 mg tvrde kapsule pakirane su u PVC/PE/PVdC//Al blistere ili OPA/Al/PVC//Al

blistere u:

 Jednična pakiranja s 28 ili 112 tvrdih kapsula u blisterima i višestruka pakiranja koja sadrže 112 (4 pakiranja po 28) tvrdih kapsula ili 120 (3 pakiranja po 40) tvrdih kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130 102 37 Prag 10 Češka

Proizvođač PharOS MT Ltd.,

HF62X, Hal Far Industrial Estate, Birzebbugia BBG3000,

Malta

PharOS Pharmaceutical Oriented Services Ltd. Lesvou Street End,

Thesi Loggos Industrial Zone, Metamorfossi, 144 52, Grčka

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Zentiva d.o.o.

Av. V. Holjevca 40, 10000 Zagreb Hrvatska

+385 1 6641 830

[email protected]

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Austrija

Bugarska

Češka Estonija Latvija

Litva

MaĎarska

Poljska Portugal Rumunjska

Slovačka

Nilotinib Zentiva 150 mg Hartkapseln Nilotinib Zentiva 200 mg Hartkapseln

Nilotinib Zentiva 150 mg tvъrdi kapsuli Nilotinib Zentiva 200 mg tvъrdi kapsuli Nilotinib Zentiva

Nilotinib Zentiva

Nilotinib Zentiva 150 mg cietās kapsulas Nilotinib Zentiva 200 mg cietās kapsulas Nilotinib Zentiva 150 mg kietosios kapsulės Nilotinib Zentiva 200 mg kietosios kapsulės Nilotinib Zentiva 150mg kemény kapszula Nilotinib Zentiva 200mg kemény kapszula Nilotinib Zentiva

Nilotinib Zentiva

Nilotinib Zentiva 150 mg capsule Nilotinib Zentiva 200 mg capsule Nilotinib Zentiva 150 mg Nilotinib Zentiva 200 mg

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u studenom 2024.