Nebilet Plus 5 mg/25 mg filmom obložene tablete

Liječenje esencijalne hipertenzije.

Nebilet Plus 5 mg/25 mg s fiksnom kombinacijom doza indiciran je kod bolesnika čiji je krvni tlak odgovarajuće kontroliran s istodobno primijenjenih 5 mg nebivolola i 25 mg hidroklorotiazida.

Doziranje

Odrasli

Nebilet Plus 5 mg/25 mg indiciran je kod bolesnika kod kojih se pokazalo da im je krvni tlak odgovarajuće kontroliran uz istodobnu primjenu 5 mg nebivolola i 25 mg hidroklorotiazida.

Doza je jedna tableta (5 mg/25 mg) dnevno, po mogućnosti u isto vrijeme.

Bolesnici s bubrežnom insuficijencijom

Nebilet Plus 5 mg/25 mg ne treba davati bolesnicima s teškom insuficijencijom bubrega (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Bolesnici s insuficijencijom jetre

Podaci kod bolesnika s jetrenom insuficijencijom ili oštećenom funkcijom jetre su ograničeni. Zbog toga je uzimanje Nebileta Plus 5 mg/25 mg kontraindicirano kod tih bolesnika.

Starije osobe

S obzirom na ograničena iskustva kod bolesnika starijih od 75 godina, treba postupati s oprezom i takve bolesnike pomno pratiti.

6049264350715

1

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Nebileta Plus u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece i adolescenata. Stoga se ne preporučuje korištenje kod djece i adolescenata.

Način primjene

Kroz usta.

Tablete se mogu uzeti uz obroke.

- Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

- Preosjetljivost na druge tvari dobivene iz sulfonamida (budući da je hidroklorotiazid lijek dobiven iz sulfonamida)

- Insuficijencija jetre ili oštećena funkcija jetre

- Anurija, teška insuficijencija bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min)

- Akutno zatajenje srca, kardiogeni šok ili epizode dekompenzacije zatajenja srca koje zahtijevaju intravensko inotropno liječenje

- Sindrom bolesnog sinusnog čvora, uključujući sinoatrijalni blok - Srčani blok drugog i trećeg stupnja (bez elektrostimulatora srca)

- Bradikardija (broj otkucaja srca < 60 u minuti prije početka liječenja) - Hipotenzija (sistolički krvni tlak < 90 mmHg)

- Teški poremećaji periferne cirkulacije

- Bronhospazam i bronhalna astma u anamnezi - Neliječeni feokromocitom

- Metabolička acidoza

- Refraktorna hipokalemija, hiperkalcemija, hiponatremija i simptomatska hiperuricemija

Sva upozorenja koja se odnose na zasebne komponente, kao što je niže navedeno, odnose se i na fiksnu kombinaciju Nebileta Plus 5 mg/25 mg. Vidjeti takoĎer dio 4.8.

Nebivolol

Sljedeća upozorenja i mjere opreza odnose se općenito na beta-adrenergičke antagoniste.

 Anestezija: Nastavkom beta-blokade smanjuje se rizik od aritmija tijekom indukcije i intubacije. Prekida li se beta-blokada tijekom pripreme za operativni zahvat, primjenu beta-adrenergičkog antagonista treba prekinuti najmanje 24 sata prije.

Nužan je oprez pri korištenju odreĎenih anestetika koji izazivaju depresiju miokarda. Bolesnika se od vagusnih reakcija može zaštititi intravenskom primjenom atropina.

 Kardiovaskularni sustav: Općenito, beta-adrenergički antagonisti se ne smiju davati bolesnicima s neliječenim kongestivnim zatajenjem srca, osim ako im stanje nije stabilizirano.

Kod bolesnika s ishemijskom bolesti srca liječenje beta-adrenergičkim antagonistom treba postupno prekidati, tj. tijekom jednog do dva tjedna. Bude li potrebno, istodobno treba započeti nadomjesno liječenje kako bi se spriječila egzacerbacija angine pektoris.

Beta-adrenergički antagonisti mogu izazvati bradikardiju: ako puls u mirovanju bude manji od 50-55 otkucaja u minuti, ili bolesnik osjeti simptome koji upućuju na bradikardiju, dozu treba smanjiti. Nužan je oprez pri primjeni beta-adrenergičkih antagonista:

6049264564600- kod bolesnika s poremećajima periferne cirkulacije (Raynaudova bolest ili sindrom, intermitentna klaudikacija), s obzirom da može doći do pogoršanja tih bolesti;

2

- kod bolesnika s atrioventrikularnim blokom prvog stupnja, zbog negativnog učinka beta-blokatora na vrijeme provoĎenja;

- kod bolesnika s Prinzmetalovom anginom zbog neoponirane vazokonstrikcije koronarnih arterija posredovane alfa-receptorima: beta-adrenergički antagonisti mogu povećati broj i trajanje napadaja angine pektoris.

Općenito se ne preporučuje kombinacija nebivolola s antagonistima kalcijevih kanala verapamilskog ili diltiazemskog tipa, s antiaritmicima I. skupine niti s centralno djelujućim antihipertenzivima. Za pojedinosti molimo vidjeti dio 4.5.

 Metaboličko/endokrini poremećaji: Nebivolol ne utječe na razinu glukoze u dijabetičkih bolesnika. MeĎutim, u dijabetičkih bolesnika je potreban oprez, s obzirom da nebivolol može prikriti odreĎene simptome hipoglikemije (tahikardija, palpitacije). Beta-blokatori mogu dodatno povećati rizik od teške hipoglikemije kada se upotrebljavaju istodobno sa sulfonilurejama. Bolesnicima s dijabetesom treba savjetovati da pažljivo prate razinu glukoze u krvi (vidjeti dio 4.5).

Beta-adrenergički blokatori mogu prikriti simptome tahikardije kod hipertireoze. Nagli prekid primjene može pojačati simptome.

 Respiratorni sustav: Kod bolesnika s kroničnim opstruktivnim plućnim poremećajima, beta-adrenergičke antagoniste treba koristiti s oprezom jer mogu pogoršati konstrikciju dišnih putova.

 Ostalo: Bolesnici sa psorijazom u anamnezi mogu uzimati beta-adrenergičke antagoniste samo nakon pomne procjene.

Beta-adrenergički antagonisti mogu povećati osjetljivost na alergene i pojačati anafilaktičke reakcije.

Hidroklorotiazid

 Oštećena funkcija bubrega: Potpuna korist od tiazidnih diuretika može se postići samo ako nije promijenjena funkcija bubrega. Kod bolesnika s bubrežnom bolesti tiazidi mogu pogoršati azotemiju. Kod bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega može doći do kumulativnog učinka djelatne tvari. Ako progresivno oštećenje funkcije bubrega postane evidentno, na što upućuje povišenje neproteinskog dušika, potrebna je pomna ponovna procjena liječenja, uzimajući u obzir i prekid diuretske terapije.

 Metabolički i endokrini učinci: Tiazidi mogu smanjiti toleranciju glukoze. Može biti potrebno prilagoĎavanje doze inzulina ili oralnih hipoglikemika (vidjeti dio 4.5). Tijekom liječenja tiazidima latentni diabetes mellitus može postati manifestni.

Povećanje razine kolesterola i triglicerida povezano je s diuretskim liječenjem tiazidima. Liječenje tiazidima može ubrzati razvoj hiperuricemije i/ili gihta kod odreĎenih bolesnika.

 Neravnoteža elektrolita: Kao i kod svih bolesnika koji primaju diuretsku terapiju, potrebno je periodično, u odgovarajućim vremenskim intervalima, odreĎivati razinu elektrolita u serumu.

Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, mogu dovesti do neravnoteže tekućina ili elektrolita (hipokalemije, hiponatremije i hipokloremičke alkaloze). Upozoravajući znakovi neravnoteže tekućine ili elektrolita su suha usta, žeĎ, slabost, letargija, omamljenost, nemir, bolovi ili grčevi u mišićima, mišićni umor, hipotenzija, oligurija, tahikardija te gastrointestinalni poremećaji, kao što su mučnina ili povraćanje.

Rizik od hipokalemije najveći je kod bolesnika s cirozom jetre, kod bolesnika s obilnom diurezom, onih koji nemaju odgovarajući unos elektrolita na usta i kod bolesnika koji su istodobno liječeni kortikosteroidima ili ACTH-om (vidjeti dio 4.5). Bolesnici s uroĎenim ili jatrogenim sindromom dugog QT intervala pod posebno su velikim rizikom u slučaju hipokalemije. Hipokalemija povećava kardiotoksičnost glikozida digitalisa i rizik od srčanih aritmija. Potrebno je češće praćenje kalija u plazmi kod bolesnika kod kojih postoji rizik od hipokalemije, počevši unutar tjedan dana nakon početka liječenja.

6049264687012 Tijekom vrućih dana kod bolesnika s edemima može se pojaviti dilucijska hiponatremija. Deficit klorida općenito je blag i obično ne zahtijeva liječenje.

3

Tiazidi mogu smanjiti izlučivanje kalcija urinom i prouzročiti intermitentni i blagi porast serumskog kalcija u odsutnosti poznatih poremećaja metabolizma kalcija. Izrazita hiperkalcemija može biti znak prikrivena hiperparatiroidizma. Prije ispitivanja funkcije paratiroidnih žlijezda potrebno je prekinuti liječenje tiazidima.

Pokazalo se da tiazidi povećavaju izlučivanje magnezija urinom, što može dovesti do hipomagnezemije.

 Eritematozni lupus: Tijekom primjene tiazida bilo je izvješća o egzacerbaciji ili aktivaciji sistemskoga eritematoznog lupusa.

 Anti-doping test: Hidroklorotiazid sadržan u ovom lijeku može dovesti do pozitivna analitičkog rezultata anti-doping testa.

 Ostalo: Mogu se pojaviti reakcije osjetljivosti kod bolesnika s ili bez alergije ili bronhalne astme u anamnezi.

U rijetkim su slučajevima prijavljene reakcije fotoosjetljivosti kod primjene tiazida (vidjeti dio 4.8). Ako se tijekom liječenja pojave reakcije fotoosjetljivosti, preporučuje se prekinuti liječenje. Ako se smatra da je potrebna ponovna primjena terapije, preporučuje se zaštititi izložena područja od sunca ili umjetnog UVA svjetla.

 Proteinski vezani jod: Tiazidi mogu smanjiti razine proteinski vezanog joda u serumu, bez znakova poremećaja funkcije štitne žlijezde.

 Nemelanomski rak kože: Povećani rizik od nemelanomskog raka kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) [karcinom bazalnih stanica (engl. basal cell carcinoma, BCC) i karcinom skvamoznih stanica (engl. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidroklorotiazidu (HCTZ) zabilježen je u dvjema epidemiološkim studijama na temelju danskog Nacionalnog registra za rak. Fotosenzibilizirajući učinci hidroklorotiazida mogli bi predstavljati mogući mehanizam za NMSC.

Bolesnike koji uzimaju hidroklorotiazid potrebno je informirati o riziku od NMSC-a i savjetovati da redovito provjeravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije te da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Bolesnicima je potrebno savjetovati moguće preventivne mjere kao što je ograničena izloženost sunčevoj svjetlosti i UV zrakama i, u slučaju izloženosti, odgovarajuća zaštita, radi minimiziranja rizika od raka kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobivenog biopsijom. TakoĎer, u bolesnika koji su prethodno imali NMSC može biti potrebno razmotriti opravdanost primjene hidroklorotiazida (vidjeti takoĎer dio 4.8).

 Efuzija žilnice, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog kuta: Lijekovi koji sadrže sulfonamid ili derivate sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku reakciju koja može dovesti do efuzije žilnice uz ispad vidnog polja, prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog kuta. Simptomi uključuju akutan nastup smanjene oštrine vida ili boli u očima, a karakteristično je da se pojavljuju unutar nekoliko sati do tjedana od početka primjene lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog kuta može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarno liječenje je prekid primjene lijeka što je prije moguće. Potrebno je razmotriti hitno medicinsko ili kirurško liječenje, u slučaju da intraokularni tlak ostaje nekontroliran. Rizični faktori za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog kuta mogu uključivati anamnezu alergije na sulfonamide ili penicilin

 Akutna respiratorna toksičnost

60492641158096Nakon uzimanja hidroklorotiazida zabilježeni su vrlo rijetki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem obično se razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon unosa hidroklorotiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, vrućicu, pogoršanje plućne funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Nebilet Plus 5 mg/25 mg i primijeniti odgovarajuće liječenje.

4

Hidroklorotiazid se ne smije davati bolesnicima koji su prethodno imali ARDS nakon unosa hidroklorotiazida.

Kombinacija nebivolola/hidroklorotiazida

Uz upozorenja koja se odnose na pojedine komponente lijeka, sljedeće upozorenje odnosi se posebno na Nebilet Plus 5 mg/25 mg:

 Nepodnošenje galaktoze, nedostatak Lapp laktaze, malapsorpcija glukoze-galaktoze: Ovaj lijek

sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom

Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

9009889971 Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po filmom obloženoj tableti, tj. zanemarive

količine natrija.

Farmakodinamičke interakcije:

Nebivolol

Sljedeće se interakcije odnose općenito na beta-adrenergičke antagoniste.

- Kombinacije koje se ne preporučuju

Antiaritmici I. skupine (kinidin, hidrokinidin, cibenzolin, flekainid, dizopiramid, lidokain, meksiletin, propafenon): može biti pojačan učinak na vrijeme atrio-ventrikularnog provoĎenja i povećan negativan inotropni učinak (vidjeti dio 4.4).

Antagonisti kalcijevih kanala verapamilskog/diltiazemskog tipa: negativni utjecaj na kontraktilnost i atrio-ventrikularno provoĎenje. Intravenska primjena verapamila kod bolesnika liječenih ß-blokatorima može dovesti do jake hipotenzije i atrio-ventrikularnog bloka (vidjeti dio 4.4).

Antihipertenzivi s centralnim djelovanjem (klonidin, gvanfacin, moksonidin, metildopa, rilmenidin): istodobna primjena antihipertenziva s centralnim djelovanjem može pogoršati zatajenje srca smanjivanjem centralnoga simpatičkog tonusa (smanjenje broja otkucaja srca i minutnog volumena srca, vazodilatacija) (vidjeti dio 4.4). Nagli prekid primjene, posebno prije prestanka primjene beta-blokatora, može povećati rizik od povratne tzv. rebound hipertenzije.

- Kombinacije koje treba koristiti uz oprez

Antiaritmici III. skupine (amiodaron): može se pojačati učinak na vrijeme atrio-ventrikularnog provoĎenja.

Halogenirani hlapivi anestetici: istodobnom primjenom beta-adrenergičkih antagonista i anestetika može biti oslabljena refleksna tahikardija, pa se povećava rizik od hipotenzije (vidjeti dio 4.4). Nagli prekid liječenja beta-blokatorima treba u pravilu izbjegavati. Treba obavijestiti anesteziologa da bolesnik prima Nebilet Plus 5 mg/25 mg.

Inzulin i oralni antidijabetici: iako nebivolol ne utječe na razinu glukoze, istodobna primjena može prikriti odreĎene simptome hipoglikemije (palpitacije, tahikardiju). Istodobna primjena beta-blokatora sa sulfonilurejama može povećati rizik od teške hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Baklofen (mišićni relaksans), amifostin (antineoplastik): budući da istodobna primjena s antihipertenzivima može povećati pad krvnog tlaka, dozu antihipertenzivnih lijekova treba prilagoditi.

6049264565587- Kombinacije koje valja razmotriti

5

Glikozidi digitalisa: pri istodobnoj primjeni može se produljiti vrijeme atrio-ventrikularnog provoĎenja. Klinička ispitivanja nebivolola nisu dala kliničke dokaze o interakciji. Nebivolol ne utječe na kinetiku digoksina.

Antagonisti kalcijevih kanala dihidropiridinskog tipa (amlodipin, felodipin, lacidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin): istodobna primjena može povećati rizik od hipotenzije i ne može se isključiti povećanje rizika od daljnjeg pogoršanja pumpne funkcije ventrikla kod bolesnika sa zatajenjem srca.

Antipsihotici, antidepresivi (triciklički antidepresivi, barbiturati i fenotiazini): istodobna primjena može pojačati hipotenzivno djelovanje beta-blokatora (aditivni učinak).

Nesteroidni protuupalni lijekovi: ne utječu na sniženje krvnog tlaka izazvano nebivololom.

Simpatomimetici: primijene li se istodobno, mogu djelovati suprotno beta-adrenergičkim antagonistima. Beta-adrenergički lijekovi mogu dovesti do neoponirane alfa-adrenergične aktivnosti simpatomimetičkih lijekova koji imaju i alfa- i beta-adrenergičke učinke (rizik od hipertenzije, teške bradikardije i srčanog bloka).

Hidroklorotiazid

Moguće interakcije povezane s hidroklorotiazidom:

900988160863- Istodobna primjena se ne preporučuje

Litij: Tiazidi snižavaju bubrežni klirens litija, posljedično povećavajući rizik od toksičnosti litija kad se koristi istodobno s hidroklorotiazidom. Zbog toga se ne preporučuje korištenje Nebileta Plus 5 mg/25 mg u kombinaciji s litijem. Ako je korištenje te kombinacije nužno, preporučuje se pomno praćenje koncentracije litija u serumu.

Lijekovi koji utječu na razine kalija: Učinak hidroklorotiazida na gubitak kalija (vidjeti dio 4.4) može biti potencirano istodobnom primjenom drugih lijekova povezanih s gubitkom kalija i hipokalemijom (npr. drugih kaliuretičkih diuretika, laksativa, kortikosteroida, ACTH-a, amfotericina, karbenoksolona, natrij penicilina G i derivata salicilne kiseline). Zbog toga se njihova istodobna primjena ne preporučuje.

- Istodobna primjena kod koje je potreban oprez

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL): NSAIL (tj. acetilsalicilatna kiselina (> 3 g/dnevno), inhibitori COX-2 i neselektivni NSAIL-i) mogu smanjiti antihipertenzivni učinak tiazidnih diuretika.

Kalcijeve soli: Tiazidni diuretici mogu povećati razinu kalcija u serumu zbog smanjena izlučivanja. Ako se nadomjesci kalcija moraju propisati, treba pratiti razinu kalcija i u skladu s tim prilagoĎavati doziranje kalcija.

Glikozidi digitalisa: Hipokalemija ili hipomagnezemija izazvane tiazidima mogu pogodovati pojavi srčanih aritmija izazvanih digitalisom.

Lijekovi na koje djeluju poremećaji serumskog kalija: Preporučuje se periodičko praćenje kalija u serumu te EKG-a kod primjene Nebileta Plus 5 mg/25 mg s lijekovima na koje utječu poremećaji serumskog kalija (npr. glikozida digitalisa i antiaritmika), te sa sljedećim lijekovima koji izazivaju «torsades de pointes» (ventrikularnu tahikardiju) (uključujući neke antiaritmike), s obzirom da je hipokalemija predisponirajući faktor za «torsades de pointes» (ventrikularnu tahikardiju):

- Antiaritmici skupine Ia (npr. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid).

- Antiaritmici skupine III (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).

6049264745839- Neki antipsihotici (npr. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, ciamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).

6

- Ostali lijekovi (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin, terfenadin, vinkamin IV).

Mišićni relaksans, nedepolarizirajući (npr. tubokurarin): Hidroklorotiazid može potencirati učinak nedepolarizirajućih mišićnih relaksansa.

Antidijabetici (peroralni lijekovi i inzulin): Liječenje tiazidima može utjecati na toleranciju glukoze. Može biti potrebno prilagoĎavanje doze antidijabetika (vidjeti dio 4.4).

Metformin: Metformin treba koristiti s oprezom zbog rizika od laktacidoze izazvane mogućim zatajenjem bubrežne funkcije povezanim s hidroklorotiazidom.

Beta-blokatori i diazoksid: Tiazidi mogu pojačati hiperglikemijski učinak i drugih beta-blokatora osim nebivolola i diazoksida.

Presorski amini (npr. noradrenalin): Učinak presorskih amina može biti smanjen.

Lijekovi koji se koriste u liječenju gihta (probenecid, sulfinpirazon i alopurinol): Može biti potrebno prilagoĎavanje doze urikozuričnih lijekova, s obzirom da hidroklorotiazid može povisiti razinu mokraćne kiseline u serumu. Može biti potrebno povećanje doze probenecida i sulfinpirazona. Istodobna primjena tiazida može povećati incidenciju reakcija preosjetljivosti na alopurinol.

Amantadin: Tiazidi mogu povećati rizik od nuspojava amantadina.

Salicilati: Kod visokih doza salicilata, hidroklorotiazid može pojačati toksični učinak salicilata na središnji živčani sustav.

Ciklosporin: Istodobno liječenje ciklosporinom može povećati rizik od hiperuricemije i komplikacija tipa gihta.

Jodirana kontrastna sredstva: Kod dehidracije uzrokovane diureticima postoji povećan rizik od akutnog zatajenja bubrega, posebno kod visokih doza sredstava koji sadrže jod. Bolesnike treba rehidrirati prije njihove primjene.

Moguće interakcije povezane s istodobnom primjenom nebivolola i hidroklorotiazida:

- Istodobna primjena koju treba razmotriti

Drugi antihipertenzivi: može doći do aditivnoga hipotenzivnog učinka ili potenciranja tijekom istodobna liječenja drugim antihipertenzivima.

Antipsihotici, triciclički antidepresivi, barbiturati, narkotici i alkohol: istodobna primjena Nebileta Plus 5 mg/25 mg s tim lijekovima može pojačati hipotenzivni učinak i/ili izazvati posturalnu hipotenziju.

Farmakokinetičke interakcije:

Nebivolol

Budući da metabolizam nebivolola uključuje izoenzim CYP2D6, istodobna primjena s tvarima koje inhibiraju ovaj enzim, posebno s paroksetinom, fluoksetinom, tioridazinom i kinidinom, može dovesti do povećane razine nebivolola u plazmi povezane s povećanim rizikom od značajne bradikardije i štetnih dogaĎaja.

6049264908172Istodobna primjena cimetidina povećala je razine nebivolola u plazmi, bez promjene kliničkog učinka. Istodobna primjena ranitidina nije utjecala na farmakokinetiku nebivolola. Ako se Nebilet Plus 5 mg/25 mg uzme uz obrok, a antacid izmeĎu obroka, ta dva lijeka mogu se propisati istodobno.

7

Kombiniranje nebivolola s nikardipinom blago je povećalo razine obaju lijekova u plazmi bez promjene kliničkog učinka. Istodobno uzimanje alkohola, furosemida ili hidroklorotiazida nije utjecalo na farmakokinetiku nebivolola. Nebivolol ne utječe na farmakokinetiku i farmakodinamiku varfarina.

Hidroklorotiazid

Apsorpcija hidroklorotiazida je smanjena u prisutnosti anionsko-izmjenjivačkih smola (npr. kolestiramina i kolestipola).

Citotoksična sredstva: Kod istodobne primjene hidroklorotiazida i citotoksičnih lijekova (npr. ciklofosfamida, fluorouracila, metotreksata) mora se očekivati povećana toksičnost za koštanu srž (posebno granulocitopenija).

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni Nebileta Plus 5 mg/25 mg kod trudnica. Ispitivanja pojedinačnih komponenata na životinjama nedostatna su za konačan zaključak o učinku kombinacije nebivolola i hidroklorotiazida na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).

Nebivolol

Nema dovoljno podataka o primjeni nebivolola u trudnoći kod ljudi, za utvrĎivanje njegove moguće štetnosti. MeĎutim, nebivolol ima farmakološke učinke koji mogu dovesti do štetna učinka na trudnoću i/ili fetus/novoroĎenče. Općenito, blokatori beta-adrenoceptora smanjuju perfuziju posteljice, što je bilo povezano sa zastojem u rastu, intrauterinom smrću, pobačajem ili prijevremenim poroĎajem. Nuspojave (npr. hipoglikemija i bradikardija) se mogu pojaviti kod fetusa i novoroĎenčeta. Ako je neophodno liječenje blokatorima beta adrenoreceptora, preporučuje se liječenje selektivnim blokatorima beta1 adrenoreceptora.

Nebivolol se ne smije uzimati u trudnoći ako to nije izrazito neophodno. Ako je liječenje nebivololom neophodno, valja kontrolirati uteroplacentarni protok krvi i rast fetusa. U slučaju štetnog učinka na trudnoću ili fetus valja razmotriti druge mogućnosti liječenja. NovoroĎenče se mora pažljivo pratiti. Simptomi hipoglikemije i bradikardije se općenito očekuju unutar prva tri dana.

Hidroklorotiazid

Iskustvo s hidroklorotiazidom u trudnoći je ograničeno, osobito u prvom trimestru. Studije na životinjama su insuficijentne.

Hidroklorotiazid prolazi kroz posteljicu. S obzirom na farmakološki mehanizam djelovanja, njegovo korištenje u drugom i trećem trimestru može kod fetusa/novoroĎenčeta kompromitirati feto-placentalnu perfuziju i uzrokovati fetalne i neonatalne poremećaje kao što su ikterus, poremećaje elektrolitske ravnoteže te trombocitopeniju. Hidroklorotiazid se ne smije koristiti za gestacijske edeme, gestacijsku hipertenziju ili preeklampsiju zbog rizika od smanjenja volumena plazme i placentalne hipoperfuzije bez korisnog učinka na tijek bolesti.

Hidroklorotiazid se ne smije koristiti za esencijalnu hipertenziju u trudnica osim u rijetkim slučajevima gdje se ne može primjenjivati druga terapija.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se nebivolol u majčino mlijeko. Istraživanja na životinjama pokazala su da se nebivolol izlučuje u mlijeku. Većina beta-blokatora, posebice lipofilne tvari poput nebivolola i njegovih aktivnih metabolita, prelaze u majčino mlijeko, iako u različitom opsegu. Hidroklorotiazid se u malim količinama izlučuje u mlijeko kod ljudi. Tiazidi u visokim dozama mogu izazvati jaku diurezu i inhibirati laktaciju. Primjena Nebileta Plus 5 mg/25 mg tijekom dojenja se ne preporuča. Ako se Nebilet Plus 5 mg/25 mg primjenjuje tijekom dojenja, treba primjenjivati što niže doze.

6049264583327

8

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. MeĎutim, kod upravljanja vozilima i strojevima treba uzeti u obzir da se tijekom antihipertenzivnog liječenja mogu povremeno pojaviti omaglica i umor. 60492649817100

Nuspojave su navedene zasebno za svaku djelatnu tvar.

Nebivolol

Nuspojave koje su prijavljene nakon primjene samog nebivolola, a koje su u većini slučajeva blage do umjerene, prikazane su u donjoj tablici, razvrstane prema organskim sustavima i učestalosti:

9

856792-528066Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene umor, edemi

Kod nekih beta-adrenergičkih antagonista prijavljene su i sljedeće nuspojave: halucinacije, psihoze, konfuzija, hladni/cijanotični ekstremiteti, Raynaudov fenomen, suhoća očiju i okulo-mukokutana toksičnost tipa praktolola.

Hidroklorotiazid

Nuspojave koje su prijavljene kod primjene samog hidroklorotiazida uključuju sljedeće:

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe): Učestalost „nepoznata”: nemelanomski rak kože (karcinom bazalnih stanica i karcinom skvamoznih stanica). Nemelanomski rak kože: Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, izmeĎu hidroklorotiazida i NMSC-a primijećena je povezanost ovisna o kumulativnoj dozi (vidjeti takoĎer dijelove 4.4 i 5.1).

Poremećaji krvi i limfnog sustava: leukopenija, neutropenija, agranulocitoza, trombocitopenija, aplastična anemija, hemolitička anemija, zatajenje koštane srži.

Poremećaji imunološkog sustava: anafilaktička reakcija.

Poremećaji metabolizma i prehrane: anoreksija, dehidracija, giht, diabetes mellitus, metabolička alkaloza, hiperuricemija, neravnoteža elektrolita (uključujući hiponatremiju, hipokalemiju, hipomagnezemiju, hipokloremiju, hiperkalcemiju), hiperglikemija, hiperamilazemija.

Psihijatrijski poremećaji: apatija, konfuzno stanje, depresija, nervoza, nemir, poremećaji spavanja. Poremećaji živčanog sustava: konvulzije, smanjena razina svijesti, koma, glavobolja, omaglica, parestezija, pareza.

Poremećaji oka:

Učestalost „nepoznata“: efuzija žilnice

Ksantopsija, zamagljen vid, miopija (pogoršana), smanjena lakrimacija. Poremećaji uha i labirinta: vrtoglavica.

Srčani poremećaji: srčane aritmije, palpitacije.

Krvožilni poremećaji: ortostatska hipotenzija, tromboza, embolizam, šok.

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja: respiratorni distres, pneumonitis, intersticijska bolest pluća, plućni edem.

Učestalost „vrlo rijetko”: akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (vidjeti dio 4.4)

Poremećaji probavnog sustava: suha usta, mučnina, povraćanje, želučane smetnje, proljev, konstipacija, bolovi u abdomenu, paralitički ileus, flatulencija, sijaloadenitis, pankreatitis.

Poremećaji jetre i žuči: kolestatska žutica, kolecistitis.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: pruritus, purpura, urtikarija, reakcije fotoosjetljivosti, osip, kožni eritematozni lupus, nekrotizirajući vaskulitis, toksična epidermalna nekroliza.

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva: mišićni spazmi, mijalgija.

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava: oštećena funkcija bubrega, akutno zatajenje bubrega, intersticijski nefritis, glikozurija.

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki: erektilna disfunkcija.

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: astenija, pireksija, umor, žeĎ.

Pretrage: promjene u elektrokardiogramu, povišen kolesterol u krvi, povišeni trigliceridi u krvi.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

6022594320448900988480468Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u

60492641018694

10

Simptomi

Nisu raspoloživi podaci o predoziranju nebivololom. Simptomi predoziranja beta-blokatorima su: bradikardija, hipotenzija, bronhospazam i akutna srčana insuficijencija.

Predoziranje hidroklorotiazidom povezano je s gubitkom elektrolita (hipokalemija, hipokloremija, hiponatremija) i dehidracijom kao posljedicom pretjerane diureze. Najčešći znakovi i simptomi predoziranja hidroklorotiazidom su mučnina i somnolencija. Hipokalemija može dovesti do spazma mišića i/ili pojačati srčane aritmije povezane s istodobnom primjenom glikozida digitalisa ili odreĎenih antiaritmika.

Liječenje

U slučaju predoziranja ili preosjetljivosti, bolesnika treba pomno nadzirati i liječiti na odjelu intenzivne njege. Treba provjeravati razinu glukoze u krvi. Treba često pratiti serumske elektrolite i kreatinin. Apsorpcija mogućih ostataka lijeka koji su još prisutni u gastrointestinalnom traktu može se spriječiti ispiranjem želuca, te primjenom aktivnog ugljena i laksativa. Može biti potrebna primjena umjetnog disanja. Bradikardiju ili ekstenzivne vagusne reakcije treba liječiti primjenom atropina ili metilatropina. Hipotenziju i šok treba liječiti plazmom/nadomjescima plazme i, ako je potrebno, kateholaminima. Treba ispraviti neravnotežu elektrolita. Beta-blokirajući učinak može se neutralizirati polaganom intravenskom primjenom izoprenalin hidroklorida, počevši dozom od oko 5 g u minuti, ili dobutaminom, počevši dozom od 2,5 g u minuti, sve dok se ne postigne željeni učinak. U refraktornim slučajevima izoprenalin se može kombinirati s dopaminom. Ako se ni time ne postigne željeni učinak, može se razmotriti intravenska primjena glukagona u dozi od 50 do100 g/kg. Bude li potrebno, injekciju treba ponoviti u roku od jednog sata, a potom se, zatreba li, može dati intravenska infuzija glukagona 70 g/kg/h. U krajnjim slučajevima bradikardije otporne na liječenje može se postaviti elektrostimulator srca.

Farmakoterapijska skupina: Blokatori beta receptora i tiazidi, selektivni blokatori beta-receptora i tiazidi, ATK oznaka: C07BB12

Nebilet Plus 5 mg/25 mg je kombinacija nebivolola, selektivnog antagonista beta-receptora i hidroklorotiazida, tiazidnog diuretika. Kombinacija ovih sastojaka ima aditivni antihipertenzivni učinak, snižavajući krvni tlak u većoj mjeri nego pojedina komponenta zasebno.

Nebivolol je racemat dvaju enantiomera, SRRR-nebivolola (ili d-nebivolola) i RSSS-nebivolola (ili l-nebivolola). Objedinjuje dva farmakološka djelovanja:

 kompetitivni je i selektivni antagonist beta-receptora: taj se učinak pripisuje SRRR-enantiomeru (d-enantiomeru).

 ima blaga vazodilatacijska svojstva zahvaljujući interakciji s metaboličkim putom L-arginina/dušikova oksida.

Jednokratna i višekratne doze nebivolola smanjuju broj otkucaja srca i krvni tlak u mirovanju i kod napora, kako kod normotenzivnih osoba, tako i kod bolesnika s hipertenzijom. Antihipertenzivni učinak održava se pri kroničnoj primjeni lijeka.

U terapijskim dozama nebivolol ne pokazuje alfa-adrenergički antagonizam.

6049264524073Tijekom akutnog i kroničnog liječenja nebivololom smanjena je sustavna vaskularna rezistencija kod hipertenzivnih bolesnika. Unatoč smanjenju brzine otkucaja srca, smanjenje srčanoga minutnog

11

volumena tijekom mirovanja i kod napora može biti ograničeno zbog porasta udarnog volumena. Klinički značaj tih hemodinamskih razlika u odnosu na ostale antagoniste beta1 receptora nije u potpunosti utvrĎen.

Kod hipertenzivnih bolesnika nebivolol povećava NO-ovisni vaskularni odgovor na acetilkolin (ACh), koji je smanjen kod bolesnika s disfunkcijom endotela.

In vitro i in vivo pokusi na životinjama pokazali su da nebivolol nema intrinzično simpatikomimetičko djelovanje.

In vitro i in vivo pokusi na životinjama pokazali su da u farmakološkim dozama nebivolol ne djeluje stabilizirajuće na membrane.

Kod zdravih dobrovoljaca nebivolol nije značajnije utjecao na maksimalni kapacitet ili izdržljivost kod napora.

Hidroklorotiazid je tiazidni diuretik. Tiazidi djeluju na renalni tubularni mehanizam reapsorpcije elektrolita, izravno povećavajući izlučivanje natrija i klorida u otprilike jednakim količinama. Diuretsko djelovanje hidroklorotiazida smanjuje volumen plazme, povećava aktivnost renina u plazmi i povećava izlučivanje aldosterona, s posljedičnim povećanim gubitkom kalija i bikarbonata urinom i sniženjem kalija u serumu. Kod primjene hidroklorotiazida do početka diureze dolazi za oko 2 sata, maksimalni učinak postiže se za oko 4 sata nakon primjene doze, a traje otprilike 6 do 12 sati.

Nemelanomski rak kože: Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, izmeĎu HCTZ-a i NMSC-a primijećena je povezanost ovisna o kumulativnoj dozi. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71 533 slučaja BCC-a i 8 629 slučajeva SCC-a usklaĎenih s 1 430 833, odnosno 172 462 kontrola u populaciji. Velika primjena hidroklorotiazida (≥50,000 mg kumulativno) bila je povezana s prilagoĎenim OR od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primijećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost izmeĎu raka usana (SCC) i izlaganja hidroklorotiazidu: 633 slučaja raka usana usklaĎeno je s 63 067 kontrola u populaciji, primjenom strategije uzorkovanja iz rizične skupine (engl. risk-set sampling). Povezanost odgovora i kumulativne doze dokazan je s prilagoĎenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) s povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku primjenu hidroklorotiazida (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) za najvišu kumulativnu dozu (~100 000 mg) (vidjeti i dio 4.4).

Istodobna primjena nebivolola i hidroklorotiazida ne utječe na bioraspoloživost pojedine djelatne tvari. Tableta s kombinacijom djelatnih tvari je bioekvivalentna istodobnoj primjeni pojedinih komponenti.

Nebivolol

Apsorpcija

Oba enantiomera nebivolola brzo se apsorbiraju nakon peroralne primjene. Hrana ne utječe na apsorpciju nebivolola; nebivolol se može uzimati uz obroke ili neovisno o njima.

Bioraspoloživost peroralno uzetog nebivolola iznosi u prosjeku 12% kod brzih metabolizatora i praktično je potpuna kod sporih metabolizatora. U stanju dinamičke ravnoteže i pri jednakoj dozi, vršna koncentracija nepromijenjenog nebivolola u plazmi u sporih metabolizatora oko 23 puta je veća nego kod brzih metabolizatora. Kad se uzme u obzir nepromijenjeni lijek, zajedno s njegovim aktivnim metabolitima, razlika u vršnim koncentracijama u plazmi je 1,3 do 1,4 puta. Zbog razlika u brzini metabolizma, dozu Nebileta Plus 5 mg/25 mg treba uvijek prilagoditi individualnim potrebama bolesnika: spori metabolizatori mogu zahtijevati niže doze.

6049264586667

12

Koncentracije u plazmi su proporcionalne dozi izmeĎu 1 i 30 mg. Dob ne utječe na farmakokinetiku nebivolola.

Distribucija

U plazmi se oba enantiomera nebivolola pretežno vežu na albumin. Na proteine plazme veže se 98,1% SRRR-nebivolola i 97,9 % RSSS-nebivolola.

Biotransformacija

Nebivolol se opsežno metabolizira, djelomično do aktivnih hidroksi-metabolita. Nebivolol se metabolizira alicikličkom i aromatskom hidroksilacijom, N-dealkilacijom i glukuronidacijom; uz to, stvaraju se glukuronidi hidroksi-metabolita. Metabolizam nebivolola aromatskom hidroksilacijom podložan je genetskom oksidativnom polimorfizmu ovisnom o CYP2D6.

Eliminacija

Kod brzih metabolizatora poluvrijeme eliminacije enantiomera nebivolola je u prosjeku 10 sati. Kod sporih metabolizatora ono je tri do pet puta dulje. Kod brzih metabolizatora razine RSSS-enantiomera u plazmi su malo više nego razine SRRR-enantiomera. Kod sporih metabolizatora ta je razlika veća. Kod brzih metabolizatora poluvrijeme eliminacije hidroksimetabolita obaju enantiomera je u prosjeku 24 sata, a dvostruko je dulje kod sporih metabolizatora.

Koncentracije nebivolola u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže kod većine osoba (brzi metabolizatori) postižu se u unutar 24 sata, a ravnotežna koncentracija njegovih hidroksi-metabolita postiže se unutar nekoliko dana.

Tjedan dana nakon primjene 38% doze izlučeno je u urinu, a 48% stolicom. Izlučivanje nepromijenjenog nebivolola u urinu manje je od 0,5% doze.

Hidroklorotiazid

Apsorpcija

Hidroklorotiazid se dobro apsorbira (65 do 75%) nakon peroralne primjene. Koncentracije u plazmi linearno su ovisne o primijenjenoj dozi. Apsorpcija hidroklorotiazida ovisi o vremenu prolaska kroz crijevo i veća je kad je vrijeme prolaska kroz crijevo sporo, primjerice kad je uzet s hranom. Kad su razine u plazmi bile praćene najmanje 24 sata, uočeno je da poluvrijeme života u plazmi varira izmeĎu 5,6 i 14,8 sati, a vršne koncentracije u plazmi uočene su u roku od jednog i pet sati nakon primjene doze.

Distribucija

68% hidroklorotiazida veže se na proteine plazme i njegov prividni volumen distribucije je 0,83 – 1,14 l/kg. Hidroklorotiazid prelazi plancentarnu barijeru, ali ne i krvno-moždanu barijeru.

Biotransformacija

Metabolizam hidroklorotiazida je vrlo slab. Gotovo sav hidroklorotiazid izlučuje se nepromijenjen u urinu.

Eliminacija

Hidroklorotiazid se ponajprije eliminira putem bubrega. Više od 95% hidroklorotiazida pojavljuje se nepromijenjeno u urinu unutar 3-6 sati nakon peroralne doze. Kod bolesnika s bolesti bubrega koncentracije hidroklorotiazida u plazmi su povećane i poluvrijeme eliminacije produljeno.

6049264746447Neklinički podaci ne uukazuju na poseban rizik kombinacije nebivolola i hidroklorotiazida za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala svake komponente.

13

Jezgra tablete polisorbat 80 (E433) hipromeloza (E464) laktoza hidrat kukuruzni škrob

karmelozanatrij, umrežena (E468) celuloza, mikrokristalična (E460)

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551) magnezijev stearat (E572)

Ovojnica hipromeloza (E464)

celuloza, mikrokristalična (E460) makrogolstearat 40 Tip I titanijev dioksid (E171)

karmini (Carminic acid aluminium lake, E120)

Nije primjenjivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Tablete su dostupne u blisterima (PP/COC/PP/Aluminij). Veličina pakiranja od 28 filmom obloženih tableta.

Nema posebnih zahtjeva.

Nebilet Plus 5 mg/25 mg sadrži djelatne tvari nebivolol i hidroklorotiazid.

 Nebivolol je srčanokrvožilni lijek koji spada u skupinu selektivnih beta-blokatora (tj. ima selektivno djelovanje na srčanokrvožilni sustav). Sprječava ubrzan rad srca i kontrolira snagu kojom srce pumpa krv. Uz to, širi krvne žile, što pomaže u snižavanju krvnog tlaka.

 Hidroklorotiazid je diuretik koji djeluje tako da povećava količinu izlučene mokraće.

Nebilet Plus je kombinacija nebivolola i hidroklorotiazida u jednoj tableti, a koristi se za liječenje povišenoga krvnog tlaka (hipertenzije). Koristi se umjesto dvaju pojedinačnih lijekova kod onih pacijenata koji ih već uzimaju istodobno.

Nemojte uzimati Nebilet Plus

 ako ste alergični na nebivolol ili hidroklorotiazid, ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

 ako ste alergični (preosjetljivi) na druge tvari dobivene iz sulfonamida (kao što je hidroklorotiazid, lijek dobiven iz sulfonamida)

 ako imate jedan ili više sljedećih poremećaja:

 vrlo usporene otkucaje srca (manje od 60 otkucaja u minuti)

 odreĎene druge ozbiljne probleme sa srčanim ritmom (npr. sindrom bolesnog sinusnog čvora, sinoatrijalni blok, atrioventrikularni blok 2. i 3. stupnja)

 zatajenje srca koje je nastupilo nedavno ili se nedavno pogoršalo, ili ako primate intravensku terapiju za poboljšanje rada srca u liječenju cirkulatornog šoka uslijed akutnog zatajenja srca

 nizak krvni tlak

 ozbiljne probleme s cirkulacijom u rukama ili nogama

 neliječeni feokromocitom, tumor koji se nalazi iznad bubrega (u nadbubrežnim žlijezdama)  teške poremećaje funkcije bubrega, potpun izostanak izlučivanja urina (anuriju)

 metabolički poremećaj (metaboličku acidozu), npr. dijabetičku ketoacidozu  astmu ili piskanje (sada ili u prošlosti)

 poremećaj funkcije jetre

 visok kalcij u krvi, nizak kalij u krvi, niske razine natrija u krvi koje su stalne i otporne na liječenje

 visoke razine mokraćne kiseline i simptome gihta

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Nebilet Plus.

Obavijestite svog liječnika ako imate ili ako vam se pojave neki od sljedećih poremećaja:

- vrsta boli u prsima zbog spontano nastalih grčeva srca, takozvana Prinzmetalova angina

- srčani blok 1. stupnja (vrsta blagog poremećaja srčane provodljivosti koja utječe na srčani ritam) - nenormalno spori otkucaji srca

- neliječeno kronično zatajenje srca

- eritematozni lupus (poremećaj imunološkog sustava, tj. sustava obrane organizma)

- psorijaza (kožna bolest koju karakteriziraju ljuskaste ružičaste mrlje), ili ako ste ikad prije imali psorijazu

- pretjerano aktivna štitnjača: ovaj lijek može prikriti znakove nenormalno brzih otkucaja srca uzrokovanih tim stanjem

- slaba cirkulacija u rukama ili nogama, npr. Raynaudova bolest ili sindrom, grčeviti bolovi tijekom hodanja

- alergija: ovaj lijek može pojačati reakciju na pelud i druge tvari na koje ste alergični - dugotrajni problemi s disanjem

- dijabetes: ovaj bi lijek mogao prikriti upozoravajuće znakove niske razine šećera (npr. palpitacije, brze otkucaje srca) i povećati rizik od teške hipoglikemije kada se primjenjuje s odreĎenim tipom antidijabetika koji se nazivaju sulfonilureje (npr. glikvidon, gliklazid, glibenklamid, glipizid, glimepirid ili tolbutamid); vaš liječnik će vam takoĎer reći da trebate češće provjeravati razinu šećera u krvi dok uzimate Nebilet Plus s obzirom da može biti potrebno prilagoditi dozu antidijabetičkog lijeka

- poremećaji funkcije bubrega: liječnik će provjeriti vašu funkciju bubrega kako bi se uvjerio da se ona ne pogoršava. Ako imate ozbiljne poremećaje bubrežne funkcije, nemojte uzimati Nebilet Plus (vidjeti dio «Nemojte uzimati Nebilet Plus»)

- ako ste skloni pojavi niskog kalija u krvi, a posebno ako imate sindrom produljenog QT intervala (vrste abnormalnog EKG nalaza) ili uzimate digitalis (kao pomoć vašem srcu kod pumpanja); vjerojatnije je da ćete imati nizak kalij u krvi ako imate cirozu jetre ili ako prebrzo izgubite vodu zbog snažna diuretskog liječenja, ili ako vam je unos kalija hranom i pićem nedovoljan

- ako se morate podvrgnuti kirurškom zahvatu, uvijek recite svom anesteziologu da uzimate Nebilet Plus prije nego što budete podvrgnuti anesteziji.

- ako ste imali rak kože ili ako Vam se pojavi neočekivana lezija (promjena) na koži tijekom liječenja. Liječenje hidroklorotiazidom, naročito dugotrajna primjena uz visoke doze, može povećati rizik od nekih vrsta raka kože ili usana (nemelanomski rak kože). Zaštitite svoju kožu od izlaganja suncu i UV zrakama za vrijeme uzimanja Nebilet Plus

- ako primijetite slabljenje vida ili osjetite bol u očima. To mogu biti simptomi nakupljanja tekućine u sloju oka u kojem su smještene krvne žile (efuzija žilnice) ili povećanja tlaka u oku, a mogu nastupiti u roku od nekoliko sati do tjedana nakon uzimanja Nebileta Plus. Ako se ne liječe, mogu dovesti do trajnog oštećenja vida. Ako ste ranije imali alergiju na sulfonamide ili penicilin možete imati veći rizik za razvoj navedenog

- ako ste u prošlosti imali probleme s disanjem ili plućima (uključujući upalu ili tekućinu u plućima) nakon unosa hidroklorotiazida. Ako osjetite bilo kakav težak nedostatak zraka ili otežano disanje nakon uzimanja lijeka Nebilet Plus, odmah potražite liječničku pomoć

 Nebilet Plus može povisiti razine masnoće i mokraćne kiseline u krvi. On može utjecati na razinu odreĎenih kemijskih tvari u vašoj krvi, zvanih elektroliti: vaš liječnik će ih povremeno provjeravati krvnom pretragom.

 Hidroklorotiazid u Nebiletu Plus može učiniti vašu kožu preosjetljivom na sunčevo svjetlo ili umjetno UV svjetlo. Prestanite uzimati Nebilet Plus i obavijestite svog liječnika ako tijekom liječenja dobijete osip, svrbež kože ili primijetite pojačanu osjetljivost kože (vidjeti takoĎer dio 4.).

 Anti-doping test: Nebilet Plus može uzrokovati pozitivan rezultat anti-doping testa.

Djeca i adolescenti

Zbog nepostojanja podataka o primjeni ovog lijeka kod djece i adolescenata, Nebilet Plus ne preporučuje se primjena u djece i adolescenata.

Drugi lijekovi i Nebilet Plus

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate ili ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Uvijek recite svom liječniku ako uzimate ili primate neke od sljedećih lijekova uz Nebilet Plus:  Lijekove koji kao i Nebilet Plus mogu utjecati na krvni tlak i/ili srčanu funkciju:

 Lijekove za kontrolu krvnog tlaka ili za liječenje srčanih poremećaja (kao što su amiodaron, amlodipin, cibenzolin, klonidin, digoksin, diltiazem, disopiramid, dofetilid, felodipin, flekainid, gvanfacin, hidrokinidin, ibutilid, lacidipin, lidokain, meksiletin, metildopa, moksonidin, nikardipin, nifedipin, nimodipin, nitrendipin, propafenon, kinidin, rilmenidin, sotalol, verapamil).

 Sedative i lijekove za psihozu (mentalnu bolest) npr. amisulpirid, barbiturate (koji se koriste i za epilepsiju), klorpromazin, ciamemazin, droperidol, haloperidol, levomepromazin, narkotike, fenotiazin (koji se takoĎer koristi za povraćanje i mučninu), pimozid, sulpirid, sultoprid, tioridazin, tiaprid, trifluoperazin

 Lijekove za depresiju, npr. amitriptilin, fluoksetin, paroksetin

 Lijekove koji se koriste za anesteziju tijekom operativnog zahvata

 Lijekove za astmu, začepljen nos ili odreĎene poremećaje oka, kao što je glaukom (povišen očni tlak), ili za dilataciju (proširenje) zjenice

 Lijekove za šećernu bolest kao što su inzulin ili oralni antidijabetici  Baklofen (lijek protiv grčeva)

 Amifostin (protektivni lijek koji se koristi tijekom liječenja karcinoma)

 Lijekovi kojima Nebilet Plus može povećati učinak ili toksičnost:  Litij (koji se koristi kao stabilizator raspoloženja)

 Cisaprid (koji se koristi za probavne poremećaje)  Bepridil (koji se koristi za anginu)

 Difemanil (koji se koristi za pretjerano znojenje)

 Lijekovi koji se koriste za liječenje infekcija: eritromicin primijenjen infuzijom ili injekcijom, pentamidin i sparfloksacin, amfotericin i penicilin G natrij, halofantrin (koji se koristi za malariju)

 Vinkamin (koji se koristi za poremećaje moždane cirkulacije)  Mizolastin i terfenadin (koji se koriste za alergiju)

 Diuretici i laksativi

 Lijekovi koji se koriste za liječenje akutne upale: steroidi (npr. kortizon i prednizon), ACTH (adrenokortikotropni hormon) i lijekovi dobiveni iz salicilatne kiseline (npr. acetilsalicilatna kiselina i drugi salicilati)

 Karbenoksolon (koji se koristi za žgaravicu i čir na želucu)

 Kalcijeve soli, koje se uzimaju kao nadomjesci za održavanje zdravlja kostiju  Lijekovi koji se koriste za opuštanje mišića (npr. tubokurarin)

 Diaksozid, koji se koristi za liječenje niskog šećera u krvi i visokoga krvnog tlaka

 Amantadin, antivirusni lijek

 Ciklosporin, koji se koristi za suzbijanje imunološkog odgovora organizma  Jodirana kontrastna sredstva, a koja se koriste tijekom rendgenskih pretraga  Lijekovi za liječenje raka (npr. ciklofosfamid, fluorouracil, metotreksat)

 Lijekovi čiji učinak Nebilet Plus može smanjiti:

 Lijekovi za sniženje šećera u krvi (inzulin i oralni antidijabetički lijekovi, metformin)  Lijekovi za giht (npr. alopurinol, probenecid i sulfinpirazon)

 Lijekovi kao što je noradrenalin, koji se koriste za liječenje niskoga krvnog tlaka ili sporih otkucaja srca

 Lijekovi protiv bolova i upala (nesteroidni protuupalni lijekovi), s obzirom da mogu smanjiti učinak Nebileta Plus na sniženje krvnog tlaka

 Lijekovi za liječenje viška želučane kiseline i čira (antacidi): Nebilet Plus trebate uzimati tijekom obroka, a antacid izmeĎu obroka.

Nebilet Plus s alkoholom

Budite oprezni ako pijete alkohol dok uzimate Nebilet Plus, s obzirom da možete osjetiti nesvjesticu ili omaglicu. Ako vam se to dogodi, nemojte piti nikakav alkohol, uključujući vino, pivo ili aromatizirana alkoholna pića.

Trudnoća i dojenje

Morate obavijestiti liječnika da ste trudni ili mislite da bi mogli biti trudni. Liječnik će preporučiti da uzimate drugi lijek umjesto Nebileta Plus, jer se primjena Nebileta Plus u trudnoći ne preporučuje, budući da djelatna tvar hidroklorotiazid prolazi kroz posteljicu. Primjena Nebileta Plus tijekom trudnoće može imati potencijalno štetne učinke na fetus i novoroĎenče.

Obavijestite liječnika ako dojite ili ćete početi dojiti. Ne preporučuje se primjena Nebileta Plus kod majki koje doje.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ovaj lijek može uzrokovati omaglicu ili umor. Ako se to dogodi, nemojte voziti niti upravljati strojevima.

Nebilet Plus sadrži laktozu i natrij

Ovaj lijek sadrži laktozu. Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, prije nego što počnete uzimati ovaj lijek, posavjetujete se sa svojim liječnikom.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po filmom obloženoj tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ako niste sigurni.

Uzmite 1 tabletu dnevno s malo vode, po mogućnosti u isto vrijeme.

Nebilet Plus možete uzeti prije, tijekom ili nakon obroka, a možete ga uzimati i neovisno o obrocima.

Primjena u djece i adolescenata

Nemojte davati Nebilet Plus djeci ili adolescentima.

Ako uzmete više Nebileta Plus nego što ste trebali

Ako ste slučajno uzeli preveliku dozu ovog lijeka, recite to odmah svom liječniku ili ljekarniku. Najčešći simptomi i znakovi predoziranja su vrlo spori otkucaji srca (bradikardija), nizak krvni tlak uz moguću nesvjesticu, nedostatak zraka kao kod astme, akutno zatajenje srca, pretjerano mokrenje s posljedičnom dehidracijom, mučnina i izrazita pospanost, grčevi u mišićima, poremećaji srčanog ritma (posebno ako uzimate digitalis ili lijekove za liječenje poremećaja srčanog ritma).

Ako ste zaboravili uzeti Nebilet Plus

Ako ste zaboravili uzeti tabletu Nebileta Plus, ali se malo kasnije sjetite da ste je trebali uzeti, uzmite uobičajenu dozu za taj dan. MeĎutim, ako je prošlo puno vremena (npr. nekoliko sati), tako da je već gotovo vrijeme za uzimanje sljedeće doze, preskočite zaboravljenu dozu i uzmite sljedeću, redovitu, uobičajenu dozu u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzimati dvostruku dozu. Treba izbjegavati učestalo preskakanje doze.

Ako prestanete uzimati Nebilet Plus

Uvijek se posavjetujte s liječnikom prije nego što prestanete uzimati Nebilet Plus.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće javiti kod svakoga.

Tijekom uzimanja nebivolola uočene su sljedeće nuspojave:

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba): - glavobolja

- omaglica - umor

- neobičan osjećaj pečenja, bockanja, škakljanja ili trnci - proljev

- zatvor

- mučnina

- nedostatak zraka

- otečene šake ili stopala.

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

- spori otkucaji srca, zatajenje srca, poremećaji provoĎenja srčanih impulsa (usporena AV provodljivost, AV blok)

- nizak krvni tlak

- grčeviti bolovi u nogama tijekom hodanja - oslabljen vid

- impotencija

- osjećaj depresije

- probavne smetnje, plinovi u želucu ili crijevima, povraćanje - kožni osip, svrbež

- nedostatak zraka kao kod astme zbog naglih grčeva mišića oko dišnih putova (bronhospazam) - noćne more.

Vrlo rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba): - nesvjestica

- pogoršanje psorijaze (kožne bolesti koju karakteriziraju ljuskaste ružičaste mrlje).

Sljedeće nuspojave zabilježene su s nepoznatom učestalošću:

- alergijske reakcije cijelog tijela, s generaliziranim kožnim erupcijama (reakcije preosjetljivosti);

- nagla pojava oticanja, posebno oko usana, očiju ili jezika s mogućim naglim teškoćama disanja

(angioedem);

- vrsta kožnog osipa sa svijetlo crvenim uzdignućima koja svrbe, alergijske ili nealergijske prirode

(urtikarija).

Sljedeće nuspojave zabilježene su kod primjene hidroklorotiazida:

Učestalost „nepoznata”:

- rak kože i usana (nemelanomski rak kože)

- oslabljen vid ili bol u očima zbog visokog tlaka (mogući znakovi nakupljanja tekućine u sloju oka u kojem su smještene krvne žile (efuzija žilnice)

Alergijske reakcije

- alergijska reakcija cijelog tijela (anafilaktička reakcija)

Srce i cirkulacija

- poremećaji srčanog ritma, palpitacije - promjene u elektrokardiogramu

- nagla nesvjestica kod uspravna stajanja, stvaranje krvnih ugrušaka u venama (tromboza) i embolija, cirkulatorni kolaps (šok)

Krv

- promjene u broju krvnih stanica, kao što su: smanjen broj bijelih krvnih stanica, smanjen broj krvnih pločica, smanjen broj crvenih krvnih stanica; oslabljeno stvaranje novih krvnih stanica u koštanoj srži

- promijenjene razine tjelesnih tekućina (dehidracija) i kemijskih tvari u krvi, posebno snižena razina kalija, snižena razina natrija, snižena razina magnezija, snižena razina klora i povišena razina kalcija

- povišena razina mokraćne kiseline, giht, povišen šećer u krvi, dijabetes, metabolička alkaloza (metabolički poremećaj), povišen kolesterol i/ili trigliceridi u krvi

Želudac i crijeva

- nedostatak apetita, suha usta, mučnina, povraćanje, neugodan osjećaj u želucu, bolovi u trbuhu, proljev, smanjen rad crijeva (zatvor), odsutnost rada crijeva (paralitički ileus), vjetrovi

- upala žlijezda koje proizvode slinu, upala gušterače, povišene razine amilaze (enzima gušterače) u krvi

- žutilo kože (žutica), upala žučnog mjehura

Prsni koš

- respiratorni distres, upala pluća (pneumonitis), stvaranje vezivnog tkiva u plućima (intersticijska plućna bolest), nakupljanje tekućine u plućima (plućni edem)

- učestalost „vrlo rijetko”: akutni respiratorni distres (znakovi uključuju težak nedostatak zraka, vrućicu, slabost i smetenost)

Živčani sustav

- vrtoglavica (osjećaj vrtnje)

- konvulzije, smanjena razina svijesti, koma, glavobolja, omaglica

- apatija, stanje smetenosti, depresija, nervoza, nemir, poremećaji sna - neobičan osjećaj pečenja, bockanja, škakljanja ili trnci

- mišićna slabost (pareza)

Koža i kosa

- svrbež, ljubičaste točke/mrlje na koži (purpura), koprivnjača (urtikarija), povećana osjetljivost kože na sunčanu svjetlost, osip, osip na licu i/ili crvenilo nepravilna oblika iza kojeg mogu ostati ožiljci (kožni eritematozni lupus), upala krvnih žila s posljedičnim odumiranjem tkiva (nekrotizirajući vaskulitis), ljuštenje, crvenilo, opuštanje kože i mjehuri na koži (toksična epidermalna nekroliza)

Oči i uši

- žuto obojeno vidno polje, zamagljen vid, pogoršanje kratkovidnosti, smanjeno stvaranje suza

Zglobovi i mišići

- grčevi u mišićima, bolovi u mišićima

Urinarni sustav

- oštećenje funkcije bubrega, akutno zatajenje bubrega (smanjeno stvaranje mokraće i nagomilavanje tekućine i otpadnih tvari u tijelu), upala vezivnog tkiva unutar bubrega (intersticijski nefritis), šećer u mokraći.

Spolna funkcija

- poremećaji erekcije

Općenito/ostalo

- opća slabost, umor, vrućica, žeĎ

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i na blisteru iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Nebilet Plus sadrži

- Djelatne tvari su nebivolol i hidroklorotiazid. Svaka tableta sadrži 5 mg nebivolola (u obliku nebivololklorida: 2,5 mg d-nebivolola i 2,5 mg l-nebivolola) i 25 mg hidroklorotiazida.

- Pomoćne tvari su:

 jezgra tablete: laktoza hidrat, polisorbat 80 (E433), hipromeloza (E464), kukuruzni škrob, umrežena karmelozanatrij (E468), mikrokristalična celuloza (E460), bezvodni koloidni silicijev dioksid (E551), magnezijev stearat (E572).

 ovojnica: makrogolstearat 40 tip I, titanijev dioksid (E171), karmini (carminic acid aluminium lake, E120), hipromeloza (E464), mikrokristalična celuloza (E460).

Kako Nebilet Plus izgleda i sadržaj pakiranja

Nebilet Plus su blago ljubičaste, okrugle, lagano bikonveksne, filmom obložene tablete promjera 9 mm s izbočenim “5/25” s jedne strane, u pakiranju od 28 filmom obloženih tableta.

Tablete su dostupne u blisterima (PP/COC/PP/Aluminij blister).

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja

Berlin-Chemie Menarini Hrvatska d.o.o. Horvatova 80/A

10020 Zagreb

Proizvođači Berlin-Chemie AG

Glienicker Weg 125, 12489 Berlin, Njemačka

ili

Menarini – Von Heyden GmbH

Leipziger Strasse 7-13, 01097 Drezden, Njemačka

ili

A. Menarini Manufacturing Logistics and Services S.r.l. Via Sette Santi 3, 50131 Firenca, Italija

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u travnju 2025.