Mylotarg*

MYLOTARG je indiciran za kombiniranu terapiju daunorubicinom (DNR) i citarabinom (AraC) za liječenje bolesnika od 15 godina i starijih s prethodno neliječenom, de novo CD-33 –pozitivnom akutnom mijeloičnom leukemijom (engl. acute myeloid leukaemia, AML), osim akutne promijelocitne leukemije (engl. acute promyelocytic leukaemia, APL (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1)).

MYLOTARG se mora primjenjivati pod nadzorom liječnika s iskustvom u primjeni lijekova protiv raka te u okruženju gdje je odmah dostupna puna oprema za reanimaciju.

MYLOTARG se smije primjenjivati samo u bolesnika podobnih za primanje intenzivne indukcijske kemoterapije.

Premedikacija kortikosteroidom, antihistaminikom i acetaminofenom (ili paracetamolom) preporučuje se 1 sat prije doziranja kako bi se ublažili simptomi povezani s infuzijom (vidjeti dio 4.4).

Treba poduzeti odgovarajuće mjere za sprječavanje razvoja hiperuricemije povezane s lizom tumora, kao što su hidracija, primjena lijekova protiv hiperuricemije ili drugih lijekova koji se koriste u liječenju hiperuricemije (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Uvodno liječenje

Preporučena doza lijeka MYLOTARG je 3 mg/m2 po dozi (do maksimalno jedne bočice od 5 mg) koja se infundira tijekom 2 sata 1., 4. i 7. dana, u kombinaciji sa 60 mg/m2 na dan DNR-a infundiranog

2

tijekom 30 minuta od 1. do 3. dana, te 200 mg/m2 na dan AraC-a primijenjenog kontinuiranom infuzijom od 1. do 7. dana.

MYLOTARG se ne smije primjenjivati tijekom drugog uvodnog liječenja ako je ono potrebno. Tijekom ciklusa drugog uvodnog liječenja smiju se primjenjivati samo DNR i AraC u sljedećim preporučenim dozama: 35 mg/m2 na dan DNR-a 1. i 2. dan, te 1 g/m2 AraC-a svakih 12 sati od 1. do 3. dana.

Konsolidacija

Bolesnicima koji su postigli potpunu remisiju nakon uvodnog liječenja, definiranu kao manje od 5 % blasta u normocelularnoj koštanoj srži i apsolutni broj neutrofila (engl. absolute neutrophil count, ANC) veći od 1,0 × 109 stanica po litri s brojem trombocita od 100 × 109 po litri ili više u perifernoj krvi u odsutnosti transfuzije, preporučuju se do 2 ciklusa konsolidacije uz intravensku primjenu DNR-a (60 mg/m2 u trajanju od 1 dan [prvi ciklus] ili 2 dana [drugi ciklus]) u kombinaciji s intravenski primijenjenim AraC-om (1 g/m2 na 12 sati, infundiranim tijekom 2 sata od 1. do 4. dana) s intravenskom primjenom lijeka MYLOTARG (3 mg/m2 po dozi infundiranim tijekom 2 sata do maksimalne doze od jedne bočice od 5 mg 1. dana).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Hepatotoksičnost, uključujući venookluzivnu bolest jetre/sindrom sinusoidalne opstrukcije (VOD/SOS)

Hepatotoksičnost, uključujući po život opasno zatajenje jetre ponekad sa smrtnim ishodom, i venookluzivna bolest jetre (VOD) / sindrom sinusoidalne opstrukcije (engl. sinusoidal obstruction syndrome, SOS) prijavljeni su u bolesnika liječenih lijekom MYLOTARG (vidjeti dio 4.8).

Na temelju analize potencijalnih čimbenika rizika odrasli bolesnici koji su primali lijek MYLOTARG kao monoterapiju, bilo prije ili poslije transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (engl. haematopoietic stem cell transplant, HSCT), i bolesnici s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre pod povećanim su rizikom za razvoj VOD-a (vidjeti dio 4.8).

Zbog rizika od VOD/SOS-a potrebno je pažljivo pratiti znakove i simptome VOD/SOS-a; oni mogu uključivati povišene vrijednosti ALT-a, AST-a, ukupnog bilirubina i alkalne fosfataze, koje je potrebno pratiti prije svake doze lijeka MYLOTARG, hepatomegaliju (koja može biti bolna), brzo dobivanje na težini i ascites. Praćenje samo ukupne razine bilirubina ne mora nužno identificirati sve bolesnike s povećanim rizikom od VOD/SOS-a. Preporučuje se češće praćenje jetrenih testova i kliničkih znakova i simptoma hepatotoksičnosti u bolesnika u kojih se pokažu abnormalni nalazi jetrenih testova. Bolesnicima koji nastavljaju s HSCT-om preporučuje se pažljivo praćenje jetrenih testova tijekom razdoblja nakon HSCT-a, prema potrebi. Nije pronađena definitivna veza između VOD-a i vremena provedbe HSCT-a s obzirom na veće doze lijeka MYLOTARG kao monoterapije, međutim, ispitivanje ALFA-0701 preporučuje razmak od 2 mjeseca između zadnje doze lijeka MYLOTARG i HSCT-a.

Zbrinjavanje znakova ili simptoma jetrene toksičnosti može zahtijevati privremeni prekid doziranja ili trajni prekid liječenja lijekom MYLOTARG (vidjeti dio 4.2). Liječenje lijekom MYLOTARG potrebno je trajno prekinuti u bolesnika koji razviju VOD/SOS te se ti bolesnici trebaju liječiti prema standardnoj medicinskoj praksi.

Reakcije povezane s infuzijom (uključujući anafilaktičku reakciju)

U kliničkim ispitivanjima prijavljene su reakcije povezane s infuzijom, uključujući anafilaktičku reakciju (vidjeti dio 4.8). Postoje izvješća nakon stavljanja lijeka u promet o reakcijama povezanim s infuzijom, a koje su imale smrtni ishod. Znakovi i simptomi reakcija povezanih s infuzijom mogu uključivati vrućicu i zimicu te manje često hipotenziju, tahikardiju i respiratorne simptome koji se mogu pojaviti tijekom prva 24 sata nakon primjene. Infuziju lijeka MYLOTARG treba provoditi uz pažljivo kliničko praćenje, uključujući praćenje pulsa, krvnog tlaka i temperature. Premedikacija kortikosteroidom, antihistaminikom i acetaminofenom (ili paracetamolom) preporučuje se 1 sat prije doziranja lijeka MYLOTARG (vidjeti dio 4.2). U slučaju da bolesnici razviju znakove teških reakcija, osobito dispneje, bronhospazma ili klinički značajne hipotenzije, infuziju je potrebno odmah prekinuti. Bolesnike je potrebno pratiti dok se znakovi i simptomi potpuno ne povuku. Trajan prekid liječenja treba ozbiljno uzeti u obzir u slučaju bolesnika koji razviju znakove ili simptome anafilaktičke reakcije, uključujući teške respiratorne simptome ili klinički značajnu hipotenziju (vidjeti dio 4.2).

6

Mijelosupresija

U kliničkim ispitivanjima prijavljena su sljedeća stanja: neutropenija, trombocitopenija, anemija, leukopenija, febrilna neutropenija, limfopenija i pancitopenija, od kojih su neka bila opasna po život ili sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Komplikacije povezane s neutropenijom i trombocitopenijom mogu uključivati infekcije, odnosno reakcije krvarenja/hemoragije. Prijavljene su infekcije i reakcije krvarenja/hemoragije od kojih su neke bile opasne po život ili smrtonosne.

Prije svake doze lijeka MYLOTARG potrebno je kontrolirati kompletnu krvnu sliku. Tijekom liječenja potrebno je obratiti pažnju na znakove i simptome infekcije, krvarenja/hemoragije ili druge učinke mijelosupresije u bolesnika. Indicirano je rutinsko kliničko i laboratorijsko praćenje tijekom i nakon liječenja.

Liječenje bolesnika s teškom infekcijom, krvarenjem/hemoragijom ili drugim učincima mijelosupresije, uključujući tešku neutropeniju ili perzistirajuću trombocitopeniju, može zahtijevati odgađanje doziranja ili trajni prekid liječenja lijekom MYLOTARG (vidjeti dio 4.2).

Sindrom lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS)

TLS je prijavljen u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Izvještaji o smrtnim ishodima TLS-a, koji je kao komplikaciju imao akutno zatajenje bubrega, prijavljeni su nakon stavljanja lijeka u promet. U bolesnika s AML-om s hiperleukocitozom potrebno je razmotriti mogućnost leukoredukcije hidroksiurejom ili leukaferezom, kako bi se smanjenjem broja leukocita u perifernoj krvi na manje od 30 000/mm3 prije primjene lijeka MYLOTARG smanjio rizik od razvoja TLS-a (vidjeti dio 4.2).

Potrebno je obratiti pažnju na znakove i simptome TLS-a u bolesnika te ih liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom. Moraju se poduzeti odgovarajuće mjere koje pomažu u sprječavanju razvoja hiperuricemije povezane s lizom tumora, kao što su hidracija, primjena lijekova protiv hiperuricemije (npr. alopurinol) ili drugih lijekova koji se koriste u liječenju hiperuricemije (npr. razburikaze).

AML s lošim citogenetskim rizikom

Djelotvornost lijeka MYLOTARG je utvrđena u bolesnika koji boluju od AML-a s povoljnom citogenetikom i citogenetikom intermedijarnog rizika, dok u bolesnika

s lošom citogenetikom postoji nesigurnost vezano uz razinu učinka (vidjeti dio 5.1). Kada postanu dostupni rezultati testiranja citogenetike u bolesnika s novodijagnosticiranim de novo AML-om koji se liječe lijekom MYLOTARG u kombinaciji s daunorubicinom i citarabinom, potrebno je razmotriti nadmašuje li potencijalna korist nastavka liječenja lijekom MYLOTARG rizike za pojedinog bolesnika (vidjeti dio 5.1).

Kontracepcija

Potrebno je savjetovati ženama reproduktivne dobi ili partnerima žena reproduktivne dobi da koriste 2 metode učinkovite kontracepcije tijekom liječenja lijekom MYLOTARG te najmanje 7 mjeseci (žene) ili 4 mjeseca (muškarci) nakon zadnje doze (vidjeti dio 4.6).

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Ovaj lijek se može ubuduće pripremati za primjenu, sa otopinama koje sadrže natrij (vidjeti dio 4.2 i 6.6) pa ovo svakako treba uzeti u obzir gledajući natrij iz svih izvora, koji će biti primjenjen bolesniku.

7

Nije provedeno nijedno kliničko ispitivanje interakcije lijekova s lijekom MYLOTARG. Vidjeti dio 5.2 za dostupne podatke iz in vitro ispitivanja.

Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena

Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću dok primaju lijek MYLOTARG.

Ženama reproduktivne dobi ili partnerima žena reproduktivne dobi potrebno je savjetovati da koriste 2 metode učinkovite kontracepcije tijekom liječenja lijekom MYLOTARG i još najmanje 7 mjeseci (žene) ili 4 mjeseca (muškarci) nakon zadnje doze.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni gemtuzumab ozogamicina u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Lijek MYLOTARG se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim u slučaju kada potencijalna korist za majku premašuje mogući rizik za fetus. Trudnice ili bolesnice koje zatrudne dok primaju gemtuzumab ozogamicin, odnosno liječene muške bolesnike kao partnere trudnica, treba upozoriti na moguću opasnost za fetus.

Dojenje

Nema podataka o prisutnosti gemtuzumab ozogamicina ili njegovih metabolita u majčinom mlijeku, učincima na dojenče ili učincima na proizvodnju mlijeka. Zbog mogućih nuspojava lijeka u dojenčadi, žene ne smiju dojiti za vrijeme terapije lijekom MYLOTARG i najmanje 1 mjesec nakon zadnje doze (vidjeti dio 5.3).

Plodnost

Nema podataka o plodnosti u bolesnika. Na temelju nekliničkih nalaza liječenje gemtuzumab ozogamicinom može ugroziti plodnost muškarca i žene (vidjeti dio 5.3). I muškarci i žene bi trebali potražiti savjet o očuvanju plodnosti prije liječenja.

MYLOTARG umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba upozoriti da mogu osjetiti umor, omaglicu i glavobolju tijekom liječenja lijekom MYLOTARG (vidjeti dio 4.8). Stoga je potreban oprez pri upravljanju vozilima ili strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupan sigurnosni profil lijeka MYLOTARG temelji se na podacima bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom dobivenim u ispitivanju kombiniranog liječenja ALFA-0701, ispitivanjima monoterapije i iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet. U ispitivanju kombiniranog liječenja sigurnosni podaci, sastavljeni od odabranih štetnih događaja nastalih tijekom liječenja (engl. treatment emergent adverse events, TEAEs) koji se smatraju najvažnijim za razumijevanje sigurnosnog profila lijeka MYLOTARG, uključivali su hemoragije svih stupnjeva, VOD-ove svih stupnjeva i teške infekcije. Utvrđeno je da su svi ovi TEAEs nuspojave lijeka. Zbog ovog ograničenog prikupljanja podataka, laboratorijski podaci iz ispitivanja kombiniranog liječenja prikazani su u tablici 5. Podaci o nuspojavama lijeka iz ispitivanja monoterapije uz primjenu nefrakcioniranog režima

8

(ispitivanja 201/202/203) i razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet prikazani su u tablici 6, dok su podaci iz ispitivanja monoterapije B1761031 uz primjenu frakcioniranog režima prikazani u dijelu u nastavku, kako bi se pružila cjelovita karakterizacija nuspojava lijeka.

U ispitivanju kombiniranog liječenja ALFA-0701 zabilježene su sljedeće klinički relevantne ozbiljne nuspojave lijeka: hepatotoksičnost, uključujući VOD/SOS (3,8 %), hemoragija (9,9 %), teška infekcija (41,2 %) i sindrom lize tumora (1,5 %). U ispitivanjima monoterapije (ispitivanja 201/202/203) klinički relevantne ozbiljne nuspojave lijeka uključivale su i reakcije povezane s infuzijom (2,5 %), trombocitopeniju (21,7 %) i neutropeniju (34,3 %). U ispitivanju monoterapije B1761031 klinički relevantne ozbiljne nuspojave lijeka uključivale su: infekciju (30,0 %), febrilnu neutropeniju (22,0 %), pireksiju (6,0 %), hemoragiju (4,0 %), trombocitopeniju (4,0 %), anemiju (2,0 %) i

tahikardiju (2,0 %).

U ispitivanju kombiniranog liječenja najčešće nuspojave lijeka (> 30%) bile su hemoragija i infekcija. U ispitivanjima monoterapije (ispitivanja 201/202/203) najčešće nuspojave lijeka (> 30%) uključivale su pireksiju, mučninu, infekciju, zimicu, hemoragiju, povraćanje, trombocitopeniju, umor, glavobolju, stomatitis, proljev, bol u abdomenu i neutropeniju. U ispitivanju monoterapije B1761031 najčešće nuspojave lijeka (> 30 %) uključivale su: infekciju (50,0 %), febrilnu neutropeniju (40,0 %) i hemoragiju (32,0 %).

Najčešće (≥ 1%) nuspojave lijeka koje su dovele do trajnog prekida u ispitivanju kombiniranog liječenja bile su trombocitopenija, VOD, hemoragija i infekcija. Najčešće (≥ 1 %) nuspojave lijeka koje su dovele do trajnog prekida u ispitivanjima monoterapije (ispitivanja 201/202/203) bile su infekcija, hemoragija, višeorgansko zatajenje i VOD. Nuspojave lijeka koje su dovele do trajnog prekida u ispitivanju monoterapije B1761031 bile su infekcija i pireksija.

Tablični popis nuspojava lijeka

Nuspojave lijeka su prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti, definiranim prema sljedećoj podjeli: vrlo često ( 1/10), često ( 1/100 i < 1/10), manje često

( 1/1000 i < 1/100), rijetko ( 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave lijeka su prikazane prema padajućoj ozbiljnosti.

9

Nisu prijavljeni slučajevi predoziranja s lijekom MYLOTARG iz kliničkog iskustva. Pojedinačne doze veće od 9 mg/m2 u odraslih osoba nisu ispitane. Liječenje predoziranja lijekom MYLOTARG se treba sastojati od općih potpornih mjera.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, monoklonska antitijela i konjugati antitijela i lijeka, druga monoklonska antitijela i konjugati antitijela i lijeka, ATK oznaka: L01FX02

Mehanizam djelovanja

Gemtuzumab ozogamicin je konjugat antitijela i lijeka usmjeren na CD33. Gemtuzumab je humanizirani imunoglobulin razreda G podtipa 4 (IgG4), antitijelo koje posebno prepoznaje ljudski CD33. Antitijelo iz konjugata veže se specifično na antigen CD33, o sijalinskoj kiselini ovisan adhezijski protein koji se nalazi na površini blasta mijeloične leukemije i nezrelih normalnih stanica mijelomonocitne loze, ali ne na normalnim hematopoetskim matičnim stanicama. Mala molekula N-acetil-gama-kalikeamicin citotoksičan je polusintetski prirodan produkt. N-acetil-gama-kalikeamicin je kovalentno vezan na antitijelo preko poveznice AcBut (4-(4-acetilfenoksi) butanoatna kiselina). Neklinički podaci ukazuju da gemtuzumab ozogamicin ima protutumorsku aktivnost zahvaljujući vezivanju ADC-a na tumorske stanice s ekspresijom CD33, nakon čega slijedi unošenje kompleksa ADC-CD33 i unutarstanično otpuštanje N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazida putem hidrolitičkog razdvajanja poveznice. Aktiviranje N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazida uzrokuje lomove dvolančane DNK te potom inducira zastoj staničnog ciklusa i apoptotsku smrt stanice.

Smatra se da je saturacija visokog postotka antigenih mjesta CD33 potrebna za maksimalnu dostavu kalikeamicina do stanica leukemijskih blasta. Nekoliko ispitivanja jednog lijeka mjerila su (CD33) saturaciju nakon doze lijeka MYLOTARG u bolesnika s recidivnim ili refraktornim AML-om. U svim je ispitivanjima gotovo maksimalna periferna saturacija CD33 primijećena nakon doze lijeka MYLOTARG pri svim razinama doza od 2 mg/m² i više, što ukazuje na to da je niska doza gemtuzumab ozogamicina dovoljna za vezivanje na sva dostupna mjesta CD33.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ispitivanje ALFA-0701 prethodno neliječenih bolesnika s de novo AML-om

Djelotvornost i sigurnost lijeka MYLOTARG procijenjene su u multicentričnom, randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze 3 koje je uspoređivalo dodavanje lijeka MYLOTARG standardnom kemoterapijskom indukcijskom režimu daunorubicina i citarabina (DA) naspram samog DA. Bolesnici podobni za uključivanje u ispitivanje bili su u dobi između 50 i 70 godina i imali prethodno neliječen de novo AML (ispitivanje ALFA-0701). Bolesnici s akutnom promijelocitnom leukemijom (APL, AML3) i bolesnici sa AML-om nastalim iz mijelodisplastičnog sindroma (MDS) ili sekundarnim AML-om bili su isključeni iz ispitivanja.

Primarna mjera ishoda bila je preživljenje bez događaja (engl. event-free survival, EFS). Sekundarne mjere ishoda uključivale su stope potpune remisije i potpune remisije s nepotpunim oporavkom trombocita, preživljenje bez recidiva, ukupno preživljenje i sigurnost kombinacije DA s lijekom MYLOTARG ili bez njega.

Ukupno je 271 bolesnik bio randomiziran u ovom ispitivanju, a od njih je kao uvodno liječenje 135 bolesnika primalo 3+7 DA plus podijeljene doze lijeka MYLOTARG od 3 mg/m2 × 3, a 136 bolesnika samo 3+7 DA (vidjeti dio 4.2). Dopušten je drugi ciklus uvodnog liječenja s DA, ali bez

lijeka MYLOTARG, bez obzira na randomizacijsku skupinu. Bolesnici iz bilo koje skupine koji nisu

17

primili drugi ciklus uvodne terapije i nisu postigli potpunu remisiju nakon uvodnog liječenja, mogli su primiti ciklus terapije spasa (engl. salvage course) bolesnika koji se sastojao od idarubicina, AraC-a i čimbenika stimulacije kolonija granulocita.

Bolesnici s potpunom remisijom ili potpunom remisijom s nepotpunim oporavkom trombocita primili su terapiju konsolidacije s 2 ciklusa liječenja uključujući DNR i AraC s lijekom MYLOTARG ili bez njega, prema njihovoj početnoj randomizaciji. Bolesnici koji su postigli remisiju bili su isto tako podobni za alogenu transplantaciju. Između zadnje doze lijeka MYLOTARG i transplantacije bio je preporučen razmak od najmanje 2 mjeseca.

Sveukupno, medijan dobi bolesnika bio je 62 godine (u rasponu od 50 do 70 godina) te je većina bolesnika (87,8 %) imala funkcionalni status prema Istočnoj kooperativnoj onkološkoj skupini (engl. Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS) od 0 do 1 prije početka terapije. Početne karakteristike između liječenih skupina bile su uravnotežene, s iznimkom spola budući da je u skupinu koja je primala lijek MYLOTARG bio uključen veći postotak muškaraca (54,8 %) nego u skupinu koja je primala samo DA (44,1 %). Sveukupno, u 59,0 %, odnosno 65,3 % bolesnika dokumentirana je bolest povoljnog/srednjeg rizika prema klasifikaciji rizika Nacionalne sveobuhvatne mreže za rak (engl. National Comprehensive Cancer Network, NCCN) i Europske mreže za leukemiju (engl. European Leukaemia Net, ELN) iz 2010. godine. Ekspresija CD33 na blastima AML-a procijenjena pomoću protočne citometrije te usklađena s rezultatima lokalnih laboratorija utvrđena je u ukupno 194/271 (71,6 %) bolesnika. Nekoliko bolesnika (13,7 %) imalo je slabu ekspresiju CD33 (manje od 30 % blasta).

Ispitivanje je ispunilo svoj primarni cilj dokazivanja da lijek MYLOTARG dodan u podijeljenim dozama (3 mg/m2 × 3 doze) standardnoj indukcijskoj kemoterapiji za bolesnike s prethodno neliječenim de novo AML-om dovodi do statistički značajnog i klinički važnog poboljšanja u preživljenju bez događaja. Medijan preživljenja bez događaja bio je 17,3 mjeseca (95 % CI: 13,4; 30,0) u skupini koja je primala lijek MYLOTARG naspram 9,5 mjeseci (95 % CI: 8,1; 12,0) u skupini koja je primala samo DA; omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) 0,562 (95 % CI: 0,415; 0,762); za dvostrani long rank test p=0,0002. Podaci o djelotvornosti dobiveni tijekom ispitivanja ALFA-0701 sažeti su u tablici 8, a Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez događaja prikazana je na slici 1.

Tablica 8. Rezultati djelotvornosti dobiveni tijekom ispitivanja ALFA-0701 (mITT populacija)

	MYLOTARG + daunorubicin + citarabin	daunorubicin + citarabin
Preživljenje bez događaja (prema ispitivaču)	N = 135	N = 136
Broj događaja, n (%)	73 (54,1)	102 (75,0)
Medijan preživljenja bez događaja u mjesecima [95 % CI]a,	17,3 [13,4; 30,0]	9,5 [8,1; 12,0]
Vjerojatnost dvogodišnjeg preživljenja bez događaja [95 % CI]b	42,1 [32,9; 51,0]	18,2 [11,1; 26,7]
Vjerojatnost trogodišnjeg preživljenja bez događaja [95 % CI]b	39,8 [30,2; 49,3]	13,6 [5,8; 24,8]
Omjer hazarda[95 % CI]c	0,562 [0,415; 0,762]
p-vrijednostd	0,0002
Preživljenje bez recidiva (prema ispitivaču)	N = 110	N = 100
Broj događaja, n (%)	49 (44,5)	66 (66,0)
Medijan preživljenja bez recidiva u mjesecima [95 % CI]a,	28,0 [16,3; nije procjenjivo]	11,4 [10,0; 14,4]
Omjer hazarda[95 % CI]c	0,526 [0,362; 0,764]
p-vrijednostd	0,0006
Ukupno preživljenje	N = 135	N = 136

18

993648-1670177Broj smrtnih slučajeva, n (%)80 (59,3)88 (64,7)Medijan ukupnog preživljenja u mjesecima [95 % CI]a,27,5 [21,4; 45,6]21,8 [15,5; 27,4]Omjer hazarda [95 % CI]c0,807 [0,596; 1,093]p-vrijednostd0,1646Stopa odgovora (prema ispitivaču)N = 135N = 136Ukupan odgovor % [95 % CI]e81,5 [73,89; 87,64]73,5 [65,28; 80,72]CR70,469,9CRp11,13,7Razlika u riziku [95 % CI]f p-vrijednostg7,95 [-3,79; 19,85] 0,1457Na temelju osnovne definicije vjerojatnosti preživljenja bez događaja: datumi događaja (neuspjeh uvodnog liječenja, recidiv ili smrt) određeni su prema procjeni ispitivača.

Modificirana populacija planirana za liječenje (engl. modified intent to treat, mITT) uključivala je sve bolesnike koji su bili randomizirani, osim u slučaju povlačenja pristanka prije početka liječenja, te su bili analizirani prema skupini u koju su početno randomizirani.

Kratice: CR=potpuna remisija; CRp=potpuna remisija s nepotpunim oporavkom broja trombocita; CI=raspon pouzdanosti; EFS=preživljenje bez događaja; mITT=modificirana populacija planirana za liječenje; n=broj; N=broj; NP= nije procjenjivo; OS=ukupno preživljenje (engl. overall survival); RFS=preživljenje bez recidiva.

a. Medijan je procijenjen Kaplan-Meierovom metodom; CI je temeljen na Brookmeyer-Crowleyjevoj metodi s log-log transformacijom.

b. Procijenjeno iz Kaplan-Meierove krivulje. Vjerojatnost (%) je izračunata prema produkt-limit metodi; CI je izračunat prema log-log transformaciji vjerojatnosti preživljenja primjenom normalne aproksimacije i Greenwoodove formule.

c. Na temelju Coxovog modela proporcionalnih hazarda naspram daunorubicina + citarabin. d. p-vrijednost dvostranog log-rank testa.

e. Odgovor definiran kao CR+CRp.

f. Ukupna razlika u odgovoru; CI temeljen na Santnerovoj i Snellovoj metodi. g. Na temelju Fisherovog egzaktnog testa.

899160502548Vjerojatnost preživljenjaSlika 1.Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez događaja prema procjeni ispitivača, ispitivanje ALFA-0701 (mITT populacija)

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

#pod rizikom GO + D+ C D + C

GO + daunorubicin + citarabin daunorubicin + citarabin

Preživljenje (mjeseci)

Napomena: Krugovi pokazuju cenzurirana opažanja D + C označava daunorubicin + citarabin

Kratice: C=citarabin; D=daunorubicin; GO=gemtuzumab ozogamicin; mITT=modificirana populacija planirana za liječenje.

Primjena u slučaju AML-a s nepovoljnom citogenetikom

U analizama podskupina u ispitivanju ALFA-0701 dodavanje lijeka MYLOTARG standardnoj kombiniranoj kemoterapiji nije poboljšalo preživljenje bez događaja u podskupini bolesnika s nepovoljnom citogenetikom (HR 1,11; 95 % CI: 0,63; 1,95). Preživljenje bez događaja i ukupno

19

preživljenje, analizirano prema citogenetskoj klasifikaciji rizika i citogenetskoj/molekularnoj klasifikaciji rizika, prikazani su ispod u tablici 9 i tablici 10.

Tablica 9. Preživljenje bez događaja prema procjeni ispitivača na temelju klasifikacije rizika kod AML-a iz ispitivanja ALFA-0701 (mITT populacija)

993648-5246877MYLOTARG + daunorubicin + citarabindaunorubicin + citarabinCitogenetika (povoljna/intermedijarnog rizika), N9495Broj događaja, n (%)Medijan preživljenja bez događaja u mjesecima [95 % CI]aOmjer hazarda [95 % CI]bp-vrijednostc44 (46,8) 22,5 [15,5; NP]0,460 [0,313; 0,676]< 0,000168 (71,6) 11,6 [8,3; 13,7]Citogenetika (nepovoljna), N2730Broj događaja, n (%)Medijan preživljenja bez događaja u mjesecima [95 % CI]aOmjer hazarda [95 % CI]bp-vrijednostc23 (85,2) 4,5 [1,1; 7,4]1,111 [0,633; 1,949]0,715126 (86,7) 2,8 [1,6; 8,7]ELN (povoljno/intermedijarni rizik), N8691Broj događaja, n (%)Medijan preživljenja bez događaja u mjesecima [95 % CI]aOmjer hazarda [95 % CI]bp-vrijednostc40 (46,5) 22,5 [15,5; NP]0,485 [0,325; 0,724]0,000363 (69,2) 12,2 [8,5; 14,3]ELN (slabo/loše), N3736Broj događaja, n (%)Medijan preživljenja bez događaja u mjesecima [95 % CI]aOmjer hazarda [95 % CI]bp-vrijednostc27 (73,0) 7,4 [3,7; 14,3]0,720 [0,430; 1,205]0,209132 (88,9) 4,0 [1,7; 8,6]Ispitivanje ALFA-0701 nije namijenjeno prospektivnoj procjeni koristi lijeka MYLOTARG u podskupinama; analiza je predstavljena samo u deskriptivne svrhe.

Na temelju osnovne definicije vjerojatnosti preživljenja bez događaja: datumi događaja (neuspjeh uvodnog liječenja, recidiv ili smrt) određeni su prema procjeni ispitivača.

Modificirana populacija planirana za liječenje (mITT) uključivala je sve bolesnike koji su bili randomizirani, osim u slučaju povlačenja pristanka prije početka liječenja, te su bili analizirani prema skupini s početnom randomizacijom. Kratica: AML=akutna mijeloična leukemija; CI=raspon pouzdanosti; EFS=preživljenje bez događaja; ELN=Europska mreža za leukemiju (engl. European Leukaemia Net); mITT=modificirana populacija planirana za liječenje; n=broj; N=broj; NP=nije procjenjivo.

a.Medijan je procijenjen Kaplan-Meierovom metodom; CI je temeljen na Brookmeyer-Crowleyjevoj metodi s log-log transformacijom.

b.Na temelju Coxovog modela proporcionalnih hazarda naspram daunorubicina + citarabin. c.p-vrijednost dvostranog log-rank testa.

20

993648322706MYLOTARG + daunorubicin + citarabindaunorubicin + citarabinCitogenetika (povoljna/intermedijarnog rizika), N9495Broj smrtnih slučajeva, n (%)Medijan ukupnog preživljenja u mjesecima [95 % CI]aOmjer hazarda [95 % CI]bp-vrijednostc51 (54,3) 38,6 [24,4; NP]0,747 [0,511; 1,091]0,128857 (60,0) 26,0 [18,9; 39,7]Citogenetika (nepovoljna), N2730Broj smrtnih slučajeva, n (%)Medijan ukupnog preživljenja u mjesecima [95 % CI]aOmjer hazarda [95 % CI]bp-vrijednostc24 (88,9) 12,0 [4,2; 14,2]1,553 [0,878; 2,748]0,126724 (80,0) 13,5 [9,4; 27,3]ELN (povoljno/intermedijarni rizik), N8691Broj smrtnih slučajeva, n (%)Medijan ukupnog preživljenja u mjesecima [95 % CI]a Omjer hazarda [95 % CI]bp-vrijednostc44 (51,2) 45,6 [25,5; NP]0,730 [0,489; 1,089]0,121653 (58,2) 26,9 [19,3; 46,5]ELN (slabo/loše), N3736Broj smrtnih slučajeva, n (%)Medijan ukupnog preživljenja u mjesecima [95 % CI]a Omjer hazarda [95 % CI]bp-vrijednostc31 (83,8) 13,2 [7,0; 18,5]1,124 [0,677; 1,867]0,648729 (80,6) 13,5 [10,8; 19,8]Tablica 10.Ukupno preživljenje na temelju klasifikacija rizika kod AML-a iz ispitivanja ALFA--0701 (mITT populacija)

Ispitivanje ALFA-0701 nije namijenjeno prospektivnoj procjeni koristi lijeka MYLOTARG u podskupinama; analiza je predstavljena samo u deskriptivne svrhe.

Modificirana populacija planirana za liječenje (mITT) uključivala je sve bolesnike koji su bili randomizirani, osim u slučaju povlačenja pristanka prije početka liječenja, te su bili analizirani prema skupini u koju su početno randomizirani.

AML=akutna mijeloična leukemija; CI=raspon pouzdanosti; ELN=Europska mreža za leukemiju (engl. European Leukaemia Net); mITT= modificirana populacija planirana za liječenje; n=broj; N=broj; NP=nije procjenjivo; OS=ukupno preživljenje

a.Medijan je procijenjen Kaplan-Meierovom metodom; CI je temeljen na Brookmeyer-Crowleyjevoj metodi s log-log transformacijom.

b.Na temelju Coxovog modela proporcionalnih hazarda naspram daunorubicina + citarabin. c.p-vrijednost dvostranog log-rank testa.

Pedijatrijska populacija

Prethodno neliječeni AML

COG AAML0531

U randomiziranom ispitivanju (COG AAML0531) koje je procjenjivalo standardnu kemoterapiju zasebno ili u kombinaciji s lijekom MYLOTARG u 1063 novodijagnosticirane djece s AML-om (93,7 % bolesnika u dobi od < 18 godina) i mlađih odraslih (6,3 % bolesnika); srednja dob iznosila je

8,9 godina (raspon: 0 – 29 godina), bolesnici s de novo AML-om randomizirani su u skupinu koja je primala samo standardnu kemoterapiju u 5 ciklusa ili tu istu kemoterapiju s 2 doze lijeka MYLOTARG (3 mg/m2 po dozi) primijenjenu jedanput u uvodnom ciklusu 1 i jedanput u

21

intenzifikacijskom ciklusu 2. Ispitivanje je pokazalo da je dodavanje lijeka MYLOTARG intenzivnoj kemoterapiji poboljšalo preživljenje bez događaja (3 godine: 50,6 % naspram 44,0 %; HR 0,838; 95 % CI: 0,706; 0,995; p=0,0431) u de novo AML-u zbog smanjenog rizika od recidiva, uz trend prema duljem ukupnom preživljenju u skupini koja je primala lijek MYLOTARG što nije bilo statistički značajno (3 godine: 72,4 % naspram 67,6 %; HR 0,904; 95 % CI: 0,721; 1,133; p=0,3799). Međutim, isto je tako zaključeno da je povećana toksičnost (smrtnost nakon remisije uzrokovana toksičnošću) zabilježena u bolesnika s niskorizičnim AML-om što se pripisalo produljenoj neutropeniji koja se pojavila nakon primanja gemtuzumab ozogamicina tijekom intenzifikacijskog ciklusa 2 (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Sveukupno, 29 (5,5%) bolesnika u skupini koja je primala MYLOTARG i 15 (2,8%) bolesnika u skupini koja je primala usporedni lijek umrlo je tijekom remisije.

Stoga nije bila određena optimalna doza gemtuzumab ozogamicina za pedijatrijske bolesnike (vidjeti dio 4.2).

MyeChild 01

Glavni dio pedijatrijskog ispitivanja MyeChild 01 namijenjen određivanju doze ispitivao je broj doza lijeka MYLOTARG od 3 mg/m2 (do najviše 3 doze; svaka doza je bila zatvorena u bočicu kako bi se dobila jedna bočica/doza od 5 mg) koje se mogu sigurno kombinirati s citarabinom uz bilo mitoksantron ili liposomalni daunorubicin u uvodnoj terapiji. Ključni kriteriji za uključivanje u ispitivanje obuhvaćali su bolesnike u dobi ≥ 12 mjeseci i < 18 godina kod ulaska u ispitivanje te dijagnozu AML-a/visokorizičnog MDS-a (> 10 % blasta u koštanoj srži)/izoliranog mijeloidnog sarkoma bez prethodne terapije. Postojale su 3 kohorte koje su se razlikovale prema broju infuzija lijeka MYLOTARG tijekom faze uvodnog liječenja: Kohorta 1 (n=15): bolesnici su primili jednu dozu lijeka MYLOTARG (3 mg/m2) 4. dana 1. ciklusa indukcijske kemoterapije. Kohorta 2 (n=20): bolesnici su primili po jednu dozu lijeka MYLOTARG (3 mg/m2) 4. i 7. dana 1. ciklusa indukcijske kemoterapije. Kohorta 3 (n=19): bolesnici su primili po jednu dozu lijeka MYLOTARG (3 mg/m2) 4., 7. i 10. dana 1. ciklusa indukcijske kemoterapije. Među 55 bolesnika koji su bili uključeni u ispitivanje, 30 (54,5 %) bolesnika je bilo u dobi od 2 godine do < 12 godina, 32 (58,2 %) bolesnika su bili muškog spola, dok je medijan dobi svih bolesnika iznosio 7,0 (raspon: 1, 17) godina. Iako je djelotvornost bila sekundarna mjera ishoda, najbolji ukupni odgovor (CR + CRi) među liječenim bolesnicima (n=54) bio je postignut u 49 (90,7 %; 95 %-tni CI: 79,7 %, 96,9 %) bolesnika (Kohorta 1, 80,0 %, Kohorta 2, 95,0 %, Kohorta 3, 94,7 %). Negativni status minimalne ostatne bolesti prijavljen je u 35 (71,4 %) bolesnika nakon 2. ciklusa liječenja (Kohorta 1, 58,3 %, Kohorta 2, 78,9 %,

Kohorta 3, 72,2 %). Ispitivanje MyeChild 01 je u tijeku. Optimalna doza gemtuzumab ozogamicina za pedijatrijske bolesnike nije još ustanovljena (vidjeti dio 4.2).

Recidivni ili refraktorni AML

Proveden je sistematski pregled literature ispitivanja radi procjene lijeka MYLOTARG u pedijatrijskih bolesnika s recidivnim ili refraktornim AML-om te je uključio 454 bolesnika koji su primali lijek MYLOTARG kao monoterapiju (pojedinačno ili frakcionirano doziranje) ili kao kombinirano liječenje iz 16 objavljenih radova i američkog ispitivanja s proširenim pristupom (vidjeti dio 4.8). Medijan veličine ispitivanja iznosio je 15 bolesnika, s rasponom od 5 do 105 bolesnika. Ukupne minimalne i maksimalne dobi kretale su se u rasponu od 0 godina do 22,3 godine s ukupnim medijanom dobi od 8,7 godina u vrijeme liječenja.

Većina ispitivanja bila su u programu milosrdne primjene (70,6 %). Lijek MYLOTARG bio je primijenjen kao monoterapija u 47,1 %, kao dio kombinacije u 23,5 % i u oba oblika primjene u 29,4 % ispitivanja. Ukupno doziranje lijeka MYLOTARG kretalo se u rasponu od 1,8 mg/m2 do

9 mg/m2. Kada se lijek MYLOTARG davao u kombinaciji, režim temeljen na citarabinu primjenjivao se u 8 od 9 ispitivanja. U 23,5 % ispitivanja većina je bolesnika primila frakcionirane (3 mg/m2 1., 4. i 7. dan) doze lijeka MYLOTARG, dok su se u 35,3 % ispitivanja davale doze veće od 3 mg/m2. U većini ispitivanja (82,4 %) lijek MYLOTARG se davao kao uvodno liječenje.

S lijekom MYLOTARG kao monoterapijom stopa odgovora (CR/CRp/CRi; ponderirani prosjek u svim ispitivanjima) iznosila je 33,3 % s frakcioniranim doziranjem (1 ispitivanje) i 24,3 % s nefrakcioniranim doziranjem (9 ispitivanja). Kod primjene u kombinaciji stopa odgovora je iznosila

22

49,0 % s nefrakcioniranim lijekom MYLOTARG (3 ispitivanja) i 38,8 % s frakcioniranim lijekom MYLOTARG (2 ispitivanja).

Informacije o sigurnosti primjene za mijelosupresiju, infekcije, VOD općenito i VOD nakon HSCT-a te smrt, poznate štetne događaje kod primjene lijeka MYLOTARG (vidjeti dio 4.8 i tablicu 7), prikupljene su iz literature.

Ograničenja ove analize uključuju malu veličinu uzorka kod nekih ispitivanja, heterogenost ispitivanja i nedostatak kontrolnih podataka u ovom okruženju.

Elektrofiziologija srca

Učinak lijeka MYLOTARG na korigirani QT interval procijenjen je u ispitivanju monoterapije B1761031 na 50 odraslih bolesnika s recidivnim ili refraktornim CD33 pozitivnim AML-om. Pri terapijskim koncentracijama u plazmi najveća srednja vrijednost promjene QTcF intervala od početne vrijednosti iznosila je 5,10 ms (90% CI: 2,15; 8,06 ms). Nijedan od bolesnika nije imao maksimalno produljenje QTcF intervala od početne vrijednosti > 60 ms i nijedan od bolesnika nije imao

QTcF > 480 ms. Po jedan (1) događaj fibrilacije atrija (stupnja 3) i supraventrikularne tahikardije (stupnja 3) pojavio se u istog bolesnika. Nije prijavljen nijedan štetan događaj stupnja 4 ili stupnja 5 vezan za srčanu provodljivost.

Na temelju analize odnosa koncentracije-QTc intervala, očekivani medijan promjene u QTcF intervalu od početne vrijednosti s obzirom na ukupna hP67.6 protutijela iznosio je 0,842 ms (95 % CI: -1,93; 3,51 ms) pri prosječnoj zabilježenoj vrijednosti Cmax u plazmi. Kod nekonjugiranog kalikeamicina je očekivani medijan promjene u QTcF intervalu od početne vrijednosti iznosio 0,602 ms (95 % CI: -2,17; 2,72 ms) pri približnoj zabilježenoj vrijednosti Cmax u plazmi nakon primjene preporučenog režima doziranja lijeka MYLOTARG.

Gemtuzumab ozogamicin je konjugat antitijela i lijeka (ADC) sastavljen od monoklonskog antitijela usmjerenog na CD33 (hP67.6) koje je kovalentno vezano na citotoksičnu tvar N-acetil-gama-kalikeamicin. Farmakokinetika gemtuzumab ozogamicina opisana je mjerenjem farmakokinetičkih karakteristika antitijela (hP67.6) kao i konjugiranih i nekonjugiranih derivata kalikeamicina.

Klinički farmakokinetički podaci prikupljeni su nakon monoterapijskog režima doziranja (3 mg/m2 do jedna bočica od 5 mg 1., 4. i 7. dana) lijeka MYLOTARG u odraslih bolesnika s recidivnim ili refraktornim AML-om. Izloženosti izmjerene pomoću geometrijske srednje vrijednosti AUC336 i Cmax nakon višekratnih doza za konjugirani kalikeamicin te ukupna hP67.6 protutijela iznosili su

461 500 pg hr/ml i 11 740 pg/ml; 26 820 ng hr/ml i 585,6 ng/ml. Farmakokinetički podaci za nekonjugirani kalikeamicin nisu prikazani zbog problema s nestabilnošću u plazmi.

Distribucija

In vitro vezanje N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazida na proteine ljudske plazme iznosi približno 97%. In vitro je N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazid supstrat P-glikoproteina (P-gp). Ustanovilo se da ukupan volumen distribucije hP67.6 antitijela (zbroj V1 [13,0 l] i V2 [6,91 l]) u bolesnika iznosi približno 20 l.

Biotransformacija

Očekuje se da je primarni metabolički put gemtuzumab ozogamicina hidrolitičko otpuštanje N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazida. In vitro ispitivanja su pokazala da se

N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazid opsežno metabolizira, prvenstveno putem neenzimske redukcije disulfidnog dijela. Očekuje se da se aktivnost (citotoksičnost) rezultirajućih metabolita značajno smanji.

23

Interakcije lijekova

Učinak drugih lijekova na gemtuzumab ozogamicin

In vitro se N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazid prvenstveno metabolizira putem neenzimske redukcije. Stoga nije vjerojatno da će istodobna primjena gemtuzumab ozogamicina s inhibitorima ili induktorima citokroma P450 (CYP) ili uridin-difosfat-glukuroniltransferazom (UGT), enzimima koji metaboliziraju lijek, izmijeniti izloženost N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazidu.

Na osnovi populacijskih farmakokinetičkih analiza ne predviđa se da će kombiniranje gemtuzumab ozogamicina s hidroksiurejom, DNR-om i AraC-om uzrokovati klinički značajne promjene u farmakokinetici hP67.6 ili nekonjugiranog kalikeamicina.

Učinak gemtuzumab ozogamicina na druge lijekove

Učinak na supstrate CYP-a

In vitro su N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazid i gemtuzumab ozogamicin imali nizak potencijal za inhibiciju aktivnosti CYP1A2, CYP2A6 (testirano samo uz primjenu gemtuzumab ozogamicina), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4/5 u klinički relevantnim koncentracijama. In vitro su N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazid i gemtuzumab ozogamicin imali nizak potencijal za indukciju aktivnosti CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4 u klinički relevantnim koncentracijama.

Učinak na supstrate UGT-a

In vitro je N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazid imao nizak potencijal za inhibiciju aktivnosti UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7 u klinički relevantnim koncentracijama.

Učinak na supstrate prijenosnika lijeka

In vitro je N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazid imao nizak potencijal za inhibiciju aktivnosti P-gp-a, proteina rezistencije na karcinom dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), pumpe za izbacivanje žučnih soli (engl. bile salt export pump, BSEP), proteina povezanog s otpornošću na različite lijekove (engl. multidrug resistance associated protein, (MRP)2, proteina za izbacivanje više lijekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion protein) (MATE)1 i MATE2K, transportera organskog aniona (OAT)1 i OAT3, transportera organskog kationa (OCT)1 i OCT2 i polipeptida koji prenosi organski anion (OATP)1B1 i OATP1B3 u klinički relevantnim koncentracijama.

Učinak na kemoterapeutike koji se istodobno primjenjuju

Na osnovi populacijskih farmakokinetičkih analiza ne predviđa se da će kombiniranje gemtuzumab ozogamicina s DNR-om i AraC-om uzrokovati klinički značajne promjene u farmakokinetici ovih lijekova.

Eliminacija

Farmakokinetika gemtuzumab ozogamicina bila je dobro opisana modelom s 2 odjeljka s linearnim i vremenski ovisnim komponentama klirensa. Nakon monoterapijskog režima doziranja (3 mg/m2 do jedna bočica od 5 mg 1., 4. i 7. dana) lijeka MYLOTARG u 50 bolesnika s recidivnim ili refraktornim AML-om je klirens ukupnih hP67.6 protutijela iznosio 0,288 l/h te je procijenjeno da je terminalni poluvijek eliminacije (t½) iznosio 96,6 h.

24

Farmakokinetika u određenim skupinama ispitanika ili bolesnika

Dob, rasa i spol

Na osnovi populacijske farmakokinetičke analize dob, rasa i spol nisu značajno utjecali na raspoređivanje gemtuzumab ozogamicina.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu provedena službena farmakokinetička ispitivanja gemtuzumab ozogamicina u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

Na osnovi populacijske farmakokinetičke analize ne očekuje se da stanje blagog oštećenja funkcije jetre utječe na klirens gemtuzumab ozogamicina (hP67.6 antitijelo i nekonjugirani kalikeamicin), kako je definirala Radna skupina za disfunkciju organa Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI ODWG). U analizu je bilo uključeno 405 bolesnika razvrstano u sljedeće kategorije stanja oštećenja NCI ODWG-a: blaga (B1, n=58 i B2, n=19), umjerena (C, n=6) i normalna funkcija jetre (n=322) (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena službena farmakokinetička ispitivanja gemtuzumab ozogamicina u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.

Na osnovi populacijske farmakokinetičke analize 406 bolesnika klirens gemtuzumab ozogamicina u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CrCl] 60-89 ml/min; n=149) ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl 30-59 ml/min; n=47) bio je sličan onome u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (CrCl≥ 90 ml/min; n=209). Farmakokinetika gemtuzumab ozogamicina nije proučavana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Pedijatrijska populacija

Klinički farmakokinetički podaci prikupljeni su nakon režima doziranja (3 mg/m2 do maksimalno jedne bočice od 5 mg 4., 7. i 10. dana) lijeka MYLOTARG s uvodnom terapijom u pedijatrijskih bolesnika u dobi ≥ 12 mjeseci s novodijagnosticiranim AML-om. Izloženosti izmjerene pomoću geometrijske srednje vrijednosti AUCtau i Cmax nakon treće doze za konjugirani kalikeamicin i ukupna hP67.6 antitijela iznosili su 777 300 pg.hr/ml odnosno 24 340 pg/ml i 46 500 ng.hr/ml odnosno

1336 ng/ml.

Toksičnost ponovljene doze

Glavne toksičnosti pojavile su se u jetri, koštanoj srži i limfoidnim organima, hematološkim parametrima (smanjena masa crvenih krvnih stanica i broj leukocita u krvi, uglavnom limfocita), bubrezima, oku i muškim i ženskim reproduktivnim organima. Učinci na jetru, bubrege i muške reproduktivne organe u štakora te na limfatička tkiva u majmuna (izloženost u štakora približno 18 puta, a u majmuna 36 puta veća od kliničke izloženosti ljudi nakon treće doze od 3 mg/m2 na temelju vrijednosti AUC168) nisu bili reverzibilni. Učinci na ženske reproduktivne organe i oko u majmuna bili su štetni u ispitivanju koje je trajalo 12 tjedana (pri izloženosti približno 193 odnosno 322 puta većoj od kliničke izloženosti ljudi nakon treće doze od 3 mg/m2 na temelju vrijednosti AUC168). Značaj ovih ireverzibilnih nalaza za ljude nije poznat. Učinci na živčani sustav nisu primijećeni u životinja nakon primjene lijeka MYLOTARG. Promjene na živčanom sustavu bile su utvrđene u štakora s drugim konjugatima antitijela-kalikeamicina.

25

Genotoksičnost

Ustanovljeno je da je gemtuzumab ozogamicin bio klastogen. Ovo je u skladu s poznatom indukcijom lomova DNK nastalih zbog kalikeamicina i drugih endinskih antitumorskih antibiotika. Zaključeno je da je N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazid (oslobođeni citotoksin) mutagen i klastogen.

Kancerogenost

Nisu provedena formalna ispitivanja kancerogenosti s gemtuzumab ozogamicinom. U ispitivanjima toksičnosti štakori su razvili preneoplastične lezije (minimalnu do blagu hiperplaziju ovalnih stanica) u jetri pri izloženosti približno 54 puta većoj od kliničke izloženosti ljudi nakon treće doze od 3 mg/m2 na temelju vrijednosti AUC168. Nisu primijećene preneoplastične ili neoplastične lezije u majmuna pri izloženosti do približno 115 puta većoj od kliničke izloženosti ljudi nakon treće doze od 3 mg/m2 na temelju vrijednosti AUC168. Značaj ovih nalaza za ljude nije poznat.

Reproduktivna toksičnost

U ispitivanju plodnosti ženki štakora zabilježeni su neznatno manji brojevi žutih tijela i povećana embrionalna smrtnost u prisutnosti toksičnosti za majku (izloženost približno 9,7 puta veća od kliničke izloženosti ljudi nakon treće doze od 3 mg/m2 na temelju vrijednosti AUC168). Učinci na reproduktivni sustav ženki majmuna zabilježeni su u ispitivanju koje je trajalo 12 tjedana (atrofija jajnika, jajovoda, maternice i vrata maternice pri izloženosti približno 193 puta većoj od kliničke izloženosti ljudi nakon treće doze od 3 mg/m2).

U ispitivanju plodnosti mužjaka učinci na reprodukciju mužjaka uključivali su manji broj spermatogonija i spermatocita, smanjenja razina testikularnih spermatida i epididimalne sperme, vakuolizaciju jezgre u spermatida i/ili pojavu orijaških stanica. Dodatni nalazi uključivali su učinke na testise, epididimise i mliječnu žlijezdu, kao i na plodnost. Kada su se mužjaci štakora ponovno parili nakon razdoblja od 9 tjedana bez doziranja, učinci na spermu i plodnost bili su veći, ali postojao je djelomičan oporavak smanjenog broja spermatogonija i spermatocita u testisima. Učinci na reproduktivne organe mužjaka štakora bili su djelomično reverzibilni ili uopće nisu bili reverzibilni (vidjeti dio 4.6). Učinci na reproduktivni sustav mužjaka majmuna (testise, epididimise, sjemenske mjehuriće) zabilježeni su pri izloženosti približno 66 puta većoj od kliničke izloženosti ljudi nakon treće doze od 3 mg/m2.

U ispitivanju embriofetalne toksičnosti zabilježena je manja tjelesna težina fetusa, veća incidencija valovitih rebara u fetusa i manja incidencija osifikacije skeleta fetusa. Povećana embrionalna smrtnost i fetalne morfološke anomalije uključivale su malformacije prstiju, odsutnost luka aorte, anomalije u dugim kostima prednjih udova, deformiranu lopaticu, odsutnost centruma kralješka i spojene sternebre. Povećana embrionalna smrtnost isto je tako zabilježena u prisutnosti toksičnosti za majku. Najniža doza s embriofetalnim učincima korelirala je s izloženošću 9,7 puta većom od kliničke izloženosti ljudi nakon treće doze od 3 mg/m2 na temelju vrijednosti AUC168 (vidjeti dio 4.6).

Dekstran 40 Saharoza Natrijev klorid

Natrijev dihidrogenfosfat hidrat Natrijev hidrogenfosfat, bezvodni

26

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Neotvorena bočica

5 godina

Rekonstituirana i razrijeđena otopina

Zaštitite rekonstituirane i razrijeđene otopine lijeka MYLOTARG od svjetla. Otopine treba primijeniti odmah. Ne zamrzavajte rekonstituiranu ili razrijeđenu otopinu.

Ako se lijek ne može upotrijebiti odmah:

Nakon rekonstitucije originalna bočica može se čuvati do 16 sati u hladnjaku (2 °C – 8 °C) ili do 3 sata na sobnoj temperaturi (ispod 30 °C).

Razrijeđena otopina može se čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C) do 18 sati i do 6 sati na sobnoj temperaturi (ispod 30 °C). Dozvoljeno vrijeme na sobnoj temperaturi (ispod 30 °C) uključuje vrijeme potrebno za pripremu razrijeđene otopine, postizanje sobne temperature, ako je potrebno, i primjenu u bolesnika. Maksimalno vrijeme od pripreme do primjene razrijeđene otopine ne smije premašiti 24 sata.

Čuvati u hladnjaku (2 C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Čuvati bočicu u originalnoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Bočica od stakla tipa I boje jantara, s butilnim gumenim čepom te prstenastim zatvaračem s flip-off kapicom sadrži 5 mg gemtuzumab ozogamicina.

Jedna kutija sadrži 1 bočicu.

Za postupke rekonstitucije i razrjeđivanja koristite odgovarajuću aseptičku tehniku. MYLOTARG je osjetljiv na svjetlo te ga treba zaštititi od ultraljubičastih zraka tijekom rekonstitucije, razrjeđivanja i primjene.

Rekonstitucija

Izračunajte potrebnu dozu (mg) lijeka MYLOTARG.

Prije rekonstitucije pustite bočicu da dosegne sobnu temperaturu (ispod 30 °C) oko 5 minuta. Rekonstituirajte svaku bočicu od 5 mg s 5 ml vode za injekcije kako biste dobili otopinu s

1 mg/ml gemtuzumab ozogamicina za jednokratnu upotrebu. Lagano vrtite bočicu kako biste pospješili otapanje. Ne tresite.

Pregledajte rekonstituiranu otopinu kako bi se utvrdilo da ne sadrži strane čestice i nije promijenila boju. Rekonstituirana otopina može sadržavati male čestice koje su bijele do gotovo bijele, neprozirne do prozirne te amorfne do vlaknaste.

Lijek MYLOTARG ne sadrži bakteriostatske konzervanse.

27

Ako se rekonstituirana otopina ne može odmah upotrijebiti, može se čuvati u originalnoj bočici do 16 sati u hladnjaku (2 °C – 8 °C) ili do 3 sata na sobnoj temperaturi (ispod 30 °C). Zaštitite od svjetlosti i ne zamrzavajte.

Razrjeđivanje

Izračunajte volumen rekonstituirane otopine potreban kako bi se dobila odgovarajuća doza prema tjelesnoj površini bolesnika. Ovu količinu treba izvući iz bočice pomoću štrcaljke. Bočice lijeka MYLOTARG sadrže 5 mg lijeka bez prepunjavanja. Kada se prema uputama razrijedi na koncentraciju od 1 mg/ml, sadržaj koji se može izvući iz bočice iznosi 4,5 mg (4,5 ml). Zaštitite od svjetlosti. Bacite neiskorištenu rekonstituiranu otopinu koja je preostala u bočici.

Doza se mora pomiješati do koncentracije između 0,075 mg/ml i 0,234 mg/ml prema sljedećim uputama:

o Doze manje od 3,9 mg moraju biti pripremljene za primjenu štrcaljkom. Dodajte rekonstituiranu otopinu lijeka MYLOTARG u štrcaljku s 0,9 %-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijevog klorida za injekciju do konačne koncentracije između 0,075 mg/ml i

0,234 mg/ml. Zaštitite od svjetlosti.

o Doze veće od ili jednake 3,9 mg treba razrijediti u štrcaljki ili intravenskoj vrećici u odgovarajućem volumenu 0,9 %-tne (9 mg/ml) otopine natrijevog klorida za injekciju kako bi se postigla konačna koncentracija između 0,075 mg/ml i 0,234 mg/ml. Zaštitite od svjetlosti.

Pažljivo preokrenite spremnik za infuziju kako bi se razrijeđena otopina izmiješala. Ne tresite. Nakon razrjeđivanja 0,9 %-tne (9 mg/ml) otopine natrijevog klorida za injekciju, otopinu lijeka

MYLOTARG treba odmah infundirati. Ako se lijek ne upotrijebi odmah, razrjeđena otopina može se čuvati do 18 sati u hladnjaku (2 °C – 8 °C) i do 6 sati na sobnoj temperaturi (ispod 30 °C). Dozvoljeno vrijeme na sobnoj temperaturi (ispod 30 °C) uključuje vrijeme potrebno za pripremu razrijeđene otopine, postizanje sobne temperature, ako je potrebno, i primjenu u bolesnika. Maksimalno vrijeme od pripreme do primjene razrijeđene otopine ne smije premašiti 24 sata. Zaštitite od svjetlosti i ne zamrzavajte.

Preporučuje se da spremnik za infuziju bude napravljen od polivinilklorida (PVC) s DEHP-om; etilen vinil acetata (EVA) ili poliolefina (polipropilena i/ili polietilena).

Primjena

Potrebno je filtrirati razrijeđenu otopinu. Za infuziju lijeka MYLOTARG potreban je ugrađeni filtar od polietersulfona (PES) s porama od 0,2 mikrometra i s niskim vezanjem proteina.

Za doze primijenjene štrcaljkom moraju se koristiti cjevčice za infuziju malog promjera (microbore) s ugrađenim 0,2 mikronskim filtrom od polietersulfona (PES) kojeg karakterizira nisko vezanje proteina.

Tijekom infuzije potrebno je zaštititi intravensku vrećicu ili štrcaljke od svjetla korištenjem pokrova koji blokira svjetlo (uključujući ultraljubičasto svjetlo). Cjevčicu za infuziju nije potrebno zaštititi od svjetla.

Primijenite razrijeđenu otopinu infuzijom u trajanju od 2 sata. Infuzija mora završiti prije isteka dozvoljenog 6-satnog čuvanja razrijeđene otopine na sobnoj temperaturi (ispod 30 °C).

Preporučuju se cjevčice za infuziju napravljene od PVC-a (koji sadrži DEHP ili koji ne sadrži DEHP), poliuretana ili polietilena.

MYLOTARG se ne smije miješati ili primjenjivati kao infuzija s drugim lijekovima.

Informacije o razrjeđivanju, čuvanju i infuziji vidjeti također u dijelu 6.3.

Zbrinjavanje

Potrebno je provesti postupke za zbrinjavanje toksičnog otpada propisane za lijekove protiv raka.

28

MYLOTARG sadrži djelatnu tvar gemtuzumab ozogamicin, koja je lijek protiv raka te koja se sastoji od monoklonskog antitijela vezanog na tvar namijenjenu ubijanju stanica raka. Ova tvar se doprema do stanica raka pomoću monoklonskog antitijela. Monoklonsko antitijelo bjelančevina je koja prepoznaje određene stanice raka.

Lijek MYLOTARG se koristi za liječenje određene vrste raka krvi koji se zove akutna mijeloična leukemija (AML) kod koje koštana srž stvara abnormalne bijele krvne stanice. MYLOTARG je namijenjen liječenju AML-a u bolesnika u dobi od 15 godina i više koji nisu isprobali druga liječenja. MYLOTARG nije namijenjen za primjenu u bolesnika s vrstom raka koji se zove akutna promijelocitna leukemija (APL).

):

 Problemi s jetrom

Odmah obavijestite svog liječnika ako brzo dobivate na težini, osjećate bol na desnoj strani gornjeg dijela trbuha te primijetite nakupljanje tekućine koja uzrokuje oticanje trbuha. Liječnik Vas može poslati na krvne pretrage i pronaći odstupanja u rezultatima jetrenih testova koja mogu biti znak stanja poznatog kao venookluzivna bolest jetre, a ono može biti opasno po život.

 Krvarenja (znakovi niskog broja krvnih stanica poznatih kao trombociti)

Odmah obavijestite svog liječnika ako lako dobivate modrice ili imate redovno krvarenje iz nosa, odnosno ako imate crne stolice poput katrana, iskašljavate krv, imate krvavi ispljuvak, omaglicu, nesvjesticu ili osjećate smetenost.

 Infekcije (znakovi niskog broja bijelih krvnih stanica poznatih kao neutrofili)

Neke infekcije mogu biti ozbiljne i nastati zbog virusa, bakterija ili drugih uzroka koji mogu biti opasni po život.

 Komplikacija poznata kao sindrom lize tumora

Odmah obavijestite svog liječnika ako Vam se pojave omaglica, smanjeno mokrenje, smetenost, povraćanje, mučnina, oticanje, nedostatak zraka ili poremećaji srčanog ritma.

 Reakcije na infuziju

Lijekovi ove vrste (monoklonska antitijela) mogu prouzročiti reakcije na infuziju kao što su osip, nedostatak zraka, otežano disanje, stezanje u prsnom košu, zimica ili vrućica, bolovi u leđima.

Nuspojave uključuju:

Vrlo često (mogu se pojaviti u više od 1 na 10 osoba):  infekcije (uključujući ozbiljne infekcije)

 smanjen broj trombocita u krvi (stanica koje pomažu pri zgrušavanju krvi)

 smanjen broj bijelih krvnih stanica, što može rezultirati općom slabošću i sklonošću dobivanju infekcija

 smanjen broj crvenih krvnih stanica (anemija), što može rezultirati umorom i nedostatkom zraka

 povišene razine šećera u krvi  smanjeni apetit

 glavobolja

 brzi otkucaji srca  krvarenje

 nizak krvni tlak  visok krvni tlak  nedostatak zraka  povraćanje

 proljev

 bol u trbuhu  mučnina

 upala usne šupljine  zatvor

 odstupanja u rezultatima krvnih pretraga funkcije jetre (koji mogu biti pokazatelji oštećenja funkcije jetre)

 kožni osip  vrućica

 edem (nakupljeni višak tekućine u tjelesnom tkivu koji uzrokuje oticanje šaka i stopala)  umor

 zimica

 promjene u razinama različitih enzima u krvi (mogu se vidjeti pomoću krvnih pretraga)  produljeno vrijeme zgrušavanja krvi (koje može dovesti do produljenog krvarenja)

 visoka razina mokraćne kiseline u krvi

Često (mogu se pojaviti u do 1 na 10 osoba):

 znakovi reakcije na infuziju kao što je osip, nedostatak zraka, otežano disanje, stezanje u prsnom košu, zimica ili vrućica, bol u leđima tijekom ili nakon infuzije lijeka MYLOTARG

 simptomi povećane jetre (hepatomegalija), kao što je povećan trbuh  abnormalna funkcija jetre

 pretjerano nakupljanje tekućine u abdomenu/trbuhu  probavne tegobe

 upala jednjaka

 venookluzivna bolest jetre što uključuje simptome povećane jetre, bol u gornjem desnom dijelu trbuha, žutilo kože i bjeloočnica, nakupljanje tekućine u trbuhu, povećanje tjelesne težine, abnormalne rezultate krvnih pretraga funkcije jetre

 žuta boja kože ili bjeloočnica uzrokovana problemima s jetrom ili krvi (žutica)  crvenilo kože

 svrbež kože

 zatajenje organa

Manje često (mogu se pojaviti u do 1 na 100 osoba):  zatajenje jetre

 Budd Chirai sindrom koji uključuje bol u gornjem desnom dijelu trbuha, abnormalno povećanje jetre i/ili nakupljanje tekućine u trbuhu povezane sa krvnim ugrušcima u jetri. Simptomi mogu uključivati osjećaj mučnine i/ili povraćanja.

Učestalost nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka):

 intersticijska upala pluća (upala pluća koja uzrokuje kašljanje i otežano disanje)  upala crijeva povezana s niskim brojem bijelih krvnih stanica

 upala mokraćnog mjehura koja rezultira krvarenjem iz mjehura

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Neke od nuspojava mogu biti ozbiljne i mogu se pojaviti tijekom ili nakon liječenja lijekom MYLOTARG. Odmah obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako se u Vas pojave sljedeće ozbiljne nuspojave (vidjeti također dio

MYLOTARG će čuvati zdravstveni radnici u bolnici ili klinici.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici na bočici i kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Neotvorena bočica: Čuvati u hladnjaku (2°C–8°C). Ne zamrzavati. Bočicu čuvajte u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Rekonstituirana i razrijeđena otopina: Zaštitite rekonstituirane (otopine pripremljene za primjenu) i razrijeđene otopine lijeka MYLOTARG od svjetlosti. Otopine treba primijeniti odmah. Ne zamrzavajte rekonstituiranu ili razrijeđenu otopinu.

Ako se ne primijeni odmah:

 nakon rekonstitucije originalna bočica može se čuvati do 16 sati u hladnjaku (2 °C – 8 °C) ili do 3 sata na sobnoj temperaturi (ispod 30 °C).

 razrijeđena otopina može se čuvati do 18 sati u hladnjaku (2 °C – 8 °C) i do 6 sati na sobnoj temperaturi (ispod 30 °C). Dozvoljeno vrijeme na sobnoj temperaturi (ispod 30 °C) uključuje vrijeme potrebno za pripremu razrijeđene otopine, postizanje sobne temperature, ako je potrebno, i primjenu. Maksimalno vrijeme od pripreme do primjene razrijeđene otopine ne smije premašiti 24 sata.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite bilo kakve vidljive čestice ili promjenu boje prije primjene.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog liječnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što MYLOTARG sadrži

 Djelatna tvar je gemtuzumab ozogamicin.

 Jedna bočica sadrži 5 mg gemtuzumab ozogamicina.

 Nakon rekonstitucije 1 ml koncentrirane otopine sadrži 1 mg gemtuzumab ozogamicina.  Druge pomoćne tvari su: dekstran 40, saharoza, natrijev klorid, natrijev dihidrogenfosfat hidrat, natrijev hidrogenfosfat, bezvodni. Pogledajte dio 2, „MYLOTARG sadrži natrij.“

Kako MYLOTARG izgleda i sadržaj pakiranja

MYLOTARG je prašak za koncentrat za otopinu za infuziju. Dostupan je kao bijeli do gotovo bijeli kolačić ili prašak.

Jedna kutija sadrži 1 staklenu bočicu boje jantara s gumenim čepom i prstenastim zatvaračem s flip-off kapicom.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles

Belgija

Proizvođač

Pfizer Service Company BV Hermeslaan 11

1932 Zaventem Belgija

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Bъlgariя

Pfaйzer Lюksemburg SARL, Klon Bъlgariя

Tel.: +359 2 970 4333

Česká republika Pfizer, spol. s r.o.

Tel: +420 283 004 111

Danmark Pfizer ApS

Tlf: +45 44 20 11 00

Deutschland

PFIZER PHARMA GmbH Tel: +49 (0)30 550055 51000

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Ελλάδα

Pfizer Ελλάς A.E. Τηλ: +30 210 6785800

España Pfizer, S.L.

Tel: +34 91 490 99 00

France Pfizer

Tel: +33 (0)1 58 07 34 40

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland Tel: 1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161

Ísland Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel: +370 5 251 4000

Magyarország Pfizer Kft.

Tel: +36 1 488 37 00

Malta

Vivian Corporation Ltd. Tel: +356 21344610

Nederland Pfizer bv

Tel: +31 (0)800 63 34 636

Norge Pfizer AS

Tlf: +47 67 52 61 00

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 335 61 00

Portugal

Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500

România

Pfizer Romania S.R.L. Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel: + 386 (0)1 52 11 400

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: + 421 2 3355 5500

Suomi/Finland Pfizer Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Italia Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21

Κύπρος

Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: +357 22817690

Sverige Pfizer AB

Tel: +46 (0)8 550-520 00

United Kingdom (Northern Ireland) Pfizer Limited

Tel: +44 (0) 1304 616161

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: + 371 670 35 775

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu. Tamo se također nalaze poveznice na druge internetske stranice o rijetkim bolestima i njihovom liječenju.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Za postupke rekonstitucije i razrjeđivanja koristite odgovarajuću aseptičku tehniku. MYLOTARG je osjetljiv na svjetlo te ga treba zaštititi od ultraljubičastih zraka tijekom rekonstitucije, razrjeđivanja i primjene.

Rekonstitucija

 Izračunajte potrebnu dozu (mg) lijeka MYLOTARG.

 Prije rekonstitucije pustite bočicu da dosegne sobnu temperaturu (ispod 30°C) oko 5 minuta. Rekonstituirajte svaku bočicu od 5 mg s 5 ml vode za injekcije kako biste dobili otopinu s

1 mg/ml gemtuzumab ozogamicina za jednokratnu upotrebu.  Lagano vrtite bočicu kako biste pospješili otapanje. Ne tresite.

 Pregledajte rekonstituiranu otopinu kako bi se utvrdilo da ne sadrži strane čestice i da nije promijenila boju. Rekonstituirana otopina može sadržavati male čestice koje su bijele do gotovo bijele, neprozirne do prozirne te amorfne do vlaknaste.

 MYLOTARG ne sadrži bakteriostatske konzervanse.

 Ako se rekonstituirana otopina ne može odmah upotrijebiti, može se čuvati u originalnoj bočici do 16 sati u hladnjaku (2 °C – 8 °C) ili do 3 sata na sobnoj temperaturi (ispod 30°C). Zaštitite od svjetlosti i ne zamrzavajte.

Razrjeđivanje

 Izračunajte volumen rekonstituirane otopine potreban kako bi se dobila odgovarajuća doza prema tjelesnoj površini bolesnika. Ovu količinu treba izvući iz bočice pomoću štrcaljke. Bočice lijeka Mylotarg sadrže 5 mg lijeka bez prepunjavanja. Kada se prema uputama razrijedi na koncentraciju od 1 mg/ml, sadržaj koji se može izvući iz bočice iznosi 4,5 mg (4,5 ml). Zaštitite od svjetlosti. Bacite neiskorištenu rekonstituiranu otopinu koja je preostala u bočici.

 Doze se mora pomiješati do koncentracije između 0,075 mg/ml i 0,234 mg/ml prema sljedećim uputama:

o Doze manje od 3,9 mg moraju biti pripremljene za primjenu štrcaljkom. Dodajte rekonstituiranu otopinu lijeka MYLOTARG u štrcaljku s 0,9 %-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijevog klorida za injekciju do konačne koncentracije između 0,075 mg/ml i 0,234 mg/ml. Zaštitite od svjetlosti.

o Doze veće od ili jednake 3,9 mg treba razrijediti u štrcaljki ili intravenskoj vrećici u odgovarajućem volumenu 0,9 %-tne (9 mg/ml) otopine natrijevog klorida za injekciju kako bi se postigla konačna koncentracija između 0,075 mg/ml i 0,234 mg/ml. Zaštitite od svjetlosti.

 Pažljivo preokrenite spremnik za infuziju kako bi se promiješala razrijeđena otopina. Ne tresite.  Nakon razrjeđivanja 0,9 %-tne (9 mg/ml) otopine natrijevog klorida za injekciju, otopinu lijeka

MYLOTARG treba odmah infundirati. Ako se lijek ne upotrijebi odmah, razrijeđena otopina se može čuvati do 18 sati u hladnjaku (2 °C – 8 °C) i do 6 sati na sobnoj temperaturi (ispod

30 °C). Dozvoljeno vrijeme na sobnoj temperaturi (ispod 30 °C) uključuje vrijeme potrebno za pripremu razrijeđene otopine, postizanje sobne temperature, ako je potrebno, i primjenu u bolesnika. Maksimalno vrijeme od pripreme do primjene razrijeđene otopine ne smije premašiti 24 sata. Zaštitite od svjetlosti i ne zamrzavajte

 Preporučuje se da spremnik za infuziju bude napravljen od polivinilklorida (PVC) s DEHP-om, etilen vinil acetata (EVA) ili poliolefina (polipropilena i/ili polietilena).

Primjena

 Potrebno je filtrirati razrijeđenu otopinu. Za infuziju lijeka MYLOTARG potreban je ugrađeni filtar od polietersulfona (PES) s porama od 0,2 mikrometra i s niskim vezanjem proteina.

 Za doze primijenjene štrcaljkom moraju se koristiti cjevčice za infuziju malog promjera (microbore) s ugrađenim 0,2 mikronskim filtrom od polietersulfona (PES) kojeg karakterizira nisko vezanje proteina.

 Tijekom infuzije potrebno je zaštititi intravensku vrećicu ili štrcaljke od svjetla korištenjem pokrova koji blokira svjetlo (uključujući ultraljubičasto svjetlo). Cjevčicu za infuziju nije potrebno zaštititi od svjetla.

 Primijenite razrijeđenu otopinu infuzijom u trajanju od 2 sata. Infuzija mora završiti prije isteka dozvoljenog 6-satnog čuvanja razrijeđene otopine na sobnoj temperaturi (ispod 30 °C).

 Preporučuju se cjevčice za infuziju napravljene od PVC-a (koji sadrži DEHP ili koji ne sadrži DEHP), poliuretana ili polietilena.

MYLOTARG se ne smije miješati ili primjenjivati kao infuzija s drugim lijekovima.

Zbrinjavanje

 Potrebno je provesti postupke za zbrinjavanje toksičnog otpada propisane za lijekove protiv raka.