Mikafungin Accord 50 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Mikafungin Accord je indiciran za:

Odrasli, adolescenti u dobi ≥ 16 godina i starije osobe: - liječenje invazivne kandidijaze.

- liječenje ezofagealne kandidijaze u bolesnika u kojih je prikladna intravenska terapija.

- profilaksa infekcije Candidom u bolesnika na alogenoj transplantaciji matičnih hematopoetskih stanica ili u bolesnika kod kojih se očekuje neutropenija (apsolutni broj neutrofila < 500 stanica / µl) tijekom 10 ili više dana.

Djeca (uključujući novoroĎenčad) i adolescenti u dobi ˂ 16 godina: - liječenje invazivne kandidijaze.

- profilaksa infekcije Candidom u bolesnika na alogenoj transplantaciji matičnih hematopoetskih stanica ili u bolesnika kod kojih se očekuje neutropenija (apsolutni broj neutrofila < 500 stanica / µl) tijekom 10 ili više dana.

Kod odluke o primjeni lijeka Mikafungin Accord treba uzeti u obzir mogući rizik od razvoja tumora jetre (vidjeti dio 4.4). Stoga se Mikafungin Accord smije primjenjivati samo ako drugi antimikotici nisu pogodni.

Potrebno je razmotriti službene/nacionalne smjernice o pravilnoj primjeni antimikotika.

Liječenje lijekom Mikafungin Accord treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju gljivičnih infekcija.

Doziranje

Prije terapije treba uzeti uzorke za kulturu gljivica i obaviti druge relevantne laboratorijske pretrage (uključujući histopatologiju) kako bi se izolirali i utvrdili uzročnici. Terapija se može uvesti prije nego što se dobiju rezultati kultura i drugih laboratorijskih pretraga. MeĎutim, nakon dobivanja rezultata, antimikotičku terapiju treba prilagoditi sukladno tim nalazima.

Režim doziranja mikafungina ovisi o tjelesnoj težini bolesnika, kako je prikazano u sljedećim tablicama:

Primjena u odraslih, adolescenata u dobi ≥ 16 godina i starijih osoba

892606-839429 Indikacija Tjelesna težina > 40 kg Tjelesna težina ≤ 40 kg Liječenje invazivne kandidijaze 100 mg na dan* 2 mg/kg na dan* Liječenje ezofagealne kandidijaze 150 mg na dan 3 mg/kg na dan Profilaksa infekcije Candidom 50 mg na dan 1 mg/kg na dan *Ako odgovor bolesnika nije adekvatan, npr. i dalje pozitivna kultura ili ako se kliničko stanje ne poboljša, doza se može povisiti na 200 mg na dan u bolesnika tjelesne težine > 40 kg ili 4 mg/kg na dan u bolesnika tjelesne težine ≤ 40 kg.

Trajanje liječenja

Invazivna kandidijaza: Liječenje infekcije Candidom treba trajati najmanje 14 dana. Antimikotičko liječenje treba nastaviti najmanje tjedan dana nakon što se uzastopno dobiju dvije negativne hemokulture i nakon nestanka kliničkih znakova i simptoma infekcije.

Ezofagealna kandidijaza: Mikafungin treba primjenjivati još najmanje jedan tjedan nakon nestanka kliničkih znakova i simptoma.

Profilaksa infekcija Candidom: Mikafungin treba primjenjivati još najmanje jedan tjedan nakon oporavka neutrofila.

Primjena u djece u dobi od ≥ 4 mjeseca do adolescenata u dobi ˂ 16 godina

892606-672072 Indikacija Tjelesna težina > 40 kg Tjelesna težina ≤ 40 kg Liječenje invazivne kandidijaze 100 mg na dan* 2 mg/kg na dan* Profilaksa infekcije Candidom 50 mg na dan 1 mg/kg na dan *Ako odgovor bolesnika nije adekvatan, npr. i dalje pozitivna kultura ili ako se kliničko stanje ne poboljša, doza se može povisiti na 200 mg na dan u bolesnika tjelesne težine > 40 kg ili 4 mg/kg na dan u bolesnika tjelesne težine ≤ 40 kg.

Primjena u djece (uključujući novorođenčad) u dobi ˂ 4 mjeseca

892606-503148 Indikacija Liječenje invazivne kandidijaze 4-10 mg/kg/dan* Profilaksa infekcije Candidom 2 mg/kg/dan *Mikafungin u dozi od 4 mg/kg kod djece mlaĎe od 4 mjeseca aproksimira izloženost lijeku postignutu kod odraslih osoba koje primaju 100 mg/dan za liječenje invazivne kandidijaze. Ako se sumnja na infekciju središnjeg živčanog sustava (SŽS), potrebno je upotrijebiti višu dozu (npr. 10 mg/kg) zbog penetracije

mikafungina u SŽS ovisne o dozi (vidjeti dio 5.2).

2

Trajanje liječenja 60492649817100

Invazivna kandidijaza: Liječenje infekcije Candidom treba trajati najmanje 14 dana. Antimikotičko liječenje treba se nastaviti još najmanje jedan tjedan nakon što se uzastopno dobiju dvije negativne hemokulture i nakon nestanka kliničkih znakova i simptoma infekcije.

Profilaksa infekcija Candidom: Mikafungin treba primjenjivati još najmanje jedan tjedan nakon oporavka neutrofila. Iskustvo s lijekom Mikafungin Accord u bolesnika mlaĎih od 2 godine je ograničeno.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Trenutno nema dovoljno dostupnih podataka o primjeni mikafungina u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre i njegova se primjena ne preporučuje u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost u djece (uključujući novoroĎenčad) mlaĎe od 4 mjeseca u dozama od 4 i 10 mg/kg za liječenje invazivne kandidijaze koja zahvaća SŽS nisu adekvatno ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2.

Način primjene

Za intravensku primjenu.

Nakon rekonstitucije i razrjeĎenja, bistru bezbojnu otopinu treba primijeniti intravenskom infuzijom u trajanju od približno 1 sat. Brže infuzije mogu dovesti do učestalijih reakcija posredovanih histaminom.

Upute o rekonstituciji vidjeti u dijelu 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge ehinokandine ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

8260083652Učinci na jetru:

U štakora je, nakon razdoblja liječenja od 3 mjeseca ili više, opažen razvoj žarišta promijenjenih hepatocita i hepatocelularnih tumora. PredviĎeni prag za razvoj tumora u štakora nalazi se otprilike unutar raspona kliničke izloženosti. Klinička važnost ovog nalaza nije poznata. Tijekom liječenja mikafunginom potrebno je pažljivo pratiti funkciju jetre. Da bi se smanjio rizik od adaptivne regeneracije i posljedičnog mogućeg nastanka tumora jetre, preporučuje se rano prekinuti primjenu ako su vrijednosti ALT/AST značajno ili neprekidno povišene. Liječenje mikafunginom treba provesti na temelju pažljive procjene omjera rizika i koristi, osobito u bolesnika s teškim poremećajem funkcije jetre ili kroničnom bolešću jetre za koju je poznato da predstavlja preneoplastično stanje, kao što su uznapredovala jetrena fibroza, ciroza, virusni hepatitis, neonatalna jetrena bolest ili uroĎeni enzimski poremećaji, ili istodobno primanje terapije koja ima hepatotoksična i/ili genotoksična svojstva.

Liječenje mikafunginom bilo je povezano sa značajnim oštećenjem funkcije jetre (povišenje ALT-a, AST-a ili ukupnog bilirubina > 3 puta iznad gornje granice normale) u zdravih dobrovoljaca i u bolesnika. U nekih su bolesnika zabilježeni teži poremećaji funkcije jetre, hepatitis ili zatajenje jetre uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Pedijatrijski bolesnici u dobi do 1 godine mogu biti skloniji oštećenju jetre (vidjeti dio 4.8).

Anafilaktičke reakcije

3

Tijekom primjene mikafungina mogu nastati anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, uključujući i šok. Ako nastupe takve reakcije, infuziju mikafungina treba prekinuti i primijeniti odgovarajuće liječenje.

Kožne reakcije

Zabilježene su eksfolijativne kožne reakcije, kao što su Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza. Ako se u bolesnika razvije osip, potrebno ih je pažljivo nadzirati i prekinuti primjenu mikafungina u slučaju napredovanja lezija.

Hemoliza

U bolesnika liječenih mikafunginom zabilježeni su rijetki slučajevi hemolize, uključujući i akutnu intravaskularnu hemolizu ili hemolitičku anemiju. Bolesnike u kojih se jave klinički ili laboratorijski dokazi hemolize za vrijeme terapije mikafunginom treba pažljivo pratiti zbog mogućeg pogoršanja ovih stanja i procijeniti omjer rizika i koristi od nastavka terapije mikafunginom.

Učinci na bubrege

Mikafungin može prouzročiti tegobe s bubrezima, zatajenje bubrega i poremećene nalaze funkcije bubrega. Bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog mogućeg pogoršanja funkcije bubrega.

Interakcije s drugim lijekovima

Mikafungin i amfotericin B dezoksikolat smiju se istodobno primjenjivati samo kad koristi jasno premašuju rizike, s time da treba pažljivo pratiti toksičnost amfotericin B dezoksikolata (vidjeti dio 4.5).

Bolesnike koji primaju sirolimus, nifedipin ili itrakonazol u kombinaciji s mikafunginom treba pratiti zbog toksičnosti sirolimusa, nifedipina ili itrakonazola i ako je potrebno smanjiti dozu sirolimusa, nifedipina ili itrakonazola (vidjeti dio 4.5).

Pedijatrijska populacija

Incidencija nekih nuspojava bila je viša u pedijatrijskih bolesnika nego u odraslih bolesnika (vidjeti dio 4.8).

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Mikafungin ima niski potencijal za interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP3A.

Provedena su ispitivanja interakcija lijekova u zdravih ispitanika kako bi se procijenila mogućnost interakcija mikafungina i mofetilmikofenolata, ciklosporina, takrolimusa, prednizolona, sirolimusa, nifedipina, flukonazola, ritonavira, rifampicina, itrakonazola, vorikonazola i amfotericina B. U ovim ispitivanjima nisu opaženi znakovi poremećaja farmakokinetike mikafungina. Nisu potrebne prilagodbe doza mikafungina kad se istodobno primjenjuju ovi lijekovi. Izloženost (AUC) itrakonazolu, sirolimusu i nifedipinu bila je blago povećana u prisutnosti mikafungina (22%, 21% odnosno 18%).

Istodobna primjena mikafungina s amfotericin B dezoksikolatom bila je povezana s povećanjem izloženosti amfotericin B dezoksikolatu za 30%. Budući da to može biti klinički značajno, ovi se lijekovi smiju primjenjivati istodobno samo kad koristi jasno premašuju rizike, uz pažljiv nadzor toksičnosti amfotericin B dezoksikolata (vidjeti dio 4.4).

Bolesnike koji primaju sirolimus, nifedipin ili itrakonazol u kombinaciji s mikafunginom treba nadzirati zbog toksičnosti sirolimusa, nifedipina ili itrakonazola te, ako je potrebno, sniziti doze sirolimusa, nifedipina ili itrakonazola (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Nema podataka o primjeni mikafungina u trudnica. U ispitivanjima na životinjama mikafungin je prolazio placentarnu barijeru i opažena je reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.

Mikafungin Accord se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim kad za time postoji jasna potreba.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se mikafungin u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se mikafungin izlučuje u mlijeko ženki tijekom laktacije. Odluku o nastavku ili prekidu dojenja odnosno nastavku ili prekidu terapije lijekom Mikafungin Accord treba donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i koristi od terapije lijekom Mikafungin Accord za majku.

Plodnost

U ispitivanjima na životinjama opažena je testikularna toksičnost (vidjeti dio 5.3). U ljudi, mikafungin može djelovati na plodnost u muškaraca.

Mikafungin ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ipak, potrebno je bolesnike informirati da je tijekom liječenja mikafunginom prijavljena omaglica (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Na temelju iskustva iz kliničkih ispitivanja, ukupno je 32,2% bolesnika imalo nuspojave na lijek. Najčešće zabilježene nuspojave bile su mučnina (2,8%), povišena alkalna fosfataza u krvi (2,7%), flebitis (2,5%, primarno u bolesnika zaraženih HIV-om, s perifernim venskim putevima), povraćanje (2,5%) i povišena aspartat aminotransferaza (2,3%).

Tablični prikaz nuspojava

U sljedećoj tablici nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i MedDRA preporučenim izrazima. Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

900988-4533265Klasifikacija organskih sustava Često ≥ 1/100 do < 1/10 Manje često ≥ 1/1000 do < 1/100 Rijetko ≥ 1/10 000 do < 1/1000 Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka) nekroliza (vidjeti dio 4.4) Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava povišen kreatinin u krvi, povišena urea u krvi, pogoršanje zatajenja bubrega oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4), akutno zatajenje bubrega Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene vrućica, tresavica tromboza na mjestu primjene injekcije, upala na mjestu primjene infuzije, bol na mjestu primjene injekcije, periferni edemi Pretrage povišena laktat dehidrogenaza u krvi

Opis odabranih nuspojava

Mogući simptomi slični alergiji

U kliničkim su ispitivanjima zabilježeni simptomi poput osipa i tresavice. Većinom su bili blagog do umjerenog intenziteta i nisu ograničavali liječenje. Ozbiljne reakcije (npr. anafilaktoidna reakcija 0,2%, 6/3028) nisu bile često zabilježene tijekom terapije mikafunginom i samo u bolesnika s ozbiljnim osnovnim bolestima (npr., uznapredovali AIDS, zloćudne bolesti) koje su zahtijevale istodobno liječenje većim brojem lijekova.

Jetrene nuspojave

Ukupna incidencija jetrenih nuspojava u bolesnika liječenih mikafunginom u kliničkim ispitivanjima iznosila je 8,6% (260/3028). Jetrene su nuspojave većinom bile blage i umjerene. Najčešće reakcije bile su povišenje AP (2,7%), AST (2,3%), ALT (2,0%), bilirubina u krvi (1,6%) i poremećaji nalaza jetrene funkcije (1,5%). Malo je bolesnika (1,1%; 0,4% ozbiljne) prekinulo liječenje zbog jetrenog dogaĎaja. Slučajevi ozbiljnog poremećaja funkcije jetre su bili manje česti (vidjeti dio 4.4).

Reakcije na mjestu primjene injekcije

Niti jedna nuspojava na mjestu primjene injekcije nije ograničila liječenje.

Pedijatrijska populacija

Incidencija nekih nuspojava (navedenih u tablici niže) bila je viša u pedijatrijskih bolesnika nego u odraslih bolesnika. Osim toga, povišenje ALT, AST i AP se javljalo oko dva puta češće u pedijatrijskih bolesnika u dobi do 1 godine nego u starijih pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.4). Najvjerojatniji uzrok ovih razlika bile su različite podležeće bolesti u usporedbi s odraslim ili starijim pedijatrijskim bolesnicima promatranima u kliničkim ispitivanjima. Na početku ispitivanja, udio pedijatrijskih bolesnika s neutropenijom bio je nekoliko puta viši nego u odraslih bolesnika (40,2% u

djece i 7,3% u odraslih), kao i onih na alogenoj transplantaciji matičnih hematopoetskih stanica (29,4% odnosno 13,4%) i s hematološkom zloćudnom bolešću (29,1% odnosno 8,7%). 60492649817100

Poremećaji krvi i limfnog sustava

često trombocitopenija

Srčani poremećaji često

Krvožilni poremećaji često

Poremećaji jetre i žuči često

tahikardija

hipertenzija, hipotenzija

hiperbilirubinemija, hepatomegalija

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

često akutno zatajenje bubrega, povišena urea u krvi

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865241324385900988485929Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

U kliničkim su ispitivanjima u odraslih bolesnika primijenjene ponovljene dnevne doze do 8 mg/kg (maksimalna ukupna doza 896 mg) bez zabilježene toksičnosti koja limitira dozu. U jednom spontanom slučaju prijavljena je doza od 16 mg/kg/dan primijenjena u novoroĎenčeta. Nisu bile opažene nikakve nuspojave povezane s ovako visokom dozom.

Nema iskustva s predoziranjem mikafunginom. U slučaju predoziranja potrebno je primijeniti opće potporne mjere i simptomatsko liječenje. Mikafungin je velikim dijelom vezan za proteine plazme i ne može se ukloniti dijalizom.

Farmakoterapijska skupina: antimikotici za sistemsku primjenu, drugi antimikotici za sistemsku primjenu, ATK oznaka: J02AX05

Mehanizam djelovanja

Mikafungin nekompetitivno inhibira sintezu 1,3-β-D-glukana, osnovne sastavnice stanične stijenke gljivice. 1,3-β-D-glukan nije prisutan u stanicama sisavaca.

Mikafungin pokazuje fungicidno djelovanje protiv većine vrsta Candide i izrazito inhibira aktivni rast hifa kod vrsta Aspergillus.

Farmakokinetičko/farmakodinamički odnos

Na životinjskim modelima kandidijaze primijećena je korelacija izmeĎu izloženosti mikafunginu podijeljene s minimalnom inhibitornom koncentracijom (AUC/MIK) i djelotvornosti definirane kao omjer potreban za prevenciju progresivnog rasta gljivica. Na tim se modelima pokazalo da je omjer potreban za C. albicans 2400, a za C. glabrata 1300. Takvi se omjeri mogu postići za divlji oblik distribucije Candida spp. kod preporučenih doza za liječenje lijekom Mikafungin Accord.

Mehanizam (mehanizmi) rezistencije

8

Kao i na sve antimikrobne lijekove, zabilježeni su slučajevi smanjene osjetljivosti i rezistencije pa se ne može isključiti unakrsna rezistencija s drugim ehinokandinima. Smanjena osjetljivost na ehinokandine povezana je s mutacijama u genima Fks1 i Fks2 koji kodiraju glavnu podjedinicu glukan sintaze.

Granične vrijednosti pri ispitivanju osjetljivosti

Kriterije za tumačenje minimalnih inhibitornih koncentracija (MIK) pri ispitivanju osjetljivosti utvrdio je European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) za mikafungin, a navedeni su ovdje:

Podaci iz kliničkih ispitivanja

Kandidemija i invazivna kandidijaza: Mikafungin (100 mg na dan ili 2 mg/kg na dan) je bio jednako učinkovit i bolje se podnosio od liposomalnog amfotericina B (3 mg/kg) kao prva linija liječenja kandidemije i invazivne kandidijaze u randomiziranom, dvostruko slijepom, multinacionalnom ispitivanju neinferiornosti.

Medijan trajanja primanja mikafungina i liposomalnog amfotericina B je bio 15 dana (raspon, 4 do 42 dana u odraslih; 12 do 42 dana u djece).

Neinferiornost je bila dokazana u odraslih bolesnika, a slični nalazi su dobiveni i za pedijatrijske potpopulacije (uključujući novoroĎenčad i nedonoščad). Nalazi djelotvornosti bili su dosljedni, neovisno o vrsti infektivne gljivice Candida, primarnom mjestu infekcije i neutropenijskom statusu (vidjeti tablicu). Mikafungin je imao manju srednju vrijednost vršnog sniženja procijenjene brzine glomerularne filtracije tijekom liječenja (p < 0,001) i nižu incidenciju reakcija povezanih s infuzijom (p = 0,001) od liposomalnog amfotericina B.

Ukupni uspjeh liječenja prema planu ispitivanja, Ispitivanje invazivne kandidijaze

† Stopa za mikafungin umanjena za stopu za liposomalni amfotericin B i dvostrani 95% interval pouzdanosti za razliku stopa ukupnog uspjeha liječenja, na temelju normalne aproksimacije velikog uzorka.

‡ PrilagoĎeno prema neutropenijskom statusu; primarni ishod.

§ Pedijatrijska populacija nije bila prikladne veličine za ispitivanje neinferiornosti.

¶ Klinička djelotvornost je takoĎer bila opažena (< 5 bolesnika) kod sljedećih vrsta Candide: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis.

Ezofagealna kandidijaza: U randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju mikafungina u usporedbi s flukonazolom, u prvoj liniji liječenja kandidijaze jednjaka, 518 bolesnika primilo je najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka. Medijan trajanja liječenja iznosio je 14 dana, a medijan prosječne dnevne doze iznosio je 150 mg za mikafungin (N = 260) i 200 mg za flukonazol (N = 258). Endoskopski stupanj 0 (endoskopski utvrĎeno izlječenje) na kraju liječenja opaženo je u 87,7% (228/260) bolesnika u skupini liječenoj mikafunginom i 88,0% (227/258) bolesnika u skupini liječenoj flukonazolom (95% CI za razliku: [-5,9%, 5,3%]). Donja granica 95% CI bila je iznad unaprijed definirane margine neinferiornosti od -10%, čime se dokazala neinferiornost. Narav i incidencija nuspojava bile su slične u obje liječene skupine.

Profilaksa: Mikafungin je bio učinkovitiji od flukonazola u sprječavanju invazivnih gljivičnih infekcija u populaciji bolesnika s visokim rizikom od razvoja sistemske gljivične infekcije (bolesnici na transplantaciji matičnih hematopoetskih stanica, u randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom ispitivanju). Uspjeh liječenja definirao se kao odsustvo dokaza, vjerojatnosti ili sumnje na sistemsku gljivičnu infekciju do kraja terapije i odsustvo dokaza ili vjerojatnosti za sistemsku gljivičnu infekciju do kraja ispitivanja. Većina bolesnika (97%, N = 882) imala je neutropeniju na početku ispitivanja (< 200 neutrofila/µl). Medijan trajanja neutropenije iznosio je 13 dana. Fiksna dnevna doza mikafungina iznosila je 50 mg (1,0 mg/kg), a flukonazola 400 mg

(8 mg/kg). Prosječno razdoblje liječenja iznosilo je 19 dana za mikafungin i 18 dana za flukonazol u odrasloj populaciji (N = 798) te 23 dana u obje terapijske skupine u pedijatrijskoj populaciji (N = 84). Stopa uspjeha liječenja bila je statistički značajno viša za mikafungin nego za flukonazol (1,6% nasuprot 2,4% probojnih infekcija). Probojne infekcije prouzročene Aspergillusom bile su opažene u jednog bolesnika u skupini koja je primala mikafungin nasuprot 7 bolesnika u skupini koja je primala flukonazol, a dokazane ili vjerojatne probojne infekcije prouzročene Candidom bile su opažene u 4 bolesnika u skupini koja je primala mikafungin nasuprot 2 bolesnika u skupini koja je primala flukonazol. Druge probojne infekcije bile su prouzročene gljivicama Fusarium (1 odnosno 2 bolesnika) i Zygomycetes (1 odnosno 0 bolesnika). Narav i incidencija nuspojava u te dvije skupine bile su slične.

Apsorpcija

Farmakokinetika je linearna u rasponu dnevnih doza od 12,5 mg do 200 mg te od 3 mg/kg do 8 mg/kg. Nema dokaza sistemskog nakupljanja kod ponavljane primjene, a stanje dinamičke ravnoteže općenito se postiže u roku od 4 do 5 dana.

Distribucija

Nakon intravenske primjene, koncentracije mikafungina pokazuju bieksponencijalni pad. Lijek se brzo raspodjeljuje u tkiva.

U sistemskoj je cirkulaciji mikafungin uglavnom vezan za proteine plazme (> 99%), prvenstveno za albumin. Vezanje za albumin ne ovisi o koncentraciji mikafungina (10-100 µg/ml).

Volumen raspodjele u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) bio je približno 18-19 litara.

Biotransformacija

Neizmijenjeni mikafungin glavni je cirkulirajući spoj u sistemskoj cirkulaciji. Pokazalo se da se mikafungin metabolizira u nekoliko spojeva; od kojih su M-1 (kateholni oblik), M-2 (metoksi oblik M-1) i M-5 (hidroksilacija na postraničnom lancu) metaboliti otkriveni u sistemskoj cirkulaciji. Izloženost ovim metabolitima je niska i oni ne pridonose ukupnoj djelotvornosti mikafungina.

Iako je mikafungin supstrat enzima CYP3A in vitro, hidroksilacija pomoću CYP3A nije glavni put metabolizma mikafungina in vivo.

Eliminacija i izlučivanje

Srednja vrijednost terminalnog poluvremena iznosi približno 10-17 sati i toliko iznosi za sve doze do 8 mg/kg nakon jednokratne kao i nakon ponovljene primjene. Ukupni klirens bio je 0,15-0,3 ml/min/kg

6049264104880u zdravih ispitanika i odraslih bolesnika i ne ovisi o dozi nakon jednokratne i ponovljene primjene.

Nakon jednokratne intravenske doze 14C-mikafungina (25 mg) zdravim dobrovoljcima, 11,6% radioaktivnosti je naĎeno u urinu, a 71,0% u stolici tijekom 28 dana. Ovi podaci pokazuju da se eliminacija mikafungina primarno odvija izvan bubrega. U plazmi, metaboliti M-1 i M-2 bili su otkriveni samo u tragovima, a metabolit M-5, obilnije prisutan, činio je ukupno 6,5% u odnosu na ishodišni spoj. 60492649817100

Posebne populacije

Pedijatrijski bolesnici: U pedijatrijskih bolesnika vrijednosti AUC-a bile su proporcionalne dozi u rasponu doze od 0,5-4 mg/kg. Na klirens je utjecala tjelesna težina, uz srednje vrijednosti klirensa prilagoĎenog za tjelesnu težinu 1,35 puta veće u mlaĎe djece (4 mjeseca do 5 godina) i 1,14 puta veće u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 11 godina. Starija djeca (12–16 godina) imala su srednje vrijednosti klirensa slične onima koje su bile utvrĎene u odraslih bolesnika.

Srednja vrijednost klirensa prilagoĎenog za tjelesnu težinu kod djece mlaĎe od 4 mjeseca približno je 2,6 puta veća nego kod starije djece (12-16 godina) i 2,3 puta veća nego u odraslih.

Farmakokinetičko/farmakodinamičko ispitivanje s premošćivanjem podataka pokazalo je penetraciju mikafungina u SŽS ovisnu o dozi s minimalnim AUC od 170 µg*hr/L potrebnim za postizanje maksimalnog iskorjenjivanja gljivičnog opterećenja iz tkiva SŽS-a. U populacijskom farmakokinetičkom modeliranju pokazano je da bi doza od 10 mg/kg u djece mlaĎe od 4 mjeseca bila dovoljna za postizanje ciljne izloženosti za liječenje infekcija SŽS-a Candidom.

Stariji: Kad se primijenio u dozi od 50 mg kao jednokratna jednosatna infuzija, farmakokinetika mikafungina u starijih (u dobi od 66-78 godina) bila je slična onoj u mlaĎih (u dobi od 20 do 24 godine) ispitanika. Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre: U ispitivanju provedenom u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh bodovi: 7-9), (n = 8), farmakokinetika mikafungina nije se značajno razlikovala od one u zdravih ispitanika (n = 8). Stoga nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U ispitivanju provedenom u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh bodovi: 10-12) (n = 8), opažene su niže koncentracije mikafungina u plazmi i više koncentracije hidroksi-metabolita (M-5) u plazmi u usporedbi s onima u zdravih ispitanika (n = 8). Ovi podaci nisu dovoljni da bi poduprli preporuke za doziranje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega: Teško oštećenje funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 30 ml/min) nije značajno utjecala na farmakokinetiku mikafungina. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.

Spol/rasa: Spol i rasa (bijelci, crnci i istočnjaci) nisu značajno utjecali na farmakokinetičke parametre mikafungina. Nije potrebna prilagodba doze mikafungina prema spolu ili rasi.

Razvoj žarišta promijenjenih hepatocita i hepatocelularnih tumora u štakora ovisio je kako o dozi, tako i o trajanju liječenja mikafunginom. Žarišta promijenjenih hepatocita zabilježena nakon liječenja u trajanju od 13 tjedana ili dulje bila su prisutna i nakon 13 tjedana bez uzimanja lijeka i razvila su se u hepatocelularne tumore nakon razdoblja bez liječenja koje je trajalo koliko i životni vijek štakora. Nisu provedena standardna ispitivanja kancerogenosti, ali razvoj žarišta promijenjenih hepatocita procijenjen je u ženki štakora najviše 20 mjeseci nakon prestanka tromjesečnog liječenja te 18 mjeseci nakon prestanka šestomjesečnog liječenja. U oba je ispitivanja opažena povećana incidencija / broj hepatocelularnih tumora nakon 18 i 20 mjeseci razdoblja bez liječenja, kako u skupini koja je primala visoku dozu od 32 mg/kg na dan, tako i u skupini koja je primala nižu dozu (iako razlike nisu bile statistički značajne). Izloženost lijeku u plazmi u procijenjenoj graničnoj koncentraciji za razvoj tumora u štakora (tj. dozi pri kojoj nisu otkrivena ni žarišta promijenjenih hepatocita ni tumori jetre)

bila je u istom rasponu kao i klinička izloženost. Važnost hepatokancerogenog potencijala mikafungina za terapijsku primjenu u ljudi nije poznata.

11

Toksikologija mikafungina nakon ponovljene intravenske primjene u štakora i/ili pasa pokazala je štetne učinke na jetru, mokraćni trakt, crvene krvne stanice i reproduktivne organe mužjaka. Izloženost pri kojima ovi učinci nisu nastali (NOAEL) bila je u istom rasponu kao i izloženost kod kliničke primjene ili niža. Posljedično tome, nastanak ovakvih štetnih odgovora može se očekivati kod kliničke primjene mikafungina u ljudi.

Standardna ispitivanja sigurnosne farmakologije pokazala su da mikafungin ima kardiovaskularne učinke i učinke na oslobaĎanje histamina za koje se činilo da ovise o trajanju koncentracije iznad granične vrijednosti. Čini se da produljenje trajanja infuzije, čime se smanjuje vršna koncentracija u plazmi, smanjuje ove učinke.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u štakora, znakovi hepatotoksičnosti sastojali su se od povišenih vrijednosti jetrenih enzima i degenerativnih promjena hepatocita, koji su bili praćeni znakovima kompenzacijske regeneracije. U psa su se učinci na jetru sastojali od povećanja težine jetre i centrilobularne hipertrofije, no nisu opažene degenerativne promjene hepatocita.

U štakora je u ispitivanjima ponovljene doze koja su trajala 26 tjedana opažena vakuolizacija epitela bubrežne nakapnice, kao i vakuolizacija i zadebljanje (hiperplazija) epitela mokraćnog mjehura. U drugom 26-tjednom ispitivanju, incidencija hiperplazije prijelaznog epitela u mokraćnom mjehuru bila je puno niža. Ovi su se nalazi pokazali reverzibilnima tijekom razdoblja praćenja od 18 mjeseci. Trajanje primjene mikafungina u ovim ispitivanjima na štakorima (6 mjeseci) bilo je dulje od uobičajenog trajanja primjene mikafungina u bolesnika (vidjeti dio 5.1).

Mikafungin je hemolizirao krv kunića in vitro. U štakora su znakovi hemolitičke anemije bili opaženi nakon ponovljene bolus injekcije mikafungina. U ispitivanjima ponovljene doze u pasa nije bila opažena hemolitička anemija.

U ispitivanjima reproduktivne i razvojne toksičnosti zabilježena je smanjena tjelesna težina mladunčadi. Jedan se pobačaj dogodio u kunića pri dozi od 32 mg/kg na dan. Mužjaci štakora liječeni intravenski tijekom 9 tjedana imali su vakuolizaciju epitelnih stanica kanalića epididimisa, povećanu težinu epididimisa i smanjen broj spermija (za 15%), meĎutim, u ispitivanjima u trajanju od 13 i 26 tjedana ove promjene nisu nastale. U odraslih su pasa bili zabilježeni atrofija seminifernih kanalića s vakuolizacijom seminifernog epitela i smanjenje sperme u epididimisu nakon produljenog liječenja (39 tjedana), ali ne nakon 13 tjedana liječenja. U mladih pasa, 39 tjedana liječenja nije izazvalo lezije testisa i epididimisa na način ovisan o dozi na kraju liječenja, ali nakon razdoblja bez liječenja od 13 tjedana zabilježeno je povećanje ovih lezija ovisno o dozi u liječenim skupinama. U ispitivanjima utjecaja na plodnost i rani embrionalni razvoj u štakora nije bilo opaženo oštećenje plodnosti mužjaka ili ženki.

Mikafungin nije bio mutagen ili klastogen kad se procjenjivao u standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova, uključujući in vitro test neplanirane sinteze DNK na hepatocitima štakora.

laktoza hidrat

citratna kiselina (za podešavanje pH) (E330) natrijev hidroksid (za podešavanje pH) (E524)

Lijek se ne smije miješati niti primjenjivati infuzijom zajedno s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica 2 godine.

Rekonstituirani koncentrat u bočici

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni do 48 sati na temperaturi od 2°C-8°C te na temperaturi od 20°C-25° nakon rekonstitucije otopinom za infuziju natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%) ili otopinom za infuziju glukoze od 50 mg/ml (5%).

RazrijeĎena otopina za infuziju

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni 96 sati na temperaturi od 2°C-8°C te na temperaturi od 20°C-25°C zaštićeno od svjetlosti, nakon razrjeĎivanja otopinom za infuziju natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%) ili otopinom za infuziju glukoze od 50 mg/ml (5%).

Mikafungin Accord ne sadrži konzervanse. S mikrobiološkog stajališta, rekonstituiranu i razrijeĎenu otopinu treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljenog lijeka odgovornost su korisnika i ne bi trebali iznositi više od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C, osim kad su rekonstitucija i razrjeĎenje provedeni u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Neotvorene bočice

Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi. Bočicu čuvati u kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeĎivanja lijeka, vidjeti u dijelu 6.3.

50 mg/bočica: bezbojna staklena (tip I) bočica (10 ml) s brombutilnim gumenim čepom i aluminijskom „flip-off“ kapicom s plavim polipropilenskim poklopcem.

100 mg/bočica: bazbojna staklena (tip I) bočica (10 ml) s brombutilnim gumenim čepom i aluminijskom „flip-off“ kapicom s crvenim polipropilenskim poklopcem.

Veličina pakiranja: 1 bočica.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Mikafungin Accord se ne smije miješati niti primjenjivati infuzijom zajedno s drugim lijekovima osim onih navedenih niže. Mikafungin Accord se rekonstituira i razrjeĎuje aseptičkim tehnikama na sobnoj temperaturi na sljedeći način:

1. Plastični poklopac mora se ukloniti s bočice, a čep dezinficirati alkoholom.

2. 5 ml otopine za infuziju natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%) ili otopine za infuziju glukoze od 50 mg/ml (5%) (koji se uzmu iz boce/vrećice od 100 ml) treba aseptički i sporo ubrizgati u svaku bočicu niz unutarnju stranu stijenke. Iako će se koncentrat zapjeniti, potrebno je učiniti sve da količina stvorene pjene bude što manja. Mora se rekonstituirati dovoljan broj bočica lijeka Mikafungin Accord kako bi se dobila potrebna doza u mg (vidjeti tablicu niže).

3. Bočicu treba nježno okretati. NE TRESTI. Prašak će se potpuno otopiti. Koncentrat treba odmah primijeniti. Bočica je namijenjena samo za jednokratnu primjenu. Stoga, rekonstituirani koncentrat koji nije primijenjen, mora se odmah zbrinuti.

4. Sav rekonstituirani koncentrat treba izvući iz pojedine bočice i vratiti u bocu/vrećicu za infuziju iz koje se prvobitno uzela otopina. RazrijeĎenu otopinu za infuziju treba odmah primijeniti. Za

5. Boca/vrećica za infuziju treba se nježno okrenuti tako da se razrijeĎena otopina rasprši, ali se NE SMIJE mućkati da se ne stvori pjena. Otopinu se ne smije primijeniti ako je zamućena ili se stvorio talog. 36810952439670

6. Bocu/vrećicu za infuziju koja sadrži razrijeĎenu otopinu za infuziju treba umetnuti u neprozirnu vreću koja se može zatvoriti radi zaštite od svjetlosti.

7. Upotrebljavajte samo bistre otopine koje su gotovo bez čestica.

Priprema otopine za infuziju

Nakon rekonstitucije i razrjeĎivanja, bistru bezbojnu otopinu treba primijeniti intravenskom infuzijom u trajanju od približno 1 sat.

Mikafungin Accord sadrži djelatnu tvar mikafungin. Mikafungin Accord se naziva antimikotikom zato što se primjenjuje za liječenje infekcija uzrokovanih stanicama gljivica.

Mikafungin Accord se primjenjuje za liječenje gljivičnih infekcija uzrokovanih stanicama gljivice ili plijesni koja se zove Candida. Mikafungin Accord je djelotvoran u liječenju sistemskih infekcija (onih koje su prodrle u tijelo). Ometa proizvodnju dijelova stanične stijenke gljivice. Gljivici je potrebna cjelovita stanična stijenka za daljnji život i rast. Mikafungin Accord uzrokuje oštećenja u staničnoj stijenci gljivice, zbog čega ona ne može živjeti i rasti.

Liječnik će Vam propisati Mikafungin Accord u sljedećim okolnostima, kad liječenje nekim drugim pogodnim antimikoticima nije dostupno (vidjeti dio 2):

 Za liječenje odraslih, adolescenata i djece, uključujući novoroĎenčad, koji imaju ozbiljnu gljivičnu infekciju zvanu invazivna kandidijaza (infekcija koja je prodrla u tijelo).

 Za liječenje odraslih i adolescenata u dobi od 16 ili više godina koji imaju gljivičnu infekciju jednjaka (ezofagusa) kad je prikladno provesti liječenje u venu (intravenski).

 Za sprečavanje infekcije Candidom u bolesnika koji su podvrgnuti presaĎivanju koštane srži ili za koje se očekuje da će imati neutropeniju (niska razina neutrofila, vrsta bijelih krvnih stanica) tijekom 10 dana ili duže.

Nemojte primjenjivati Mikafungin Accord

 ako ste alergični na mikafungin, druge ehinokandine (Ecalta ili Cancidas) ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza

U štakora je dugotrajno liječenje mikafunginom dovelo do oštećenja jetre i posljedičnih tumora jetre. Mogući rizik od razvoja tumora jetre u ljudi nije poznat pa će Vaš liječnik procijeniti koristi i rizike liječenja lijekom Mikafungin Accord prije nego što počnete uzimati taj lijek. Obavijestite liječnika ako

imate tešku bolest jetre (npr. zatajenje jetre ili hepatitis) ili imate poremećene nalaze pretraga jetrene funkcije.

Tijekom liječenja pažljivo će se pratiti funkcija Vaše jetre.

Razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom prije nego primijenite Mikafungin Accord:  ako ste alergični na bilo koji lijek.

 ako imate hemolitičku anemiju (anemija zbog raspada crvenih krvnih stanica) ili hemolizu (raspadanje crvenih krvnih stanica).

 ako imate tegobe s bubrezima (npr. zatajenje bubrega i poremećene nalaze funkcije bubrega). Ako se to dogodi, liječnik može odlučiti da pažljivije prati funkciju Vaših bubrega.

Mikafungin može takoĎer uzrokovati tešku upalu/izbijanje promjena na koži i sluznicama (Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza).

Drugi lijekovi i Mikafungin Accord

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Osobito je važno da obavijestite svog liječnika ako uzimate amfotericin B dezoksikolat ili itrakonazol (antimikotici), sirolimus (imunosupresiv) ili nifedipin (blokator kalcijevih kanala koji se koristi za liječenje visokog krvnog tlaka). Liječnik može odlučiti da Vam prilagodi dozu ovih lijekova.

Mikafungin Accord s hranom i pićem

Budući da se Mikafungin Accord daje intravenski (u venu), nisu potrebna ograničenja u uzimanju hrane ili pića.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Mikafungin Accord se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim kad je jasno da je to neophodno. Ako uzimate Mikafungin Accord, ne smijete dojiti.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nije vjerojatno da će mikafungin imati utjecaj na upravljanje vozilima ili rad sa strojevima. Ipak neki ljudi mogu osjetiti omaglicu kada uzimaju ovaj lijek. Ukoliko se to dogodi Vama, nemojte upravljati vozilom niti koristiti bilo kakav alat ili stroj.

Obavijestite svog liječnika ako osjetite neke učinke zbog kojih biste mogli imati tegobe kod upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Mikafungin Accord sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Mikafungin Accord mora pripremiti i primijeniti liječnik ili drugi zdravstveni radnik. Mikafungin Accord treba primijeniti jedanput na dan sporom intravenskom (u venu) infuzijom. Liječnik će odrediti koliko ćete lijeka Mikafungin Accord dobivati svaki dan.

Primjena u odraslih, adolescenata u dobi od 16 ili više godina i starijih osoba

- Uobičajena doza za liječenje invazivne infekcije Candidom je 100 mg na dan za bolesnike teže od 40 kg tjelesne težine i 2 mg/kg na dan za bolesnike tjelesne težine 40 ili manje kilograma.

- Doza za liječenje infekcije jednjaka Candidom je 150 mg za bolesnike tjelesne težine veće od 40 kg i 3 mg/kg na dan za bolesnike tjelesne težine 40 ili manje kilograma.

- Uobičajena doza za sprječavanje invazivnih infekcija Candidom je 50 mg na dan za bolesnike tjelesne težine veće od 40 kg i 1 mg/kg na dan za bolesnike tjelesne težine 40 ili manje kilograma.

Primjena u djece u dobi od ≥4 mjeseca i adolescenata mlaĎih od 16 godina

- Uobičajena doza za liječenje invazivne infekcije Candidom je 100 mg na dan za bolesnike teže od 40 kg tjelesne težine i 2 mg/kg na dan za bolesnike tjelesne težine 40 ili manje kilograma.

- Uobičajena doza za sprječavanje invazivnih infekcija Candidom je 50 mg na dan za bolesnike tjelesne težine veće od 40 kg i 1 mg/kg na dan za bolesnike tjelesne težine od 40 ili manje kilograma.

Primjena u djece i novoroĎenčadi mlaĎe od 4 mjeseca

- Uobičajena doza za liječenje invazivne infekcije Candidom je 4-10 mg/kg/dan.

- Uobičajena doza za sprječavanje invazivnih infekcija Candidom je 2 mg/kg/dan.

Ako primite više lijeka Mikafungin Accord nego što ste trebali

Liječnik će pratiti Vaš odgovor na liječenje i stanje kako bi odredio potrebnu dozu lijeka Mikafungin Accord. MeĎutim, ako ste zabrinuti da ste možda dobili previše lijeka Mikafungin Accord, odmah se obratite Vašem liječniku ili drugom zdravstvenom radniku.

Ako ste propustili dozu lijeka Mikafungin Accord

Liječnik će pratiti Vaš odgovor na liječenje i stanje kako bi odredio kakvo je liječenje lijekom Mikafungin Accord potrebno. MeĎutim, ako ste zabrinuti da ste možda propustili dozu, odmah se obratite svom liječniku ili drugom zdravstvenom radniku.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi drugi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako dobijete alergijsku reakciju ili tešku kožnu reakciju (npr. stvaranje mjehura i guljenje kože), odmah obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru.

Mikafungin Accord može prouzročiti i sljedeće nuspojave:

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

- poremećeni nalazi krvnih pretraga (smanjen broj bijelih krvnih stanica [leukopenija, neutropenija]), smanjen broj crvenih krvnih stanica (anemija)

- sniženi kalij u krvi (hipokalemija), sniženi magnezij u krvi (hipomagnezemija), sniženi kalcij u krvi (hipokalcemija)

- glavobolja

- upala stijenke vene (na mjestu ubrizgavanja) - mučnina, povraćanje, proljev, bol u trbuhu

- poremećeni nalazi jetrenih funkcija (povišena alkalna fosfataza, povišena aspartat aminotransferaza, povišena alanin aminotransferaza)

- povećan žučni pigment u krvi (hiperbilirubinemija) - osip

- vrućica

- tresavica (drhtavica)

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

- poremećeni nalazi krvnih pretraga (snižen broj krvnih stanica [pancitopenija]), snižen broj krvnih pločica (trombocitopenija), povećanje broja odreĎene vrste bijelih krvnih stanica koje se zovu eozinofili, snižen albumin u krvi (hipoalbuminemija)

- preosjetljivost

- pojačano znojenje

- nesanica (otežano spavanje), tjeskoba, smetenost

- osjećaj letargije (pospanost), drhtanje, omaglica, poremećen osjet okusa - povećana brzina rada srca, jače lupanje srca, nepravilan rad srca

- visok ili nizak krvni tlak, crvenilo kože uz osjećaj vrućine - nedostatak zraka

- probavne tegobe; zatvor

- zatajenje jetre, povišeni jetreni enzimi (gama-glutamil transferaza), žutica (žuta boja kože ili bjeloočnica prouzročena tegobama s jetrom ili krvlju), smanjena količina žuči koja dospijeva u crijevo (kolestaza), povećana jetra; upala jetre

- osip sa svrbežom (urtikarija), svrbež, crvenilo kože (eritem)

- poremećeni nalazi bubrežne funkcije (povišen kreatinin u krvi; povišena urea u krvi), pogoršanje zatajenja bubrega

- povišenje enzima koji se zove laktat dehidrogenaza

- stvaranje ugruška u veni na mjestu primjene injekcije, upala na mjestu primjene injekcije, bol na mjestu primjene injekcije, nakupljanje tekućine u tijelu

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba)

- anemija zbog raspada crvenih krvnih stanica (hemolitička anemija), raspad crvenih krvnih stanica (hemoliza)

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka) - poremećaj sustava zgrušavanja krvi

- (alergijski) šok

- oštećenje stanica jetre uključujući smrt

- tegobe s bubrezima; akutno zatajenje bubrega

Dodatne nuspojave u djece i adolescenata

Sljedeće reakcije zabilježene su češće u pedijatrijskih bolesnika nego u odraslih bolesnika:

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

- smanjen broj krvnih pločica (trombocitopenija) - ubrzani otkucaji srca (tahikardija)

- visok ili nizak krvni tlak

- povišene žučne boje u krvi (hiperbilirubinemija), povećana jetra - akutno zatajenje bubrega, povišena urea u krvi

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi. Bočicu čuvati u kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Rekonstituirani koncentrat u bočici

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni do 48 sati na temperaturi od 2°C-8°C te na temperaturi od 20°C-25°C, nakon rekonstitucije otopinom za infuziju natrijevog klorida od 9 mg/ml

(0,9%) ili otopinom za infuziju glukoze od 50 mg/ml (5%).

RazrijeĎena otopina za infuziju

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni 96 sati na temperaturi od 2°C-8°C te na temperaturi od 20°C-25°C, zaštićeno od svjetlosti, nakon razrjeĎivanja otopinom za infuziju natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%) ili otopinom za infuziju glukoze od 50 mg/ml (5%).

Mikafungin Accord ne sadrži konzervanse. S mikrobiološkog stajališta, rekonstituiranu i razrijeĎenu otopinu treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljenog lijeka odgovornost su korisnika i ne bi trebali iznositi više od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C, osim kad su rekonstitucija i razrjeĎenje provedeni u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Nemojte upotrebljavati razrijeĎenu otopinu za infuziju ako je zamućena ili sadrži talog.

Radi zaštite od svjetlosti, bocu/vrećicu za infuziju koja sadrži otopinu za infuziju treba umetnuti u neprozirnu vrećicu koja se može zatvoriti.

Bočica je namijenjena samo za jednokratnu primjenu. Stoga odmah zbrinite pripremljeni koncentrat koji nije primijenjen.

Nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Mikafungin Accord sadrži

- Djelatna tvar je mikafungin (u obliku mikafunginnatrija).

1 bočica sadrži 50 mg ili 100 mg mikafungina (u obliku mikafunginnatrija). - Drugi sastojci su laktoza hidrat, citratna kiselina i natrijev hidroksid.

Kako Mikafungin Accord izgleda i sadržaj pakiranja

Mikafungin Accord isporučuje se u obliku bijelog liofiliziranog praška u staklenoj bočici s gumenim čepom i aluminijskim zatvaračem. Jedna bočica sadrži 50 mg ili 100 mg mikafungina (u obliku mikafunginnatrija).

Svako pakiranje sadrži jednu bočicu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet: Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,

Ul. Tasmowa 7, 02-677 Varšava, Poljska

ProizvoĎač:

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o., ul. Lutomierska 50,

95-200 Pabianice, Poljska

ili

Laboratori Fundació Dau, C/ C, 12-14 Pol. Ind.,

Zona Franca, Barcelona, 08040,

Španjolska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku PharmaS d.o.o.

Radnička cesta 47 10000 Zagreb Hrvatska

Tel: 01 5509 375

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u svibnju 2025.

Sljedeće informacije namijenjene su samo liječnicima i zdravstvenim radnicima:

Mikafungin Accord se ne smije miješati niti primjenjivati infuzijom zajedno s drugim lijekovima osim onih navedenih niže. Mikafungin Accord se rekonstituira i razrjeĎuje pomoću aseptičkih tehnika na sobnoj temperaturi na sljedeći način:

1. Plastični poklopac mora se ukloniti s bočice, a čep dezinficirati alkoholom.

2. 5 ml otopine za infuziju natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%) ili otopine za infuziju glukoze od 50 mg/ml (5%) (koji se uzmu iz boce/vrećice od 100 ml) treba aseptički i sporo ubrizgati u svaku bočicu niz unutarnju stranu stijenke. Iako će se koncentrat zapjeniti, potrebno je učiniti sve da količina stvorene pjene bude što manja. Mora se rekonstituirati dovoljan broj bočica lijeka Mikafungin Accord kako bi se dobila potrebna doza u mg (vidjeti tablicu niže).

3. Bočicu treba nježno okretati. NE TRESTI. Prašak će se potpuno otopiti. Koncentrat treba odmah primijeniti. Bočica je namijenjena samo za jednokratnu primjenu. Stoga, rekonstituirani koncentrat koji nije primijenjen, mora se odmah zbrinuti.

4. Sav rekonstituirani koncentrat treba izvući iz pojedine bočice i vratiti u bocu/vrećicu za infuziju iz koje se prvobitno uzela otopina. RazrijeĎenu otopinu za infuziju treba odmah primijeniti. Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost pripremljenog lijeka je 96 sati na temperaturi od 20°C-25°C kad je zaštićen od svjetlosti i razrijeĎen kako je opisano gore.

5. Boca/vrećica za infuziju treba se nježno okrenuti tako da se razrijeĎena otopina rasprši, ali se NE SMIJE mućkati da se ne stvori pjena. Otopina se ne smije primijeniti ako je zamućena ili se stvorio talog.

6. Bocu/vrećicu za infuziju koja sadrži razrijeĎenu otopinu za infuziju treba umetnuti u neprozirnu vreću koja se može zatvoriti radi zaštite od svjetlosti.

7. Upotrebljavajte samo bistre otopine koje su gotovo bez čestica.

Priprema otopine za infuziju