Metalyse*

Metalyse je indiciran za trombolitičko liječenje odraslih u slučaju akutnog ishemijskog moždanog udara (AIMU) unutar 4,5 sati od posljednjeg poznatog trenutka kad je osoba još bila dobro i nakon što se isključi postojanje intrakranijalnog krvarenja.

Doziranje

Metalyse moraju propisivati liječnici koji imaju iskustva u neurovaskularnom liječenju i primjeni trombolitičkih lijekova uz mogućnost praćenja njihove primjene, vidjeti dio 4.4.

Liječenje lijekom Metalyse mora se započeti što ranije od nastupa simptoma i ne kasnije od 4,5 sati od posljednjeg poznatog trenutka kad je osoba još bila dobro, a nakon što se isključi postojanje intrakranijalnog krvarenja odgovarajućim tehnikama oslikavanja, vidjeti dio 4.4. Učinak liječenja ovisi o vremenu, tako da ranije liječenje povećava vjerojatnost povoljnog ishoda.

Potrebno je pažljivo izabrati odgovarajući oblik tenekteplaze u skladu s indikacijom. Oblik tenekteplaze od 25 mg namijenjen je samo za primjenu kod akutnog ishemijskog moždanog udara.

Metalyse se za indikaciju akutnog ishemijskog moždanog udara treba primijeniti na temelju tjelesne težine, do najviše dozvoljene jednokratne doze od 5000 jedinica (25 mg tenekteplaze).

U bolesnika tjelesne težine 50 kg ili manje potrebno je pažljivo procijeniti koristi i rizike liječenja tenekteplazom budući da su podaci ograničeni.

15

Volumen potreban za primjenu ispravne ukupne doze može se izračunati prema sljedećoj shemi:

Starije osobe (> 80 godina)

Metalyse je potrebno primjenjivati s oprezom u starijih osoba (> 80 godina) zbog većeg rizika od krvarenja (vidjeti informacije o krvarenju u dijelu 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Metalyse u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Dodatna terapija

Sigurnost i djelotvornost ovog režima uz istodobnu primjenu heparina ili inhibitora agregacije trombocita, kao što je acetilsalicilatna kiselina, tijekom prva 24 sata nakon liječenja lijekom Metalyse nisu dovoljno ispitane. Stoga je potrebno izbjegavati intravensku primjenu heparina ili primjenu inhibitora agregacije trombocita, kao što je acetilsalicilatna kiselina, u prva 24 sata nakon liječenja lijekom Metalyse zbog povećanog rizika od krvarenja.

Ako je primjena heparina potrebna zbog drugih indikacija, doza ne smije premašiti 10 000 IU na dan primjenjenih supkutano.

Način primjene

Rekonstituirana otopina primjenjuje se intravenski, te se mora primijeniti odmah nakon pripreme. Rekonstituirana otopina je bistra i bezbojna do blago žuta otopina.

Potrebna doza primjenjuje se u obliku jednokratnog intravenskog bolusa tijekom otprilike 5 do 10 sekundi.

Bočice tenekteplaze od 40 mg i 50 mg nisu namijenjene za primjenu kod akutnog ishemijskog moždanog udara. Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili na gentamicin (ostatak iz proizvodnog procesa u tragovima).

Nadalje, Metalyse je kontraindiciran u sljedećim situacijama jer je trombolitičko liječenje povezano s povećanim rizikom od krvarenja:

-značajni poremećaj krvarenja, bilo da je trenutno prisutan ili je bio prisutan u proteklih 6 mjeseci

-bolesnici s učinkovitom antikoagulacijom (npr. INR > 1,3) (vidjeti dio 4.4, odlomak „Krvarenje“)

-intrakranijalno krvarenje, u anamnezi ili suspektno

-simptomi koji sugeriraju subarahnoidalno krvarenje, čak i kada je CT snimka normalna

-teški moždani udar prema kliničkoj ocjeni (npr. NIHSS > 25) i/ili odgovarajućim tehnikama oslikavanja

-akutni ishemijski moždani udar bez onesposobljavajućeg neurološkog deficita ili simptomi koji

16

se brzo povlače prije početka davanja injekcije

-oštećenje središnjeg živčanog sustava u anamnezi (tj. neoplazma, aneurizma, intrakranijska ili spinalna operacija)

-poznata hemoragijska dijateza

-teška nekontrolirana arterijska hipertenzija

-veći operativni zahvat, biopsija parenhimalnog organa ili značajna trauma u protekla 2 mjeseca -nedavna trauma glave ili lubanje

-produljena kardiopulmonalna reanimacija (> 2 minute) u protekla 2 tjedna -akutni perikarditis i/ili subakutni bakterijski endokarditis

-akutni pankreatitis

-teška disfunkcija jetre, uključujući zatajenje jetre, cirozu, portalnu hipertenziju (varikoziteti jednjaka) i aktivni hepatitis

-aktivni peptički ulkus

-aneurizma arterije i poznata arteriovenska malformacija -neoplazma s povećanim rizikom od krvarenja

-simptomi ishemijskog napadaja koji su započeli više od 4,5 sati prije davanja injekcije ili simptomi za koje nije poznato kada su se počeli javljati, a moguće je da su se dogodili prije više od 4,5 sati

-epileptički napad pri nastupu moždanog udara

-davanje heparina unutar proteklih 48 sati, a tromboplastinsko vrijeme je premašilo gornju granicu normale za laboratorij

-bolesnici koji u anamnezi imaju prethodni moždani udar i istodobni dijabetes -prethodni moždani udar u protekla 3 mjeseca

-broj trombocita manji od 100 000/mm3

-sistolički krvni tlak > 185 mmHg ili dijastolički krvni tlak > 110 mmHg ili je potrebno agresivno zbrinjavanje (intravenska farmakoterapija) da bi se krvni tlak smanjio na te granice

-glukoza u krvi < 50 mg/dL ili > 400 mg/dL (< 2,8 mM ili > 22,2 mM)

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Trombolitičko liječenje zahtijeva odgovarajuće praćenje. Metalyse smiju primjenjivati i liječenje pratiti samo liječnici obučeni i iskusni u području neurovaskularne skrbi i primjeni trombolitičkog liječenja u jedinicama koje omogućuju praćenje primjene. Za potvrdu indikacije za liječenje može se razmotriti primjena odgovarajućih dijagnostičkih metoda na daljinu, vidjeti dijelove 4.1 i 4.2.

Krvarenje

Najčešća komplikacija tijekom liječenja tenekteplazom je krvarenje. Istodobna primjena drugih djelatnih tvari koje utječu na koagulaciju ili funkciju trombocita (npr. heparin) može pridonijeti krvarenju, vidjeti dijelove 4.2 i 4.3. Kako se fibrin lizira tijekom terapije tenekteplazom, može doći do pojave krvarenja iz mjesta nedavne punkcije. Stoga, trombolitička terapija zahtijeva obraćanje posebne pozornosti na sva moguća mjesta krvarenja (uključujući mjesta uvođenja katetera, mjesta intraarterijske i intravenske punkcije, rezove te mjesta punkcije iglom). Tijekom liječenja tenekteplazom, potrebno je izbjegavati uporabu krutih katetera kao i intramuskularne injekcije te sve postupke na bolesnicima koji nisu nužni.

Ako dođe do pojave ozbiljnog krvarenja, osobito cerebralne hemoragije, nužno je odmah prekinuti istovremenu primjenu heparina. Potrebno je razmotriti primjenu protamina ako je heparin primijenjen unutar 4 sata prije pojave krvarenja. U pojedinih bolesnika koji ne reagiraju na ovakve konzervativne mjere liječenja treba razmisliti o primjeni transfuzijskih pripravaka. Potrebno je nakon svake primjene transfuzije krioprecipitata, svježe zamrznute plazme i trombocita učiniti kliničku i laboratorijsku procjenu. Kod infuzije krioprecipitata poželjna je vrijednost fibrinogena od 1 g/l. Antifibrinolitički

17

lijekovi primjenjuju se kao posljednja mogućnost u liječenju.

Rizik liječenja tenekteplazom može biti povećan u sljedećim stanjima te ga treba usporediti s očekivanom koristi:

-nedavna intramuskularna injekcija ili nedavne male traume, ubodi u veće krvne žile ili masaža srca u sklopu resuscitacije

-stanja s povećanim rizikom od krvarenja koja nisu navedena u dijelu 4.3 -mala tjelesna težina < 60 kg

-bolesnici koji primaju oralne antikoagulanse: primjenu lijeka Metalyse može se razmotriti kada odgovarajući test (ili testovi) ne pokazuje klinički značajnu aktivnost prema sustavu koagulacije (npr. INR ≤ 1,3 za antagoniste vitamina K ili drugi relevantni test (ili testovi) za ostale oralne antikoagulanse koji su unutar relevantne gornje granice normalnih vrijednosti), vidjeti dio 4.3.

Glavna nuspojava pri liječenju akutnog ishemijskog moždanog udara je intracerebralna hemoragija (u do 19 % bolesnika, bez porasta ukupnog morbiditeta ili mortaliteta).

Rizik od intrakranijalne hemoragije u bolesnika s akutnim ishemijskim moždanim udarom može biti povećan uz primjenu lijeka Metalyse.

To se posebice odnosi na sljedeće slučajeve:

-sve situacije u kojima postoji visok rizik od krvarenja, uključujući one navedene u dijelu 4.3

-kad je prošlo previše vremena od posljednjeg poznatog trenutka kad je osoba još bila dobro pa do početka liječenja. Zato se primjena lijeka Metalyse ne smije odgađati

-bolesnici koji su prethodno liječeni acetilsalicilatnom kiselinom (ASK) mogu imati veći rizik od intracerebralne hemoragije, osobito ako je liječenje lijekom Metalyse odgođeno

-u usporedbi s mlađim bolesnicima, stariji bolesnici (stariji od 80 godina) mogu imati ponešto slabiji ishod neovisno o liječenju i mogu imati veći rizik od intracerebralne hemoragije pri trombolizi. Općenito, omjer koristi i rizika trombolize u bolesnika starije dobi ostaje pozitivan. Odluku o trombolizi u bolesnika s AIMU-om treba donijeti na temelju procjene koristi i rizika zasebno za svakog pojedinca.

Zbog nepovoljnog omjera koristi i rizika liječenje se ne smije započinjati ako je prošlo više od 4,5 sati od posljednjeg poznatog trenutka kad je osoba još bila dobro , a što se uglavnom temelji na sljedećem: -pozitivni učinci liječenja smanjuju se s protokom vremena

-mortalitet se povećava, osobito u bolesnika koji su prethodno liječeni acetilsalicilatnom kiselinom

-povećan je rizik od simptomatskog krvarenja.

Praćenje krvnog tlaka

Praćenje krvnog tlaka nužno je do 24 sata od primjene tenekteplaze. Ako je sistolički krvni tlak > 180 mmHg ili dijastolički krvni tlak > 105 mmHg preporučuje se intravenska primjena antihipertenziva.

Posebne skupine bolesnika sa smanjenim omjerom koristi i rizika

Omjer koristi i rizika smatra se manje povoljnim, ali ipak pozitivnim, u bolesnika koji su prethodno imali moždani udar ili u onih s poznatim nekontroliranim dijabetesom.

U bolesnika s moždanim udarom vjerojatnost povoljnog ishoda opada s protokom vremena od nastupa simptoma do trombolitičkog liječenja, s porastom dobi, s porastom težine moždanog udara i porastom razina glukoze u krvi pri prijemu dok vjerojatnost teške onesposobljenosti i smrti ili simptomatskog intrakranijalnog krvarenja raste neovisno o liječenju.

Cerebralni edem

Reperfuzija područja ishemije može dovesti do nastanka cerebralnog edema u zoni infarkta.

18

Preosjetljivost / ponovljena primjena

Imunosno posredovane reakcije preosjetljivosti povezane s primjenom lijeka Metalyse mogu biti uzrokovane djelatnom tvari tenekteplazom, gentamicinom (zaostalim u tragovima iz proizvodnog procesa) ili bilo kojom pomoćnom tvari, vidjeti dijelove 4.3 i 6.1.

Nije primijećeno održano stvaranje antitijela na molekulu tenekteplaze nakon liječenja. Međutim, ne postoji sustavno iskustvo s ponovljenom primjenom tenekteplaze.

Postoji i rizik od reakcija preosjetljivosti posredovanih neimunosnim mehanizmima.

Najčešća reakcija preosjetljivosti prijavljena kod primjene lijeka Metalyse je angioedem. Rizik od angioedema može biti povećan kod indikacije akutnog ishemijskog moždanog udara i/ili kod istodobnog liječenja ACE inhibitorima. Bolesnike liječene lijekom Metalyse potrebno je pratiti tijekom primjene i do 24 sata nakon primjene zbog mogućeg razvoja angioedema.

Ako dođe do teške reakcije preosjetljivosti (npr. angioedema) mora se hitno započeti odgovarajuće liječenje, koje može uključivati i intubaciju.

Pedijatrijska populacija

Podaci o sigurnosti i djelotvornosti lijeka Metalyse u djece mlađe od 18 godina nisu dostupni. Stoga se primjena lijeka Metalyse ne preporučuje u djece mlađe od 18 godina.

Nisu provedena službena ispitivanja interakcija lijeka Metalyse s ostalim lijekovima koji se najčešće primjenjuju u bolesnika s akutnim ishemijskim moždanim udarom.

Lijekovi koji utječu na koagulaciju / funkciju trombocita

Lijekovi koji utječu na koagulaciju ili oni koji mijenjaju funkciju trombocita mogu povećati rizik od krvarenja prije, tijekom, ili nakon liječenja tenekteplazom te ih treba izbjegavati tijekom prva 24 sata nakon njene primjene za liječenje akutnog ishemijskog moždanog udara, vidjeti dio 4.3.

ACE inhibitori

Istodobno liječenje ACE inhibitorima može povećati rizik of pojave reakcije preosjetljivosti, vidjeti dio 4.4.

Objavljeni rezultati akademskih randomiziranih ispitivanja u koja je bilo uključeno više od

2000 bolesnika liječenih tenekteplazom nisu pokazali nikakve klinički značajne interakcije s drugim lijekovima koji se obično primjenjuju u bolesnika s AIMU-om.

Trudnoća

Podaci o primjeni lijeka Metalyse u trudnica su ograničeni.

Podaci iz nekliničkih ispitivanja provedenih s tenekteplazom pokazali su krvarenje s posljedičnom smrću ženki zbog poznate farmakološke aktivnosti djelatne tvari, kao i nekoliko slučajeva gubitka trudnoće i resorpcije fetusa (ovi su učinci opaženi isključivo uz primjenu ponovljenih doza). Tenekteplaza se ne smatra teratogenom (vidjeti dio 5.3).

Koristi liječenja moraju se procijeniti s obzirom na moguće rizike tijekom trudnoće.

19

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se tenekteplaza u majčino mlijeko.

Potreban je oprez kada se Metalyse primjenjuje u dojilje te se mora donijeti odluka o tome treba li prekinuti dojenje tijekom prva 24 sata od primjene lijeka Metalyse.

Plodnost

Ne postoje klinički podaci niti su provedena neklinička ispitivanja plodnosti s tenekteplazom (Metalyse).

Nije značajno.

Sažetak profila sigurnosti

Krvarenje je najčešća nuspojava povezana s primjenom tenekteplaze. Prema vrsti krvarenje može biti površinsko na mjestu primjene injekcije ili unutarnje na bilo kojem mjestu ili tjelesnoj šupljini.

U bolesnika u h su se pojavile epizode krvarenja zabilježeni su slučajevi smrti i trajne onesposobljenosti.

Tablični popis nuspojava

U nastavku navedene nuspojave klasificiraju se prema učestalosti i organskim sustavima. Kategorije učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Osim razvoja nuspojave aritmija nakon reperfuzije kod primjene u indikaciji akutnog infarkta miokarda i učestalosti nuspojave intrakranijalnog krvarenja kod primjene u indikaciji akutnog ishemijskog moždanog udara, nema medicinskog razloga za pretpostavku da je profil sigurnosti lijeka Metalyse u indikaciji akutnog ishemijskog moždanog udara različit od profila u indikaciji akutnog infarkta miokarda.

Tablica 1 pokazuje učestalost nuspojava.

20

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352325500900684485520Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u .

Simptomi

U slučaju predoziranja može doći do povećanog rizika od krvarenja.

Terapija

U slučaju teškog oblika produljenog krvarenja, potrebno je razmisliti o supstitucijskoj terapiji (plazma, trombociti), također vidjeti dio 4.4.

Farmakoterapijska skupina: Antitrombotici, enzimi; ATK oznaka: B01A D11

Mehanizam djelovanja

Tenekteplaza je rekombinantni fibrin-specifični aktivator plazminogena dobiven iz fiziološkog t-PA modifikacijama proteinske strukture na tri mjesta. Tenekteplaza se veže za fibrinsku komponentu tromba (krvnog ugruška) i selektivno pretvara plazminogen, koji je vezan u trombu, u plazmin, koji razgrađuje fibrinski matriks tromba. Tenekteplaza ima veću fibrinsku specifičnost i otpornija je na

21

inaktivaciju endogenim inhibitorom (PAI-1) nego fiziološki t-PA.

Farmakodinamički učinci

Nakon primjene tenekteplaze opažena je o dozi ovisna potrošnja α2-antiplazmina (inhibitora plazmina u tekućoj fazi) s posljedičnim povećanjem sistemskog stvaranja plazmina. Ovo je opažanje u skladu s očekivanim učinkom aktivacije plazminogena. U usporednim ispitivanjima, primijećeno je smanjenje fibrinogena za manje od 15 %, te smanjenje plazminogena za manje od 25 % u ispitanika liječenih najvišom dozvoljenom dozom tenekteplaze (10 000 U, što odgovara 50 mg), dok je alteplaza dovela do smanjenja od oko 50 % u vrijednostima fibrinogena i plazminogena. Nije pronađeno klinički značajno stvaranje antitijela tijekom 30 dana.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ispitivanje AcT

Ispitivanje u kojem se tenekteplaza uspoređivala s alteplazom (engl. Alteplase Compared to Tenecteplase, AcT) bilo je ustrojeno kao pragmatično, prospektivno, randomizirano, kontrolirano, otvoreno ispitivanje na temelju registra u kojem je pomoću zaslijepljene ocjene mjera ishoda uspoređena intravenska primjena tenekteplaze s intravenskom primjenom alteplaze kako bi se dokazalo da tenekteplaza nije inferiorna u odnosu na alteplazu u bolesnika s akutnim ishemijskim moždanim udarom ako se primijeni unutar 4,5 sati od kad je osoba još bila dobro u osoba koje zadovoljavaju ostale kriterije za intravensku trombolizu prema trenutno važećim smjernicama. Primarni ishod ispitivanja je postignut, čime se dokazala neinferiornost tenekteplaze u dozi od

0,25 mg/kg (maks. 25 mg) u odnosu na alteplazu u dozi od 0,9 mg/kg (maks. 90 mg): 296 (36,9 %) od 802 bolesnika u skupini s tenekteplazom i 266 (34,8 %) od 765 bolesnika u skupini s alteplazom imalo je rezultat 0 – 1 prema mRS-u (engl. modified Rankin Scale, Rankinova ljestvica onesposobljenosti nakon moždanog udara) nakon 90-120 dana (neprilagođena razlika rizika 2,1 % [95 % CI -2,6; 6,9]. Rezultati za modificiranu populaciju predviđenu za liječenje prema modificiranom predviđenom liječenju (engl. modified intention-to-treat, mITT) i modificiranu populaciju liječenu prema planu ispitavanja (engl. modified per-protocol, mPP) bili su slični.

Ključni ishodi sigurnosti bili su simptomatska intracerebralna hemoragija, angioedem usne šupljine i jezika i ekstrakranijalno krvarenje zbog kojeg je bila potrebna transfuzija, sve unutar 24 sata od primjene trombolitika, te 90-dnevna smrtnost bez obzira na uzrok.

Nije bilo značajnih razlika u stopi simptomatske intracerebralne hemoragije unutar 24 sata. Stope intrakranijalne hemoragije otkrivene oslikavanjem (ocijena zaslijepljena za simptome i dodijeljeno liječenje) nisu pokazale razlike između dvije skupine, a stope oslikavanjem otkrivenih parenhimalnih hematoma tipa 2 (tj. hematoma koji zahvaćaju ≥ 30 % infarkta s očitim učinkom povećanja intrakranijske mase (engl. mass effect)) bile su slične stopama simptomatske intracerebralne hemoragije zabilježenim u ispitivanju. Nije bilo značajnih razlika u stopama 90-dnevne smrtnosti

90 dana od liječenja. Angioedem usne šupljine i jezika te periferno krvarenje zbog kojeg je bila potrebna transfuzija bili su rijetki i slični u obje skupine (vidjeti tablicu 2).

Tablica 2. Učestalost ključnih ishoda sigurnosti u skupini s tenekteplazom i skupini s alteplazom

22

Ispitivanje EXTENDIA TNK

Ispitivanje EXTEND-IA TNK ustrojeno je za procjenu neinferiornosti tenekteplaze u odnosu na alteplazu u postizanju reperfuzije pri početnom angiogramu kada se primijeni unutar 4,5 sati od nastupa ishemijskog moždanog udara u bolesnika u kojih je planiran endovaskularni zahvat.

Bolesnici s ishemijskim moždanim udarom u kojih je bila prisutna okluzija unutarnje karotidne, bazilarne ili srednje cerebralne arterije i koji su bili pogodni za izvođenje trombektomije, randomizirani su na primanje tenekteplaze u dozi od 0,25 mg/kg ili alteplaze u dozi od 0,9 mg/kg unutar 4,5 sati od nastupa simptoma. U svakoj terapijskoj skupini bio je 101 bolesnik. Primana mjera ishoda bila je reperfuzija više od 50 % zahvaćenog ishemičnog područja ili odsutnost ugruška koji bi se mogao ukloniti u vrijeme početne angiografske procjene. Ispitivana je neinferiornost tenekteplaze, a zatim superiornost.

Primarni ishod postignut je u 22 % bolesnika liječenih tenekteplazom i u 10 % onih liječenih alteplazom (razlika incidencije 12 %; 95 % CI 2; 21; omjer incidencije 2,2; 95 % CI 1,1; 4,4).

Sekundarne mjere ishoda uključivale su rezultat mRS-a nakon 90 dana.

Udio rezultata mRS-a 0 - 1 nakon 90 dana bio je 51 % u skupini s tenekteplazom, a 43 % u skupini s alteplazom (prilagođeni omjer incidencije 1,2; 95 % CI 0,9 do 1,6).

Simptomatska intrakranijalna hemoragija pojavila se u 1 % bolesnika u obje skupine. Bilo je

10 smrtnih slučajeva (10 %) u skupini s tenekteplazom i 18 (18 %) u skupini s alteplazom, što nije bilo značajno prema prethodno zadanoj logističkoj regresijskoj analizi. Većina smrtnih slučajeva bila je povezana s progresijom moždanog udara (njih 9 u skupini s tenekteplazom i 14 u skupini s alteplazom). Profil sigurnosti tenekteplaze u dozi od 0,25 mg/kg bio je sličan profilu sigurnosti alteplaze u dozi od 0,9 mg/kg.

U nekoliko neintervencijskih ispitivanja uspoređena je primjena tenekteplaze (0,25 mg/kg) s primjenom alteplaze (0,9 mg/kg) kod AIMU-a s okluzijom velikih krvnih žila ili bez nje, unutar 4,5 sati od nastupa simptoma. U tim opservacijskim ispitivanjima koja su uključivala ukupno

> 2900 bolesnika s AIMU-om (iz ispitivanja u kojima je više od 100 bolesnika liječeno tenekteplazom) prijavljene su prilagođene (ili uparene prema sklonosti, engl. propensity score matched) procjene te dosljedan sličan profil sigurnosti i djelotvornosti tenekteplaze u odnosu na alteplazu.

23

Apsorpcija i distribucija

Tenekteplaza se primjenjuje intravenski. To je rekombinantni protein koji aktivira plazminogen. Nakon intravenske primjene bolusa od 30 mg tenekteplaze u bolesnika s akutnim infarktom miokarda, početna procjena koncentracije tenekteplaze u plazmi bila je 6,45 ± 3,60 µg/ml (srednja

vrijednost ± SD). Faza distribucije predstavlja 31 % ± 22 % do 69 % ± 15 % (srednja vrijednost ± SD) ukupnog AUC-a nakon primjene doza u rasponu od 5 do 50 mg.

Podaci o distribuciji u tkiva dobiveni su pomoću ispitivanja na štakorima s radioaktivno obilježenom tenekteplazom. Glavni organ u koji se tenekteplaza distribuira je jetra. Nije poznato veže li se, i u kojoj mjeri, tenekteplaza na proteine plazme u ljudi. Srednja vrijednost vremena zadržavanja (engl. mean residence time, MRT) u tijelu je oko 1 sat, a srednja vrijednost (± SD) volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) varirao je od 6,3 ± 2 l do 15 ± 7 l.

Biotransformacija

Tenekteplaza se uklanja iz cirkulacije vezanjem na specifične receptore u jetri, iza čega slijedi razgradnja u male peptide. Vezanje na jetrene receptore je, međutim, smanjeno u usporedbi s fiziološkim t-PA, što rezultira produljenim poluvijekom.

Eliminacija

Nakon jednokratne intravenske bolus injekcije tenekteplaze u bolesnika s akutnim infarktom miokarda, antigen tenekteplaze pokazuje bifaznu eliminaciju iz plazme. Ne postoji ovisnost klirensa tenkteplaze o dozi u rasponu terapijskih doza. Početni, dominantni poluvijek je 24 ± 5,5 (srednja vrijednost ± SD) minuta, što je 5 puta dulje od fiziološkog t-PA. Terminalni poluvijek je

129 ± 87 min, a klirens plazme je 119 ± 49 ml/min.

Povećanje tjelesne težine rezultira umjerenim povećanjem klirensa tenekteplaze, a sa starijom dobi dolazi do neznatnog smanjenja klirensa. Žene su pokazale općenito niži klirens nego muškarci, što može biti objašnjeno općenito manjom tjelesnom težinom žena.

Linearnost/nelinearnost

Analiza linearnosti doze na osnovi AUC-a pokazala je nelinearnu farmakokinetiku tenekteplaze u ispitivanom rasponu doza, tj. od 5 do 50 mg.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Budući da se eliminacija tenekteplaze odvija putem jetre, ne očekuje se utjecaj disfunkcije bubrega na njezinu farmakokinetiku. Ovome u prilog idu i podaci iz ispitivanja na životinjama. Međutim, učinak disfunkcije bubrega ili jetre na farmakokinetiku tenekteplaze u ljudi nije posebno ispitivan. Shodno tome, ne postoji smjernica za prilagodbu doze tenekteplaze u bolesnika s insuficijencijom jetre i teškom insuficijencijom bubrega.

Primjena jednokratne intravenske doze štakorima, kunićima i psima rezultirala je samo o dozi ovisnim i reverzibilnim promjenama koagulacijskih parametara, uz lokalno krvarenje na mjestu primjene injekcije, što se smatralo posljedicom farmakodinamičkog učinka tenekteplaze. Ispitivanja toksičnosti višekratnih doza na štakorima i psima potvrdila su prethodno navedena zapažanja, ali trajanje ispitivanja bilo je ograničeno na dva tjedna zbog stvaranja antitijela na ljudski protein tenekteplazu, što je rezultiralo anafilaksijom.

Farmakološki podaci o sigurnosti primjene u cynomolgus (makaki) majmuna otkrili su sniženje

24

krvnog tlaka popraćenog promjenama u EKG-u, ali ova je pojava zabilježena pri puno višim dozama u usporedbi s kliničkom izloženosti.

S obzirom na indikaciju i jednokratnu primjenu u ljudi, ispitivanje reproduktivne toksičnosti bilo je ograničeno na ispitivanje embriotoksičnosti u kunića, kao osjetljive vrste. Tenekteplaza je uzrokovala smrt sve mladunčadi tijekom srednjeg embrionalnog razdoblja. Kada je tenekteplaza bila davana tijekom srednjeg ili kasnog embrionalnog razdoblja, gravidne ženke imale su vaginalno krvarenje na dan nakon primjene prve doze. Posljedični mortalitet primijećen je 1-2 dana kasnije. Podaci o fetalnom razdoblju nisu dostupni.

Mutagenost i kancerogenost nisu očekivane za ovu vrstu rekombinantnih proteina te stoga ispitivanja genotoksičnosti i kancerogenosti nisu bila potrebna.

Nisu primijećene lokalne iritacije krvnih žila nakon intravenske, intraarterijske, ili paravenske primjene konačnog oblika tenekteplaze.

arginin

koncentrirana fosfatna kiselina polisorbat 20

ostaci u tragovima iz proizvodnog procesa: gentamicin

Metalyse nije kompatibilan s infuzijskim otopinama glukoze.

Rok valjanosti neotvorenog pakiranja

3 godine

Rekonstituirana otopina

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni je 24 sata na 2-8 °C i 8 sati na 30 °C.

S mikrobiološkog stajališta, rekonstituirana otopina mora se primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika te ne bi, u redovnim uvjetima, trebali biti dulji od 24 sata na 2-8 °C.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C. Spremnik čuvati u kutiji radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja rekonstituiranog lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Metalyse 5000 jedinica (25 mg) prašak za otopinu za injekciju

Prozirna staklena bočica od 10 ml, s obloženim (B2-44) sivim gumenim čepom i aluminijskim prstenom s poklopcem, napunjena praškom za otopinu za injekciju. Jedna bočica sadrži 25 mg tenekteplaze.

25

Metalyse se rekonstituira dodavanjem 5 ml sterilne vode za injekcije u bočicu s prašakom za otopinu za injekciju pomoću igle i štrcaljke (nije isporučeno u pakiranju).

1.Uklonite poklopac s aluminisjkim prstenom bočice.

2.Napunite štrcaljku s 5 ml sterilne vode za injekcije i iglom probijte čep bočice u sredini.

3.Dodajte svu sterilnu vodu za injekcije u bočicu polaganim potiskivanjem klipa štrcaljke prema dolje kako biste izbjegli pjenjenje.

4.Ostavite štrcaljku pričvršćenu na bočici i rekonstituirajte nježnim okretanjem.

5.Rekonstituirana otopina za injekciju bezbojna je do blijedožuta, bistra otopina. Smije se primijeniti isključivo bistra otopina, bez vidljivih čestica.

6.Izravno prije primjene otopine, preokrenite bočicu s još uvijek pričvršćenom štrcaljkom, tako da štrcaljka stoji ispod bočice.

7.Prebacite odgovarajući volumen rekonstituirane otopine lijeka Metalyse u štrcaljku, ovisno o težini bolesnika.

8.Već postojeći intravenski put može se koristiti samo za primjenu lijeka Metalysea u otopini natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9 %). Otopini za injekciju ne smiju se dodavati nikakvi drugi lijekovi.

9.Metalyse se bolesniku mora primijeniti intravenski tijekom 5 do 10 sekundi. Ne smije se primijeniti linijom koja sadrži glukozu jer Metalyse nije kompatibilan s otopinom glukoze.

10.Radi pravilne isporuke, linija se mora isprati nakon injekcije lijeka Metalyse. 11.Neiskorištena rekonstituirana otopina mora se zbrinuti.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Metalyse je prašak za otopinu za injekciju.

Metalyse pripada skupini lijekova koji se nazivaju trombolitičkim lijekovima. Ovi lijekovi pomažu u razgradnji krvnih ugrušaka. Tenekteplaza je rekombinantni fibrin-specifični aktivator plazminogena.

Metalyse se primjenjuje u odraslih za liječenje moždanog udara uzrokovanog krvnim ugruškom u arteriji mozga (akutni ishemijski moždani udar) ako još nije prošlo 4,5 sati od kad ste zadnji put viđeni bez simptoma trenutnog moždanog udara.

Liječnik Vam neće propisati i dati Metalyse

 ako ste prethodno imali iznenadnu, po život opasnu alergijsku reakciju (teška preosjetljivost) na tenekteplazu, na neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6) ili na gentamicin (ostatak iz proizvodnog procesa u tragovima). Ako se liječenje lijekom Metalyse ipak smatra neophodnim, odmah je potrebno osigurati dostupnost opreme za reanimaciju, za slučaj potrebe.

 ako imate ili ste nedavno imali bolest koja povećava rizik od krvarenja (hemoragije), uključujući:

 poremećaj u krvarenju ili sklonost krvarenju (hemoragija)  vrlo visoki, nekontrolirani krvni tlak

 ozljedu glave

 upalu srčane ovojnice (perikarditis); upalu ili infekciju srčanih zalistaka (endokarditis)  tešku bolest jetre

 proširene vene jednjaka (ezofagealni varikoziteti)  vrijed na želucu (peptički ulkus)

 abnormalnosti krvnih žila (npr. aneurizma)  određene tumore

 krvarenje u mozgu ili unutar lubanje

 ako uzimate tablete/kapsule koje „razrjeđuju” krv (antikoagulansi), osim ako se odgovarajućim pretragama ne potvrdi da djelovanje tog lijeka nije klinički značajno

 ako imate jako težak moždani udar

 ako imate samo blage simptome moždanog udara

 ako Vam se simptomi brzo povlače prije primanja lijeka Metalyse

 ako su simptomi Vašeg moždanog udara započeli prije više od 4,5 sati ili ako je možda moguće da su simptomi započeli prije više od 4,5 sati, jer ne znate kada su počeli

 ako ste imali grčeve (konvulzije) na početku moždanog udara

 ako Vam nalaz tromboplastinskog vremena (pretraga kojom se kontrolira zgrušavanje krvi) nije uredan. Taj test ne mora biti uredan ako ste u prethodnih 48 sati primili heparin (lijek koji se koristi za „razrjeđivanje” krvi)

 ako imate šećernu bolest i već ste prije imali moždani udar  ako ste imali moždani udar u protekla tri mjeseca

 ako Vam je broj krvnih pločica (trombocita) jako malen

 ako imate jako visok krvni tlak (iznad 185/110) koji se može sniziti samo injekcijom lijeka  ako Vam je razina šećera (glukoze) u krvi jako niska (ispod 50 mg/dl) ili jako visoka (preko

400 mg/dl)

 ako ste nedavno imali veliki operativni zahvat uključujući operaciju na mozgu ili kralježnici  ako ste nedavno imali biopsiju (postupak uzimanja uzorka tkiva)

 ako je na Vama u prethodna dva tjedna izvršena kardiopulmonalna reanimacija (pritisci na prsni koš) u trajanju duljem od 2 minute

 ako imate upalu gušterače (pankreatitis)

Upozorenja i mjere opreza

Liječnik će obratiti posebnu pažnju u primjeni lijeka Metalyse:

 ako ste imali bilo kakvu alergijsku reakciju koja nije iznenadna i po život opasna alergijska reakcija (teška preosjetljivost) na tenekteplazu, na neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6) ili na gentamicin (ostatak iz proizvodnog procesa u tragovima)

 ako imate ili ste nedavno imali bilo kakve druge okolnosti zbog kojih Vam je povećan rizik od krvarenja, na primjer:

- primili ste intramuskularnu injekciju

- imate malu ozljedu kao što je ona nakon uvođenja igle u velike krvne žile ili vanjske masaže srca

- tjelesna težina Vam je manja od 60 kg

 ako imate više od 80 godina možete imati lošiji ishod bez obzira na liječenje lijekom Metalyse. Međutim, općeniti je omjer koristi i rizika primjene lijeka Metalyse u bolesnika starijih od

80 godina pozitivan i sama dob nije prepreka za liječenje lijeka Metalyse.  ako ste ikada primili Metalyse.

Djeca i adolescenti

Primjena lijeka Metalyse u djece i adolescenata u dobi do 18 godina se ne preporučuje.

Drugi lijekovi i Metalyse

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Osobito je važno da kažete liječniku ako uzimate ili ste nedavno uzimali:

- bilo kakve lijekove koji se koriste za „razrjeđivanje” krvi

- određene lijekove za liječenje visokog krvnog tlaka (ACE inhibitori)

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego primite ovaj lijek.

Liječnik će izračunati odgovarajuću dozu lijeka Metalyse prema Vašoj tjelesnoj težini, a na osnovi sljedeće sheme:

Metalyse se daje jednokratnom injekcijom u venu i daje ga liječnik koji ima iskustva u primjeni ove vrste lijekova.

Liječnik će Vam dati Metalyse što je prije moguće nakon pojave moždanog udara. Metalyse se daje u obliku jednokratne doze.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Nuspojave opisane u nastavku imale su osobe koje su primile Metalyse:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):  krvarenje

 krvarenje u mozgu (cerebralna hemoragija). Nakon krvarenja u mozgu, kao i nakon drugih slučajeva ozbiljnog krvarenja, može doći do smrti ili trajnog invaliditeta.

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

 krvarenje na mjestu injekcije ili punkcije  krvarenje iz nosa

 genitourinarno krvarenje (možete primijetiti krv u mokraći)  stvaranje modrica

 gastrointestinalno krvarenje (npr. krvarenje iz želuca ili crijeva)

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

 unutarnje krvarenje u trbuhu (retroperitonealno krvarenje)  krvarenje u očima (hemoragija oka)

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba):  niski krvni tlak (hipotenzija)

 krvarenje u plućima (plućna hemoragija)

 preosjetljivost (anafilaktoidne reakcije), npr. osip, koprivnjača (urtikarija), otežano disanje (bronhospazam)

 krvarenje u područje oko srca (hemoperikard)

 krvni ugrušak u plućima (embolija pluća) i u žilama drugih organskih sustava (trombotička embolija)

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):  masna embolija (ugrušci od masnoća)

 mučnina

 povraćanje

 povišena tjelesna temperatura (vrućica)  transfuzije krvi kao posljedica krvarenja.

U slučaju krvarenja u mozgu prijavljeni su događaji povezani sa živčanim sustavom, npr. pospanost (somnolencija), poremećaji govora, paraliza dijelova tijela (hemipareza) i napadaji (konvulzije).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji iza oznake „EXP“.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.

Spremnik čuvati u kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Kada se Metalyse jednom pripremi za primjenu, može se čuvati do 24 sata na temperaturi od 2-8 °C, ili 8 sati na 30 °C. Međutim, iz mikrobioloških razloga liječnik će, u pravilu, odmah primijeniti pripremljenu otopinu za injekciju.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Metalyse sadrži

 Djelatna tvar je tenekteplaza.

 Jedna bočica sadrži 5000 jedinica (25 mg) tenekteplaze. Nakon rekonstitucije s 5 ml vode za injekcije jedan ml sadrži 1000 U tenekteplaze.

 Drugi sastojci su arginin, koncentrirana fosfatna kiselina i polisorbat 20  Gentamicin je ostatak u tragovima iz proizvodnog procesa.

Kako Metalyse izgleda i sadržaj pakiranja

Kutija sadrži jednu bočicu s liofiliziranim praškom s 25 mg tenekteplaze.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein Njemačka

Proizvođač

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer Strasse 65

88397 Biberach/Riss Njemačka

Boehringer Ingelheim France 100-104 avenue de France 75013 Paris

Francuska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Bъlgariя

Bьoringer Ingelhaйm RCV GmbH i Ko. KG -klon Bъlgariя

Tel: +359 2 958 79 98

Česká republika

Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111

Danmark

Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88

Deutschland

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Eesti

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal

Tel: +372 612 8000

Ελλάδα

Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη A.E.

Tηλ: +30 2 10 89 06 300

España

Boehringer Ingelheim España, S.A. Tel: +34 93 404 51 00

France

Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

Hrvatska

Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600

Ireland

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Ísland Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Lietuva

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas

Tel: +370 5 2595942

Luxembourg/Luxemburg Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Magyarország

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe

Tel: +36 1 299 89 00

Malta

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Nederland

Boehringer Ingelheim B.V. Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Norge

Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00

Österreich

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-7870

Polska

Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel: +48 22 699 0 699

Portugal

Boehringer Ingelheim Portugal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00

România

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucureşti

Tel: +40 21 302 28 00

Slovenija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana

Tel: +386 1 586 40 00

Slovenská republika

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211

Italia

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1

Κύπρος

Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη A.E.

Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Latvija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle

Tel: +371 67 240 011

Suomi/Finland

Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800

Sverige

Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00

United Kingdom (Northern Ireland) Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Ova uputa je zadnji puta revidirana u {MM/GGGG}.

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu

Ova uputa o lijeku dostupna je na svim jezicima EU-a/EGP-a na internetskim stranicama Europske agencije za lijekove.