Martefarin 5 mg tablete

 Liječenje i prevencija duboke venske tromboze i plućne embolije

 Sekundarna prevencija infarkta miokarda i prevencija tromboembolijskih komplikacija (moždani udar ili sistemska embolija) nakon infarkta miokarda

 Prevencija tromboembolijskih komplikacija (moždani udar ili sistemska embolija) u bolesnika s atrijskim fibrilacijama, s bolešću srčanih zalistaka ili s umjetnim srčanim zaliscima.

Doziranje

Ciljni raspon vrijednosti INR kod liječenja oralnim antikoagulansima:

45104056681724

Profilaksa tromboembolijskih komplikacija u bolesnika s umjetnim srčanim zaliscima: INR 2,5-3,5. Ostale indikacije: INR 2,0-3,0.

Odrasli:

Bolesnicima normalne tjelesne težine i spontanog INR-a ispod 1,2 daje se 10 mg varfarina tijekom tri uzastopna dana. Doziranje se nastavlja u skladu s donjom tablicom, na osnovi mjerenja INR-a četvrtog dana.

Kod ambulantno liječenih bolesnika i kod bolesnika s nasljednim nedostatkom proteina C ili S (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8), preporučena početna doza je 5 mg varfarina (*) tijekom tri uzastopna dana. Doziranje se nastavlja u skladu s donjom tablicom, na osnovi mjerenja INR-a četvrtog dana.

Za starije bolesnike, za bolesnike nižeg rasta, za one koji imaju spontani INR veći od 1,2 ili za one koji imaju bolest (vidjeti dio 4.4) ili primaju lijek (vidjeti dio 4.5) koji utječu na djelotvornost liječenja antikoagulansima, preporučena početna doza je 5 mg varfarina (*) tijekom dva uzastopna dana. Doziranje se nastavlja u skladu s donjom tablicom, na osnovi mjerenja INR-a trećeg dana.

Mjerenja vrijednosti INR-a provode se svaki dan sve dok se ne postigne stabilna ciljna razina, za što je obično potrebno 5 do 6 dana od početka liječenja. Razmaci izmeĎu mjerenja INR-a produljuju se svaki tjedan sve do željenog razmaka od 4 tjedna izmeĎu dva mjerenja. Ako postoje velika kolebanja vrijednosti INR-a ili ako bolesnik ima bolest jetre ili bolest koja utječe na apsorpciju vitamina K, razmaci izmeĎu mjerenja moraju biti kraći od 4 tjedna. Dodavanje novih lijekova ili prestanak primjene starih lijekova zahtijeva učestalija mjerenja INR-a. Kod dugotrajnog liječenja, tjedna doza varfarina prilagoĎava se u skladu s gornjom tablicom. Ako je potrebno prilagoditi dozu, sljedeće mjerenje INR-a je potrebno provesti 1 ili 2 tjedna nakon prilagodbe doze. Potom se razmaci izmeĎu mjerenja mogu ponovno produljiti do 4 tjedna.

Pedijatrijska populacija

Podaci iz kontroliranih kliničkih ispitivanja su jako ograničeni. Ne preporučuje se liječenje novoroĎenčadi varfarinom zbog rizika od istodobnog nedostatka vitamina K. Početak i praćenje liječenja antikoagulansima u djece provode pedijatri. Doziranje se može prilagoditi u skladu s donjom tablicom.

Elektivni kirurški zahvat

Pre-, peri- i postoperativno liječenje antikoagulansima može se provesti na sljedeći način (ako je hitno potrebno poništiti učinak oralnih antikoagulansa, vidjeti dio 4.9).

Odrediti vrijednost INR-a tjedan dana prije zakazanog kirurškog zahvata.

Prekinite primjenu varfarina 1 do 5 dana prije kirurškog zahvata. Ako bolesnik ima visok rizik za trombozu, mora se profilaktički supkutano primijeniti niskomolekularni heparin.

Trajanje prekida liječenja varfarinom ovisi o INR-u. Prekinite primjenu varfarina  5 dana prije kirurškog zahvata ako je INR>4,0

 3 dana prije kirurškog zahvata ako je INR 3,0 do 4,0  2 dana prije kirurškog zahvata ako je INR 2,0 do 3,0.

Odredite INR večer prije kirurškog zahvata i primijenite 0,5 do 1 mg vitamina K oralno ili intravenski ako je INR>1,8.

Razmotrite potrebu za infuzijom nefrakcioniranog heparina ili profilaktičkim liječenjem niskomolekularnim heparinom na dan kirurškog zahvata.

Nastavite sa supkutanom primjenom niskomolekularnog heparina 5 do 7 dana nakon kirurškog zahvata istodobno s ponovno započetim liječenjem varfarinom.

Nastavite s primjenom varfarina u normalnoj dozi održavanja istu večer nakon manjeg kirurškog zahvata i na dan kada bolesnik počne primati enteralnu prehranu nakon većeg kirurškog zahvata.

Stariji: stariji bolesnici zahtijevaju niže doze od mlaĎih odraslih. Dob ne utječe na farmakokinetiku varfarina. Zahtjev za smanjenjem doze postoji radi promjena u farmakodinamici.

Oštećenje funkcije bubrega: ovisno o komorbiditetu, bolesniku s oštećenjem funkcije bubrega mogu biti potrebne manje ili veće doze varfarina (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre: bolesnicima s oštećenjem funkcije jetre mogu biti potrebne manje doze varfarina. Oštećenje funkcije jetre može pojačati učinak varfarina zbog inhibirane sinteze faktora zgrušavanja i smanjenog metabolizma varfarina (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

 Prvo tromjesečje i zadnja četiri tjedna trudnoće (vidjeti takoĎer dio 4.6)

 Sklonost krvarenju (von Willebrandova bolest, hemofilije, trombocitopenija i poremećaji funkcije trombocita)

 Teško zatajivanje jetre i ciroza jetre

 Neliječena ili nekontrolirana hipertenzija

 Nedavno intrakranijalno krvarenje. Stanja koja povećavaju sklonost intrakranijalnom krvarenju, poput aneurizme moždanih arterija

 Sklonost čestim padovima uslijed neuroloških ili drugih zdravstvenih stanja  Kirurški zahvat na središnjem živčanom sustavu ili oku

 Stanja koja povećavaju sklonost krvarenju u gastrointestinalnom ili mokraćnom traktu, poput prethodnih komplikacija gastrointestinalnog krvarenja, divertikulitisa ili zloćudnih bolesti

 Infektivni endokarditis (vidjeti takoĎer dio 4.4) ili perikardijalna efuzija

 Demencija, psihoze, alkoholizam i druge situacije gdje suradljivost bolesnika nije zadovoljavajuća i gdje se liječenje antikoagulansima ne može primijeniti na siguran način

 Preosjetljivost na djelatnu tvar ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1  Istodobna primjena gospine trave (Hypericum perforatum).

Ako je potreban brzi antitrombotički učinak, liječenje se mora najprije započeti heparinom. Potom se nastavlja liječenje heparinom zajedno sa započetim liječenjem varfarinom tijekom najmanje 5 do 7 dana, sve dok vrijednosti INR-a ne budu unutar ciljnog raspona tijekom najmanje dva dana (vidjeti dio 4.2).

Interakcije

Postoji veliki rizik interakcija kada se varfarin uzima istodobno s drugim lijekovima, biljnim lijekovima ili dodacima prehrani. Stoga se preporučuje pojačani nadzor terapijskog odgovora na varfarin kada se tijekom liječenja varfarinom započinje ili prekida liječenje s drugim lijekovima (vidjeti dio 4.5).

Genetske varijacije

Odgovor i potrebne doze varfarina ovise o genetskoj varijaciji CYP2C9 i VKORC1 gena (poznati su multipli aleli oba gena) te o kliničkim značajkama pojedinog bolesnika (npr. dob, visina, težina). Prilagodba doze može biti potrebna na temelju genotipa bolesnika. Bolesnici koji su klasificirani kao slabi CYP2C9 metabolizatori obično trebaju manje početne doze i manje doze održavanja (vidjeti dio 5.2).

Rezistencija

Rezistencija na varfarin je vrlo rijetka pojava. Zabilježeni su samo pojedinačni slučajevi. Tim bolesnicima potrebne su 5 do 20 puta veće doze varfarina za postizanje terapijskog odgovora. Ako je odgovor bolesnika na varfarin slab, potrebno je isključiti druge vjerojatnije uzroke: nesuradljivost bolesnika, interakcije s drugim lijekovima ili hranom, kao i laboratorijske greške.

60507889812655

Kumarinska nekroza

Kako bi se izbjegla kumarinska nekroza (vidjeti dio 4.8), bolesnike s nasljednim nedostatkom antitrombotičkog proteina C ili S mora se prvo liječiti heparinom. Istodobno započete udarne doze varfarina ne smiju premašiti 5 mg. Liječenje heparinom mora se nastaviti tijekom 5 do 7 dana, kako je opisano u prethodnom ulomku.

Stariji bolesnici

Poseban oprez nužan je kod liječenja starijih bolesnika. Mora se osigurati suradljivost bolesnika i sposobnost praćenja strogih pravila za doziranje. Metabolizam varfarina u jetri kao i sinteza čimbenika zgrušavanja krvi usporeni su u starijih osoba, što može lako dovesti do pretjeranog učinka varfarina. Liječenje se mora oprezno započeti (vidjeti dio 4.2).

Kirurški zahvat

VaĎenje zubi se obično može izvesti pri INR 2-2,2. Kod drugih kirurških zahvata, potreban je oprez i INR je potrebno prilagoditi razini koja odgovara zahvatu.

Prehrana

Moraju se izbjegavati drastične promjene prehrambenih navika jer količina vitamina K u hrani može utjecati na terapiju varfarinom. Stanja koja mogu imati učinak na terapiju su prelazak na vegetarijansku prehranu, ekstremna dijeta, depresija, povraćanje, dijareja, steatoreja ili malapsorpcija drugih uzroka.

Krvarenje

Ako se tijekom liječenja varfarinom pojavi krvarenje, neovisno o trenutnoj INR vrijednosti, mora se posumnjati na lokalne uzroke. Do krvarenja iz gastrointestinalnog trakta može doći zbog ulkusa ili tumora, a krvarenje iz urogenitalnog trakta može biti uzrokovano tumorom ili infekcijom.

Posebna stanja

Hipertireoza, vrućica i nekompenzirano zatajenje srca mogu povećati učinak varfarina. Kod hipotireoze učinak varfarina može biti smanjen. Kod umjerenog zatajenja jetre učinak varfarina je povećan. Kod bubrežnog zatajenja i nefrotskog sindroma udio slobodnog oblika varfarina u plazmi je povećan, što, ovisno o komorbiditetima bolesnika može dovesti do povećanog ili smanjenog učinka varfarina. U svim tim okolnostima moraju se pažljivo nadzirati klinička situacija bolesnika i vrijednosti INR-a.

Nefropatija povezana s antikoagulansom

U bolesnika s promijenjenim glomerularnim integritetom ili s bolešću bubrega u anamnezi može doći do akutnog oštećenja bubrega, što može biti povezano s epizodama prekomjerne antikoagulacije i hematurije. Prijavljeno je nekoliko slučajeva u bolesnika koji nisu imali otprije postojeću bolest bubrega. U bolesnika sa supraterapijskim INR-om i hematurijom (uključujući mikroskopsku) savjetuje se pomno praćenje kao i procjena funkcije bubrega.

Kalcifilaksija

Kalcifilaksija je rijedak sindrom vaskularne kalcifikacije praćene kožnom nekrozom, a povezana je s visokom smrtnošću. To je stanje uglavnom zapaženo u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti koji su na dijalizi ili u bolesnika s poznatim rizičnim faktorima kao što su manjak proteina C ili S, hiperfosfatemija, hiperkalcemija ili hipoalbuminemija. Rijetki slučajevi kalcifilaksije zabilježeni su u bolesnika koji uzimaju varfarin, takoĎer i u odsutnosti bubrežne bolesti. U slučaju da se dijagnosticira kalcifilaksija potrebno je započeti odgovarajuće liječenje te razmotriti prestanak liječenja varfarinom.

Uslijed lokalnih ili regionalnih preporuka za liječenje i različitih bioanalitičkih metoda, mogu

postojati izmjene terapijskog INR-a.

5

Pomoćne tvari

Tablete sadrže laktozu (u obliku hidrata) (vidjeti dio 2). Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Varfarin ima usku terapijsku širinu i stoga je potreban oprez kad se uzima zajedno s drugim lijekovima. Za svaki novi lijek koji se primjenjuje istovremeno s varfarinom potrebno je uzeti u obzir posebne smjernice o prilagodbi doze varfarina i terapijskom praćenju koje su opisane u informaciji o tom lijeku. Ako nema takvih informacija i dalje treba imati na umu mogućnost interakcije. Pojačano praćenje treba uzeti u obzir prilikom početka bilo kakve nove terapije ako postoji ikakva sumnja u mogućnost postojanja interakcije.

Varfarin je smjesa enantiomera. R-varfarin metaboliziraju primarno CYP1A2 i CYP3A4. S-varfarin metabolizira primarno CYP2C9.

Lijekovi koji se natječu za te citokrome kao supstrati ili koji inhibiraju njihovu aktivnost mogu povećati koncentraciju varfarina u plazmi i INR, potencijalno povećavajući rizik od krvarenja. Kod istodobne primjene tih lijekova dozu varfarina će možda trebati smanjiti i razinu praćenja povećati.

Obratno, lijekovi koji induciraju te metaboličke puteve mogu smanjiti koncentraciju varfarina u plazmi i INR, potencijalno dovodeći do smanjene djelotvornosti. Kod istodobne primjene tih lijekova može biti potrebno povećati dozu varfarina i razinu praćenja.

Sljedeća tablica daje neke smjernice oko očekivanog učinka drugih lijekova na varfarin.

* Za tvari koje djeluju kao induktori učinak može trajati nekoliko tjedana nakon prekida liječenja.

Neki lijekovi, poput kolestiramina, mogu utjecati na apsorpciju ili enterohepatičku recirkulaciju varfarina. Može doći do indukcije (npr. antiepilepticima ili antituberkuloticima) ili inhibicije (npr. amiodaronom ili metronidazolom) metabolizma varfarina u jetri. Prekid indukcije ili inhibicije treba takoĎer uzeti u obzir.

Varfarin se može istisnuti s mjesta vezanja na proteine plazme, čime se povećava udio slobodnog oblika uslijed čega su, osim ako bolesnik ima zatajenje jetre, metabolizam i eliminacija varfarina povećani, što smanjuje učinak varfarina.

Lijekovi koji utječu na trombocite i primarnu hemostazu (npr. acetilsalicilna kiselina, klopidogrel, tiklopidin, dipiridamol, tirofiban, direktno djelujući oralni antikoagulansi poput dabigatrana i apiksabana i većina nesteroidnih protuupalnih lijekova) mogu dovesti do farmakodinamičke

interakcije i povećati sklonost bolesnika za teške komplikacije krvarenja. Penicilini u visokim dozama imaju isti učinak na primarnu hemostazu.

Anabolički steroidi, azapropazon, eritromicin i neki cefalosporini izravno smanjuju sintezu čimbenika zgrušavanja krvi ovisnu o vitaminu K i povećavaju učinak varfarina. Bogata opskrba vitaminom K putem hrane smanjuje učinak varfarina. Smanjena apsorpcija vitamina K uslijed, primjerice, dijareje, može povećati učinak varfarina. Bolesnici s nedovoljnom opskrbom vitaminom K putem hrane ovisni su o vitaminu K2 kojeg proizvode crijevne bakterije. U tih bolesnika, mnogi antibiotici mogu smanjiti sintezu vitamina K2, što dovodi do povećanog učinka varfarina. Velika uporaba alkohola s istodobnim zatajenjem jetre povećava učinak varfarina. Kinin koji se nalazi u toniku takoĎer može povećati učinak varfarina.

Inhibitori proteaze (npr. ritonavir, lopinavir) mogu promijeniti koncentracije varfarina u plazmi. Učestalo praćenje INR-a se preporuča kada se započinje istodobna uporaba.

SNRI (npr. venlafaksin, duloksetin) i SSRI (npr. fluoksetin, sertralin) antidepresivi mogu povećati rizik od krvarenja kada se primjenjuju istodobno s varfarinom.

Sok ili drugi proizvodi od brusnice mogu pojačati učinak varfarina i zbog toga se istodobna uporaba mora izbjegavati.

Ako je bolesniku potrebno privremeno ublažavanje boli tijekom primanja varfarina, preporučeni lijekovi su paracetamol ili opioidi.

Varfarin može povećati učinak oralnih antidijabetika sulfonilureje.

Za sljedeće lijekove zabilježeno je da mijenjaju učinak varfarina (popis je nepotpun):

Povećani učinak:

Svi nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAR) i antikoagulansi

Analgetici: dekstropropoksifen, paracetamol (učinak je vidljiv nakon 1 do 2 tjedna kontinuirane uporabe), tramadol

Antiaritmici: amiodaron, propafenon, kinidin

Antibakterijski lijekovi: amoksicilin, azitromicin, cefaleksin, cefamandol, cefmenoksim, cefmetazol, cefoperazon, cefuroksim, kloramfenikol, ciprofloksacin, klaritromicin, klindamicin, doksiciklin, eritromicin, gatifloksacin, grepafloksacin, izoniazid, latamoksef, levofloksacin, metronidazol, moksifloksacin, nalidiksatna kiselina, norfloksacin, ofloksacin, roksitromicin, sulfafurazol, sulfametizol, sulfametoksazol-trimetoprim, sulfafenazol, tetraciklin

Antimikotici: Azolni antimikotici (npr. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol i mikonazol (takoĎer i oralni gel))

Lijekovi za liječenje gihta: alopurinol, sulfinpirazon

Antineoplastici i imunomodulatori: kabecitabin, ciklofosfamid, etopozid, fluorouracil, flutamid, ifosfamid, leflunomid, mesna, metotreksat, sulofenur, tamoksifen, tegafur, EGFR inhibitori (npr. gefitinib), monoklonska protutijela (npr. trastuzumab)

Lijekovi za srčano-krvožilni sustav: digoksin, metolazon, propranolol

Lijekovi za probavni sustav: cimetidin, inhibitori protonske pumpe (npr. omeprazol)

Lijekovi koji reguliraju lipide: bezafibrat, klofibrat, fenofibrat, fluvastatin, gemfibrozil, lovastatin, simvastatin

Vitamini: vitamin A, vitamin E

Ostali: karboksiuridin, kloralhidrat, kodein, disulfiram, etakrinatna kiselina, fluvoksamin, cjepivo protiv gripe, interferon alfa i beta, fenitoin, progvanil, kinin, (anabolički i androgeni) steroidni hormoni, tiroidni hormoni, troglitazon, valproatna kiselina, zafirlukast

Postoje prijave u kojima se navodi da noskapin, kao i kondroitin sulfat mogu povećati INR u bolesnika koji su na terapiji varfarinom.

Povećani INR prijavljen je u bolesnika koji su uzimali glukozamin i oralne antagoniste vitamina K. Bolesnici liječeni oralnim antagonistima vitamina K se stoga trebaju pažljivo pratiti u trenutku početka ili prestanka terapije glukozaminom.

Smanjeni učinak:

Antibakterijski lijekovi: kloksacilin, dikloksacilin, flukloksacilin, nafcilin, rifampicin Antiepileptici: karbamazepin, fenobarbital, primidon

Antineoplastici i imunomodulatori: azatioprin, ciklosporin, merkaptopurin, mitotan Anksiolitici sedativi, hipnotici i antipsihotici: barbiturati, klordiazepoksid Diuretici: klortalidon, spironolakton

Ostali: aminoglutetimid, kolestiramin, dizopiramid, grizeofulvin, mesalazin, nevirapin, trazodon, aprepitant, bosentan, vitamin C

Biljni lijekovi mogu ili povećati učinak varfarina, npr. ginkgo (Ginkgo biloba), češnjak (Allium sativum), anĎelika/dong quai (Angelica sinensis, sadrži kumarine), papaja (Carica papaya) ili crvena kadulja (Salvia miltiorrhiza, smanjuje eliminaciju varfarina), ili ga smanjiti, npr. ginseng (Panax spp.). Učinak varfarina može biti smanjen kod istodobne primjene biljnih pripravaka gospine trave (Hypericum perforatum). Gospina trava inducira enzime koji metaboliziraju varfarin. Stoga se biljni pripravci koji sadrže gospinu travu ne smiju uzimati zajedno s varfarinom. Učinak indukcije može potrajati do 2 tjedna nakon prekida liječenje gospinom travom. Ako bolesnik već uzima gospinu travu, provjerite vrijednosti INR-a i prekinite liječenje gospinom travom. Pažljivo pratite vrijednosti INR-a koje se mogu povećati nakon prestanka uzimanja gospine trave. Dozu varfarina će možda biti potrebno prilagoditi.

Dodatke prehrani potrebno je primjenjivati s oprezom tijekom liječenja varfarinom.

Unos hrane koja sadrži vitamin K tijekom liječenja varfarinom mora biti ustaljen. Najbogatiji izvori vitamina K su zeleno povrće i listovi, poput listova amaranta, avokada, brokule, prokule, kupusa/kelja, ulja uljane repice, listova meksičke tikvice, vlasca, korijandera, kože krastavca (ali ne krastavac bez kože), endivije, listova raštike, kivija, listova zelene salate, listova metvice, zeleni gorušice, maslinovog ulja, peršina, graška, oraščića pistacija, listova špinata, mladog luka, ljubičaste jestive morske alge, soje, sojinog ulja, listova čaja (ali ne sami čaj), zeleni repe ili potočarke.

Pušenje može povećati klirens varfarina te u pušača mogu biti potrebne nešto više doze nego u nepušača. S druge strane, prestanak pušenja može povećati učinke varfarina. Stoga je nužno pažljivo pratiti vrijednosti INR kada kronični pušač prestaje s pušenjem.

Trudnoća

Varfarin prelazi placentu. Varfarin je kontraindiciran tijekom prvog tromjesečja zbog teratogenih učinaka (fetalni varfarinski sindrom i malformacije središnjeg živčanog sustava) prijavljenih kod korištenja varfarina tijekom rane trudnoće. Fetalni varfarinski sindrom karakterizira nazalna hipoplazija, okoštavanje epifiznih regija, hipoplazija ekstremiteta, optička atrofija, mikrocefalija, mentalna retardacija i retardacija rasta kao i katarakta koja može dovesti do potpune ili djelomične sljepoće. Uporaba varfarina je takoĎer kontraindicirana tijekom zadnja četiri tjedna trudnoće budući da su kumarinski derivati povezani s povećanim rizikom krvarenja majke i fetusa te smrtnosti fetusa osobito tijekom poroda. Ako je moguće, varfarin se mora izbjegavati tijekom cijele trudnoće.

U posebnim okolnostima liječenje varfarinom može razmotriti specijalist kliničar.

Dojenje

Varfarin se ne izlučuje u majčino mlijeko. Dojenje se može nastaviti tijekom liječenja varfarinom.

Varfarin ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Vrlo često (1/10) Često (1/100 do <1/10)

Manje često (1/1,000 do <1/100) Rijetko (1/10,000 do <1/1,000) Vrlo rijetko (<1/10,000)

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Često prijavljivane (1-10%) nuspojave liječenja varfarinom su komplikacije krvarenja. Ukupna stopa krvarenja je oko 8% godišnje za sve vrste krvarenja, koje uključuju manja krvarenja (6% godišnje), teška krvarenja (1% godišnje) i fatalna krvarenja (0,25% godišnje). Najčešći čimbenik rizika za intrakranijalno krvarenje je neliječena ili nekontrolirana hipertenzija. Vjerojatnost krvarenja povećava se s povećanjem INR-a značajno iznad ciljnog raspona. Javi li se krvarenje s vrijednostima INR-a unutar ciljnog raspona, uglavnom je prisutan neki drugi poremećaj kojeg je potrebno ispitati.

Kumarinska nekroza je rijetka (<0,1%) komplikacija liječenja varfarinom. Na početku se javlja u obliku oteklih i tamnih kožnih lezija uglavnom u donjim udovima ili na stražnjici, ali mogu se javiti i na drugim mjestima. Lezije kasnije postaju nekrotične. 90% bolesnika su žene. Lezije se javljaju od 3. do 10. dana liječenja varfarinom uslijed relativnog nedostatka antitrombotičkih proteina C i S. Nasljedni nedostatak tih proteina može povećati sklonost ovoj komplikaciji. Iz tog razloga, liječenje varfarinom se u ovih bolesnika mora započeti istodobno s heparinom, uz primjenu malih početnih doza varfarina. DoĎe li do ove komplikacije, liječenje varfarinom mora se prekinuti, a liječenje heparinom nastaviti sve dok lezije ne zacijele ili ne prijeĎu u ožiljke.

Sindrom ljubičastog stopala još je rjeĎa komplikacija liječenja varfarinom. PogaĎa uglavnom muške bolesnike koji u pravilu imaju aterosklerozu. Za varfarin se smatra da uzrokuje hemoragije ateromatoznih plakova koje dovode do mikroembolizacije. Javljaju se simetrične ljubičaste lezije kože nožnih prstiju i stopala, a na mjestu lezija osjeća se goruća bol. Liječenje varfarinom mora se prekinuti, a kožne lezije uglavnom se sporo povuku.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5888482332948899464497542Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Podaci o toksičnosti su kontradiktorni. Potencijalno toksična doza za djecu je 0,5 mg/kg. Najniža prijavljena letalna doza za odrasle je 6-15 mg/kg.

Simptomi: Svi simptomi su posljedica poremećaja koagulacije. Mogući su simptomi krvarenja iz bilo kojeg organa. Ponekad su jedini nalaz patološki laboratorijski podaci. U nekim slučajevima simptomi su manja krvarenja poput krvarenja mukoznih membrana, hematurija. Značajno trovanje može dovesti do npr. hemoptize, hematemeze, melene, petehija, ekhimoze, intrakranijalne hemoragije, hemoragijskog šoka.

Liječenje: Ako je opravdano, mogu se primijeniti pražnjenje želuca i aktivni ugljen. INR se provjerava u nekoliko navrata tijekom nekoliko dana. Na temelju koagulacijskih testova i kliničkih simptoma, primijenjuje se 10 mg vitamina K 1-4 puta/dan intravenozno (polovica doze kod djece

mlaĎe od 12 godina). U slučaju teškog trovanja primijenjuju se više doze vitamina K, a u slučaju teškog krvarenja, nadomjestak faktora zgrušavanja u obliku plazme (najbolje svježe smrznuta) ili koncentrat faktora zgrušavanja (koncentrat protrombinskog kompleksa), i po mogućnosti traneksamatna kiselina. Ako ste u nedoumici uvijek raspravite o slučaju s lokalnim hematologom ili centrom za kontrolu otrovanja. Bolesnicima koji primaju antikoagulantnu terapiju i gdje potpuna reverzija nije poželjna daju se samo faktori zgrušavanja (a ne vitamin K).

Poluvrijeme varfarina je 20-55 sati. Stoga, predoziranja zahtijevaju produljeno promatranje i liječenje vitaminom K. Tablica niže predlaže mjere za liječenje predoziranja:

Farmakoterapijska skupina: Antitrombotici, antagonisti vitamina K. ATK oznaka: B01AA03.

Martefarin sadrži varfarinnatrij koji je sintetički kumarinski antikoagulans. Varfarinnatrij je lako topljiva sol i od drugih pripravaka u toj skupini se razlikuje po tome što se može davati oralno i parenteralno.

Varfarin inducira antikoagulativni učinak kompetitivno blokirajući (vitamin K epoksid reduktaza i vitamin K reduktaza) redukciju vitamina K i njegovog 2,3 epoksida u vitamin KH2. Vitamin KH2 je potreban kako bi neki koagulacijski proteini ovisni o vitaminu K (protrombinski faktor VII, IX i X) bili karboksilirani s gama glutamatnom kiselinom i tako postali koagulativno aktivni. Inhibitori koagulacije ovisni o vitaminu K, protein C i njegov kofaktor protein S, koji se prirodno pojavljuju su

takoĎer zahvaćeni do odgovarajuće razine. Inhibicijom konverzije vitamina K, liječenje varfarinom rezultira time da se u jetri stvara i izlučuje djelomično karboksilirani i dekarboksilirani koagulacijski protein. Poluvrijeme faktora zgrušavanja varira od 4-7 sati za faktor VII do 50 sati za faktor II. To znači da sustav postiže novu ravnotežu nakon nekoliko dana. Učinkovita prevencija tromboze je uglavnom postignuta nakon pet dana liječenja, a terapijski učinak opada tijekom 4-5 dana nakon završetka liječenja. Antikoagulativni učinak varfarina može se uravnotežiti niskom dozom vitamina K, dok više doze mogu dovesti do rezistencije na varfarin koja može trajati dulje od jednog tjedna. Na učinak varfarina može se utjecati farmakodinamičkim faktorima kao i farmakokinetičkim faktorima kao što su apsorpcija i metabolički klirens, tj. ista doza može imati različite učinke na različite ljude, s nekolicinom koji se čine rezistentnim i za koje je moguće da trebaju dozu koja je 5-10 puta veća od normalne, i ne beznačajan dio bolesnika trebaju samo vrlo niske doze. U obzir se mora uzeti moguća povezanost genetskih varijacija CYP2C9 i VKORC1, osjetljivosti i rezistencije na varfarin (vidjeti

dio 4.4).

Varfarin je racemična smjesa (S)-varfarina i (R)-varfarina. S-varfarin je 2-5 puta potentniji od R oblika s obzirom na antikoagulativni učinak. Kinetika varfarina nije ovisna o dozi.

Apsorpcija

Varfarin se apsorbira brzo i potpuno.

Distribucija

Volumen distribucije varfarina je relativno malen, s prividnim volumenom od 0,14 l/kg. Varfarin se značajno veže za proteine, sa stopom vezanja od 98-99%

Eliminacija

Varfarin se gotovo potpuno eliminira putem metabolizma u inaktivne metabolite. (R)-varfarin je metaboliziran, izmeĎu ostalog, putem CYP1A2, CYP3A4 i karbonil reduktaze, dok je (S)-varfarin gotovo potpuno metaboliziran putem polimorfnog enzima CYP2C9. CYP2C9 polimorfizam , koji uzrokuje značajne interindividualne razlike u sposobnosti metaboliziranja S-varfarina, znači da iste doze mogu rezultirati u velikim varijacijama postignutih koncentracija S-varfarina. Poluvrijeme R-varfarina varira izmeĎu 37 i 89 sati, dok za S-varfarin varira izmeĎu 21 i 43 sata. Ispitivanja radioaktivno označenog varfarina pokazala su da je do 90% oralne doze naĎeno u urinu, uglavnom u obliku metabolita. Nakon završetka terapije varfarinom, razina protrombina se normalizira nakon otprilike 4-5 dana.

Posebne skupine bolesnika

Stariji: Ograničeni podaci ukazuju da farmakokinetika varfarina ne ovisi o dobi (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega: Čini se da renalni klirens ne utječe na antikoagulativni učinak varfarina. Stoga, u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ne treba prilagoditi početnu dozu (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre: Oštećenje funkcije jetre može pojačati učinak varfarina inhibicijom sinteze faktora zgrušavanja i smanjenjem metabolizma varfarina (vidjeti dijelove 4.2. i 4.3).

Ispitivanja na životinjama pokazala su da je varfarin teratogen. Po drugim pitanjima, dostupni neklinički podaci o sigurnosti lijeka ne otkrivaju druge važne podatke za ljude.

60507889812655

laktoza hidrat kukuruzni škrob

želatina (tablete od 3 mg) povidon (tablete od 5 mg) magnezijev stearat

indigo karmin (E 132) (tablete od 3 mg) eritrozin (E 127) (tablete od 5 mg)

Nije primjenjivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi ispod 25 C. Čuvati u originalnom pakiranju.

Bočicu čuvati čvrsto zatvorenu i u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Bijela plastična bočica (HDPE) s kapsulom sa sredstvom za sušenje i zaštitnim zatvaračem s navojem (HDPE).

Veličine pakiranja: 30 i 100 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Martefarin tablete koriste se za sprečavanje tromboembolije (krvnih ugrušaka) ili za liječenje tromboembolije ili njenih komplikacija. Martefarin tablete smanjuju sklonost stvaranja krvnih ugrušaka.

Liječnik će Vam objasniti koje se bolesti mogu liječiti ili spriječiti ovim lijekom. Ovaj se lijek najčešće koristi za:

- sprečavanje i liječenje duboke venske tromboze donjih udova (krvnih ugrušaka u venama donjih udova) i plućne embolije (krvnih ugrušaka u plućnim arterijama)

- sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka tijekom treperenja pretklijetki (srčana aritmija) - sprečavanje stvaranja ili ponovne pojave krvnih ugrušaka nakon infarkta miokarda

- sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka nakon zamjene srčanih zalistaka.

Nemojte uzimati Martefarin ako

- ste u prvom tromjesečju i u zadnja četiri tjedna trudnoće

- bolujete od sklonosti krvarenju (hemofilija, von Willebrandova bolest, manjak krvnih pločica (trombocitopenija) ili smanjenje funkcije krvnih pločica)

- bolujete od teškog zatajenja jetre ili ciroze jetre - bolujete od neliječene hipertenzije

- ste nedavno imali intrakranijalno krvarenje

- imate sklonost čestim padovima uslijed neuroloških ili drugih zdravstvenih stanja

- ste nedavno imali ili ćete uskoro ići na kirurški zahvat na središnjem živčanom sustavu ili oku - bolujete od endokarditisa ili perikarditisa ili imate perikardijalnu efuziju

- imate predispozicije za pojavu krvarenja u probavnom ili urinarnom traktu, npr. prijašnje komplikacije krvarenja iz probavnog trakta, divertikulitis ili zloćudne bolesti

- ste alergični na varfarinnatrij ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) - koristite gospinu travu (Hypericum perforatum)

- imate demenciju, psihozu, alkoholizam ili druge situacije gdje se liječenje antikoagulansima ne može primijeniti na siguran način.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete Martefarin ako - ste trudni ili planirate zatrudnjeti

- bolujete od hiper- ili hipotireoze

- bolujete od zatajenja srca povezanog s naglim pogoršanjima (epizode povećanih edema i nedostatka zraka)

- bolujete od nekog drugog oblika zatajenja jetre koji nije gore naveden ili hepatitisa - bolujete od zatajenja bubrega

- u bližoj budućnosti imate dentalnu ili neku drugu operaciju, posavjetujte se sa svojim liječnikom

- koristite, započinjete ili prestajete koristiti druge lijekove tijekom liječenja Martefarinom (vidjeti dio Drugi lijekovi i Martefarin).

Moraju se izbjegavati drastične promjene prehrambenih navika jer količina vitamina K u hrani može utjecati na terapiju varfarinom. Stanja koja mogu imati učinak na terapiju su prelazak na vegetarijansku prehranu, ekstremna dijeta, depresija, povraćanje, proljev, steatoreja ili malapsorpcija drugih uzroka.

Drugi lijekovi i Martefarin

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući i one koje ste nabavili bez recepta, biljne lijekove ili dodatke prehrani.

Lijekovi

Vrlo mnogo lijekova utječe na djelovanje tableta Martefarina povećanjem ili smanjenjem njegova učinka. Ne smijete započeti s uzimanjem novih lijekova ili prestati uzimati stare lijekove bez prethodnog savjetovanja s liječnikom. Sve promjene istodobno primjenjivanih lijekova mogu promijeniti ravnotežu oralnih antikoagulansa zbog čega mogu biti potrebna češća odreĎivanja INR-a (laboratorijske pretrage).

Ako Vam je potreban analgetik, obratite se liječniku. Većina analgetika koji se mogu dobiti bez recepta ne smiju se uzimati istodobno s Martefarinom. Ipak, za privremeno ublažavanje boli ili snižavanje povišene tjelesne temperature mogu se koristiti pripravci koji sadrže samo paracetamol kao djelatnu tvar.

Glukozamin (za osteoartritis) može povećati učinak Martefarina.

Biljni lijekovi i dodaci prehrani

Ako već uzimate neke od sljedećih biljnih lijekova, morate se posavjetovati s liječnikom prije prekida primjene biljnih lijekova. Ginkgo (Ginkgo biloba), češnjak (Allium sativum), pripravak dong quai (anĎelika) (Angelica sinensis), papaja (Carica papaya) i crvena kadulja (Salvia miltiorrhiza) mogu povećati učinak Martefarina. Gospina trava (Hypericum perforatum) i ginseng (Panax spp.) mogu smanjiti učinak. Stoga se uzimanje biljnih lijekova ne smije započeti ili prekinuti tijekom liječenja Martefarinom bez savjetovanja s liječnikom.

Martefarin s hranom i pićem

Unos vitamina K utječe na liječenje Martefarinom. Stoga unos hrane koja sadrži vitamin K mora biti ustaljen tijekom liječenja varfarinom. Moraju se izbjegavati nagle promjene u prehrani. Najbogatiji izvor vitamina K su zeleno povrće, listovi i bilje.

Neki od njih su ispod navedeni. Nije neophodno izbjegavati njihovu primjenu, ali dnevna unesena količina mora biti što ustaljenija: listovi amaranta, avokado, brokula, prokula, kupus/kelj, ulje uljane repice, listovi meksičke tikvice, vlasac, korijander, koža krastavca (ali ne krastavac bez kože), endivija, listovi raštike, kivi, listovi zelene salate, listovi metvice, zelen gorušice, maslinovo ulje, peršin, grašak, oraščići pistacija, ljubičaste jestive morske alge, listovi špinata, mladi luk, soja, sojino ulje, listovi čaja (ali ne sam čaj), zelen repe ili potočarka.

Sok ili drugi proizvodi od brusnice mogu pojačati učinak varfarina i zbog toga se istodobna uporaba mora izbjegavati.

Pušenje može utjecati na djelotvornost varfarina. Možda ćete trebati češće praćenje INR-a u slučaju da ste

dugo vremena pušili i onda ste prestali pušiti za vrijeme terapije s Martefarinom.

Trudnoća i dojenje

Liječnik će odlučiti o uzimanju Martefarina tijekom trudnoće. Ako planirate zatrudnjeti ili zatrudnite tijekom liječenja Martefarinom, morate se obratiti liječniku, jer uporaba Martefarina tijekom trudnoće može naštetiti fetusu.

Martefarin se ne smije koristiti tijekom prvog tromjesečja i zadnja četiri tjedna trudnoće, i ako je moguće, uporaba Martefarina mora se izbjegavati tijekom cijelog razdoblja trudnoće osim u iznimnim okolnostima pod nadzorom specijaliste.

Varfarinnatrij se ne izlučuje u majčino mlijeko pa se dojenje može nastaviti tijekom liječenja Martefarinom.

Upravljanje vozilima i strojevima

Varfarin ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima.

Martefarin sadrži laktozu

Ovaj lijek sadrži 85 mg laktoze (u obliku hidrata). Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, savjetujte se sa svojim liječnikom prije uzimanja ovog lijeka.

Druge pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Vaš liječnik, bolnica ili zdravstveni centar dati će Vam detaljne upute o liječenju Martefarinom. Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Neophodno je provoditi laboratorijske pretrage u redovitim razmacima. Doza je prilagoĎena za Vas osobno i doze mogu biti različite iz dana u dan. Izuzetno je važno pratiti upute za doziranje i odlaziti na laboratorijske kontrole.

Ako uzmete više Martefarina nego što ste trebali

Ako ste uzeli ili ako je netko drugi uzeo preveliku dozu Martefarina, morate se obratiti liječniku za daljnje upute. Ako ste uzeli preveliku dozu, za prvu pomoć možete uzeti aktivni ugljen, no unatoč tome, svakako se morate što prije obratiti liječniku. Izazivanje povraćanja ne smije se koristiti kao mjera prve pomoći.

Ako ste zaboravili uzeti Martefarin

Ako ste zaboravili uzeti dozu i ako to ustanovite unutar 12 sati, odmah uzmite zaboravljenu dozu. Sljedeću dozu uzmite normalno. Ako je prošlo više od 12 sati otkako ste zaboravili uzeti dozu, podijelite zaboravljenu dozu na dva ili tri dijela koja ćete onda uzimati zajedno sa sljedećim dozama, tako da ne doĎe do promjene u tjednoj dozi.

Ako ste zaboravili uzeti više od jedne doze, morate se obratiti liječniku za daljnje upute o doziranju. Nikad nemojte uzeti dvostruku dozu ili dvije doze uzastopno.

Ako prestanete uzimati Martefarin

Ako se prekine liječenje Martefarinom, antikoagulacijski učinci mogu trajati još 2 do 5 dana.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Važno!

Odmah obavijestite svog liječnika ako doĎe do bilo koje od sljedećih nuspojava tijekom liječenja Martefarinom:

 Povećana sklonost ili osjetljivost na stvaranje modrica, krvarenje iz nosa ili krvarenje desni, krv u urinu, crna ili krvava stolica, povraćanje krvi ili povećano ili produljeno menstruacijsko krvarenje.

 Alergijska reakcija – znakovi mogu uključivati oticanje Vašeg lica, usana, jezika ili grla, poteškoće disanja ili gutanja, jaki svrbež kože s uzdignutim kvržicama.

 Crvene ili ljubičaste otečene ili bolne mrlje na koži koje izgledaju kao modrice ili mjehuri ispunjeni krvlju koji prelaze u crnu boju.

 Bolni prsti na nogama koji postaju ljubičasti ili tamni.

 Bolan kožni osip. U rijetkim slučajevima varfarin može uzrokovati ozbiljna kožna stanja, uključujući stanje koje se naziva kalcifilaksija, koje može započeti kao bolan kožni osip, ali može dovesti i do drugih ozbiljnih komplikacija. Ta se nuspojava češće pojavljuje u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću.

Česte (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

Blago krvarenje (krvarenje iz nosa ili zubnog mesa, ili stvaranje modrica); takoĎer krv u urinu, crna ili krvava stolica, povećana ili produljena mjesečnica ili drugi oblici krvarenja. Mučnina, povraćanje, proljev.

Rijetke (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

Kumarinska nekroza, sindrom ljubičastog stopala (ljubičaste i bolne lezije kože stopala ili nožnih prstiju).

Vrlo rijetke (mogu se javiti u manje od 1 na 10000 osoba):

Reakcije preosjetljivosti koje se uglavnom javljaju u obliku kožnog osipa, reverzibilno povišenje vrijednosti jetrenih enzima, žučna bol, razvoj vaskulitisa, reverzibilan gubitak kose, prijapizam (uglavnom na početku liječenja), kalcifikacija traheja, kolesterolska embolija.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

Nakupljanje kalcija u stjenkama krvnih žila što vodi do progresivnih i bolnih kožnih čireva. Oštećenje funkcije bubrega koje se javlja uz prekomjernu antikoagulaciju i prisutnost krvi u urinu (nefropatija povezana s antikoagulansom).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Čuvati na temperaturi ispod 25 °C. Čuvati u originalnom pakiranju.

Bočicu čuvati čvrsto zatvorenu i u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Spremnik sadrži sredstvo za sušenje koje štiti tablete od vlage. Nemojte uklanjati kapsulu sa sredstvom za sušenje iz spremnika. Nemojte progutati kapsulu sa sredstvom za sušenje.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Martefarin sadrži

 Djelatna tvar je 3 mg ili 5 mg varfarinnatrija po tableti.

 Drugi sastojci su laktoza hidrat, kukuruzni škrob, magnezijev stearat i bojila: Martefarin 3 mg tableta: indigo karmin (E132), želatina

Martefarin 5 mg tableta: eritrozin (E127), povidon.

Kako Martefarin izgleda i sadržaj pakiranja

Martefarin 3 mg tableta: svijetloplava, može imati točkice, okrugla, plosnata, ukošenih rubova s oznakom “ORN 17”, promjera 7 mm i razdjelnom crtom na jednoj strani. Tableta se može razdijeliti na jednake doze.

Martefarin 5 mg tableta: ružičasta, može imati točkice, okrugla, plosnata, ukošenih rubova s oznakom “ORN 18”, promjera 7 mm i razdjelnom crtom na jednoj strani. Tableta se može razdijeliti na jednake doze.

Bijela plastična bočica (HDPE) s kapsulom sa sredstvom za sušenje i zaštitnim zatvaračem s navojem (HDPE).

Veličine pakiranja: 30 ili 100 tableta

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja: Orion Corporation, Orionintie 1

FI-02200 Espoo Finska

Proizvođač:

Orion Corporation, Orion Pharma Orionintie 1

FI-02200 Espoo Finska

Orion Corporation Orion Pharma Joensuunkatu 7

FI-24100 Salo Finska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku PHOENIX Farmacija d.o.o.

Ozaljska 95 10 000 Zagreb

Tel: 01 3650111

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim

nazivima:

MaĎarska: Warfarin Orion Poljska: Warfin

Slovenija: Marevan Hrvatska: Martefarin

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u studenome 2024.